CZ299721B6 - Lécivo pro lécení mocové inkontinence - Google Patents

Lécivo pro lécení mocové inkontinence Download PDF

Info

Publication number
CZ299721B6
CZ299721B6 CZ20060029A CZ200629A CZ299721B6 CZ 299721 B6 CZ299721 B6 CZ 299721B6 CZ 20060029 A CZ20060029 A CZ 20060029A CZ 200629 A CZ200629 A CZ 200629A CZ 299721 B6 CZ299721 B6 CZ 299721B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzyloxy
acid
bromophenyl
phenylpropyl
nmr
Prior art date
Application number
CZ20060029A
Other languages
English (en)
Inventor
Meese@Claus
Sparf@Bengt
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8231918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299721(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of CZ299721B6 publication Critical patent/CZ299721B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Abstract

Použití (.+-.)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné,R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné nebo jejich solí s fyziologicky prijatelnými kyselinami provýrobu léciva pro lécení mocové inkontinence.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití (±)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné, E-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné nebo jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva pro léčení močové inkontinence.
Dosavadní stav techniky
U člověka jsou normální kontrakce močového měchýře zprostředkované stimulací cholinergního muskarinového receptorů. Lze předpokládat, že muskarinové receptory zprostředkovávají nejen normální kontrakce močového měchýře, ale také hlavní část kontrakcí v hyperaktivním měchýři, které mají za následek symptomy, jako četnost a naléhavost močení a inkontinence moče. Z tohoto důvodů byly navrhovány antimuskarinové léky pro léčbu hyperaktivity močového měchýře.
Z antimus kari nových léků na trhu dostupných, je v současné době za zlatý standard pro farmakologickou léčbu močové inkontinence a ostatních příznaků hyperaktivity močového měchýře, považován oxybutinin. Jeho účinnost byla demonstrována několika klinickými studiemi, ovšem jeho klinická použitelnost je omezena v důsledku vedlejších účinků antimuskarinu. Jeho nejčas25 tějším vedlejším účinkem je suchost v ústech, což může způsobit vážné komplikace, jako špatnou ochotu k léčení nebo dokonce přerušení léčby (Andersson, K.-E., 1988, Current concepts in the treatment of disorders of micturition (Současná koncepce v léčbě poruch močení), Drugs35, 477—494; Kelleheretal. 1994.
Tolterodin je nový, účinný a konkurence schopný antagonist muskarinového receptorů, určený k léčbě inkontinence moči a hyperaktivity detruzoru. Předklintcká farmakologická data ukazují, že tolterodin působí příznivou selektivitou na tkáň močového měchýře in vivo, kromě vlivu na tvorbu slin (Nilvebrant etal., 1997,Tolterodine-a new bladder-selective antimuscarinic agent (Tolterodin-nový antimuskarinový přípravek, selektivně působící na močový měchýř), Eur.
,J. Pharmacoí. 327 (1997), 195-207), zatímco oxybutynin se vyznačuje opačnou selektivitou.
Tolterodin je stejně účinný jako oxybutinin na muskarinové receptory močového měchýře. Jeho příznivá tkáňová selektivita, demonstrovaná v předklinických studiích, se potvrdila klinickými zkouškami. Dobrá klinická účinnost je spojená s velmi nízkým dopadeni ňa tvorbu slin a na vedlejší účinky antimuskarinu.
Hlavní metabolit tolterodínu, 5-hy droxy methylový derivát, je také účinný antagonista muskarinového receptorů a farmakologické profily in vitro a in vivo tohoto metabolitu jsou téměř shodné s profily tolterodínu (Nilverbrant etal., 1997, Eur. J, Pharmacoí. 327 (1997), 195-207). Kombinovaná farmakologická a farmakokinetická data naznačují, že metabolit přispívá, s největší prav45 děpodobností u většiny pacientů, k lepšímu klinickému účinku.
WO 94/11337 navrhuje aktivní metabolit tolterodínu jako hlavní lék pro inkontinenci moče. Přímé podávání aktivního metabolitu pacientům má ve srovnání s tolterodinem tu výhodu, že pacient přichází do styku pouze s jednou aktivní složkou (sloučeninou), což normálně vede k niž50 ší variabilitě účinnosti a vedlejších účinků u pacientů, a také k nižšímu riziku interakce s jinými : léky.
Avšak zavedení další hydroxylové skupiny do tolterodínu má za následek zvýšené hydrofílni vlastnosti nových sloučenin (3,3-difenytpropylaminů) ve srovnání s mateřskými sloučeninami.
To normálně způsobuje nižší absorpci a biologickou použitelnost, vedoucí k presystemickým
-1 CZ 299721 B6 vedlejším účinkům nebo interakcím, vlivem neabsorbovaných anti muskarino vých léků. Aby se tato nevýhoda vyloučila, byly syntetizovány a testovány různé proléky metabolitu, vzhledem kjejich antimuskarinové aktivitě, potenciální absorpci biologickými membránami a enzymatickému štěpení.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je uvedení nového derivátu takových 3,3-difenytpropyIaminů, kteiý bude použitelnější jako pro lék k léčbě inkontinence moče a ostatních spasmogenních stavů, které jsou způsobeny muskari novým mechanizmem, zatímco nevýhodu příliš nízké absorpce léků biologickými membránami nebo nepříznivého metabolizmu odstraňuje.
Podstatou předloženého vynálezu je použití (±)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hyd15 roxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné, /?-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-ťcnylpropyl)-4hydroxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné nebo jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva pro léčení močové inkontinence.
Fyziologicky přijatelnými kyselinami mohou být organické nebo anorganické kyseliny. Příklady takových adiěních solí s kyselinami jsou hydrochloridy, hydrobromidy apod.
Tyto sloučeniny mohou být použity pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících nejméně jednu ze zmíněných látek.
Tyto sloučeniny nebo jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami mohou být převedeny do vhodných galenických forem, jako jsou prostředky pro orální použití, pro injekce, ve formě nosních sprejů apod., ve shodě s přijatelnými farmaceutickými postupy. Takové farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují účinné množství sloučenin současně s kompatibilními farmaceuticky přijatelnými nosnými materiály nebo s ředidly, v oboru velmi dobře známými. Nosiči mohou být jakékoliv inertní materiály, organické nebo anorganické, vhodné pro podávání vnitřně, kůží nebo aplikací vnější, jako voda, želatina, arabská guma, laktóza, mi krokry statická celulóza škrobu, natriumglykolát škrobu, hydrogen fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, apod. Takové prostředky mohou také obsahovat jiná farmaceuticky aktivní činidla a konvenční adítiva, jako stabilizátory, smáčedla, emulgátory, aromatizační prostředky, pufry, apod.
Prostředky mohou být připraveny, např. v pevné nebo kapalné formě pro orální podávání, jako tablety, kapsle, prášky, sirupy, elixíry apod., ve formě sterilních roztoků, suspenzí nebo emulzí pro vnější podávání, apod.
Tyto sloučeniny se mohou používat ve formě náplastí. Mohou se podávat kůží se sníženým dopadem vedlejších účinků a se zlepšenou individuální pohodou.
Sloučeniny a prostředky se používají při léčbě inkontinence moče. Dávkování konkrétních slou45 cenin bude záviset na jejich účinnosti, způsobu podávání, na věku a hmotnosti pacienta a na vážnosti léčeného stavu. Denní dávky mohou být, např. v rozsahu kolem 0,01 až 5 mg, podávaných po jednotlivých nebo vícenásobných dávkách, např. asi od 0,05 mg až asi 50 g v každé dávce.
Vynález bude dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady a farmakologickými testy.
-2CZ 299721 Bó
Příklady provedení vynálezu
1. Obecné postupy
Všechny sloučeniny byly plně charakterizovány *H a ,3C NMR. spektroskopií (Bruker DPX 200). Chemické posuny, zaznamenané pro l3C NMR spektra (50 MHz, udávané jsou ppm hodnoty), se týkají rozpouštědel CDCb (77,10 ppm), dídeuteriumdichlormethan (CD2CI2, 53,8 ppm), CD3OD (49,00 ppm) nebo hexadeuteriumdimethylsulfoxid (DMSO-d6, 39,70 ppm), resp. ]HNMR data (200 MHz, ppm) se vztahují na interní tetramethylsilan).
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC, zaznamenávané jsou Rf hodnoty) byla prováděna na destičkách 5x10 cm, opatřených vrstvou silikagelu E. Merck (60F254), skvrny byty vizualizovány zhášením nebo zvýrazněním („spaying“) fluorescence alkalickým roztokem manganistanu draselného.
15
Systémy rozpouštědel: 1), ethyl acetát/n-hexan (30/70, obj.%); 2), toluen/aceton/methanol/kyselina octová (70/5/20/5, obj.%); 3), n-hexan/aceton/diethylamin (70120/10, obj.%); 4), n-hexan/aceton/triethylamin (70120/10, obj.%); 5), ethylacetát/n-hexan/2-propanol/triethylamm (60/40120/1, obj.%); 6), ethyacetát/triethylamin (90/10, obj.%); 7), cyklohexan/aceton/kyselina octová (80/20/0,5, obj. %).
Optické rotace byly měřeny při 589,3 nm a teplotě místnosti, na polarimetru Perkin Elmer, typ 241.
Zaznamenaná teplota tání (t.t.) nebyla korigovaná a byla měřena na přístroji Mettler FP 1. IR spektra byla získávána na spektrometru Perkin-Elmer FTIR, serie 1610, rozlišení 4 cm '.
Plynová chromatografie - hmotová spektrometrie (GC-MS): spektra (zaznamenávané hodnoty m/z a relativní výskyt (%)) byla zapisována na trojitém hmotovém spektrometru Fínnigan
TSQ 700 v pozitivní (P-CI) nebo negativní (N-Cl) chemické ionizaci s použitím methanu nebo čpavku jako reagujícím plynu. Hydroxy skupiny byly analyzovány jako jejich trimethy lsilyletherové deriváty.
Kombinace kapalinové chromatografie a hmotové spektrometrie (LC-MS): Waters Integrety
Systém, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), zaznamenávané hodnoty m/z a relativní výskyt.
2. Syntéza meziproduktů A a B 4-bromfenylester kyseliny 3-fenylakrylové . K ledem chlazenému roztoku 4-bromfenolu (69,2 g) a chloridu kyseliny skořicové (66,8 g) v dichlormethanu (150 ml), byl přidán triethylamin (40,6 g). Po 18 hodinách míchání za teploty místnosti, byla směs promyta vodou (250 ml), 1 M vodným HCI, a sušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získal pevný 4-bromfenylester kyseliny 3-fenylakrylové (121,0 g, 99,8 % výtěžek), t.t 113,3 °C, TLC; (1) 0,83.
NMR (CDC13): 116,85, 118,87, 123,49, 128,38, 129,06, 130,90, 132,49, 134,02, 147,07, 149,84,
1 65,06.
(±)-6-brom-4-feny 1 ch ro m an-2-on
Část esteru (60,0 g) byla rozpuštěna ve směsi kyseliny octové (60 ml) a koncentrované kyseliny sírové (18 ml) a 2 h zahřívána pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla reakční směs vlita do ledové vody a produkt izolován extrakcí ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla a rekrystalizaci zbytku z vroucího ethanolu (150 ml), bylo získáno 26,3 g (výtěžek 43,8 %) čistého krystalického (±)-6-brom-A-fenylchroman-2-on, t.t. 117,8 QC.
TLC: (1)0,67. NMR (CDCb): 36,56, 40,51, 117,29, 118,87, 127,47, 127,89, 128,33, 129,32, 131,07, 131,79, 139,42, 150,76, 166,84.
-3 CZ 299721 Bó (±)Methylester kyseliny-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyIpropionové
Suspenze, obsahující (±)-6-brom-4-fenytchroman-2-on (46,7 g), jodid sodný (20,5 g) a benzylchlorid (40,6 g) v methanolu (350 ml) a acetonu (350 ml), byla vařena 3 h pod zpětným chladi5 čem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek extrahován diethyletherem (2x 300 ml) a extrakt promyt vodou (2x 200 ml) a vodným uhličitanem sodným. Sušení (Na2SO4) a odpaření na rotačním odpařováku poskytlo 121,8 g (102,1 % hrubý výtěžek) methylesteru kyseliny (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfeny1)-3-feny]propÍonové, světle žlutý olej, TLC: (1)0,77, NMR (CDCfi): 39,22, 40,53, 51,63, 70,16, 113,10, 113,77, 126,46, 126,92, 127,88, 128,08, 128,34, 128,45, 130,31,
130,55, 134,41, 136,44, 142,37, 154,94, 172,08.
Kyselina (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl prop ion ová
K roztoku methylesteru kyseliny (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové (0,391 g, 0,92 mmol) v ethanolu (5 ml) byl při 50 °C přidáván přebytek vodného roztoku hydro15 xidu sodného, dokud se mléčná emulze nevyjasnila. Reakční směs se pak okyselila (pH 3), odpařila a extrahovala dichlormethanem. Organický extrakt se odpařil a zbylý olej se znovu rozpustil v minimálním množství vroucího ethanolu. Sraženina, vytvořená po 18 h při 4 °C, odfiltrována a sušená ve vakuu, poskytla 0,27 g (71,4%) produktu, (±)-3-(2-benzyloxy~5-bromfenyl)-3fenylpropionovou kyselinu, ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 124,9 °C; TLC (1) 0,15 (výchozí materiál methylester 0,75); NMR (CDCfi): 39,15, 40,26, 70,25, 113,21, 113,90, 126,62, 127,27, 127,98, 128,17, 128,47, 128,54, 130,46, 130,68, 134,34, 136,45, 142,16, 154,95, 177,65.
LC-MS: 412/410 (14/11%, M+), 394/392(15/13 %), 321/319(17/22%), 304/302(17/21 %), 259 (24 %), 194 (22 %), 178 (21 %), 167 (65 %), 152 (49 %), 92 (100 %). IR (KBr): 3434, 3030, 1708, 1485, 1452, 1403, 1289, 1243, 1126, 1018, 804, 735, 698, 649.
Výpočet pro C22H19BrO3 (mol. hmotn. 411,30) : C 64,25 %, H 4,66 %, Br 19,43 %, O 11,67 %; nalezeno: C 63,72 %, H 4,70 %, Br 19,75 %, O 11,80 %.
Alternativně byla hrubá reakční směs ze shora popsané syntézy methylesteru kyseliny (+)-3-(2benzyloxy-5-bromfenyI)-3-fenylpropionové odpařena, znovu rozpuštěna ve vroucím ethanolu a smíchána s přebytkem vodného roztoku hydroxidu draselného. Po okyselení na pH 3 (konc. kyselina chlorovodíková) a ochlazením na 4 °C se vytvořila sraženina, která byla po 18 h odfiltrována, promyta opakovaně vodou a sušena. Byl tak připraven methylester kyseliny (+)-3-(2benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové s výtěžkem 82 %.
a) Rezoluce kyseliny 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl prop ion ové
Kyselina 7?-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová
Byly spojeny horké roztoky kyseliny (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové (815,6 g, 1,85 mol) a lS^/í-^+j-efedrinhemihydrátu (232,1 g, 1,85 mol) v 2 000 ml a 700 ml, resp., absolutního ethanolu a pak ochlazeny na 0 °C. Vytvořená sraženina byla shromážděna, promyta chladným ethanolem a sušena ve vakuu, poskytla 553,2 g efedrinové soli uvedené sloučeniny (t.t. 153 °C, e,e. 65 %, jako bylo stanoveno pomocí NMR a HPLC). Sůl byla dvakrát rekrystalizována z vroucího ethanolu a poskytla lS,2/ř-(+)-efedrinovou sůl kyseliny /2-(-)-3(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové v 75 % výtěžku, jako bezbarvé krystaly,
45. t.t. 158,6 °C, e.e. 97,6 % (HPLC). NMR (CDCfi): 9,53, 30,90, 41,54, 42,83, 61,45, 70,15, 70,42, 113,05, 113,68, 125,89, 126,03, 127,33, 127,85, 128,19, 128,28, 128,45, 129,86, 130,70, 135,91, .136,65,140,40,144,09, 155,,20, 178,94.
1,2 g (2,0 mmol) efedrinové soli bylo rozpuštěno ve směsi acetonu (5 ml) a ethanolu (10 ml). Po 50 smíchání s vodou (0,4 ml) a konc. (37%) vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,34 ml), roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek znovu rozpuštěn v IM vodné kyselině chlorovodíkové (2 ml) a dichlormethanu (10 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta dvakrát vodou (2 ml), odpařena do sucha a poskytla kyselinu /?-(-)-3-(2-benzy1oxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionovou jako
-4CZ 299721 B6 bezbarvý olej, který pomalu ztuhl (0,4 g, 98 % výtěžek), t.t. 105,6 °C (ze směsi ethylacetát/nheptan); TLC: (7) 0,21; [a]D 20 = -21,1 (c = 1,0, ethanol), e.e. 99,9 % (HPLC). NMR: identické s racemickou kyselinou.
Kyselina 5-ý+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová
Kombinovaný matečný louh ze shora uvedené identifikace a rekrystalizací, byl smíchán za míchání a chlazení (18 °C) s přebytkem konc. kyseliny chlorovodíkové. Sraženina (efedrinhydrochlorid) byla odfiltrována a filtrát odpařen do sucha. Zbytek byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu (1,5 litru) a pak promyt několikrát 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nakonec vodou. Po io vysušení (Na2SO4), filtraci a odpaření bylo získáno 479 g surové kyseliny s -(+)-3-(2-benzyloxy-5-brom feny l)-3-fenyl prop ionovéjako žlutý viskózní olej. Čistá enantiomérní kyselina 5(+) byla převedena na 17(25-(-) efedrinovou sůl, jak popsáno shora u £-(-) kyseliny. Dvě rekrystalizace z vroucího ethanolu poskytly bezbarvé krystaly 1/(25-(-) efedrinové soli kyseliny 5-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové . v 83 % výtěžku, t.t. 158,7 °C,
e.e. 97,8% (HPLC). NMR (CDC13): 9,47, 30,85, 41,54, 42,92, 61,48, 70,13, 70,30, 113,04, 113,66, 125,89, 126,01, 127,32, 127,84, 128,18, 128,44, 129,83, 130,68, 135,94, 136,63, 140,44, 144,13, 155,19, 178,94.
Kyselina 5-(+)-3-(2“benzyloxy-5-bromfenyl)-3-feny1propionová byla získána v kvantitativ20 ním výtěžku z této efedrinové soli způsobem popsaným shora pro /?-(-) kyselinu, TLC: (7) 0,20, e.e, (NMR) > 99 %, p.m. 105,5 °C; [a]D 20 = + 22,6 (c = 1,0, etanol); NMR: identické s racemickou kyselinou.
b) Enantioselektivní syntéza kyseliny /?-(-)-a 5-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl25 propionové
R»H r = &n (benzyi)
2-Benzyloxy-5-brombenza1dehyd
K roztoku 0,1 molu 5-brom-2-benzaldehydu vTHF (150 ml) bylo přidáno 0,1 molu K2CO3 a 0,11 molu benzylbromidu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h a pak přidána voda (500 ml). Po přidání ethylacetátu (400 ml) a míchání byla organická vrstva promyta vodou, sušena (síran sodný) a odpařena do sucha. Výsledná světle žlutá pevná látka čistého (TLC) 2-benzyloxy-5-brombenzaldehydu byla použita do dalšího stupně.
Kyselina 3-(2-benzyloxy™5-brombenz.ald
Směs 2-benzyloxy-5-brombenzaldehydu (0,10 mol), kyseliny malonové (15,0 g), piperidinu (2,0 ml) ve 150 ml pyridinu, byla nejprve zahřívána 90 min. na 90 °C a následně 0,5 h vařena pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs vlita na směs ledu a
-5 CZ 299721 B6 (1 kg) a konc. kyseliny chlorovodíkové (250 ml). Sraženina, vyloučená po 2 h míchání, byla odsáta a rekrystalizována z minima vroucího methanolu.
3-[342-Benzyloxy-5-bromfenyl)-akryoyl]-(4/ř)-4-fenyloxazolidin-2-on
Pivaloylchlorid (7 g) byl přidáván po kapkách při -30 °C k míchanému roztoku kyseliny 3—(2— benzyloxy-5-bromfenyl)-akrylové (50,0 mmol) a triethylaminu (15,0 ml) ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině byla teplota snížena na-50 °C a byl přidán současně (7?)-2-fenyloxazolÍdin-2-on (9,0 g) a lithiumchlorid (2,5 g). Chladicí lázeň byla pak odstraněna a míchání pokračovalo ještě 18 h. Pak byla reakční směs zředěna vodou a extrakcí ethylacetátem byl izolován 3-[3io (2-benzyloxy-5-bromfenyl)-akryoyl]-(4A)-4-fenyloxazolidin-2-on.
3-[3~(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-(3S/-3-fenylpropionyl]-(47?)-4-fenyloxazolidin-2-on
K předchlazené směsi (-30 °C) chloridu měďného (21,0 g) a dimethylsulfidu (45 ml) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) byl po kapkách přidáván etherový roztok fenylmagnesiumbromidu (0,3 mol). Směs byla míchána 20 min. při stejné teplotě a pak ochlazena na -40 °C. K této směsi byl přidáván během 10 min. roztok 3-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)“akiyoyl]-(47?)-4-fenyl. oxazolidin-2-on (50,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a míchání pokračovalo ještě 18 h. Reakční směs byla pak utlumena zpola nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a produkt byl izolován extrakcí ethylacetátem.
Kyselina 5-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionová
Roztok shora popsaného 3-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-(35'}-3-fenylpropionylJ-(4/?)-4fenyloxazolidtn-2-on v tetrahydrofuranu (300 ml) a vodě (100 ml) byl zchlazen na 0°C a pak smíchán s 30% vodným peroxidem vodíku (20 ml) a následně přidán pevný hydroxid lithný (4,3 g). Po 2 h byla přidána voda a chirální pomocný prostředek byl odstraněn extrakcí ethylacetátem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10 %) a surová kyselina 5-(+)-3(2-benzyloxy-5-bromfenyI)~3-fenylpropionová byla extrahována terč butylmethyletherem.
HPLC analýza (Chiralpak AD, mobilní fáze hexan/2-propanol/trifluoroctová kyselina [(92:8:0,1, obj./obj. %); průtok 1,0 ml/min., detekce 285 nm] ukázala na enantiomemí poměr 93:7 (retenční čas 4,8 min. a 11,5 min,, resp.), e.e. 86 % enantiomeru 5-(+) se může zlepšit na >98,5 % rekrystalizací diastereomemích solí, užitím „nitromix“ (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, Vol. 37, p. 2 349) nebo (l/?,25)-(-)-efedrinhem i hydrát, jak bylo popsáno shora. Kyselina 5-(+)-3-(2benzyloxy-5-bromfenyl)-3~feny1 propionová byla izolována po okyselení vodnými roztoky diastereomerními solemi. Tvoří bezbarvé krystaly, které poskytují optickou rotaci [a]D 22 = +21,6 (c = 0,5, MeOH).
Kyselina A (-)-3 J2-benzyloxy-5-bromfenyl}-3-fenyl propionová
Adice konjugovaného organoměďného fenylmagneziumbromidu na 3-[3-(2-benzyloxy-5bromfenyl)-akryoyl]-(45J-4-fenoyloxazolÍdin-2-on je popsán shora pro 5-(+) enantiomer pos40 kytuje krystalickou kyselinu 7?-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionovou v e.e. 99,6 % po dvou rekrystalizacích, [a]D 22 = -21,7 (c = 0,5, MeOH). c) Syntéza R- a 5-enantiomerů meziproduktu B
i) Cesta přes fenylpropanol
-6CZ 299721 B6 (+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropan-l-ol
Roztok (±) methylpropionátu (121,0 g) ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu byl pomalu 5 přidáván pod dusíkem k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (7,9 g) v tetrahydrofuranu (350 ml). Po 18 h míchání byla po kapkách přidávána zřeď. HCI a produkt byl následně izolován opakovanou extrakcí diethyletherem. Spojené extrakty byly postupně promývány kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydroxidu sodného, destilovanou vodou a pak sušen (Na2SC>4), byl tak získán světle žlutý olej (108,8 g, výtěžek 96,3 %), po odpaření postupně io krystalizoval, t,t, 73,8 °C, TLC: (1)0,47, (±)-3-(2-benzv loxy-5-brom fenyl )-3-fenyl propan-1^)1 . NMR(CDC13): 37,52, 39,52, 60,84, 70,54, 113,54, 113,83, 126,29, 127,30,
1-27,51,129,99,128,24,128,38, 129,99, 130,88, 135,69, 136,40,143,53,155,12.
Stejný produkt se obdržel po redukci kyseliny (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu (30 min., 25 °C), 31 %.
(±)-3 -(2-benzy loxy-5-brom feny 1)—3—fenylp ropy lester kyseliny toluen-4-sulfonové
Chladný (5 °C) roztok (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl}-3-fenylpropan-l-olu (108,0 g) v dichlormethanu (300 ml) byl smíchán s pyridinem (79,4 ml) a pak s p-toluensulfonylchloridem (60,6 g) v dichlormethanu (200 ml). Po 18 h za teploty místnosti bylo rozpouštědlo odsáto za vakua a zbytek extrahován diethyletherem. Extrakt byl promyt kyselinou chlorovodíkovou, vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným a poskytl (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3fenyl propyl ester kyseliny toluen-4-suIfonové jako světle žlutý olej po koncentraci za sníženého tlaku (140,3 g, výtěžek 93,6 %), TLC: (1) 0,66. NMR(CDCh): 21,67, 33,67, 39,69, 68,58, 70,28,
113,21, 113,76, 126,47, 127,84, 128,10, 128,25, 128,41, 128,51, 129,81, 130,26, 130,42, 132,91,
134,39, 136,41, 142,16, 155,07.
(±)-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]-diÍsopropylamin
Roztok (±)-toluensulfonátu (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové, 139,3 g) v acetonitrilu (230 ml) a Ά/V diisopropylarninu (256 g) byl vařen 97 h pod zpětným chladičem. Reakční směs pak byla odpařena do sucha a zbytek byl rozdělen mezi diethylether (500 ml) a vodný hydroxid sodný (2 M, 240 ml). Organická fáze byla dvakrát promyta vodou (250 ml) a pak extrahována 1 M kyselinou sírovou. pH vodné fáze bylo nastaveno na 12-13 a reextrahováno etherem (500 ml). Organická fáze byla promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena, poskytla (±)-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fěnylpropyl]-diisopropyIamin jako hnědý viskózní sirup (94,5 g, výtěžek 77,9 %),.TLC: (2) 0,49. NMR (CDCl3): 20,65, 20,70, 36,70, 41,58, 43,78, 48,77, 70,24, 113,52, 126,02, 127,96, 128,20, 128,36, Í29,82, 130,69, 136,34, 136,76,144, 20,155,15.
ii) Cesta přes fenylpropionamid
S-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionylchlorid
Thionylchlorid (4,5 g, 2,8 ml, 37,8 mmol) a několik kapek dimethylformamidu bylo přidáno k roztoku kyseliny S-(+)-3-(2-benzy loxy-5-bromfenyl)-3-fenyl prop i ono vé (10,3 g,
-7CZ 299721 B6 mmol) v ethylacetátu (60 ml). Směs byla refluxována dokud kontrola TLC neukázala úplnou spotřebu výchozího materiálu (2 h), Odpaření ve vakuu poskytlo chlorid kyseliny jako světle žlutou kapalinu v téměř kvantitativním výtěžku (10,7 g). Konverze na methylester ukázala jednu skvrnu v TLC (Rf 0,54, rozpouštěd lový systém 7)).
S-(+)-yV,yV-diisopropyt'3~(2-benzyloxy-5-bromfěnyl)-3-'fenylpropionamid
Roztok 5L-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionylchloridu (9,6 g, 22,3 mmol) v ethylacetátu (40 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému a chlazenému (3 °C) roztoku diisopropylaminu (6,4 g, 49,0 mmol) v 60 ml ethylacetátu. Reakční směs byla míchána 18 h io za teploty místnosti a potom promyta vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a zpola nasyceným solným roztokem. Organická fáze byla sušena (síran sodný) a odpařena do sucha. Bezbarvý olejový zbytek (10,7 g, výtěžek 97 % ) produktu 5-(+)-ACV-diisopropyl3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamidu vytvořil na TLC jedinou skvrnu: (Rf0,70 4)). NMR (CDCb): 18,42, 20,46, 20,63^ 20,98, 39,51, 41,44, 45,76, 48,63, 70,00,
112,84, 113,64, 126,10, 126,45, 127,34, 127,78, 128,20, 128,36, 129,93,130,59, 135,18,
136,52, 143,52, 155,17,169,61.
(±)-A'j\'-Diisopropyl-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamid
Amid byl připraven z diisopropylaminu a racemičkého chloridu kyseliny, jak bylo popsáno shora 20 pro S-(+) enantiomer. Viskózní bezbarvý olej byl rozpuštěn v ethanolu a uložen při 30 °C.
Z tohoto roztoku byly získány bezbarvé krystaly, t.t. 101,8 °C.
(±)-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-feny lpropyl]-di i sopropy lamin
K míchanému roztoku (±)-A^Ař-diisopropyl-3-(2-~benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropÍonami25 du (11,8 g) v 40 ml suchého tetrahydronfuranu bylo přidáno 1 M lithiumaluminiumhydridu/tetrahydrofuran (36 ml). Reakční směs byla refluxována 4 h a pak reakce utlumena po kapkách přidávanou vodou. Po odstranění sraženiny bylo rozpouštědlo odpařeno a olejový zbytek rozpuštěn ve zředěné kyselině sírové. Vodná fáze byla několikrát promyta diethyletherem, pH upraveno na 10-12 (zřeď. NaOH) a extrahována diethyletherem. Extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a odpařen do sucha ve vakuu a poskytl 8,1 g (76,7 %) žádané látky, jako viskózní bezbarvý olej, TLC: (4) 0,86. NMR spektrum odpovídá produktu, získaného z prekurzoru tosylatu (viz výše).
S-(+)-[3-(2-benzy1oxy-5-bromfeny1)-3-fenylpropyl]-diisopropy lamin
Opakování reakční sekvence s použitím kyseliny 5-(+)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl35 propionové jako výchozího materiálu, poskytujícího 5~(+)-[3-(2-benzyloxy-bromfenyl)-3fenylpropyl]-diisopropylamin jako viskózní bezbarvý olej, [a]D 22 - +18,5 (c=10,0, ethanol), e.e. reprezentativní várky 99,4 %.
/?-(-)-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]-diisopropylamin
Opakování reakční sekvence s použitím kyseliny A-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové jako výchozího materiálu, poskytujícího /?-(-)-[3-{2-benzyloxy-5-bromfényl)-3fenylpropylpdiisopropylamin jako viskózní bezbarvý olej, [a]D 22 - + 17,3 (c = 10,0, ethanol), e.e. reprezentativní várky 98,3 %.
Optická čistota byla stanovena chirální HPLC s použitím kolon Chiralpak OD.
Hydrochlorid (+)-kyseliny-4-benzyloxy-3-(3“diisopropylamÍno-l-fenylpropyl)-benzoové Roztok Grignardova činidla vetheru, připravený z výše uvedeného (+)-aminu (22,8 g), ethylbromidu (17,4 g) a hořčíku (6,1 g) pod dusíkem, byl zředěn suchým tetrahydrofuranem (200 ml) a pak ochlazen na -60 °C. Byl přidán práškový pevný oxid uhličitý (ca.50 g) v malých dávkách a zelená reakční směs byla zahřátá na teplotu místnosti. Po přidání vodného roztoku amoniumchloridu (200 ml, 10%) a upravení vodné fáze na pH 0,95, byla filtrací získána bílá pevná látka hydro chloridu kyseliny (±)-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-íénylpropyl)-benzoové
-8CZ 299721 B6 (14,7 g, výtěžek 64,3 %), t.t. 140 °C (za rozkladu), TLC: (2) 0,33. NMR (CD3OD): 17,07, 18,77, 33,55, 43,27, 56,50, 71,50, 112,89, 124,10, 127,94, 129,07, 129,25, 129,34, 129,59, 129,66, 130,18,131,60, 132,78, 137,60, 143,30,161,11,169,70.
ΐ i
(±)-[4—Benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanol
Meziprodukt A (η = 1) (±)-hydrochlorid byl konvertován na svůj methylester (MeOH, nepatrně kyseliny sírové, 6 h reflux) a získána volná olejová báze (28 g; TLC (2): Rf 0,46) byla rozpuštěna v suchém diethyletheru (230 ml). Tento roztok byl pomalu (2h) vkapáván pod dusíkem do suspenze lithiumaluminiumhydridu (1,8 g) vetheru (140 ml). Směs byla míchána 18 h a pak reakce utlumena přídavkem vody (4,7 ml). Organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a odpařena do sucha a poskytla tak (±)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylprópyl)-fenyl]methanol (26 g, výtěžek 98,9 %), jako olej, kteiý postupně zkrystalizoval, t.t. 86,4 °C, TLC: (2) 0,32. NMR (CDCb): 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77,125,97,126,94,127,55,128,08, 128,37,128,44, 133,27, 134,05, 134,27,137,21,144,84.
Meziprodukt A (±)-[4-Benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-[C2H]methanot
Meziprodukt d2-A (n = 2)
Opakování výše popsané redukce methyl esteru (±)-4-benzyloxy-3’(3diisopropyNamino-l fenylpropyl)-benzoové kyseliny použitím lithiumaluminiumdeuteridu poskytlo (±)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-[C2H]-methanol, bezbarvou amorfní pevnou látku ve výtěžku 77 %; TLC: (1) 0,33. NMR (CDCb): 20,46,20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplet se.středem u 64,96, 70,05, 111,76, 125,72, 127,34,. 128,08, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17,144,80,155,52.
(±)-2-(3“diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4—hydroxymethylfenol Meziprodukt B (n = 1)
Roztok meziproduktu A (9,1 g) v methanolu (100 ml) byl hydrogenován nad Raneyovým niklem (4,5 g) za laboratorních podmínek. Po 5 h ukázala tenkovrstvá chromatografie úplnou hydrogenolýzu. Katalyzátor byl odfiltrován a roztok odpařen do sucha. Byl získán olej (6,95 g, výtěžek 96,5%), kteiý postupně ztuhl, (±)—2—(3 -d i isopropyl amin o-1 -feny 1 propyl )-4-hydroxymethylfenol, t.t. 50 °C, TLC: (2)0,15. NMR(CDCb): 19,42, 19,83, 33,22, 39,62, 42,27, 48,27,
65,19, 118,32,126,23,126,55,127,47, 128,33, 132,50, 144,47, 155,38.
Hydrochlorid : bezbarvé krystaly, t.t. 187 až 190 °C (za rozkladu).
-OCZ 299721 Bó
Meziprodukt B
5H-)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxyrnethyIfenol
Hydrogenolýza 5-(-)-[4-benz,yloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanolu (připraveného z kyseliny LS'-(+)-3-(2~benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové, jak bylo popsáno v racemické sérii), poskytla titulní sloučeninu v 85 % výtěžku, jako bezbarvou pevnou látku; t.t.<O°C, [a]D 22 = -19,8 (c= 1,0, ethanol); NMR(CDCb): 19,58, 19,96, 33,30, 39,52,
42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31 126,57, 127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, io , 155,52
5'-(+ý-hydrochlorid: bezbarvá, nehygroskopická pevná látka, t.t. 186.4 °C (rozklad); [a]D 22 = +6,6 (c = 0,5, voda); NMR (DMSO-d6): 16,58, 18,17, 31,62, 41,37,45,90, 54,02,63,07, 115,18, 126,05, 126,37, 128,03, 128,45, 129,04, 133,12, 143,88, 153,77.
£-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Hydrogenolýza £-(+)-[4-benzy]oxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanolu (připraveného z kyseliny £-(-)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové, jak bylo popsáno v racemické sérii), poskytla titulní sloučeninu v 87 % výtěžku, jako bezbarvou pevnou látku; t.t. < °C, [ot]D 22 - +21,3 (c = 1,0, ethanol);
£-(-)-hydroch1oríd: bezbarvá, nehygroskopická pevná látka, t.t. 179,8 °C (rozklad) NMR (DMSO-d6): 16,59, 18,19, 31,64, 41,38, 45,92, 54,07, 63,08, 115,19, 126,07, 126,39, 128,04, 128,46, 129,05, 133,13, 143,89, 153,79.
S-(+)-mandelát: t.t. 139,7 °C, [cc]o21 = +38.3 (c = 1,0, ethanol) (±)-2-(3-diisopropylamÍno-l-fenylpropyl)-4-hydroxyl-[2H2]-methy1fenol
25'. Meziprodukt d2-B (n = 2)
K míchané suspenzi, lithiurnaluminiumdeuteridu (0,1 g, 2,38 mmol) v 5 ml suchého diethyletheru, byl přidán, během 30 min. za teploty místnosti, roztok methylesteru kyseliny (±)-4-benzyloxy3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)_benzoové (1,0 g, 2,17 mmol) v suchém diethyletheru (5 ml). Po dalším míchání za teploty místnosti po dobu 18 h, byla reakce utlumena přidáváním
0,17 ml 2H2O po kapkách. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta malým množstvím etheru a spojené organické fáze byly odpařeny do sucha ve vakuu a tak byl připraven (±)-[4—benzyloxy-3-(3-diisopropylammo-l-fenylpropyl)-fenyl]-[C2H2] methanol jako světle žlutý, viskózní olej, který postupně zkrystalizoval, t.t, 84,1 °C; TLC: (2)0,33 (výchozí materiál 0,46), 0,725 g, výtěžek 77,2 %. NMR (CDC13): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multi35 plet soustředěný u 64,30, 70,05, 111,76, 125,72, 125,94, 126,92, 127,34, 127,71, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
Roztok výše uvedeného (±)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl][C2H2] methanolu (0,129 g, 0,29 mmol) v suspenzi methanolu (5 ml) a vlhkého Raneyniklu (0,1-0,2 g) byl míchán za teploty místnosti pod plynným deuteriem (¾). Pó 1 h ukázala TLC, že výchozí látka zcela vymizela. Směs byla zfiltrována, odpařena a zbytek byl znovu rozpuštěn v diethyletheru (5ml). Tento roztok byl promyt vodou (2x5 ml), sušen nad síranem sodným, filtrován a odpařen do sucha, poskytl tak bledě žlutý olej, 76,3 mg, v 74,6 % výtěžku, který postupně tuhl za vzniku bezbarvé pevné látky, t.t. v rozmezí 46 až 49 °C. TLC: (4) 0,57, (výchozí
- WCZ 299721 B6 materiál 0,77). NMR(CDC13): 19,57, 19,94, 33,33, 39,56, 42,18, 48,07, 48,43, multiplet soustředěný u 64,61, 118,47, 126,29, 126,58, 127,55, 127,94, 128,38, 132,53, 144,53, 155,37. GC-MS (P-CI, amonium, derivát TMS): 488,43 (100 °C), 489,56 °C (70 °C), 490,56 (31 %), 491,57(8%).
nH nH
n = 2, deuterium (±)-2—(3-d i isopropyl amino-1-fenyl pro pyl/Hl-hydroxy 1~[2H2] methyl fenol ío Meziprodukt d2-B iii) Cesta k meziproduktu B přes Heckův měďňatan („Heck-Cuprate“)
Meziprodukt B
Λ',Λ-di isopropyl akry lam id
Roztok akroylchloridu (42,2 g, 40,6 ml, 0,467 mol) ve 125 ml dichlormethanu byl pomalu přidáván k chlazenému (0 až 5 °C) roztoku ΛζΧ-diisopropylaminu v dichlormethanu (500 ml). Po 2 h byla sražená amonná sůl odfiltrována a filtrát promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), sušen (síran sodný) a odpařen do sucha. Byl získán .V.AMiisopropylakryJamid jako světle žlutá kapalina ve 48 % výtěžku a ca. s 991% čistotou. NMR (CDCh): 20,54, 21,25, 45,66,
48,10, 125,62, 130,70, 166,17.
-11 CZ 299721 B6 (£)-VíAr-diisopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenyl)-akrylamid (methylester kyseliny (£)-3-(2-diisopropylkarbamoylvÍnyl)-4-methoxybenzoové)
Reakce byla prováděna v atmosféře suchého a hezky silkového dusíku. Všechna rozpouštědla a reakění složky byly předsušeny.
Míchaná suspenze, sestávající se z W-dimethylglycínu (6,0 mmol), bezvodého octanu sodného (40 mmol), 3-brom-4-methoxybenzoátu methylnatého (20 mmol, 4,90 g), Λζ/Υ-díisopropylakrylamidu (24 mmol, 3,72 g), bis-(benzonitril)-ch1oridu palladnatého (1,5 mol %), a 20 ml Nmethyl-2-pyrrolidinu, byla zahřívána na 130 °C, dokud nebyl detekován žádný výchozí materiál metodou TLC (výchozí materiál byl 3-brom-4-methoxybenzoát methylnatý: Rf 0,73; VjV-diisoio propylakrylamid: Rf0,46; rozpouštědlový systém 1)). Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 50 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (50 ml) a vysrážené šedé kovové palladium bylo odfiltrováno. Organická fáze byla promyta pěti dávkami (každá 50 ml) 2N kyseliny chlorovodíkové, sušena (MgSO4) a odpařena do sucha. Zbývající bělavá v pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/n-hexan a poskytla 4,40 g (£)-XV-diisopropyl-342-methoxy-5-methoxykarbonyl fenyl)-akiylamidu v 69% výtěžku, t.t. 139 až 140 °C, TLC: (1) Rf0,40. NMR(CD2C13): 21,22, 22,10, 46,39, 48,87, 52,59, 56,61, 111,42, 123,39, 123,78, 125,54, 130,32, 132,53, 135,07.
MS (El, Dl, 105 °C): 319 M+, 22), 304 (6 %), 276 (8 %), 219 (100 %), 187 (18 %), 160 (7 %).
(±)-7V,W-diisopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenyl)--3-fenylpropionamid (methylester kyseliny (±)-3-(2-Diisopropylkarbamoyl-l -feny lethy ll)-4-methoxybenzoové)
Reakce byla prováděna v atmosféře suchého a bezkyslíkového dusíku. Všechna rozpouštědla a reakční složky byly předsušeny.
Tmavě zelený roztok lithiumdifenylměďňatanu byl připraven adicí roztoku fenyllithia (12 ml,
24 mmol, cyklohexan/d i ethyl ether) k chlazené (0 °C) a míchané suspenzi aduktu bromid měďný dimethylsulfíd (2,71 g, 13 mmol) v diethyletheru (40 ml). Tento roztok byl ochlazen na -78 °C a pak následně byly přidány roztoky tr i methy leh lors i lanu (1,5 ml, 12 mmol) v diethyletheru (5 ml), dále zmíněný cinnamid (3,19 g, 10,0 mmol, (E)-ALV-diisopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenylj-akrylamid) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při -78 °C, pak zahřátá na teplotu místnosti a následně byla reakce utlumena přídavkem 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po 90 min. byla organická fáze promyta dvakrát (100 ml) zpola nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena (MgSO4) a odpařena do sucha. Žlutý olejový zbytek byl rozpuštěn v minimu ethylacetátu a čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 1)). Odpaření spojených frakcí poskytlo titulní sloučeninu . 3< .
(±)-XV-diisopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenyl)-3-fenylpropionamid jako viskózní světle žlutý sirup (1,8 g, výtěžek 44 %).
NMR(CD2C13); 19,45, 19,56, 19,74, 38,86, 44,87, 47,92, 50,80, 54,76, 109,41, 121,32, 125,53,
128,10, 128,43, 128,78, 132,03, 143,20, 159,95, 165,95, 168,87.
MS (El, Dl, 105 °C): 397 M+, 41 %), 366 (5 %), 322 (2 %), 269 (3 %), 255 (14 %), 237 (7 %), 165 (5 %), 128 (12 %), 91 (43 %), 58 (100 %). (±)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Roztok (±)-A’iV-diisopropyl-3-(2-niethoxy-5-methoxykarbonylíěnyl)-3-fenylpropíonamidu (0,79 g, 2,0 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 5 °C a pak smíchán s 2,5 ml
1M L1AIH4/THF. Po míchání za teploty místnosti po dobu 18 h byl přidán jemně práškový chlorid hlinitý (0,3 g) a v míchání bylo dále pokračováno 4 h. Reakce byla utlumena při teplotě 5 °C přidáním vody po kapkách a dále vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs byla pak zředěna diethyletherem (150 ml) a organická fáze byla promyta zpola nasyceným solným roztokem, sušena (síran sodný) a odpařena do sucha, poskytla tak titulní sloučeninu jako pevnou bělavou
-12CZ 299721 Bó pěnu. TLC (2) 0,16, t.t. 48 až 51 °C. Část materiálu byla konvertována na hydroehlorid (etherová kyselina chlorovodíková), t.t. 186 až 189 °C (rozklad).
Hydrogenolytická deoxygenace 5-(-)-2-(3 -di i sopropy lamino-1 -feny lpropyl )-4-hydroxymethylfenolu
Směs 5-(-)-2-(3-d i i sopropy lam i no-1-fenyl propy l)-4-hydroxymethyl fenolu (683 m, 2,0 mmol, [a]D 22 = -19,8 (c- 1,0, ethanol )), katalyzátoru platina na uhlíku (120 mg) a kyseliny octové (1,0 ml) byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a pak hydrogenována za teploty místnosti a tlaku 0,4 MPa podobu 5 h. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen, vznikl olejový produkt. Zbytek byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml) a roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla zkoncentrována do sucha a olejový zbytek byl převeden do ethanolu (7 ml). Dále proběhla adice D—(—) kyseliny vinné (300 mg) a čirý roztok byl skladován při -25 °C, vznikly bezbarvé krystaly (310 mg)
S-(-)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-rnethylfěnol-D-(-)-hydrogenvinanu v 33 % výtěžku, TLC: (4): 0,66 (výchozí materiál 0,31), [a]D 22 = -26,7 (c - 1,0, methanol).
NMR*(CD3OD): 17,98, 18,37,20,69,33,68,43,12, 56,33,74,17, 116,31, 127,51, 129,11, 129,50, 129,70, 129,89, 130,41, 144,57, 153,67, 176,88.
Část vinanu byla podrobena reakci s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a volná báze byla izolována v kvantitativním výtěžku jako bezbarvý olej extrakcí ethylacetátem a odpařením extraktu. [ct]D 22 = -26,3 (c = 1,0, methanol).
Výhodné meziprodukty ve způsobu přípravy 3.3-difenylpropylaminů podle předloženého vynálezu, jsou:
Kyselina (±)-3-(2-benzyloxy-5-brom feny l)-3-fenyl prop i ono vá a její soli 25 Kyselina A-(-)-(2-benzy]oxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová a její soli
Kyselina 5-{+)-{2-benzyIoxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová a její soli (±)—2—(3—di i sopropy lam i no-1 -feny lpropyl)-4-hydroxy-[C2 H2] methyl fenol
S—(—)—2—(3—d i i sopropy lam i no-1 -fenyl propy l)-4-hydroxy-[C2H2]] methy lfenol
7?-(+)-2-(3-diisopropylamino-l“fenylpropyl)-4—hydroxy-[C2H2] methyl fenol a jejich soli.
3. Příklady.
a): Fenolové monoestery aa) Obecný postup přípravy
Estery karboxylových kyselin
Míchaný roztok (±)-2-(3“d i i sopropy lamino-1 -feny 1 propy l)-4-hydroxymethyl fenolu (meziprodukt B, 1,71 g, 5,01 mmol) a chloridu kyseliny (5,00 mmol monochloridu) v 60 ml dichlor40 methanu byl ochlazen na 0 °C a pak byl po kapkách během 5 až 10 min. přidáván triethylamin (0,502 g, 4,96 mmol) rozpuštěný v 10 ml dichlormethanu. Míchání pokračovalo po dobu 18 h za teploty místnosti, a pak byla směs, jedna po druhé, promyta vodou (25 ml). Organická fáze pak byla sušena (síran sodný) a odpařena za sníženého tlaku a při nízké teplotě. Olejové zbytky tak vytvořené, byly nakonec vystaveny vysokému vakuu (2 až 4 h) k odstranění zbytku rozpouštědel.
Esteiy byly získány jako bezbarvé až světle žluté pevné látky nebo viskózní sirupy, čistoty TLC mezi 90 % a 99 % (TLC, HPLC, NMR).
bb) Tvorba soli (příklad hydrochloridu)
Chlazený roztok (0 °C) 4,94 mmol aminobáze v 30 ml suchého diethyletheru byl pod dusíkem uveden do reakce se 4,70 mmol etherové (ÍM) kyseliny chlorovodíkové. Olej ovitá sraženina
- 13CZ 299721 B6 byla promyta opakovaně suchým etherem a pak odpařena ve vysokém vakuu. Zbylý produkt ve většině případů ztuhl v amorfní pěnu. Vysoce hygroskopická pevná látka vykazovala široké rozmezí teploty tání nad 100 °C (za rozkladu).
Podle výše popsaných metod byly připraveny následující sloučeniny, současně jsou uvedena jejich analytická data:
(+)-2-(3-Diisopropy lamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny octové,
TLC: Rf 0,47 (4), NMR (CDC13): 20,36, 20,68, 20,97, 36,59, 42,35, 43,83, 48,76, 64,58, 122,69, io 125,61, 126,22, 126,71, 127,96, 128,34, 136,82, 138,97, 143,73, 147,77, 169,24; GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsilylu): 456,8 (100 %), 398,4 (4 %) (+)-2-(3-Dii sopropy lam i η o-1-feny Ipropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny propionové, TLC: Rf0,52 (4), NMR(CDC13): 20,44, 20,64, 27,67, 36,67, 42,21, 43,87, 48,78,64,70, 122,71,
125,62, 126,52, 126,78, 127,97, 128,53, 136,86, 138,82, 143,82, 147,86, 172,68; GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsilylu): 470,38 (100 %), 398,4 (4 %) (±)-2-(3-D i i sopropy lam i η o-1-feny Ipropyl)-4-hy droxy methy lfenylester kyseliny n-máselné,
TLC: Rf0,43 (4), NMR(CDC13): 13,77, 18,40,20,43, 20,51, 20,59, 36,15, 42,16, 43,90, 48,83, 49,20, 64,58, 122,66, 125,98, 126,17, 126,74, 127,33, 127,94, 128,353, 136,7986, 138,9182, 143,82, 171.2,88; GC-MS/N-CI (methan, derivát trimethylsilylu): 482,3 (20 %), 340,1 (33 %), 298,1 (89 %), 234,7 (15 %); GC-MS/P-CI methan, derivát trimethylsililu): 484,5 (100%), 468,4(62%), 394,3 (22%); GC-MS/P-CÍ (amoniak, derivát trimethylsilylu): 484,4 (100 %), 398,4 (3 %) (±)-2-(3-Diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny isomáselné,
TLC: Rf0,43(4), NMR(CDC13): 18,99, 19,11,20,54, 34,21,36,88, 41,84, 43,91, 48,78, 64,61, 122,54, 125,57, 126,14, 126,81, 127,94, 128,34, 136,84, 138,84, 143,89, 147,85, 175,36 fl-(+)-2-(3-Di i sopropy 1 am i no- 1-fenylpropyl)—4-hydroxy methyl fenyl ester kyseliny isomáselné,
TLC: Rf0,38 (4), výchozí materiál: 0,26; bezbarvý olej (výtěžek 95 %); NMR (CDCl3): 19,02, 19,14, 19,96, 20,61, 34,26, 36,92, 41,87, 43,90, 48,80, 64,84, 122,63, 122,63, 125^4, 126,19, 126,92,127,98, 128,39,136,96, 138,76,143,93,147,97, 175,39.
Hydrochlorid: bezbarvá hygroskopická pevná látka; [α]ο20 = +5,5 (c=l,0, chloroform); 35 NMR(CDC13): 17,03,17,53, 18,30, 18,52, 18,95, 19,12,31,23,34,10,41,69,45,40, 54,22,54,47,
64,00, 122,32, 126,19, 126,62, 126,81, 127,40, .128,06, 128,70, 133,88, 140,64, 142,25, 147,81, 175,89.
(±)-2-(3-dÍÍsopropylamÍno-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny benzoové
TLC: Rf 0,31 (4), bezbarvý sirup (99 % výtěžek, čistota >95 %); po ochlazení postupně krystaloval; NMR (CDCI3): 20,41, 20,51, 36,65, 42,42, 43,85, 48,79, 64,70, 122,79, 125,74, 126,17,' 126,83, 128,13, 128,28, 128,58, 129,48, 130,25, 133,62, 137,21, 139,10,143,67, 148,00, 164,99.
A-(+)-2-(3-dlisopropylamino-l-fenylpropyl)-4_hydroxymethylfenylester kyseliny benzoové TLC: Rf 0,30 (4); bezbarvý sirup
Hydrochlorid: bezbarvá amorfní pevná látka; [a]D 20 =+14,9 (c=l,0, chloroform);
(NMR(CDC13): 17,06, 17,53, 18,25, 18,61,31,23, 42,19, 45,49, 54,26, 54,53, 64,09, 122,55, 126,77, 127,13, 127,58, 128,10, 128,50, 128,72, 128,78, 129,02, 130,17, 133,96, 134,27, 140,81, 142,13, 147,91, 165,40.
- 14CZ 299721 B6
II. Inkubace různých sloučenin vynálezu s frakcí s 9 lidských jatemích kultur a) Inkubace neoznačených substrátů
Aby byl prokázán metabolizmus různých sloučenin, dle tohoto vynálezu, in vitro a za účelem generování aktivního metabolitu enzymatickým procesem, byla použita preparace lidských jaterních kultur S 9,
Preparace frakce S-9 lidských jatemích kultur byla dodána firmou Gentest, Wobum, MA, USA.
Při rutinní zkoušce bylo inkubováno 25 μΐ jatemích kultur S9 (20 mg proteinu/ml, H961, Gentest, ío Wobum, MA, USA) po 2 h při 37 °C se 40 μΜ substrátu v pufru, 0,01M fosforečnanu sodného za přítomnosti NADPH (1 ml). Reakce byla utlumena adicí koncentrované kyseliny perchlorové a srážející se protein byl odstraněn odstředěním. Reakce kapaliny nad sedlinou byla nastavena na pH 3 koncentrovaným roztokem fosforečnanu draselného, odstředěna a nastříknuta do HPLC k analýze připravených produktů.
Analýza nedeuterováných sloučenin byla prováděna běžnou metodou pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe (HPLC) s UV-detekcí.
Výsledky inkubace, vyjadřované v (%) teoretické přeměny, jsou shrnuty na obr. 1.
Pohybují se v rozmezí od 96 do 63,2 %. Tvorba aktivního metabolitu je závislá na substituentech jak v benzylové tak ve fenolové řadě příslušných sloučenin.
Vysvětlivky:
Pro léky, zařazené do zkoušek, mají tuto chemickou strukturu:
chemická struktura X-/-Y
HO-/-Obut znamená hydroxyl a n-butyrát (odkaz)
HO-/-OiBut znamená hydroxyl a isobutyrát
HO-/-Oprop znamená hydroxyl a propionát (odkaz)
30 HO-/Oac znamená hydroxyl a acetát (odkaz)
b) Inkubace označených substrátů
Metabolické degradace neoznačeného hydroxymetabolitu (tj. meziproduktu B) a deuterovaného 35 hydroxymetabolitu (meziprodukt d2B) byly srovnávány in vitro. Použity byly příslušné enantiomery a racemáty.
Hydroxymetabolit a déuterovaný hydroxymetabolit se vyznačovaly významnými rozdíly v rychlosti produkce odpovídající karboxylové kyseliny.
Měření se provádělo s inkubačním časem 3 h při 37,0 °C v koncentraci 40 μΜ. Tvorba karboxylové kyseliny z deuterovaného hydroxymetabolitu ukazovala výrazný pokles rychlosti 10 %.
Tyto experimenty in vitro indikují redukovanou metabolickou přeměnu deuterované sloučeniny in vitro, což může mít za následek vyšší plazmatickou hladinu.
- is CZ 299721 B6
c) Studie vazby na receptor
WO 94/11337 uvádí, že aktivní metabolit má vysokou afinitu k muskarinovým receptorům v měchýři pokusných morčat. Různé sloučeniny dle tohoto vynálezu, byly testovány pevně stano5 venými standardizovanými zkouškami, ve kterých se měřila vazba [3H]-methylskopolaminu k rekombinantním lidským M3 receptorům. K přípravě membrán v modifikovaném TriS-HCI pH 7,4 pufru, s použitím standardní techniky, byly použity buňky BSR-M3H přeměněné plazmidem, kódující lidský muskarinový receptor M3. Alikvotní část preparovaných membrán byla inkubována [3H] methylskopolaminem za přítomnosti nebo nepřítomnosti různých koncentrací ío několika sloučenin, dle vynálezu, po dobu 60 min. za teploty 25 °C. Nespecifická vazba byla zjištěna za přítomnosti 1 μΜ atropinu. Ke stanovení množství specificky vázaného [3H] methylskopolaminu byly membrány třikrát zfiltrovány a promyty a filtry sečteny Následující tabulka ukazuje hodnoty 1C5O několika sloučenin, dle vynálezu, ze zkoušky vazby M3 na receptor.
Interakce s lidskými M3 receptory in vitro
Prolék .....IČ50 [nM]
(+)HO-/-OH 8,7
(-) HO-/-OH 1300
(+) HO-/-OiBuť 159
(+)HO-/OBz 172
(srovnání) (srovnání) (odkaz)
Tato data jasně ukázala, že derivatizace fenolových hydroxylových skupin má za následek asi
20x méně účinnou vazbu. Jestliže jsou obě funkční skupiny derivatizovány, vazba je ještě dramatičtěji redukována. A dále se ukazuje, že enantiomery aktivního metabolitu vykazují znatelný rozdíl ve vazebných charakteristikách vzhledem k lidským M3 receptorům.
Sloučeniny byly testovány vzhledem kjejich anticholinergní aktivitě ve standardní tkáňové zkoušce, prováděné na pokusných morčatech. Segment ilea byl získán z Duncan Hartleyových morčat, která byla usmrcena zlomením vazu. Tkáň byla umístěna pod 1 g napětím do 10 ml lázni, obsahující Krebsův roztok (pH 7,4,32 °C) a zaznamenávaly se koncentrační závislosti schopnosti různých sloučenin snižovat stahové odezvy, methacholinem indukované. (0,6 μΜ). Byly vypočítány IC50 hodnoty pro různé látky, příklady jsou prezentovány v následující tabulce.
Anticholinergní aktivity v ileu pokusných morčat in vitro
Prolék IC.50 [nM]
(+)HO-/-OH 20
()H0-/-0H 680
(+) HO-/-OiBut 5.7
(+)HO-/OBz 180 ' '
(srovnání) (srovnání)
Tato data potvrzují výsledky, získané při zkouškách vazby na receptor a demonstrují, že anticho35 linergní aktivita sloučenin klesá se vzrůstající derívatizací.
-16CZ 299721 B6
d) Biologické membrány
Byly testovány různé sloučeniny, dle vynálezu, vzhledem k jejich schopnosti pronikat do lidské kůže (tloušťka 200 /an) zkouškou „Průtok buňkou“ při 32 °C podle Tiemessena et al. (Acta
Pharm. Technol. 1998; 34: 99-101). Jako prostředí akceptoru byl použit fosfátový pufr (pH 6,2). Vzorky byly vyjímány v různých časových intervalech a analyzovány RPHPLC s UV detekcí (220 nm). Byly vyneseny profily prostupnosti a střední rychlosti toku různých substancí byly vypočteny lineární regresní analýzou. Data získaná pro různé sloučeniny, dle vynálezu, jsou shrnuta v následující tabulce.
Průnik lidskou kůží
Prolék Rychlost, toku [/ig/cm2/24 hj
ÍIO-/-OH 3
HO-/ OiBut 150
(srovnání)
Disubstituce hydroxylové skupiny HO-/-OH vede k >20násobnému zvýšení prostupnosti kůží vzhledem k základu HO-/-OH. Překvapivě má monosubstituce fenolové hydroxylové skupiny za následek vyšší 50násobnou rychlost průniku lidskou kůží.
To co bylo zde uvedeno lze shrnout s tím, že naměřená biologická data jasně dokazují, že slouče20 niny, dle vynálezu, mají sníženou afinitu vázat se na lidské muskarinové M3 receptory. Vyznačují se zvýšenou prostupností biologickými membránami, tj. lidskou kůží, a jsou rychle transformovány na aktivní metabolity, jakmile jednou vstoupily do cirkulace systému, jak bylo ukázáno metabolizmem in vitro, prepařováním frakcí S9 lidských jatemích kultur.
Antimuskarinové pro léky podle tohoto vynálezu ukázaly, že jsou vynikajícími proléky.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    30 ........ . . '
    1, Použití (+)-2-(3-dÍÍsopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné, /ř-(+)-2-(3-diisopropylamíno-l-fenyIpropyl)-4-hydroxyrnethyIfenylesteru kyseliny isomáselné nebo jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva pro
    35 léčení močové inkontinence.
CZ20060029A 1998-05-12 1999-05-11 Lécivo pro lécení mocové inkontinence CZ299721B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98108608A EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1998-05-12 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ299721B6 true CZ299721B6 (cs) 2008-10-29

Family

ID=8231918

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003774A CZ296605B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití
CZ20060029A CZ299721B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 Lécivo pro lécení mocové inkontinence

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003774A CZ296605B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6713464B1 (cs)
EP (3) EP0957073A1 (cs)
JP (3) JP3929702B2 (cs)
KR (1) KR100599004B1 (cs)
CN (2) CN100491336C (cs)
AT (1) ATE220056T1 (cs)
AU (1) AU748057B2 (cs)
BR (1) BRPI9910406B8 (cs)
CA (1) CA2328920C (cs)
CY (1) CY2007024I2 (cs)
CZ (2) CZ296605B6 (cs)
DE (2) DE69902037T2 (cs)
DK (1) DK1077912T3 (cs)
ES (1) ES2181443T3 (cs)
FR (1) FR07C0050I2 (cs)
GE (1) GEP20084461B (cs)
HK (1) HK1046269B (cs)
HU (2) HU226490B1 (cs)
IL (1) IL139110A0 (cs)
IS (1) IS2044B (cs)
LU (1) LU91365I2 (cs)
MX (1) MXPA00011096A (cs)
NL (1) NL300293I2 (cs)
NO (2) NO326872B1 (cs)
NZ (1) NZ507487A (cs)
PL (3) PL195581B1 (cs)
PT (1) PT1077912E (cs)
RU (1) RU2199525C2 (cs)
SK (1) SK286052B6 (cs)
TR (1) TR200003319T2 (cs)
WO (1) WO1999058478A1 (cs)
ZA (1) ZA200005728B (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
JP2006524677A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗ムスカリン活性を有するハロゲン置換３，３−ジフェニルプロピルアミン（トルテロジン）
CA2522888C (en) 2003-05-23 2012-07-17 Bridge Pharma, Inc. Smooth muscle spasmolytic agents
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
JP2007169278A (ja) * 2005-12-20 2007-07-05 Pfizer Prod Inc Ｌｕｔｓ処置用の医薬組合せ
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
AU2007266761B2 (en) * 2006-05-24 2011-01-20 Pfizer Limited Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives
MX2008015233A (es) * 2006-05-31 2008-12-12 Schwarz Pharma Ltd Sintesis nueva de fenoles de hidroximetileno subtituidos.
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
ATE517619T1 (de) * 2006-06-09 2011-08-15 Ucb Pharma Gmbh Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung mit fesoterodin
EP2004592B1 (en) * 2006-06-09 2010-08-11 Schwarz Pharma Ltd. Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
KR20140010198A (ko) 2006-06-12 2014-01-23 유씨비 파마 게엠베하 새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그 키랄 중간체의 사용
CZ298448B6 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
ATE495149T1 (de) * 2006-11-17 2011-01-15 Asahi Kasei Chemicals Corp Verfahren zur herstellung von isocyanaten
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
WO2008144602A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated zamifenacin derivatives
WO2009006413A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
US20100217034A1 (en) * 2007-09-21 2010-08-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Fesoterodine
US20100297241A1 (en) * 2007-10-01 2010-11-25 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Fesoterodine Fumarate
JP5592265B2 (ja) 2007-11-01 2014-09-17 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物
WO2009122303A2 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
RU2483058C2 (ru) 2008-05-15 2013-05-27 Асахи Касеи Кемикалз Корпорейшн Способ получения изоцианата
BRPI0822695B1 (pt) 2008-05-15 2017-05-02 Asahi Kasei Chemicals Corp processo para produzir um isocianato
EP2323967A2 (en) * 2008-07-21 2011-05-25 Actavis Group PTC EHF Fesoterodine comprising a reduced amount of dehydroxyfesoterodine
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
MX2011011937A (es) 2009-05-11 2012-01-27 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico.
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
ES2456866T3 (es) 2009-07-27 2014-04-23 Crystal Pharma, S.A.U. Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
WO2011125763A1 (ja) 2010-03-31 2011-10-13 小野薬品工業株式会社 手足症候群の予防および／または治療剤
WO2011137054A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) * 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
WO2012025941A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8653123B2 (en) * 2010-09-16 2014-02-18 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
US9085509B2 (en) 2011-04-07 2015-07-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for preparing fesoterodine
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
EP2800735B1 (en) 2012-01-07 2016-03-30 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
WO2013113946A2 (en) 2012-05-04 2013-08-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
WO2013046194A2 (en) 2012-05-18 2013-04-04 Alembic Pharmaceuticals Limited The novel reference markers for fesoterodine fumarate
EP2760822B1 (en) 2012-06-14 2016-03-23 ratiopharm GmbH Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006644A1 (en) * 1988-01-22 1989-07-27 Kabivitrum Ab New amines, their use and preparation
WO1994011337A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (cs) 1947-10-28
US2567245A (en) 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH285389A (de) 1948-11-09 1952-08-31 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (cs) 1949-09-05
US2676964A (en) 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (cs) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169945A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
HU200591B (en) 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
JP3786684B2 (ja) 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
AU7994694A (en) 1994-10-21 1996-05-15 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
US6310103B1 (en) 1996-07-19 2001-10-30 Bridge Pharma, Inc. S(−)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
WO1998025590A2 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Dds Drug Delivery Service Gesellschaft Zur Förderung Der Forschung In Pharmazeutischer Technologie Und Biopharmazie Mbh Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
WO1998056359A2 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Roland Bodmeier Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
TR200001998T1 (tr) 1998-08-27 2001-01-22 Pharmacia & Upjohn Ab Kontrollü salıverilen tolterodin uygulamak için ilaç formülasyonu
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
DE19922662C1 (de) 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
DK1227806T3 (da) 1999-11-11 2005-10-31 Pfizer Health Ab Farmaceutisk præparat indeholdende tolterodin og dets anvendelse
DE29923134U1 (de) 1999-11-16 2000-06-29 Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
WO2003021271A2 (en) 2001-09-04 2003-03-13 Pfizer Limited Affinity-assay for the human erg potassium channel
WO2003020241A2 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Vectura Limited Functional powders for oral delivery
JP2005503424A (ja) 2001-09-27 2005-02-03 ファルマシア アクチボラグ 尿疾患の治療用医薬組成物
ES2315425T3 (es) 2001-10-26 2009-04-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC Compuestos de amonio cuaternario y su uso como agentes antimuscarinicos.
WO2003039464A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Antimuscarinic aerosol
WO2003053428A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia Corporation Controlled release dosage form having improved drug release properties
WO2003103637A2 (en) 2002-01-10 2003-12-18 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release, multiple unit drug delivery systems
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
WO2004019892A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
WO2004031973A1 (en) 2002-09-30 2004-04-15 Advent Networks, Inc. Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
JP2006524677A (ja) 2003-04-25 2006-11-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗ムスカリン活性を有するハロゲン置換３，３−ジフェニルプロピルアミン（トルテロジン）

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006644A1 (en) * 1988-01-22 1989-07-27 Kabivitrum Ab New amines, their use and preparation
WO1994011337A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296605B6 (cs) 2006-04-12
SK286052B6 (sk) 2008-02-05
NO2009015I2 (no) 2012-11-12
PL380081A1 (pl) 2002-04-22
JP3929702B2 (ja) 2007-06-13
JP4658895B2 (ja) 2011-03-23
DK1077912T3 (da) 2002-10-28
HK1046269B (zh) 2005-09-23
US7985772B2 (en) 2011-07-26
ATE220056T1 (de) 2002-07-15
US20100256231A1 (en) 2010-10-07
BR9910406A (pt) 2001-01-09
US20110294882A1 (en) 2011-12-01
LU91365I2 (fr) 2007-11-14
LU91365I9 (cs) 2018-12-31
US20090042981A1 (en) 2009-02-12
DE122007000065I2 (de) 2010-03-25
ZA200005728B (en) 2001-03-05
EP1077912A1 (en) 2001-02-28
MXPA00011096A (es) 2002-06-04
RU2199525C2 (ru) 2003-02-27
TR200003319T2 (tr) 2001-12-21
PL380733A1 (pl) 2006-11-13
IS5670A (is) 2000-10-17
AU748057B2 (en) 2002-05-30
CN1690041A (zh) 2005-11-02
IL139110A0 (en) 2001-11-25
DE122007000065I1 (de) 2008-01-03
CY2007024I1 (el) 2010-07-28
US6713464B1 (en) 2004-03-30
US7230030B2 (en) 2007-06-12
JP2003519079A (ja) 2003-06-17
NL300293I2 (nl) 2008-03-03
CA2328920C (en) 2008-04-15
FR07C0050I2 (cs) 2008-05-09
NO2009015I1 (no) 2009-07-17
US20060270738A1 (en) 2006-11-30
JP2007204481A (ja) 2007-08-16
CN1354737A (zh) 2002-06-19
KR100599004B1 (ko) 2006-07-12
ES2181443T3 (es) 2003-02-16
HU230434B1 (hu) 2016-06-28
HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
CN100491336C (zh) 2009-05-27
CA2328920A1 (en) 1999-11-18
US20040186061A1 (en) 2004-09-23
EP1254890A1 (en) 2002-11-06
CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
HU0600760D0 (en) 2006-12-28
NO20005669D0 (no) 2000-11-10
DE69902037T2 (de) 2003-02-06
HU226490B1 (en) 2009-03-02
JP4833884B2 (ja) 2011-12-07
JP2007084552A (ja) 2007-04-05
DE69902037D1 (de) 2002-08-08
HK1046269A1 (en) 2003-01-03
PT1077912E (pt) 2002-11-29
NO20005669L (no) 2001-01-11
HK1084099A1 (en) 2006-07-21
NO326872B1 (no) 2009-03-09
PL202489B1 (pl) 2009-06-30
BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25
EP0957073A1 (en) 1999-11-17
NL300293I1 (nl) 2007-11-01
FR07C0050I1 (cs) 2007-11-16
WO1999058478A1 (en) 1999-11-18
CN1207268C (zh) 2005-06-22
HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
BR9910406B1 (pt) 2014-01-07
PL218882B1 (pl) 2015-02-27
AU4141299A (en) 1999-11-29
CY2007024I2 (el) 2010-07-28
PL347823A1 (en) 2002-04-22
US7384980B2 (en) 2008-06-10
KR20010082547A (ko) 2001-08-30
US7855230B2 (en) 2010-12-21
NZ507487A (en) 2002-11-26
IS2044B (is) 2005-09-15
SK15472000A3 (sk) 2001-06-11
GEP20084461B (en) 2008-08-25
US8338478B2 (en) 2012-12-25
PL195581B1 (pl) 2007-10-31
EP1077912B1 (en) 2002-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299721B6 (cs) Lécivo pro lécení mocové inkontinence
AU672458B2 (en) Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
WO2020247429A1 (en) Pyrrolidine compounds
JP2007084552A5 (cs)
Mellin et al. A 3 dimensional model for 5-HT1A-receptor agonists based on stereoselective methyl-substituted and conformationally restricted analogs of 8-hydroxy-2-(dipropylamino) tetralin
EP0787716B1 (en) Isoprene derivatives
KR20070001250A (ko) 단리된 아토목세틴 불순물, 아토목세틴 불순물의 제조 방법및 이의 기준 표준물로서의 용도
US20070072859A1 (en) Pharmaceutical compounds
LT5143B (lt) Monoamino sunaudojimo slopintojas
US6407235B1 (en) Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol
US6288278B1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
FI90658B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (E)-2-(p-fluorifenetyyli)-3-fluoriallyyliamiinin valmistamiseksi
US20150152044A1 (en) Desfesoterodine salts
PT1658277E (pt) Sal succinato e malonato de trans-4-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina e a sua utilização como medicamento
Carvalho Jr et al. Diastereomeric Double Salts of Carvedilol with Mandelic Acids. A Structural Analysis Reveals the Failure in Resolution
HK1084099B (en) Derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
BRPI9917910B1 (pt) 3,3-diphenylpropylamine compounds, use of the same, process for the production of phenolic monoesters, process for the preparation of carbonates and carbamates and pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190511