JP3929702B2 - ３，３−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体、それらの調製方法、前記新規な化合物を含有する薬学的組成物、および薬剤を調製するための前記化合物の使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
人体において、正常な膀胱の収縮は、主にコリン作動性ムスカリン様受容体への刺激によって仲介される。ムスカリン様受容体は、正常な膀胱の収縮だけでなく、頻尿症、尿意逼迫症および切迫尿失禁症の如き症状を引き起こす過活動状態の膀胱における収縮の主要部分も仲介すると信じるだけの理由がある。この理由のため、膀胱過活動性を治療するための抗ムスカリン様作用薬が提案されている。
【０００３】
市販されている抗ムスカリン様作用薬の中で、オキシブチニンが、膀胱過活動性に関連する切迫尿失禁症や他の症状の薬理学的治療にとっての現在の金本位であると考えられている。オキシブチニンの効果はいくつかの臨床研究ですでに証明されているが、オキシブチニンの臨床的効用は、抗ムスカリン副作用によって制限されている。口内の乾きが、芳しくないコンプライアンスまたは治療の中断を引き起こす程に重いこともある最も一般的に体感される副作用である（アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ）、Ｋ.−Ｅ.、１９８８、排尿障害の治療における今日の概念（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、Ｄｒｕｇｓ ３５、４７７−４９４、ケラーら（Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ｅｔ ａｌ.） １９９４）。
【０００４】
トルテロジンは、切迫尿失禁症および排尿筋過活動性を治療することを目的とした新規で、効き目が強く、かつ拮抗的なムスカリン様受容体拮抗薬である。前臨床薬理データは、トルテロジンが唾液分泌に対する効果を越えて膀胱に対するインビボでの良好な組織選択性を示すのに対し（ニルベブラントら（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ.）、１９９７、トルテロジン−新規な膀胱選択性抗ムスカリン剤、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ３２７（１９９７）、１９５−２０７）、オキシブチニンは反対の選択性を示すことを示している。トルテロジンは、膀胱のムスカリン様受容体に対してオキシブチニンと等力であり、そして前臨床研究で証明されたトルテロジンの好ましい組織選択性は、臨床研究で確認されている。このように、良好な臨床的有効度は、非常に低い発生率の口内乾燥と抗ムスカリン副作用に伴われてきた。
【０００５】
トルテロジンの主要な代謝産物である５−ヒドロキシメチル誘導体も効き目の強いムスカリン様受容体拮抗薬であり、そしてこの代謝産物の薬理学的なインビボおよびインビトロ特性は、トルテロジンのものとほとんど同じである（ニルベブラントら、１９９７、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ３２７（１９９７）、１９５−２０７）。薬理学データと薬動学データを組み合わせたものが、この代謝産物が大多数の患者に対する臨床効果に大きく貢献していることはほぼ間違いないことを示している。
【０００６】
ＷＯ９４／１１３３７は、このトルテロジンの活性代謝産物を切迫尿失禁症に対する新規な薬物として提案している。この活性代謝産物を患者に直接投与することは、トルテロジンと比べて、患者は１種類の活性成分（化合物）だけに対処すればよく、このため通常は患者間の薬効および副作用のばらつきが小さくなり、かつ他の薬物と相互作用する危険性が低くなるという利点がある。
【０００７】
しかしながら、トルテロジンにヒドロキシ基をさらに導入すると親化合物と比べて新規な化合物（３，３−ジフェニルプロピルアミン）の親水性が高くなり、これは一般に吸収率／生物学的利用率を低下させることになり、そして吸収されない抗ムスカリン様作用薬に因る前全身性の副作用または相互作用を招くことになる。この不都合を回避するための方法では、上記代謝産物の異なる数種類のプロドラッグを合成し、そしてそれらの抗ムスカリン作用、生体膜を通じての潜在的な吸収率、および酵素的分割について試験した。
【０００８】
本発明の目的は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供することである。本発明のさらなる目的は、薬物の生体膜を通じての低すぎる吸収率または好ましくない新陳代謝などの不都合を回避する一方で、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣原性（ｓｐａｓｍｏｇｅｎｉｃ）症状を治療するためのプロドラッグとしてより有用となる３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、オキシブチニンやトルテロジンの如き現在の薬物よりも優れた薬動学特性を有する抗ムスカリン剤の新規なプロドラッグと、それらを調製するための方法と、それらを含有する薬学的組成物と、尿失禁症、胃腸活動過剰（過敏性腸症候群）および他の平滑筋収縮状態を治療するために前記化合物および組成物を使用する方法とを提供することである。
本発明によれば、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルまたはＲ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルが提供される。
【００１０】
さらに、本発明は上記化合物を製造するための方法にも関連する。特に、本発明によれば、以下の方法が提供される。
【００１１】
（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルまたはＲ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルを製造するための方法であって、下記式
【００１２】
【化５７】
Figure 0003929702
【００１３】
で表される化合物を、下記式
【００１４】
【化５８】
Figure 0003929702
【００１５】
ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択される脱離基を表し、そしてＲ１はイソプロピル基である、
で表される化合物から選択されるアシル化剤の等当量で、不活性溶媒中で縮合剤の存在下において処理することからなる方法。該アシル化剤は好ましくは下記式
【００１６】
【化５９】
Figure 0003929702
【００１７】
ここでＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表し、そしてＲ1は上記において定義されたものと同じである、
で表される化合物から選択される。
【００１８】
従って、この方法においては、下記式
【００１９】
【化６３】
Figure 0003929702
【００２０】
で表される中間体Ｂが１当量のアシル化剤（例えば、アシルハロゲン化物またはアシル無水物）によって不活性溶媒中で縮合剤（例えば、アミン）の存在下において処理され、上記３，３−ジフェニルプロピルアミン類が得られる。
本発明による３，３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法において用いられる中間体Ｂは、下記式で表されるラセミ混合物または光学活性化合物の形態である。
【００２１】
【化６４】
Figure 0003929702
【００２２】
さらに、本発明は、上記３，３−ジフェニルプロピルアミン類の１種類以上を含有する薬学的組成物に関するものである。すなわち、本発明による化合物は、薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用することができる。
これらは、前記化合物を少なくとも１種類含有する薬学的調合物を調製するのに用いることができる。
【００２３】
遊離塩基または生理的に許容できる酸との塩の形態にある本発明による化合物は、認可された薬学的処置に従って経口、注射、鼻スプレーによる投与のための組成物の如き好適な生薬形態にすることができる。本発明によるそのような薬学的組成物は、当該技術分野において周知であるような適合性のある薬学的に許容できる担体材料または希釈剤と一緒に、有効量の請求項１の化合物を含有する。担体は、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロースデンプン、殿粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状ニ酸化ケイ素の如き、経腸、経皮すなわち非経口投与に好適な有機または無機のあらゆる不活性材料である。そのような組成物は、他の薬学的的に活性な液剤や、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤、緩衝剤の如き慣用の添加剤をさらに含有していてもよい。
【００２４】
本発明による組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシルの如き、経口投与用に固体または液体の形態、非経口投与用に無菌液、懸濁液または乳濁液の形態などに調製することができる。
本発明による化合物は、パッチ調合物に用いることができる。これらの化合物は、副作用の発生率を低下させ、かつ個体コンプライアンスを向上させた状態で経皮投与することができる。
これらの化合物および組成物は、前述のように、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣性症状を治療するために利用することができる。特定の化合物の投与量は、その効力、投薬方法、患者の年齢および体重、および治療される症状の重さに依存して変動する。例えば、１日当たりの投与量は約０.０１〜約５ｍｇの範囲であり、例えばそれぞれ約０.０５ｍｇ〜約５０ｇの投薬量を一回または複数回に分けて投与する。
【００２５】
本発明を以下の非制限的な実施例および薬理試験によってさらに説明する。
Ｉ. 実験
１. 概要
すべての化合物を1Ｈおよび13ＣＮＭＲ分光法（ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ２００）によって十分に特徴付けた。13ＣＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ、ｐｐｍ値を提供）について報告された化学シフトは、それぞれＣＤＣｌ3溶媒（７７.１０ｐｐｍ）、２重水素化ジクロロメタン溶媒（ＣＤ2Ｃｌ2、５３.８ｐｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ（４９.００ｐｐｍ）または６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6、３９.７０ｐｐｍ）を基準とする。1ＨＮＭＲデータ（２００ＭＨｚ、ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシランを基準とする。薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ、Ｒf値を記録）をプレコートされた５ｘ１０ｃｍのＥ.Ｍｅｒｃｋシリカゲル平板（６０Ｆ２５４）において実施し、螢光消光またはアルカリ性過マンガン酸カリウム溶液の噴霧によってスポットを可視化した。溶媒系は、（１）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３０／７０、ｖ／ｖ−％）、（２）トルエン／アセトン／メタノール／酢酸（７０／５／２０／５、ｖ／ｖ−％）、（３）ｎ−ヘキサン／アセトン／ジエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ−％）、（４）ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ−％）、（５）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリエチルアミン（６０／４０／２０／１、ｖ／ｖ−％）、（６）酢酸エチル／トリエチルアミン（９０／１０、ｖ／ｖ−％）、（７）シクロヘキサン／アセトン／酢酸（８０／２０／０.５、ｖ／ｖ−％）であった。光学回転は５８９.３ｎｍおよび室温においてパーキンエルマー偏光計２４１型を用いて測定された。記録された融点（ｍｐ）は未修正のままで、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ１測定器を用いて測定した。赤外線スペクトルは、解像度が４ｃｍ− 1であるパーキンエルマーＦＴＩＲスペクトロメーターシリーズ１６１０で測定した。ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）については、スペクトル（ｍ／ｚ値および相対存在度（％）を記録）をフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＴＳＱ７００三重質量分析計を用いて、メタンまたはアンモニアを反応ガスとして用いた正（Ｐ−ＣＩ）または負（Ｎ−ＣＩ）の化学イオン化モードで記録した。ヒドロキシル化合物は、それらのトリメチルシリルエーテル誘導体として分析された。複合ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）においては、ウオーターズインテグリティーシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ｉｎｔｅｇｒｅｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）とサーマビーム（Ｔｈｅｒｍａｂｅａｍ）質量検出器（ＥＩ、７−ｅＶ）を用いて、ｍ／ｚ値および相対存在度を記録した。
【００２６】
２. 中間体ＡおよびＢの合成
３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−ブロモフェノール（６９.２ｇ）と塩化シンナモイル（６６.８ｇ）の氷冷溶液をトリエチルアミン（４０.６ｇ）で処理した。室温で１８時間攪拌した後に、この混合物を水（２５０ｍｌ）と１Ｍの塩化水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空蒸発させると、固形の３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル（１２１．０ｇ、収率９９．８％）が残り、融点は１１３.３℃、ｔｌｃは（１）０.８３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１１６.８５、１１８.８７、１２３.４９、１２８.３８、１２９.０６、１３０.９０、１３２.４９、１３４.０２、１４７.０７、１４９.８４、および１６５.０６であった。
【００２７】
（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オン
エステル（６０.０ｇ）の一部を酢酸（６０ｍｌ）と濃硫酸（１８ｍｌ）の混合溶液に溶かし、２時間還流させた。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、得られた生成物をエチルアセテートで抽出して単離した。溶媒を蒸発させ、残留物を沸騰したエタノール（１５０ｍｌ）で再結晶させると、２６.３ｇ（収率４３.８％）の純粋な結晶質の（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オンが得られ、融点は１１７.８℃、ｔｌｃは（１）０.６７であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３６.５６、４０.５１、１１７.２９、１１８.８７、１２７.４７、１２７.８９、１２８.３３、１２９.３２、１３１.０７、１３１.７９、１３９.４２、１５０.７６、および１６６.８４であった。
【００２８】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
メタノール（３５０ｍｌ）およびアセトン（３５０ｍｌ）中の（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オン（８５.０ｇ）、無水炭酸カリウム（４６.７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０.５ｇ）および塩化ベンジル（４０.６ｇ）からなる懸濁液を３時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジエチルエーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を水（２ｘ２００ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。これを（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥および回転蒸発させると、１２１.８ｇ（粗収率１０２.１％）の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルが淡い黄色の油として得られ、ｔｌｃは（１）０.７７であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３９.２２、４０.５３、５１.６３、７０.１６、１１３.１０、１１３.７７、１２６.４６、１２６.９２、１２７.８８、１２８.０８、１２８.３４、１２８.４５、１３０.３１、１３０.５５、１３４.４１、１３６.４４、１４２.３７、１５４，９４、および１７２.０８であった。
【００２９】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸 エタノール（５ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.３９１ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）の溶液を、この乳白色の乳濁液が透明になるまで、５０℃で過剰水酸化ナトリウム水溶液で処理した。次に、得られた反応混合物を酸性化（ｐＨ＝３）し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出物を蒸発させて、残った油を最少量の沸騰したエタノールに再度溶かした。４℃で１８時間経過した後に形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥させると、０.２７ｇ（７１.４％）の無色の結晶である（±）−３−（２−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られ、融点は１２４.９℃、ｔｌｃは（１）０.１５（出発材料のメチルエステルは０.７５）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３９.１５、４０.２６、７０.２５、１１３.２１、１１３.９０、１２６.６２、１２７.２７、１２７.９８、１２８.１７、１２８.４７、１２８.５４、１３０.４６、１３０.６８、１３４.３４、１３６.４５、１４２.１６、１５４.９５、および１７７.６５であった。ＬＣ−ＭＳは、４１２／４１０（１４／１１％、Ｍ+.）、３９４／３９２（１５／１３％）、３２１／３１９（１７／２２％）、３０４／３０２（１７／２１％）、２５９（２４％）、１９４（２２％）、１７８（２１％）、１６７（６５％）、１５２（４９％）、および９２（１００％）であった。ＩＲ（ＫＢｒ）は、３４３４、３０３０、１７０８、１４８５、１４５２、１４０３、１２８９、１２４３、１１２６、１０１８、８０４、７３５、６９８、および６４９であった。Ｃ22Ｈ19ＢｒＯ3（分子量４１１.３０）の場合の計算値は、Ｃ６４.２５％、Ｈ４.６６％、Ｂｒ１９.４３％、およびＯ１１.６７％であり、その実測値は、Ｃ６３.７２％、Ｈ４.７０％、Ｂｒ１９.７５％、およびＯ１１.８０％であった。
【００３０】
一方、上記（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成からの粗反応混合物を蒸発させて、温めたエタノールに再度溶かし、そして過剰水酸化カリウム水溶液で処理した。これをｐＨが３（濃塩酸）になるまで酸性化し、４℃まで冷却すると固体が形成され、この固体を１８時間後に濾別し、水で繰返し洗浄し、乾燥させると、収率８２％で（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られた。
【００３１】
ａ）３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸の分解
２０００ｍｌと７００ｍｌの無水エタノールにそれぞれ溶かされた（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（８１５.６ｇ、１.８５ｍｏｌ）と１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリンヘミハイドレート（２３２.１ｇ、１.８５ｍｏｌ）の温めた溶液同士を混ぜ合わせてから０℃まで冷ました。形成された沈殿物を収集し、冷やしたエタノールで洗浄し、真空乾燥させると見出しの化合物（融点は１５３℃、光学純度はＮＭＲおよびＨＰＬＣによる測定値で６５％）のエフェドリニウム塩が５５３.２ｇ得られた。この塩を沸騰したエタノールで２回再結晶させることによって、７５％の収率で無色の結晶であるＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリニウム塩が得られ、融点は１５８.６℃、光学純度は９７.６％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、９.５３、３０.９０、４１.５４、４２.８３、６１.４５、７０.１５、７０.４２、１１３.０５、１１３.６８、１２５.８９、１２６.０３、１２７.３３、１２７.８５、１２８.１９、１２８.２８、１２８.４５、１２９.８６、１３０.７０、１３５.９１、１３６.６５、１４０.４０、１４４.０９、１５５.２０、および１７８.９４であった。
【００３２】
このエフェドリニウム塩を、アセトン（５ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に１.２ｇ（２.０ｍｍｏｌ）溶かした。水（０.４ｍｌ）と濃（３７％）塩酸水溶液（０.３４ｍｌ）で処理した後に、この溶液を真空蒸発させ、そしてその残留物を１Ｍ塩酸塩溶液（２ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に再度溶かした。得られた有機相を分離し、水（２ｍｌ）で２回洗浄し、そして乾燥するまで蒸発させると、Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が無色の油として得られた。この油はゆっくりと凝固（０.４ｇ、収率９８％）し、融点は１０５.６℃（酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの場合）、ｔｌｃは（７）０.２１、［α］D 20＝−２１.１（ｃ＝１.０、エタノール）、そして光学純度は９９.９％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲは、ラセミ酸のものと同じである。
【００３３】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸
上記分解および再結晶からの混合母液を、攪拌および冷却（１８℃）しながら、過剰の濃塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物（塩化エフェドリニウム）を濾別し、得られた濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタン（１.５リットル）に再度溶かし、そして数部の１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した後に水で洗浄した。これを（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥、濾過および蒸発させた後に、４７９ｇの粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が黄色の粘り気のある油として得られた。純粋なＳ−（＋）鏡像異性体酸を、Ｒ−（−）酸について前述したと同様にして１Ｒ、２Ｓ−（−）−エフェドリン塩に転換させた。沸騰したエタノールによる２回の再結晶によって、８３％の収率でＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸１Ｒ、２Ｓ−（−）−エフェドリン塩の無色の結晶が得られ、融点は１５８.７℃、光学純度は９７.８％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、９.４７、３０.８５、４１.５４、４２.９２、６１.４８、７０.１３、７０.３０、１１３.０４、１１３.６６、１２５.８９、１２６.０１、１２７.３２、１２７.８４、１２８.１８、１２８.４４、１２９.８３、１３０.６８、１３５.９４、１３６.６３、１４０.４４、１４４.１３、１５５.１９および１７８.９４であった。
【００３４】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を、Ｒ−（−）酸について前述したような方法によってこのエフェドリニウム塩から定量的収率で得た。そのｔｌｃは（７）０.２０であり、光学純度（ＮＭＲ）は９９％を上回り、融点は１０５.５℃であり、［α］D 20は＋２２.６（ｃ＝１.０、エタノール）であり、そしてＮＭＲはラセミ酸のものと同じであった。
ｂ）Ｒ−（−）−およびＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸のエナンチオ選択的な合成
【００３５】
【化８７】
Figure 0003929702
【００３６】
２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の０.１モルの５−ブロモ−２−ベンズアルデヒドの溶液に０.１モルのＫ2ＣＯ3および０.１１モルの臭化ベンジルとを添加した。この混合物を２時間還流させて、水（５００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加して攪拌した後に、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）させ、そして乾燥するまで蒸発させた。得られた純粋な（ｔｌｃによる）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドの僅かに黄色い固体を次の工程で使用した。
【００３７】
３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸
１５０ｍｌのピリジン中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド（０.１０ｍｏｌ）、マロン酸（１５.０ｇ）およびピペリジン（２.０ｍｌ）の混合物を、まず９０℃で９０分間加熱し、その後、０.５時間還流させた。室温まで冷却した後に、この反応物を氷（１ｋｇ）と濃塩酸水溶液（２５０ｍｌ）との混合物に注いだ。２時間攪拌した後に沈殿した固体材料を吸引で収集し、最少量の沸騰メタノールで再結晶させた。
【００３８】
３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
塩化ピバロイル（７ｇ）を、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸（５０.０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５.０ｍｌ）との攪拌溶液に、−３０℃で滴下した。さらに一時間後、温度を−５０℃まで下げ、そして（Ｒ）−２−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９.０ｇ）と塩化リチウム（２.５ｇ）とを一度に添加した。そして冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以上続けた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによって３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンが単離された。
【００３９】
３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルプロピオニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（２１.０ｇ）と硫化ジメチル（４５ｍｌ）との予冷された（−３０℃）混合物にフェニルマグネシウムプロミド（０.３ｍｏｌ）のエーテル溶液を滴下した。得られた混合物を同じ温度で２０分間攪拌してから−４０℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５０.０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間で添加した。冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以上続けた。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出することによって生成物を単離した。
【００４０】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）中の上記３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルプロピオニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの溶液を０℃まで冷却（０℃）し、その後、３０％過酸化水素水溶液（２０ｍｌ）で処理してから固体の水酸化リチウム（４.３ｇ）で処理した。２時間後に水を添加し、酢酸エチルで抽出することによってキラル助剤を除去した。水相を塩酸水溶液（１０％）で酸性化し、粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が、ｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出された。
【００４１】
ＨＰＬＣ分析（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、移動相：ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸［９２：８：０.１、ｖｏｌ／ｖｏｌ−％］、流量：１.０ｍｌ／分、検波：２８５ｎｍ）によって、鏡像異性体比（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ）が９３：７（保持時間はそれぞれ１４.８分と１１.５分）であることが示された。Ｓ−（＋）鏡像異性体の光学純度は「ニトロミックス（ｎｉｔｒｏｍｉｘ）」（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.Ｅｄ.Ｅｎｇｌ.１９９８、Ｖｏｌ.３７、ｐ.２３４９）または前述の（１Ｒ、２Ｓ）−（−）−エフェドリンヘミハイドレートを用いてジアステレオマー塩を再結晶化させることによって８６％から９８.５％を上回る値にまで向上させることができる。Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸は、ジアステレオマー塩の水溶液を酸性化した後に単離された。これにより、光学回転が［α］D 22＝＋２１.６（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）である無色の結晶が形成された。
【００４２】
臭化フェニルマグネシウムのＳ−（＋）鏡像異性体について前述されたとおり３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンへの共役オルガノキュプレート（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）添加によって、２回の再結晶化の後に９９.６％の光学純度で結晶質のＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られた。光学回転は［α］D 22＝−２１.７（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）であった。
【００４３】
中間体ＢのＲ−およびＳ−鏡像異性体の合成
（ｉ）フェニルプロパノール経路
【００４４】
【化８８】
Figure 0003929702
【００４５】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オール
３５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のメチル（±）−プロピオネート（１２１.０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７.９ｇ）の懸濁液にゆっくりと添加した。室温で１８時間攪拌した後に２０％塩化水素水溶液を滴下し、そしてジエチルエーテルで繰返し抽出することによって生成物を単離した。抽出物同士を混ぜ合わせたものを塩酸、水酸化ナトリウム溶液および蒸留水で順次洗浄した後に（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させることによって、蒸発後に淡い黄色の粘り気のある油（１０８.８ｇ、収率９６.３％）である（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オールが得られ、これは徐々に結晶化した。この融点は７３.８℃、ｔｌｃは（１）０.４７、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３７.５２、３９.５２、６０.８４、７０.５４、１１３.５４、１１３.８３、１２６.２９、１２７.３０、１２７.５１、１２９.９９、１２８.２４、１２８.３８、１２９.９９、１３０.８８、１３５，６９、１３６.４０、１４３.５３および１５５.１２であった。
【００４６】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸をテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムで還元した（３０分間、２５℃）後に収率３１％で同じ生成物が得られた。
【００４７】
（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オール（１０８.０ｇ）の冷却された（５℃）溶液をピリジン（７９.４ｍｌ）で処理した後にジクロロメタン（２００ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６０.６ｇ）で処理した。室温で１８時間後、溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、減圧下で濃縮した後に（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル（１４０.３ｇ、収率９３.６％）が淡い黄色の油として得られた。ｔｌｃ：（１）０．６６。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２１.６７、３３.６７、３９.６９、６８.５８、７０.２８、１１３.２１、１１３.７６、１２６.４７、１２７.８４、１２８.１０、１２８.２５、１２８.４１、１２８.５１、１２９.８１、１３０.２６、１３０.４２、１３２.９１、１３４.３９、１３６.４１、１４２.１６および１５５.０７であった。
【００４８】
（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
アセトニトリル（２３０ｍｌ）中の（±）−トルエンスルホネート（（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル、１３９.９ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２５６ｇ）との溶液を９７時間還流させた。次に、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、このように形成された残留物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２４０ｍｌ）の間に分配した。有機相を水（２５０ｍｌ）で２回洗浄した後に、１Ｍの硫酸で抽出した。水相をｐＨ＝１２〜１３にまで調整し、エーテル（５００ｍｌ）で再度抽出した。有機相を水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、蒸発させると、ｔｌｃが（２）０.４９である（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが茶色の粘り気のあるシロップ（９４.５ｇ、収率７７.９％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.６５、２０.７０、３６.７０、４１.５８、４３.７８、４８.７７、７０.２４、１１３.５２、１２６.０２、１２７.９６、１２８.２０、１２８.３６、１２９.８２、１３０.６９、１３６.３４、１３６.７６、１４４.２０および１５５.１５であった。
（ｉｉ）フェニルプロピオンアミド経路
【００４９】
【化８９】
Figure 0003929702
【００５０】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオニルクロリド
チオニルクロリド（４.５ｇ、２.８ｍｌ、３７.８ｍｍｏ）と数滴のジメチルホルムアミドを、酢酸エチル（６０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（１０.３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、ｔｌｃ制御装置が出発材料が完全に消費されたことを示す（２時間）まで還流させた。真空蒸発させると、ほとんど定量的収量（１０.７ｇ）で酸塩化物が淡い黄色の液体として得られた。アリコートをメチルエステルに転換すると、ｔｌｃ（Ｒf＝０.５４、溶媒系（７））に単一のスポットが示された。
【００５１】
Ｓ−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
酢酸エチル（４０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオニルクロリド（９.６ｇ、２２.３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ｍｌの酢酸エチル中のジイソプロピルアミン（６.４ｇ、４９.０ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（３℃）した溶液に滴下した。この反応を室温で１８時間攪拌した後に、水、塩酸水溶液（１Ｍ）および半飽和ブラインで洗浄した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。Ｓ−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミドの無色の油状の残留物（１０.７ｇ、収率９７％）はｔｌｃ（Ｒf＝０.７０（４））において単一のスポットを示した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１８.４２、２０.４６、２０.６３、２０.９８、３９.５１、４１.４４、４５.７６、４８.６３、７０.００.１１２.８４、１１３.６４、１２６.１０、１２６.４５、１２７.３４、１２７.７８、１２８.２０、１２８.３６、１２９.９３、１３０.５９、１３５.１８、１３６.５２、１４３.５２、１５５.１７および１６９.６１であった。
【００５２】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
ジイソプロピルアミンとラセミ酸塩化物とからＳ−（＋）鏡像異性体について前述したと同じようにしてアミドを製造した。この粘り気のある無色の油をエタノールに溶かし、得られた溶液を−３０℃で保存した。この溶液から、融点が１０１.８℃である無色の結晶が得られた。
【００５３】
（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド（１１.８ｇ）の攪拌溶液に１Ｍの水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）を添加した。反応を４時間還流させた後に、水を滴下して急冷させた。沈殿物を取り除いた後に、溶媒を蒸発させ、油状の残留物を希硫酸に溶かした。水相をジエチルエーテルで数回洗浄し、ｐＨ＝１０〜１２（ＮａＯＨ水溶液）にまで調整し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空で蒸発させると、見出しの化合物が粘り気のある無色の油として８.１ｇ（７６.７％）得られ、ｔｌｃは（４）０.８６であった。ＮＭＲスペクトルは、トシレート前駆体から得られる生成物に対応する（上記参照）。
【００５４】
Ｓ−（＋）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｓ−（＋）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］D 22＝＋１８.５（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９９.４％であった。
【００５５】
Ｒ−（−）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｒ−（−）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］D 22＝−１７.３（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９８.３％であった。
光学純度はキラルパックＯＤカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって測定した。
【００５６】
（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸塩酸塩
窒素雰囲気下において上記（±）−アミン（２２.８ｇ）、臭化エチル（１７.４ｇ）およびマグネシウム（６.１ｇ）から調製されたエーテルグリニヤー溶液を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で希釈し、その後、−６０℃まで冷却した。次に、粉末状の固体ニ酸化炭素（約５０ｇ）を少量に分けて添加し、得られた緑色の反応混合物を室温まで温めた。塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍｌ、１０％）を添加し、かつ水相をｐＨ＝０.９５まで調整した後に、白色の固体を濾過で回収すると、（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸塩酸塩（１４.７ｇ、収率６４.３％）が得られ、融点は１４０℃（ｄｅｃ.）、ｔｌｃは（２）０.３３であった。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、１７.０７、１８.７７、３３.５５、４３.２７、５６.５０、７１.５０、１１２.８９、１２４.１０、１２７.９４、１２９.０７、１２９.２５、１２９.３４、１２９.５９、１２９.６６、１３０.１８、１３１.６０、１３２.７８、１３７.６０、１４３.３０、１６１.１１および１６９.７０であった。
【００５７】
（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−メタノール
中間体Ａ（ｎ＝１）
（±）−塩酸塩をそのメチルエステル（ＭｅＯＨ、極微量の硫酸、６時間の還流）に転換し、そのようにして得られた油状の遊離塩基（２８ｇ、ｔｌｃ（２）：Ｒf＝０.４６）を乾燥ジエチルエーテル（２３０ｍｌ）に溶かした。この溶液を、エーテル（１４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１.８ｇ）の懸濁液に、窒素雰囲気下においてゆっくり（２時間）と滴下した。１８時間攪拌した後に、水（４.７ｍｌ）を加えて反応を急冷した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−メタノール（２６ｇ、収率９８.９％）が油として得られ、これは除々に結晶化した。この融点は８６.４℃、ｔｌｃは（２）０.３２、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.５３、２０.６１、３６.８７、４１.６５、４４.１４、４８.８２、６５.１２、７０.０９、１１１.８０、１２５.７７、１２５.９７、１２６.９４、１２７.５５、１２８.０８、１２８.３７、１２８.４４、１３３.２７、１３４.０５、１３４.２７、１３７.２１および１４４.８４であった。
【００５８】
【化９０】
Figure 0003929702
【００５９】
（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−［Ｃ2Ｈ］メタノール
中間体ｄ2−Ａ（ｎ＝２）
重水素化リチウムアルミニウムを用いて（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸のメチルエステルの前述した還元を繰り返すことによって、７７％の収率で無色の非晶質の固体である（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−［Ｃ2Ｈ］メタノールが得られ、ｔｌｃは（２）０.３３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.４６、２０.５５、３６.７７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった。多重線は６４.９６、７０.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２７.３４、１２８.０３、１２８.３２、１２８.３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１５５.５２にまとめられる。
【００６０】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
中間体Ｂ（ｎ＝１）
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体Ａ（９.１ｇ）の溶液を、周囲条件下においてラネーニッケル（４.５ｇ）で水素添加した。５時間後、薄層クロマトグラフィーによって水素化分解の完了が示された。触媒を濾別し、残った溶液を乾燥するまで蒸発させると油（６.９５ｇ、収率９６.５％）が残り、これが徐々に結晶化して（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールが得られた。この融点は５０℃、ｔｌｃは（２）０.１５、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.４２、１９.８３、３３.２２、３９.６２、４２.２７、４８.２７、６５.１９、１１８.３２、１２６.２３、１２６.５５、１２７.４７、１２８.３３、１３２.５０、１４４.４７および１５５.３８であった。
塩酸塩は、融点（分解と伴う）が１８７〜１９０℃である無色の結晶である。
【００６１】
【化９１】
Figure 0003929702
【００６２】
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
（ラセミ系列について前述したようにしてＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｓ−（−）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、［α］D 22＝−１９.８（ｃ＝１.０、エタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.５８、１９.９６、３３.３０、３９.５２、４２.１０、４８.００、６５.４０、１１８.５８、１２６.３１、１２６.５７、１２７.１６、１２７.５４、１２８.５７、１３２.６３、１３２.８３、１４４.５５および１５５.５２であった。
Ｓ−（＋）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１８６.４℃（ｄｅｃ.）、［α］D 22＝＋６.６（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、１６.５８、１８.１７、３１.６２、４１.３７、４５.９０、５４.０２、６３.０７、１１５.１８、１２６.０５、１２６.３７、１２８.０３、１２８.４５、１２９.０４、１３３.１２、１４３.８８および１５３.７７であった。
【００６３】
Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
（ラセミ系列について前述したようにしてＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、そして［α］D 22＝＋２１.３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。
Ｒ−（−）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１７９.８℃（ｄｅｃ.）、［α］D 22＝−７.２（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、１６.５９、１８.１９、３１.６４、４１.３８、４５.９２、５４.０７、６３.０８、１１５.１９、１２６.０７、１２６.３９、１２８.０４、１２８.４６、１２９.０５、１３３.１３、１４３.８９および１５３.７９であった。
Ｓ−（＋）−マンデレートは、融点が１３９.７℃、そして［α］D 21＝＋３８.３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。
【００６４】
（ｉｉｉ）中間体Ｂへのヘック−キュプレート（Ｈｅｃｋ−Ｃｕｐｒａｔｅ）経路
【００６５】
【化９３】
Figure 0003929702
【００６６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミド
１２５ｍｌのジクロロメタン中の塩化アクロイル（ａｃｒｏｙｌ）（４２.２ｇ、４０.６ｍｌ、０.４６７ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの冷却（０〜５℃）された溶液にゆっくりと添加した。２時間後、沈殿したアンモニウム塩を濾別し、残った濾液を１Ｍの塩酸で洗浄（３ｘ１００ｍｌ）し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミドが収率４８％、純度約９９％で淡い黄色の液体として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.５４、２１.２５、４５.６６、４８.１０、１２５.６２、１３０.７０、および１６６.１７であった。
【００６７】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド
（（Ｅ）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−ビニル）−４−メトキシ安息香酸メチルエステル）
酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべての溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【００６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６.０ｍｍｏｌ）と、無水酢酸ナトリウム（４０ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチル（２０ｍｍｏｌ、４.９０ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド（２４ｍｍｏｌ、３.７２ｇ）と、ビス−（ベンゾニトリル）−パラジウム−ＩＩクロリド（１.５ｍｏｌ％）と、２０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンとからなる攪拌懸濁液を、ｔｌｃによって出発材料を全く検知しなくなるまで、１３０℃で加熱した（出発材料である３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルはＲf＝０.７３、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミドはＲf＝０.４６、溶媒系（１）の場合）。室温まで冷却した後に、５０ｍｌの２Ｎ塩化水素水溶液を添加した。反応をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、沈殿した灰色のパラジウム金属を濾別した。有機相を５部（それぞれ５０ｍｌ）の２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残った灰白色の固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶化させると、４.４０ｇの（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド）が６９％の収率で得られた。その融点は１３９〜１４０℃、ｔｌｃは（１）Ｒf＝０.４０、そしてＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、２１.２２、２２.１０、４６.３９、４８.８７、５２.５９、５６.６１、１１１.４２、１２３.３９、１２３.７８、１２５.５４、１３０.３２、１３２.５３および１３５.０７であった。ＭＳ（ＥＩ、ＤＩ、１０５℃）は、３１９（Ｍ+.、２２）、３０４（６％）、２７６（８％）、２１９（１００％）、１８７（１８％）および１６０（７％）であった。
【００６９】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
（（±）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−１−フェニルエチル）−４−メトキシ安息香酸メチルエステル）
酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべての溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【００７０】
フェニルリチウム溶液（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン／ジエチルエステル）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の臭化第１銅硫化ジメチル付加物（２.７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）および攪拌された懸濁液に添加することによってリチウムジフェニルキュプレートの暗緑色の溶液を調製した。この溶液を−７８℃まで冷却した後に、まずジエチルエーテル（５ｍｌ）中のトリメチルクロロシラン（１.５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次に１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の上記シンナミド（３.１９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド）の溶液を添加した。反応をー７８℃で１時間攪拌し、室温まで温めてから塩化アンモニウムの１５０ｍｌの飽和水溶液を添加することによって急冷した。９０分後、有機相を２部（１００ｍｌ）の塩化ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。黄色い油状の残留物を最少量の酢酸エチルに溶かし、シリカゲル（移動相（１））を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。見出しの化合物の留分同士を合わせたものを蒸発させると、（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミドが粘度のある僅かに黄色いシロップ（１.８ｇ、収率４４％）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、１９.４５、１９.５６、１９.７４、３８.８６、４４.８７、４７.９２、５０.８０、５４.７６、１０９.４１、１２１.３２、１２５.５３、１２８.１０、１２８.４３、１２８.７８、１３２.０３、１４３.２０、１５９.９５、１６５.９５および１６８.８７であった。ＭＳ（ＥＩ、ＤＩ、１０５℃）は、３９７（Ｍ+.、４１％）、３６６（５％）、３２２（２％）、２６９（３％）、２５５（１４％）、２３７（７％）、１６５（５％）、１２８（１２％）、９１（４３％）、および５８（１００％）であった。
【００７１】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド（０.７９ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液を５℃まで冷却してから、２.５ｍｌの１ＭのＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦで処理した。室温で１８時間攪拌した後に、微粉末状の塩化アルミニウム（０.３ｇ）を添加し、さらに４時間攪拌し続けた。反応を、５℃で水を滴下し次に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することによって急冷した。得られた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、そして有機相を半飽和ブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させると、見出しの化合物が固体の灰白色のフォームとして得られた。ｔｌｃは（２）０.１６、融点は４８〜５１℃であった。この材料の一部を、融点が１８６〜１８９℃（ｄｅｃ.）である塩酸塩（エーテル塩酸）に転換した。
【００７２】
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールの水素化分解的脱酸素化
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（６８３ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、［α］D 22＝−１９.８（ｃ＝１.０、エタノール））、白金／炭素触媒（１２０ｍｇ）および酢酸（１.０ｍｌ）の混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、その後、４バールの水素ガスの圧力下において室温で５時間水素添加した。触媒を濾別し、残った濾液を蒸発させると油が残った。この残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に再度溶かし、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、油状の残留物をエタノール（７ｍｌ）で回収した。Ｄ−（−）−酒石酸（３００ｍｇ）を添加し、この透明な溶液を−２５℃で保存すると、３３％の収率でＳ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノールＤ−（−）−水素化酒石酸の無色の結晶（３１０ｍｇ）が得られた。ｔｌｃは（４）０.６６（出発材料は０.３１）、［α］D 22＝−２６.７（ｃ＝１.０、メタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、１７.９８、１８.３７、２０.６９、３３.６８、４３.１２、５６.３３、７４.１７、１１６.３１、１２７.５１、１２９.１１、１２９.５０、１２９.７０、１２９.８９、１３０.４１、１４４.５７、１５３.６７および１７６.８８であった。
この酒石酸塩の一部を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しそして酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を蒸発させることによって、その遊離塩基を無色の油として定量的収率で単離した。［α］D 22＝−２６.３（ｃ＝１.０、メタノール）であった。
【００７３】
本発明による３，３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法における好ましい中間体は、（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｒ−（−）−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｓ−（＋）−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、および（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノール、Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノール、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノールおよびこれらの塩である。
【００７４】
３. 実施例
ａ）フェノール系モノエステル
ａａ）一般的な手順
カルボン酸のエステル
６０ｍｌのジクロロメタン中の（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（中間体Ｂ、１.７１ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）と酸塩化物（式ＩＩの化合物のための５.００ｍｍｏｌのカルボン酸モノクロリド、式ＩＩ’の化合物のための２.５０ｍｍｏｌ）との攪拌溶液を０℃まで冷却し、その後、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かしたトリエチルアミン（０.５０２ｇ、式ＩＩの化合物のための４.９６ｍｍｏｌ、１.０５ｇ、式ＩＩ’の化合物のための９.９２ｍｍｏｌ）を５〜１０分間の間に滴下した。攪拌を室温で１８時間続けた後に、得られた混合物を水（２５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、２５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）で逐次的に洗浄した。その後、有機相を（硫酸ナトリウム）で乾燥させて、減圧下および低温で蒸発させた。このように形成された油状の残留物を、最後に高真空に（２〜４時間）曝して残留溶媒の残りを取り除いた。式ＩＩまたはＩＩ’のエステルは、無色〜淡い黄色の固体または粘性のあるシロップとして９０％〜９９％（ｔｌｃ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ）の純度で得られた。
【００７５】
以下の化合物は上記の方法に従って製造され、それらの分析データを以下に示す。
【００７６】
（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf ０.４３（４）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８.９９、１９.１１、２０.５４、３４.２１、３６.８８、４１.８４、４３.９１、４８.７８、６４.６１、１２２.５４、１２５.５７、１２６.１４、１２６.８１、１２７.９４、１２８.３４、１３６.８４、１３８.８４、１４３.８９、１４７.８５、１７５.３６。
【００７７】
Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf ０.３８（４）、出発材料：０.２６；無色の油（収率９５％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９.０２、１９.１４、１９.９６、２０.６１、３４.２６、３６.９２、４１.８７、４３.９０、４８.８０、６４.８４、１２２.６３、１２２.６３、１２５.６４、１２６.１９、１２６.９２、１２７.９８、１２８.３９、１３６.９６、１３８.７６、１４３.９３、１４７.９７、１７５.３９
塩酸塩：無色の吸湿性の固体；［α］D 20＝＋５.５（ｃ＝１.０、クロロホルム）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７.０３、１７.５３、１８.３０、１８.５２、１８.９５、１９.１２、３１.２３、３４.１０、４１.６９、４５.４０、５４.２２、５４.４７、６４.００、１２２.３２、１２６.６２、１２６.８１、１２７.４０、１２８.０６、１２８.７０、１３３.８８、１４０.６４、１４２.２５、１４７.８１、１７５.８９。
【００７８】
ＩＩ . ヒトの肝臓のＳ９−留分を用いた本発明の異なる化合物の培養
ａ）非標識基質の培養
集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤が本発明の異なる化合物のインビトロ代謝を示すためにかつ酵素的製法による活性代謝産物の生成を証明するために用いられた。
この集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤は、アメリカ、マサチューセッツ州、ウォバーン（Ｗｏｂｕｒｎ）市にあるゲンテスト（Ｇｅｎｔｅｓｔ）社から提供された。
通常の分析において、２５μＬの集められたヒト肝臓Ｓ９（２０ｍｇのタンパク質／ｍＬ、Ｈ９６１、ゲンテスト社、ウォバーン市、マサチューセッツ州、アメリカ）を、０.０１Ｍの硫酸カリウム緩衝液中の４０μＭの基質を用いて、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）の存在下において、３７℃で２時間培養した。その後、濃過塩素酸を添加して反応を急冷し、沈殿したタンパク質を遠心分離して取り除いた。上澄み液を濃リン酸カリウム溶液でｐＨ＝３に調整し、遠心分離し、ＨＰＬＣに投入して各生成物の分析を行った。
【００７９】
非重水素化化合物の分析を紫外線検出を用いた通常の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって行った。
理論代謝転換（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の（％）で表された培養結果を図１に示す。
これらの培養結果は９６〜６３.２％の範囲に亘っていた。活性代謝産物の形成は、各化合物のベンジル系側とフェノール系側と両方における置換基に依存している。
【００８０】
説明
分析に導入されるプロドラッグは、以下の化学的構造を示す。
【００８１】
【化９６】
Figure 0003929702
【００８２】
化学構造 Ｘ−／−Ｙ
ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔはヒドロキシとイソ−ブチレートを意味する。
【００８３】
ｂ）標識基質の培養
非標識ヒドロキシ代謝産物（すなわち中間体Ｂ）の代謝分解と重水素化ヒドロキシ代謝産物（中間体ｄ2Ｂ）の代謝分解とをインビトロで比較した。使用したのは各鏡像異性体とラセミ体であった。
このヒドロキシ代謝産物と重水素化ヒドロキシ代謝産物は、対応するカルボン酸を生成する速度にかなりの差があることを示した。
測定は、３時間の培養時間、３７℃、４０μＭの濃度という条件で行われた。重水素化ヒドロキシ代謝産物からのカルボン酸の形成は、速度の減少が１０％とかなりのものであることを示した。
これらのインビトロ実験は、インビトロでの上記重水素化化合物の代謝回転が低減し、これによって血漿のレベルが高くなる可能性があることを示している。
【００８４】
ｃ）受容体結合の研究
ＷＯ９４／１１３３７には、活性代謝産物がモルモットの膀胱のムスカリン様受容体に対して高い親和性を有することが開示されている。本発明の異なる複数の化合物を、よく確立された標準的な分析において試験し、組換型のヒトのＭ３受容体に対する［3Ｈ］−メチルスコポルアミンの結合を測定した。ヒトのムスカリン様Ｍ３受容体をエンコードするプラスミドに形質移入されたＢＳＲ−Ｍ３Ｈ細胞を用いて、改質トリス−ＨＣｌのｐＨ７.４の緩衝液において、通常の手段を用いて膜を調製した。この膜調製物の既知小量を、本発明の幾つかの異なる種類の化合物の異なる濃度の存在下または非存在下において、［3Ｈ］−メチルスコポルアミンを用いて２５℃で６０分間培養した。１μＭのアトロピンの存在下において非特異的結合が推察された。膜を濾過し、３回洗浄して、使用してフィルターの数を数えて特異結合した［3Ｈ］−メチルスコポルアミンの量を求めた。以下の表に、Ｍ３受容体の結合分析における本発明のいくつかの化合物のＩＣ50値を示す。
【００８５】
【表１】
Figure 0003929702
【００８６】
これらのデータによって、フェノール系ヒドロキシル部分における変性（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）によって結合の強さが約２０倍以上弱くなる。さらに、活性代謝産物の鏡像異性体同士は、ヒトのＭ３受容体に対する結合特性において顕著な違いを示すことが確認される。
これらの化合物を、それらの抗コリン活性について、モルモットの回腸を用いた標準的な組織分析法で試験した。回腸の一部は、頚部の脱臼によって絶命したダンカンハートレイ（Ｄｕｎｃａｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットから採取された。この組織を、１ｇの圧力下において、クレブス液（ｐＨ：７.４、３２℃）の入った１０ｍｌの浴の中に設置し、異なる複数の化合物のメタコリンにより誘起される（０.６μＭ）収縮応答を低減させるための濃度依存能力が記録された。異なる複数の物質についてのＩＣ50値を計算した。例を以下の表に示す。
【００８７】
【表２】
Figure 0003929702
【００８８】
これらのデータによって受容体結合分析において得られた結果が確認され、変性が増大するにつれて化合物の抗コリン活性が低下することが証明される。
【００８９】
ｄ）生体膜
本発明の異なる複数の化合物を、それらのヒトの皮膚（厚さ２００μｍ）を貫通する能力について、ティエメッセンら（Ｔｉｅｍｅｓｓｅｎ ｅｔ.ａｌ.）による３２℃での「細胞内流動（”Ｆｌｏｗ ｔｈｇｒｏｕｇｈ ｃｅｌｌ”）」（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ.Ｔｅｃｈｎｏｌ.１９９８； ３４：９９−１０１）において試験した。ホスフェート緩衝液（ｐＨ：６.２）を受容体媒体として使用した。試料を異なる時点で取り出し、紫外線検出（２２０ｎｍ）を用いたＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。透過全体像を作成し、異なる複数の物質の平均流出速度を直線回帰分析法によって計算した。本発明の異なる複数の化合物について得られたデータの概要を以下の表に示す。
【００９０】
【表３】
Figure 0003929702
【００９１】
ＨＯ−／−ＯＨのヒドロキシ基のニ置換によって、親基のＨＯ−／−ＯＨに関して皮膚透過率が２０倍以上に高くなる。驚くべきことに、フェノール系ヒドロキシ基の単置換によってヒトの皮膚に対する透過率が５０倍とさらに高くなった。
まとめると、これらの生体データは、本発明の化合物はヒトのムスカリン様Ｍ３受容体に結合するための親和力が低いことを示している。これらの化合物は、生体膜、例えばヒトの皮膚に対する浸透力が高められており、そしてヒト肝臓Ｓ９製剤によるインビトロ代謝によって示されるように、これらの化合物が一旦体循環に侵入すると急速に活性代謝産物に代わることになる。
このように、本発明による抗ムスカリン様プロドラッグは、優れたプロドラッグを規定するプロファイルを示した。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】 ヒト肝臓Ｓ−９製剤によるインビトロ代謝における理論代謝転換（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａ ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の（％）で表わされた培養結果である。

Claims (5)

  1. （±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルまたはＲ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル。
  2. （±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルまたはＲ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルを製造するための方法であって、下記式
    Figure 0003929702
    で表される化合物を、下記式
    Figure 0003929702
    ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択される脱離基を表し、そしてＲ１はイソプロピル基である、
    で表される化合物から選択されるアシル化剤の等当量を用いて、不活性溶媒中で縮合剤の存在下において処理する方法。
  3. 薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用される、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルまたはＲ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル。
  4. （±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルまたはＲ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルおよび相溶性のある薬学的担体とを含有する薬学的組成物。
  5. 抗ムスカリン様作用薬を調製するための（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルまたはＲ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルの使用。
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ZA (1) ZA200005728B (ja)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica
ATE545627T1 (de) 2003-05-23 2012-03-15 Bridge Pharma Inc Glattmuskelspasmolytika
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
EP1965863A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of luts comprising a pde5 inhibitor and a muscarinic antagonist
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
CN101454304B (zh) * 2006-05-24 2012-05-30 辉瑞有限公司 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
WO2007140986A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
ATE517619T1 (de) * 2006-06-09 2011-08-15 Ucb Pharma Gmbh Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung mit fesoterodin
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
DK2027103T3 (da) * 2006-06-12 2014-04-22 Ucb Pharma Gmbh Nyt chiralt mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling deraf og dets anvendelse i fremstillingen af tolterodin, fesoterodin, eller den aktive metabolit deraf
CZ298448B6 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
US8053595B2 (en) 2006-11-17 2011-11-08 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing isocyanates
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
WO2008144602A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated zamifenacin derivatives
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20110086103A1 (en) * 2008-04-04 2011-04-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
CA2721359C (en) 2008-05-15 2014-05-06 Asahi Kasei Chemicals Corporation Isocyanate production process
RU2523201C2 (ru) 2008-05-15 2014-07-20 Асахи Касеи Кемикалз Корпорейшн Способ получения изоцианатов с использованием диарилкарбоната
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
EP2281801B1 (en) 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
ES2604705T3 (es) 2010-03-31 2017-03-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie
US8748433B2 (en) 2010-04-30 2014-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. β3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8492422B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2686288B1 (en) 2011-04-07 2015-03-25 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for preparing fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
US20140378699A1 (en) 2012-01-07 2014-12-25 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
CA2873721C (en) 2012-05-04 2021-06-22 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
EP2780317A2 (en) 2012-05-18 2014-09-24 Alembic Pharmaceuticals Limited The novel reference markers for fesoterodine fumarate
EP2760822B1 (en) 2012-06-14 2016-03-23 ratiopharm GmbH Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (ja) 1947-10-28
US2567245A (en) 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH287776A (de) 1948-11-09 1952-12-15 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (ja) 1949-09-05
US2676964A (en) 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (ja) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
JP3786684B2 (ja) 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
EP0924983A4 (en) 1996-07-19 1999-08-25 Gunnar Aberg S (-) - TOLTERODINE FOR THE TREATMENT OF URINARY AND GASTROINTESTINAL DISORDERS
WO1998025590A2 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Dds Drug Delivery Service Gesellschaft Zur Förderung Der Forschung In Pharmazeutischer Technologie Und Biopharmazie Mbh Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
PT1039882E (pt) 1998-08-27 2011-01-03 Pfizer Health Ab Formulação terapêutica para administrar tolterodina com libertação controlada
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
DE19922662C1 (de) 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
PT1227806E (pt) 1999-11-11 2005-10-31 Pfizer Health Ab Formulacao farmaceutica contendo tolterodina e sua utilizacao
DE19955190A1 (de) 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
MXPA04002058A (es) 2001-09-04 2004-06-07 Pfizer Prueba.
JP2005506323A (ja) 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
IL160852A0 (en) 2001-09-27 2004-08-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary disorders
CA2464223C (en) 2001-10-26 2009-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
BR0206300A (pt) 2001-11-05 2008-04-08 Upjohn Co composição farmacêutica para tratar distúrbio urinário em um mamìfero e uso
AU2002360717A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Controlled release dosage form having improved drug release properties
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
BR0312445A (pt) 2002-06-07 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Sistemas multiunitários para disponibilização de fármaco de liberação modificada
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
WO2004019892A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
AU2003270863A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Advent Networks, Inc. Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica

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