CZ20003774A3 - 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostředky, způsob jejich výroby a použití - Google Patents

3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostředky, způsob jejich výroby a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20003774A3
CZ20003774A3 CZ20003774A CZ20003774A CZ20003774A3 CZ 20003774 A3 CZ20003774 A3 CZ 20003774A3 CZ 20003774 A CZ20003774 A CZ 20003774A CZ 20003774 A CZ20003774 A CZ 20003774A CZ 20003774 A3 CZ20003774 A3 CZ 20003774A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenylpropyl
diisopropylamino
acid
ester
hydroxymethylphenyl
Prior art date
Application number
CZ20003774A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296605B6 (cs
Inventor
Claus Meese
Bengt Sparf
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8231918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20003774(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of CZ20003774A3 publication Critical patent/CZ20003774A3/cs
Publication of CZ296605B6 publication Critical patent/CZ296605B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostředky, způsob jejich výroby a použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů 3,3-difenylpropylammů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících nové sloučeniny, a použití těchto sloučenin pro přípravu léků.
Dosavadní stav techniky
U člověka jsou normální kontrakce močového měchýře zprostředkované stimulací cholinergního muskarinového receptoru. Lze předpokládat, že muskarinové receptoiy zprostředkovávají nejen normální kontrakce močového měchýře, ale také hlavní část kontrakcí v hyperaktivním měchýři, které mají za následek symptomy, jako četnost a naléhavost močení a inkontinence moče. Z tohoto důvodů byly navrhovány antimuskarinové léky pro léčbu hyperaktivity močového měchýře.
Z antimuskarinových léků, na trhu dostupných, je v současné době za zlatý standard pro farmakologickou léčbu močové inkontinence a ostatních příznaků hyperaktivity močového měchýře, považován oxybutinin. Jeho účinnost byla demonstrována několika klinickými studiemi, ovšem jeho klinická použitelnost je omezena v důsledku vedlejších účinků antimuskarinu. Jeho nejčastčjším vedlejším účinkem je suchost v ústech, což může způsobit vážné komplikace, jako špatnou ochotu k léčení nebo dokonce přerušení léčby (Andersson, K.-E., 1988, Current concepts in the treatment of disorders of micturition (Současná koncepce v léčbě poruch močení), Drugs 35, 477-494; Kelleher et al. 1994.
Tolterodin je nový, účinný a konkurence schopný antagonist muskarinového receptoru, určený k léčbě inkontinence moči a hyperaktivity detruzoru. Předklinická farmakologická data ukazují, že tolterodin působí příznivou selektivitou na tkáň močového měchýře in vivo, kromě vlivu na tvorbu slin (Nilvebrant et al., 1997,Tolterodine - a new bladder2 • · selective antimuscariníc agent (Tolterodin - nový antimuskarinový přípravek, selektivně působící na močový měchýř), Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207), zatímco oxybutynin se vyznačuje opačnou selektivitou. Tolterodin je stejně účinný jako oxybutinin na muskarinové receptoiy močového měchýře. Jeho příznivá tkáňová selektivita, demonstrovaná v předklinických studiích, se potvrdila klinickými zkouškami. Dobrá klinická účinnost je spojena s velmi nízkým dopadem na tvorbu slin a na vedlejší účinky antimuskarinu.
Hlavní metabolit tolterodinu, 5-hydroxymethyl derivát, je také účinný antagonist muskarinového receptoru a farmakologické profily in vitro a in vivo tohoto metabolitu jsou téměř shodné s profily tolterodinu (Nilverbrant et al., 1997, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207). Kombinovaná farmakologická a farmakokinetická data naznačují, že metabolit přispívá, s největší pravděpodobností u většiny pacientů, k lepšímu klinickému účinku.
WO 94/11337 navrhuje aktivní metabolit tolterodinu jako hlavní lék pro inkontinenci moče. Přímé podávání aktivního metabolitu pacientům má ve srovnání s tolterodinem tu výhodu, že pacient přichází do styku pouze s jednou aktivní složkou (sloučeninou), což normálně vede k nižší variabilitě účinnosti a vedlejších účinků u pacientů, a také k nižšímu riziku interakce s jinými léky.
Avšak zavedení další hydroxylové skupiny do tolterodinu má za následek zvýšené hydrofílní vlastnosti nové látky (3,3-difenylpropylaminů), ve srovnáni s mateřskými sloučeninami. To normálně způsobuje nižší absorpci a biologickou použitelnost, vedoucí k presystemickým vedlejším účinkům nebo interakcím, vlivem neabsorbovaných antimuskarinovýcb léků. Aby se tato nevýhoda vyloučila, byly syntetizovány a testovány různé proléky metabolitu, vzhledem k jejich antimuskarinové aktivitě, potenciální absorpci biologickými membránami a enzymatickému štěpení.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je uvedení nového derivátu 3,3-difenylpropylaminů. Dalším předmětem vynálezu je uvedení nových derivátů 3,3-difenylpropylaminů, které budou použitelnější jako proléky k léčbě inkontinence moče a ostatních spasmogenních stavů, • 4
4 4 4 · ··
4444 «444
444 4 · 4444 ·· 4 444444
4 4 4 4 4 4
444 4444444 44 44 které jsou způsobeny muskarmovým mechanizmem, zatímco nevýhodu příliš nízké absorpce léků biologickými membránami nebo nepříznivého metabolizmu odstraňují.
Dalším předmětem vynálezu je uvedení nových prodrog antimuskarinových přípravků s velmi dobrými farmakokinetickými vlastnostmi, ve srovnání se současnými léky, jako je oxybutinm a tolterodin. Dále způsoby jejich přípravy, jejich farmaceutické prostředky, které tyto proléky obsahují, způsoby použití zmíněných látek a přípravků pro léčbu inkontinence moče, gastrointestinální hyperaktivity (syndrom dráždivých vnitřních orgánů) a pro léčbu ostatních podmínek kontrakce hladkého svalstva.
Podle předloženého vynálezu, jsou uváděny nové 3,3-difenylpropylaminy, které jsou reprezentovány obecnými vzorci I a VII':
kde R a R' jsou nezávisle vyhrány ze skupin :
a) Vodík, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, allyl nebo karbohydrát (sacharid); nebo
b) Formyl, Ci-C6 alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, s výhodou benzoyl; nebo
c) Ci-C6 alkoxykarbonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyl, benzoylacyl, benzoylglycyl, substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek aminokyseliny; nebo
d)
N-CQ4*44
44
Kde R4 a R3 nezávisle představují vodík, Ci-C6 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, s výhodou substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl nebo fenoxyalkyl, kde alkylový zbytek má 1 až 4 uhlíkové atomy a kde R4 a R3 mohou tvořit kruh spolu s dusíkem aminu; nebo
e)
N-SOr
Kde R6 a R7 nezávisle představují Ci-C6 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aiyl, s výhodou substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl nebo fenoxyalkyl, kde alkylový zbytek má 1 až 6 uhlíkových atomů; nebo
f) je ester anorganických kyselin,
g) SiRaRbRc, kde R* Rb, R« jsou nezávisle C1-C4 alkyl nebo aiyl, s výhodou fenyl, s podmínkou, že R'není vodík, methyl nebo benzyl, je-li R vodík, R není ethyl, je-li R' vodík
X představuje terciární aminoskupinu vzorce Ia: _G
(,aJ
Kde R8 a R9 představují nearomatické hydrokarbylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé a které dohromady obsahují nejméně tři uhlíkové atomy, a kde R8 a R9 mohou tvořit kruh spolu s dusíkem aminu, • · • ·
Y a Z nezávisle představují jednoduchou vazbu mezi (CH2)n skupinou a karbonylovou skupinou, O, S, nebo NH,
A představuje vodík (’Η) nebo deuterium (2H), nje 0 až 12 a jejich soli fyziologicky přijatelných kyselin, jejich volné báze a, jestliže sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, pak racemické směsi a jednotlivé enantiomeiy.
Dříve zmíněné látky mohou tvořit soli s fyziologicky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami. Kromě toho dříve zmíněné sloučeniny obsahují volné báze, jakož i jejich sob. Příklady takových solí, vytvořených adicí kyselin, zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy apod.
Jestliže jsou nové sloučeniny ve formě optických izomerů, pak vynález zahrnuje racemické směsi, jakož i jednotlivé izomery jako takové.
Přednostně znamená každý zR8 a R9 nezávisle nasycenou hydrokarbylovou skupinu, zvláště nasycenou alifatickou hydrokarbylovou skupinu, jako Ci.8-alkyl, zvláště Ci.6 alkyl nebo adamantyl, R8 a R9 společně obsahující nejméně tři, s výhodou nejméně čtyři uhlíkové atomy.
Podle jiného znění vynálezu, nejméně jeden z R8 a R9 obsahuje rozvětvený uhlíkový řetězec.
V současné době zvýhodňované terciární amino skupiny X ve vzorci I zahrnuji následující skupiny a) až h):
····· · · · ·· · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999999 9999999 9 9 · ·
a) ^CH(CH3)2 ^CH(CH3)2
b)
c) ch3 c(ch3)2ch2ch3
d)
f)
g)
-N
Skupina a) je zvláště výhodná.
Tyto shora uvedené terciární amino skupiny X jsou popisovány ve WO 94/11337 a látky podle předloženého vynálezu se mohou získat za použití příslušných výchozích sloučenin. Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu představuje termín alkyl s výhodou uhlovodíkovou skupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným o 1 až 6 uhlíkových atomech. Takové uhlovodíkové skupiny mohou být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, • · • 9 • · • · 9 9 isobutyl, pentyl a hexyl. Termín cyklohexyl označuje cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 10 uhlíkových atomech, které mohou být obvykle substituované.
Termín substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl znamená benzylovou skupinu -CH2-C6Hj, která je volitelně substituovaná jedním nebo více fenylovými kruhy. Vhodnými substituenty mohou být alkyl, alkoxy, halogen, nitro. Vhodnými halogenovými atomy jsou atomy fluoru, chloru a jodu. Výhodné substituované benzylové skupiny jsou 4methylbenzyl, 2-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 2nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl a 2-chlorbenzyl.
Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu termín Ci-C6 alkylkarbonyl znamená skupinu R-C(=O)- kde R je alkylová skupina, shora definovaná. Výhodné Ci-C6 alkylkarbonylové skupiny jsou acetyl, propionyl, isobutyryl, butyryl, valeroyl a pivaloyl. Termín cykloalkylkarbonyl znamená skupinu R-C(=O)- kde R je cyklická uhlovodíková skupina, shora definovaná. Počet vybraných karbonylových skupin je stejný.
Termín aiyl znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, jako fenyl- (CgHj-), naftyl(CioHr), antryl- (C14H9). Výhodné arylové skupiny, podle předloženého vynálezu, jsou fenyl a naftyl, přičemž fenyl je zvláště upřednostňován.
Termín benzoyl znamená acylovou skupinu vzorce -CO-CJIí, kde fenylový kruh může mít jeden nebo více substituentů.
Výhodné substituenty arylové skupiny a zejména skupiny fenylové zahrnují alkyl, alkoxy, halogen a nitro. Jako substituované benzoylové skupiny je možno zmínit 4-methylbenzoyl,
2-methylbenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 2-methoxybenzoyl, 4-chlorbenzoyl a 2-chlorbenzoyl. 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl.
Termín Ci-Ce alkoxykarbonyl se týká skupiny ROC (=O)-, kde R je alkylová skupina, definovaná výše. Výhodné Ci-C6 alkoxykarbonylové skupiny zahrnují CH3-OC(=O)-, C2Hj-OC(=O)-, C3Ht-OC(=O> a (CH3)3COC(=O)- a alicyklický alkoxykarbonyl.
Termín zbytek aminokyseliny znamená zbytek přirozeně se vyskytující a syntetické aminokyseliny. Zvláště výhodné zbytky aminokyselin jsou skupiny zahrnující glycyl, valyl, leucyl, isoleucyl, fenylalanyl, prolyl, seiyl, théfbnyl, methionyl, hydroxyprolyl.
« · ···· · ·♦ ·· • · · · · * · · · •·· · · 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
999 999 999 9999 99 99
Zbytek aminokyseliny může být substituován vhodnou skupinou, jako takové substituované zbytky aminokyselin mohou být např. benzoylglycyl a N-acetylglycyl.
Termín ”karbohydráť’ (sacharid) znamená zbytek polyhydroxyaldehydu nebo polyhydroxyketonu vzorce CnH2nOn nebo Cn(H2O)n a odpovídající karbohydrátové skupiny jsou, např. popsané v Aspinal, The Polysaccharides, New York: Academie Press 1982, 1983. Výhodná karbohydrátová skupina ve sloučeninách, podle předloženého vynálezu, je skupina glukuronosylová, zejména skupina Ιβ-D-glukuronosylová.
Termín ”LG, jak je zde používán, znamená odstupující skupinu (leaving group), jako halogenidy, karboxyláty, imidazolidy.
Termín Bn, zde použitý, znamená benzylovou skupinu
Vhodné estery anorganických kyselin mohou být odvozeny od anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová a kyselina fosforečná.
Výhodné sloučeniny, podle tohoto vynálezu jsou:
A) Fenolové monoestery, představované obecnými vzorci Π a IT RÝ°
kde R*je vodík, Ci-C6 alkyl nebo fenyl.
Zvláště výhodné fenolové monoestery jsou tyto následující :
9·«· · 9 9 99 99
9999 9999
99 · · · · · ® • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 999 999 9999 99 99 (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny mravenčí, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny octové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny propionové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny máselné, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetíiylfenyl ester kyseliny isomáselné,
R - (+) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny isomáselné, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±) - 2 - (3-diisopropyUmino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-acetamidooctové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny cyklopentankarboxylové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny cyklohexankarboxylové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetíiylfenyl ester kyseliny benzoové,
R - (+) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny benzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 4-methylbenzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymeťhylfenyl ester kyseliny 2-methylbenzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-acetoxybenzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 1-naftoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-naftoové, • · • ·· (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 4-chlorbenzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethyIfenyl ester kyseliny 4-methoxýbenzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylř'enyl ester kyseliny 2-methoxybenzoové, (±) - 2 - (3-diisopropy lamino-1-feny lpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 4-nitrobenzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny 2-nitrobenzoové, (±) - bis-[2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny malonové, (±) - bis [2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny jantarové, (±) - bis [2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny pentandiové, (±) - [2 - (3-dnsopropylamino-l -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny hexandiové.
B) Identické diestery, představované obecným vzorcem III:
kde R1 je shodný s dříve definovaným.
Zvláště výhodné identické diesteiy jsou tyto následující:
(±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-fonnyloxymethylfenyl ester kyseliny mravenčí, (±) - 4-acetoxy-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl>benzyl ester kyseliny octové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-propionyloxymethylfenyl ester kyseliny propionové, ·*·· · · ···· • ♦ · · ······ • 9 9 9 9 9 9 9
999 999 999 9999 99 99 (±) - 4-n-butyryloxymelhyl- 2 - (3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny n-máselné, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-isobutyryloxymethylfenyl ester kyseliny isomáselné, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-1-fenylpropy 1)-4-(2,2-dimethyl-propionyloxy) - benzyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±) - 4-benzoyloxymethyl- 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny benzoové,
R - (4 ) - 4-benzoyloxymethyl- 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny benzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(4-pentenoyloxymethyl) - fenyl ester kyseliny 4 - pentenové,
Meziprodukt B - ester cyklické 4-okten- 1,8-diové kyseliny,
Meziprodukt B - ester cyklické oktan-1,8- diové kyseliny, poly-co-DL-laktidy meziproduktu B.
C) Smíšené diestery obecného vzorce IV:
kde R1 je shodný se shora definovaným a
(.v]
R2 je vodík,Ci-Ce alkyl nebo fenyl, s podmínkou, že R1 a R2 nejsou stejné. Zvláště výhodné smíšené diestery jsou tyto:
(±) - 2 - (3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenyl ester kyseliny octové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenyl ester kyseliny benzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymetíiylfenyl ester kyseliny benzoové, * 9
9999 • 99
99
9 9 • · · • 9 · • 9 9 9
99
R - (+) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenyl ester kyseliny benzoové, (±) - 4-acetoxymelhyl-2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny isomáselné
R-(+) - 4-acetoxymethyl- 2 - (3-diisopropylamino-l-feny^jropyl)-fenyl ester kyseliny isomáselné, (±) - 4-acetoxy-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±) - 4-acetoxy-2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny 2,2-dimetftylpropionové, (±) - 4-benzyloxy-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny benzoové.
kde R1 je shodný se shora definovaným.
Zvláště výhodné benzylmonoestery jsou tyto;
(±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny mravenčí, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl>4-hydroxybenzyi ester kyseliny octové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny propionové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny máselné, (±) - 3 - (3-diisoprppylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny isomáselné, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyl ester kyseliny benzoové, *444 4 44 44 44 • · · 4 · 4 4 4 4 •44 4 4 4444
4 4 · 4 4 Λ 4
4 4 4 4 4 4 www 444 444 4444 ·4 44
Ε) Ethery a sílyl ethery obecného vzorce VI:
kde nejméně jeden z R10 a R11 je Ci-C6 alkyl, benzyl nebo -SiR^MU, definované shora, a další z R10 a R11 může dodatečně představovat vodík, Ci-C« alkylkarbonyí nebo benzoyl. Zvláště výhodné ethery a silyl ethery jsou tyto:
(±) - 2 - (3-diÍ8opropylamino-l-fenylpropyl)-4-methoxymethylfenol, (±) - 2 - (3-dusopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenol, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-propoxymethylfenol, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-isopropoxymettiylfenol, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-butoxymethylfenol, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-methoxymethylfenyl ester kyseliny octové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-eth0xymethylfenyl ester kyseliny octové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxymethylfenol, (±) - diisopropyl - [3-fenyl-3-(2-trimethylsilanyloxy-5-trimethylsilanyloxymethylfeoyl)amin, (±) - [3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trime1hylsilanyloxyfenyl]-měthímol, (±) - diisopropyl-[3-(5-ethoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin, (±) - [4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)-3- - (3-diisopropylainino-l-fenylpropyl)-fenyl ]methanol, (±) - 4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl ester kyseliny octové, (±) - 4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)-3 - ( 3-diisopropy lamino-1-fenylpropy l)-fenol, (±) - 4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)2 - (3-diisopropylamino-l-fenyípropyl)-fenyl ester, (±) - {3-[2-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)-5-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-fenyl]-3-fenylpropyl }-diisopropylamin, (±) . [4-(terc.-butyl-difenylsilanyloxy)-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ]methanol, • ·· • · · • · · · ·♦ ·· (±) - 4-(terc.-butyl-difenylsilanyloxymethyl)-2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ester kyseliny octové, (±) - 4-(terc.-butyl-difenylsílanyloxymethyl)2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenol, (±) - {3-[2-(terc. -butyl-difenylsilanyloxy)-5-(terc. -butyl-difenylsilanyloxymethyl)-fenyl]3-fenylpropyl }-diisopropylamin, (±) - 4-benzyloxy-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)- benzyl ester kyseliny octové, (±) - 4-benzyloxy-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)- benzyl ester kyseliny benzoové, (±) - 4-benzyloxy-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)- benzyl ester kyseliny isomáselné, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(ip-D-glukuronosyloxymethyl)-fenol.
F) Uhličitany a karbamáty obecného vzorce VH a VIII:
(VIII) kde Y, Z a n jsou shora definované a kde R12 a R13 představují Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu nebo
N-COkde R4 a R5 jsou shora definované.
• 9
9*99
99
Zvláště výhodné uhličitany a karbamáty jsou tyto:
(±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny N-ethylkarbamové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny Ν,Ν-dimethylkarbamové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylíenyl ester kyseliny N,N-diethylkarbamové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl ester kyseliny N-fenylfenylkarbamové, (±) - [2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenoxykarbonylamino] ethylester hydrochloríd kyseliny octové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N-ethylkarbamoyloxyben2yl ester kyseliny N-ethylkarbamové (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N,N-dimethylkarbamoyloxybenzyl ester kyseliny Ν,Ν-dimethylkarbamové, (±) - 3 - (3-diísopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N,N-dimethylkarbamoyloxybenzyl ester kyseliny N,N-diethylkarbamové, (±) - 3 - (3-diÍ8opropylamino-l-fenylpropyl)-4-N-fenylkarbamoyloxybenzyl ester kyseliny N-fenylkarbamové, (±) - 2 - (3-dusopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxyniethylfenyl ester kyseliny {4-[2(3- dusopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenoxykarbonylamino]-butyl }karbamové kyseliny, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester ethylester kyseliny uhličité, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymeťhylfenylester fenylester kyseliny uhličité, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxykarbonyloxymethylfenylester ethylester, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxykarbonyloxymethylfenyl ester fenylester kyseliny uhličité,
4··« ♦ ♦♦ • «« ·· · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
G) Difenylpropylaminy, vybrané ze i) sloučenin vzorců IX a IX':
kde o a p jsou stejné nebo různé a představují počet methylenových jednotek -(CH2)a mohou nabývat hodnot 0 až 6, ii) (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-sulfooxymethylfenyl esteru kyseliny benzoové, iii) Poly-ko-DL-laktidy - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu, iv) (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(ip-D-glukuronosyloxymethyl)fenolu vzorce:
z jejich sofí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, z jejich volných bází a jestliže se sloučeniny mohou vyskytovat ve formě optických isomerů, pak z racemických směsí a jednotlivých enantiomerů.
Předložený vynález se dále týká způsobů přípravy dříve zmíněných sloučenin. Zejména jsou uváděny, ve shodě s předloženým vynálezem, následující postupy:
Způsob výroby fenolických monoesterů, představovaných obecným vzorcem Π :
• 4444 • 4 4 • 444 ·
· • ·· 44 44 • 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 44 4444 4· 4«
jak je definovaný shora, kteiý vychází z reakce sloučeniny vzorce :
O
II
R1-C-LG kde LG představuje odstupující skupinu, jako halogenid, karboxylát a imidazolid a R1 je substituent definovaný shora, v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla.
Acylační činidlo může být s výhodou:
o 0 0
H II II
R -C-Hal or R1-C-0-C-R1, kde Hal představuje halogenový atom, s výhodou chlorový atom, a R1 je definován shora.
Způsob výroby fenolického monoesteru obecného vzorce ΙΓ:
jak je definován shora, kteiý reaguje se dvěma ekvivalenty sloučeniny vzorce:
s acylačním činidlem typu:
O
II o
II o
.u
Hal-C-(CH3) n-C-Hal or C-(CH2)n-C O-1 kde Hal představuje halogenový atom, s výhodou chlorový atom.
Při těchto procesech meziprodukt B tohoto vzorce :
reaguje s ekvivalentem acylačního činidla (tj. acylhalogenid nebo acylanhydrid) v inertním rozpouštědle a v přítomnosti kondenzačního činidla (tj. amin) za vzniku fenolického monoesteru vzorce Π nebo Π' (kde n je 0 až 12) resp., jestliže jsou použita polyfunkční acylační činidla (tj. halogenidy kyselin, s výhodou chloridy dikarboxylových kyselin).
» · · · ř
I · · • · ·· ·· • · · · • · * · • · · · ·
Meziprodukt B, použitý v procesech výroby 3,3-difenylpropylaminů, podle předloženého vynálezu, může být ve formě racemické směsi nebo opticky aktivních sloučenin, ve shodě s následujícími vzorci:
Meziprodukt RS Meziprodukt R-(+) Meziprodukt S-(-)
Alternativně, struktury vzorců Π nebo Π' se mohou získat způsobem regioselektivního sejmutí chránící benzylové hydroxy skupiny (chemicky nebo enzymaticky: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry” (Chráněné skupiny v organické chemii), 2nd Ed., J.Wily & Sons, New York 1991).
Identické diestery, představované obecným vzorcem ΙΠ:
«γ0
jak jsou shora definované, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce :
s nejméně dvěma ekvivalenty acylacního činidla R*-C(=O)- LG, shora definovaného
Dříve zmíněné diacyl sloučeniny jsou snadno dostupné, jestliže je použit nejméně dvoumolámí přebytek acylačního činidla při zmíněné konverzi meziproduktu B, nebo obecněji, • « · · • · reakcí sloučenin vzorce I s acylačními činidly, za přítomnosti vhodných katalyzátorů. Ve zmíněném procesu může být místo meziproduktu B použit následující meziprodukt A:
kde R'znamená benzylovou skupinu, která může být použita místo meziproduktu B. Meziprodukt A se může použít ve formě racemické směsi nebo opticky aktivních sloučenin (podobně jako u meziproduktu B).
Benzylové monoestery obecného vzorce V:
při pokojové teplotě a za bezvodých podmínek, s aktivovanými estery v přítomnosti enzymů, ze skupiny lipáz a esteráz.
Tento proces se týká přípravy fenolů s p-acyloxymethyl-substituenty (srov. vzorec V).
Tyto sloučeniny se mohou připravovat v několika chemických stupních z meziproduktů vzorce I, kde R představuje vodík a R' nebo jakákoliv vhodná ochranná skupina, která může být odstraněna známými způsoby (T. W. Greene, 2nd Ed., J.Wily & Sons, New York 1991) v přítomnosti nově zavedeného substituentu R^O. Bylo však nalezeno, že benzylový substituent může být zaveden pohodlněji a pouze vjednom stupni, jestliže meziprodukt B reaguje při pokojové teplotě a za bezvodých podmínek, s aktivovanými ··«·· · · · ·· · · ··· ···· · · · · ···· · · · · · · • · ♦ · ······ • · ·· * · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· estery (tj. vinylacyláty, isopropenylacyláty) za přítomnosti enzymů, jako lipáz nebo esteráz.
Smíšené diestery, představované obecným vzorcem IV :
(M kde R1 a R2 shora definované, mohou být připraveny acylační reakcí shora zmíněného benzylového monoesteru, obecného vzorce V:
kde R1 je buď podle definice shora, nebo fenolový monoester obecného vzorce Π:
jak byl shora definován.
Smíšené diestery vzorce IV se mohou obecně získat acylací sloučenin obecného vzorce I, kde R a R jsou různé látky, vybrané ze skupiny, složené z vodíku, acylového zbytku nebo chránících skupin, které mohou být štěpitelné za podmínek acylační reakce.
Ethery, představované obecným vzorcem VI:
• ·
jak bylo dříve definováno, kde Rn je vodík, může být připraven reakcí sloučeniny vzorce:
Dalším způsobem přípravy etherů obecného vzorce VI
[ví] kde R10 a Rn jsou substituenty shora definované, je působení kyselin nebo bází na volné benzylové alkoholy, jako:
A
kde R12 je vodík a R13 představuje Ci-C6 alkoxykarbonylová skupina nebo
N-CQkde R4 a R3 jsou shora definované, nebo benzylové acyláty, jako
• ·
kde R1 a R2 jsou shora definované, v přítomnosti vhodných hydroxyloyých sloučenin.
Konečně se ethery dle vzorce VI mohou připravovat reakcí sloučeniny vzorce :
kde R10 je shora definovaný, s alkylačními činidly, jako jsou alkylhalogenidy, alkylsulfáty a alkyltriflaty (trifluoromethylsulfonáty), s počtem uhlíkových atomů v alkylové skupině 1 až 6.
Souhrnné řečeno, místné selektivní modifikace benzylové hydroxyskupiny se dosáhne působením kyseliny nebo báze na benzylové acyláty v přítomnosti hydroxysloučenin (tj. alkoholů), nebo katalytickou tvorbou etheru, jak je popsáno v literatuře pro ostatní benzylové substráty (J. M. Saa, A. Llobera, A. Garcia-Raso, A, Costa, P. M. Deya, J. Org. Chem. 53, 4263-4273 [1988]). Volné benzylové alkoholy, jako je meziprodukt A nebo B, nebo sloučeniny dle vzorců Π nebo VI (kde R10 je vodík), nebo dle vzorce VII (kde Ru je vodík), benzylové acyláty vzorců ΠΙ, IV, V mohou také sloužit jako výchozí materiály pro přípravu benzylových esterů (B. Loubinoux, J. Miazimbakana, P. Gerardin, Tetrahedron Lett. 30, 1939-1942 [1989].
Stejně snadno se dají transformovat i fenolické hydroxyskupiny na fenyletheiy (R11:=alkyl) za použití alkylaěních činidel, jako jsou alkylhalogenidy, alkylsulfáty, alkyltriflaty nebo využitím podmínek Mitsunobuovy reakce (Synthesis 1981, 1-28). Podobně se získají fenolické a alkoholické monosilylethery místně selektivní silylací nebo desilylací bis-silyletherů meziproduktu B, jak bylo popsáno pro jiné sloučeniny v literatuře (1 Paladino, C.Guyard, C. Thurieau, J. - L. Fauchere, Helv. Chim. Acta 76, 2465-2472 [1933] ; Y. Kawazoe, M. Nomura, Y. Kondo, K. Kohda, Tetrahedron Lett. 26, 4307-4310 [1987] ).
Uhličitany a karbamáty obecného vzorce VII a VIII:
• · · ·
jak jsou shora definovány, se mohou připravovat reakcí následujících sloučenin :
· • · · 9 • 9 9
9 9 • · ·
kde R1 je shora definovaný, n je O až 12, Bnje benzyl, a jeden z R10 nebo R) 1 je vodík a druhý, jak je shora definovaný, s aktivovanými karbonylovými sloučeninami, nebo sprekurzorem karbonylových činidel, jako jsou halomravenčany, keteny, aktivované estery, smíšené anhydridy organických nebo anorganických kyselin, isokyanáty a isothiokyanáty.
Kopulační reakce se mohou provádět v inertních rozpouštědlech po dobu několika hodin při teplotách od -10 °C až do teploty refluxu rozpouštědla nebo reagencie, použitých k přípravě sloučenin obecného vzorce VII, kde R12 představuje vodík, alkyl, alifatický nebo aromatický acyl, nebo karbamoyl a R13 znamená skupinu -C(=O)-Y-R3, kde Y a R3 představují O, S, NH a alkyl nebo aryl, resp. Polyfunkční reakční složky dávají odpovídající deriváty. Například, diisokyanáty nebo dikarbonylchloridy poskytují sloučeniny vzorce VIH, kde X, Y, znamenají O, S, nebo NH a n je nula až dvanáct.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících jeden nebo více dříve zmíněných 3,3-difenylpropylaminů. Jinými slovy, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity jako farmaceuticky aktivní látky, zvláště jako antimuskarinové prostředky.
Mohou být použity pro přípravu farmaceutických předpisů, obsahující nejméně jednu ze zmíněných látek.
» · · « » · · I ·· 9 9
Sloučeniny, podle předloženého vynálezu, ve formě volných bází nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, mohou být převedeny do vhodných galenických forem, jako prostředky pro orální použití, pro injekce, ve formě nosních sprejů, ve shodě s přijatelnými farmaceutickými postupy. Takové farmaceutické prostředky, podle vynálezu, obsahují účinné množství látek, podle nároků 1 až 15, současně s kompatibilními, farmaceuticky přijatelnými nosnými materiály, nebo s ředidly, v oboru velmi dohře známými. Nosiči mohou být jakékoliv inertní materiály, organické nebo anorganické, vhodné pro podávání vnitřně, kůží nebo aplikací vnější, jako voda, želatina, arabská guma, laktóza, mikrokrystalická celulóza škrobu, natriumglykolát škrobu, hydrogenfosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý. Takové prostředky mohou také obsahovat jiná farmaceuticky aktivní činidla a konvenční aditiva, jako stabilizátory, smáčedla, emulgátory, aromatizační prostředky, pufiy.
Prostředky podle vynálezu mohou být připraveny, např. v pevné nebo kapalné formě pro orální podáváni, jako tablety, kapsle, prášky, sirupy, elixíry , ve formě sterilních roztoků, suspenzí nebo emulzí, pro vnější podáváni.
Sloučeniny, podle vynálezu, se mohou používat ve formě náplastí. Mohou se podávat kůží se sníženým dopadem vedlejších účinků a se zlepšenou individuální pohodou.
Sloučeniny a prostředky se mohou používat, jak bylo shora zmíněno, při léčbě inkontinence moče a ostatních spasmogenních stavů, způsobené muskarinovým mechanizmem.
Dávkování konkrétních léků bude záviset na jejich účinnosti, způsobu podávání, na věku a hmotnosti pacienta a na náročnosti podmínek léčby. Denní dávky mohou být, např. v rozsahu kolem 0,01 mg až 5 mg, a to po jednotlivých nebo vícenásobných dávkách, např. asi od 0,05 mg až 50 g v každé dávce.
Vynález bude dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady a farmakologickými testy.
« · 4 4 • 4 ♦ • 4 4
4 · • 4 ·
Příklady provedení vynálezu
1. Obecné postupy
Všechny sloučeniny byly plně charakterizovány a 13C NMR spektroskopií (Bruker DPX 200). Chemické posuny, zaznamenané pro 13C NMR spektra (50 MHz, udávané jsou ppm hodnoty), se týkají rozpouštědel CDC13 (77,10 ppm), dideuteriumdichlorm ethan (CD2C12, 53,8 ppm), CD3OD (49,00 ppm) nebo hexadeuteriumdimethylsulfoxid (DMSOde, 39,70 ppm), resp. *IT NMR data (200 MHz, ppm) se vztahují na interní tetramethylsilan).
Chromatografíe na tenké vrstvě (tle, zaznamenávané jsou Rf hodnoty) byla prováděna na destičkách 5x10 cm, opatřených vrstvou silikagelu E.Merck (60F254), skvrny byly vizualizovány zhášením nebo zvýrazněním (spaymg) fluorescence alkalickým roztokem manganistanu draselného.
Systémy rozpouštědel: 1), ethylacetát/n-hexan (30/70, obj.%); 2), toluen/aceton/methanol/ kyselina octová (70/5/20/5, obj.%); 3), n-hexan/aceton/diethylamin (70/20/10, obj.%); 4), n-hexan/aceton/triethylamin (70/20/10, obj.%); 5), ethylacetát/n-hexan/2-propanol/triethylamin (60/40/20/1, obj.%); 6), ethyacetát/triethylamin (90/10, obj.%); 7), cyklohexan/aceton/kyselina octová (80/20/0,5, obj.%).
Optické rotace byly měřeny při 589,3 nm a pokojové teplotě, na polarimetru Perkin Elmer, typ 241.
Zaznamenaná teplota tání (t.t.) nebyla korigovaná a byla měřena na přístroji Mettler FP 1.
IR spektra byla získávána na spektrometru Perkin-Elmer FTIR, serie 1610, rozlišení 4 cm'1.
Plynová chromatografíe - hmotová spektrometrie (GC-MS) : spektra (zaznamenávané hodnoty m/z a relativní výskyt (%)) byla zapisována na trojitém hmotovém spektrometru Finnigan TSQ 700 v pozitivní (P-CI) nebo negativní (N-Cl) chemické ionizaci s použitím methanu nebo čpavku jako reagujícím plynu. Hydroxyskupiny byly analyzovány jako jejich trimethylsilylether-deriváty.
Kombinace kapalinové chromatografíe a hmotové spektrometrie (LC-MS) : Waters Ihtegrety Systém, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), zaznamenávané hodnoty m/z a relativní výskyt.
• ··· • · ·
2. Syntéza meziproduktů A a Β
4-bromfenylester kyseliny 3-fenylakrylové
K ledem chlazenému roztoku 4-bromfenolu (69,2 g) a chloridu kyseliny skořicové (66,8 g) v dichlormethanu (150 ml), byl přidán triethylamin (40,6 g). Po 18 hodinách míchání za pokojové teploty, byla směs promyta vodou (250 ml), 1 M vodným HC1, a sušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získal pevný 4-bromfenylester kyseliny 3-fenylakrylové (121,0 g, 99,8 % výtěžek), t.t. 113,3 °C, tle: (1) 0,83.
NMR (CDC13) : 116,85, 118,87, 123,49, 128,38, 129,06, 130,90, 132,49, 134,02, 147,07, 149,84, 165,06.
(±) - 6-brom-4-fenylchroman-2- on
Část esteru (60,0 g) byla rozpuštěna ve směsi kyseliny octové (60 ml) a koncentrované kyseliny sírové (18 ml) a 2 h zahřívána pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla reakční směs vlita do ledové vody a produkt izolován extrakcí ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla a rekrystalizaci zbytku z vroucího ethanolu (150 ml), bylo získáno 26,3 g (výtěžek 43,8 %) čistého krystalického (±) - 6-bram-4-fenylchroman-2- on, t.t. 117,8 °C Tle: (1) 0,67. NMR (CDC13) : 36,56, 40,51, 117,29, 118,87, 127,47, 127,89, 128,33,
129,32, 131,07, 131,79, 139,42, 150,76, 166,84.
(±) Meťhylester kyseliny - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové
Suspenze, obsahující (±) - 6-brom-4-fenylchroman-2- on (46,7 g), jodid sodný (20,5 g) a benzylchlorid (40,6 g) vmethanolu (350 ml) a acetonu (350 ml), byla vařena 3 h pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek extrahován diethyletherem (2x 300 ml) a extrakt promyt vodou (2x 200 ml) a vodným uhličitanem sodným. Sušení (NazSO4) a odpaření na rotačním odpařováku poskytlo 121,8 g (102,1 % hrubý výtěžek) methylesteru kyseliny - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyipropionové, světle žlutý olej, tle : (1) 0,77, NMR (CDC13) : 39,22, 40,53, 51,63, 70,16, 113,10, 113,77, 126,46,
126,92, 127,88, 128,08, 128,34, 128,45, 130,31, 130,55, 134,41, 136,44, 142,37,
154,94, 172,08.
(±) Kyselina - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová
K roztoku (±) methylesteru kyseliny - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové (0,391 g, 0,92 mmol) v ethanolu (5 ml) byl při 50 °C přidáván přebytek vodného roztoku • 444 · 44 4* · · • 4 4 4 4 4 4 4 4
444 4 4 4444
4 444 44 4 4 4 4 4 4 4 4
4*4 444 4444 *· 44 hydroxidu sodného, dokud se mléčná emulze nevyjasnila. Reakční směs se pak okyselila (pH 3), odpařila a extrahovala dichlormethanem. Organický extrakt se odpařil a zbylý olej se znovu rozpustil v minimálním množství vroucího ethanolu. Sraženina, vytvořená po 18 h při 4 °C, odfiltrována a sušená ve vakuu, poskytla 0,27 g (71,4 %) produktu, (±) kyselinu - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionovou, ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 124,9 °C; tle: (1) 0,15 (výchozí materiál melhylester 0,75); NMR (CDCl·,):
39,15, 40,26, 70,25, 113,21, 113,90, 126,62, 127,27, 127,98, 128,17, 128,47, 128,54,
130,46, 130,68, 134,34, 136,45, 142,16, 154,95, 177,65. LC-MS: 412/410 (14/11 %,
M+), 394/392 (15/13 %), 321/319 (17/22 %), 304/302 (17/21 %), 259 (24 %), 194 (22 %), 178 (21 %), 167 (65 %), 152 (49 %), 92 (100 %). IR (KBr): 3434, 3030, 1708,
1485, 1452, 1403, 1289, 1243, 1126, 1018, 804, 735, 698, 649.
Výpočet pro C22Hl9BrO3 (mol. hmota. 411,30) : C 64,25 %, H 4,66 %, Br 19,43 %,
O 11,67 %; nalezeno: C 63,72 %, H 4,70 %, Brl9,75 %, O 11,80 %.
Alternativně byla hrubá reakční směs ze shora popsané syntézy methylesteru kyseliny (±)-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové odpařena, znovu rozpuštěna ve vroucím ethanolu a smíchána s přebytkem vodného roztoku hydroxidu draselného. Po okyselení na pH 3 (konc. kyselina chlorovodíková) a ochlazením na 4 °C se vytvořila sraženina, která byla po 18 h odfiltrována, promyta opakovaně vodou a sušena. Byl tak připraven melhylester kyseliny (±) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové s výtěžkem 82 %.
a) Identifikace kyseliny - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové
R-(-)- kyselina - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová
Byly spojeny horké roztoky kyseliny (±) -3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové (815,6 g, 1,85 mol) a 1S, 2R-(+)-efedrmhemihydrátu (232,1 g, 1,85 mol) v 2000 ml a 700 ml, resp., absolutního ethanolu a pak ochlazeny na 0 °C. Vytvořená sraženina byla shromážděna, promyta chladným ethanolem a sušena ve vakuu, poskytla 553,2 g efedrinové soli uvedené sloučeniny (t.t. 153 °C, e.e. 65 %, jako bylo stanoveno pomocí NMR a HPLC). Sůl byla dvakrát rekrystalizována z vroucího ethanolu a poskytla 1S, 2R(+)-efedrinovou sůl kyseliny R- (-)- 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové v 75 % výtěžku, jako bezbarvé krystaly, t.t. 158,6 °C, e.e. 97,6 % (HPLC). NMR (CDC13): 9,53, 30,90,41,54, 42,83, 61,45, 70,15, 70,42, 113,05, 113,68, 125,89, 126,03, 127,33,
127,85, 128,19, 128,28, 128,45, 129,86, 130,70, 135,91,
• 444· 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4
136,65, 140,40,
4444 44 44
144,09,
155,,20, 178,94.
1,2 g (2,0 mmol) efedrinové soli bylo rozpuštěno ve směsi acetonu (5 ml) a ethanolu (10 ml). Po smíchání s vodou (0,4 ml) a konc. (37 %) vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,34 ml), roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek znovu rozpuštěn v 1M vodné kyselině chorovodíkové (2 ml) a dichlormethanu (10 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta dvakrát vodou (2 ml), odpařena do sucha a poskytla kyselinu R- (-) - 3-(2-benzyloxy-5bromfenyl)-3-fenylpropionovou jako bezbarvý olej, kteiý pomalu ztuhl (0,4 g, 98 % výtěžek), t.t. 105,6 °C (ze směsi ethylacetáťn-heptan); tle: (7) 0,21; [<x]d 20 - -21,1 (c = 1,0, ethanol), e.e. 99,9 % (HPLC). NMR: identické s racemickou kyselinou.
Kyselina S - (+) - 3 - (2-Benzyl-5-bromfenyl) - 3 - fenylpropionová
Kombinovaný matečný louh ze shora uvedené identifikace a rekrystalizací, byl smíchán za míchání a chlazení (18 °C) s přebytkem konc. kyseliny chlorovodíkové. Sraženina (efedrinhydrochlorid) byla odfiltrována a filtrát odpařen do sucha. Zbytek byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu (1,5 litou) a pak promyt několikrát 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nakonec vodou. Po vysušení (Na2SO4), filtraci a odpaření bylo získáno 479 g surové kyseliny S - (+) - 3 - (2-benzoyl-5-bromfenyl) - 3 - fenylpropionové jako žlutý viskózní olej. Čistá enantiomémí kyselina S-(+) byla převedena na IR, 2S-(-) efedrinovou sůl, jak popsáno shora u R-(-) kyseliny. Dvě rekrystalizace z vroucího ethanolu poskytly bezbarvé krystaly IR, 2S-(-) efedrinové solí kyseliny S - (+) - 3 (2-benz»yl-5-bromfenyl) - 3 - fenylpropionové v 83 % výtěžku, tt. 158,7 eC, e.e. 97,8 % (HPLC). NMR (CDCL): 9,47, 30,85, 41,54, 42,92, 61,48, 70,13, 70,30, 113,04,
113,66, 125,89, 126,01, 127,32, 127,84, 128,18, 128,44, 129,83, 130,68, 135,94,
136,63, 140,44, 144,13, 155,19, 178,94.
Kyselina S - (+) - 3 - (2-Benzyl-5-bromfenyl) - 3 - fenylpropionová byla získána v kvantitativním výtěžku z této efedrinové soli způsobem popsaným shora pro R-(-) kyselinu, tlc:(7) 0,20, e.e. (NMR) > 99 %, p.m. 105,5 °C; [<x]D 20 = + 22,6 (c = 1,0, etanol); NMR: identické s racemickou kyselinou.
b) Enantioselektivní syntéza kyseliny R-(-) - a S-(+) - 3 - (2-benzyl-5-bromfenyl) - 3 fenylpropionové
R = H
R = Bn (benzyl)
2- Benzyloxy-5-brombenzaldehyd
K roztoku 0,1 molu 5-brom-2-benzaldehydu v THF (150 ml) bylo přidáno 0,1 molu K2CO3 a 0,11 molu benzylhromidu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h a pak přidána voda (500 ml). Po přidání ethylacetátu (400 ml) a míchání byla organická vrstva promyta vodou, sušena (síran sodný) a odpařena do sucha. Výsledná světle žlutá pevná látka čistého (tle) 2-benzyloxy-5-brombenzaldehydu byla použita do dalšího stupně.
Kyselina 3-(2-benzyloxy-5-brombenzaldehyd>- akrylová
Směs 2-benzyloxy-5-brombenzaldehydu (0,10 mol), kyseliny malonové (15,0 g), piperidinu (2,0 ml) ve 150 ml pyridinu, byla nejprve zahřívána 90 min. na 90 °C a následné 0,5 h vařena pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu, byla reakční směs vlita na směs ledu a (1 kg) a konc. kyseliny chlorovodíkové (250 ml). Sraženina, vyloučená po 2 h míchání, byla odsáta a rekrystalizována z minima vroucího methanolu.
3- [3-(2-Benzyloxy-5-hromfenyl)-akiyoyl] - (4R) - 4 - fenyloxazolidin-2-on
Pivaloylchlorid (7 g) byl přidáván po kapkách při -30 °C k míchanému roztoku kyseliny
3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-akrylové (50,0 mmol) a triethylaminu (15,0 ml) ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině byla teplota snížena na -50 °C a byl přidán současně ··»·
99 • 4 (R)-2-fenyloxazolidin-2-on (9,0 g) a lithiumchlorid (2,5 g). Chladící lázeň byla pak odstraněna a míchání pokračovalo ještě 18 h. Pak byla reakční směs zředěna vodou a extrakcí ethyacetátem byl izolován 3-[3-(2-benzyloxy-5-hromfenyl)-akiyoyl] - (4R) - 4 fenyloxazolidin-2-on.
3-[3-(2-Benzyloxy-5-bromfenyl)- (3S) - 3- fenylpropionyl] - (4R)-4 - fenyloxazolidin-2-on K předchlazené směsi (-30 °C) chloridu měďného (21,0 g) a dimethylsulfidu (45 ml) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) byl po kapkách přidáván etherový roztok fenylmagnesiumbromidu (0,3 mol). Směs byla míchána 20 min. při stejné teplotě a pak ochlazena na -40 °C. K této směsi byl přidáván během 10 min. roztok 3-[3-(2-benzyloxy-5bromfenyl)-akiyoyl] - (4R) - 4 - fenyloxazolidin-2-on (50,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Chladící lázeň byla odstraněna a míchání pokračovalo ještě 18 h. Reakční směs byla pak utlumena zpola nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a produkt byl izolován extrakcí ethylacetátem.
Kyselina S-(+) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionová
Roztok shora popsaného 3-[3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)- (3S) - 3- fenylpropionyl] - (4R)4 - fenyloxazolidin-2-on v tetrahydrofuranu (300 ml) a vodě (100 ml)byl zchlazen na 0 °C a pak smíchán s 30 % vodným peroxidem vodíku (20 ml) a následně přidán pevný hydroxid lithný (4,3 g). Po 2 h byla přidána voda chirální pomocný prostředek byl odstraněn extrakcí ethylacetátem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10 %) a surová kyselina S-(+) -3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová byla extrahována terč. butylmethyletherem.
HPLC analýza (Chiralpak AD, mobilní fáze hexan/2-propanol/trifluorooctová kyselina [(92:8:0,1, obj./obj. %); průtok 1,0 ml/min.,detekce 285 nm] ukázala na enantiomemí poměr 93:7 (retenční čas 14,8 min. a 11,5 min., resp.), e.e. 86 % enantíomeru S-(+) se může zlepšit na >98,5 % rekrystalizací diastereomemích solí, užitím nitromix (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, Vol. 37, p. 2349) nebo (1R,2S) - (-) - efedrinhemihydrát, jak bylo popsáno shora. Kyselina S-(+) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionová byla izolována po okyselení vodnými roztoky diastereomemími solemi. Tvoří bezbarvé kiystaly, které poskytují optickou rotaci [a]D 22 = +21,6 (c = 0,5, MeOH).
Kyselina R-(-) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionová
Adice koiyugovaného organoměďného fenylmagneziumbromidu na 3-[3-(2-benzyloxy-5bromfenyl)-akiyoyl] - (4S) - 4 - fenoyloxazolidin-2-on je popsán shora pro S-(+) enantiomer poskytuje krystalickou kyselinu R-(-) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionovou v e.e. 99,6 % po dvou rekiystalizacích, [a]D 22 = -21,7 (c = 0,5, MeOH).
c) Syntéza R- a S- enantiomerů meziproduktu B
i) Cesta přes fenylpropanol
(±) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropan-l-ol
Roztok (±) methyl propionátu (121,0 g) ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu byl pomalu přidáván pod dusíkem k suspenzi lithiumalumíniumliydridu (7,9 g) v tetrahydrofuranu (350 ml). Po 18 h míchání byla po kapkách přidávána zřeď. HC1 a produkt byl následně izolován opakovanou extrakcí diethyletherem. Spojené extrakty byly postupně promývány kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydroxidu sodného, destilovanou vodou a pak sušen (NazSO4), byl tak získán světle žlutý olej (108,8 g, výtěžek 96,3 %), po odpaření postupně krystalizoval, tt. 73,8 °C, tle: (1) 0,47, (±) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropan-l-ol. NMR (CDC13): 37,52, 39,52,
60,84, 70,54, 113,54, 113,83, 126,29, 127,30, 127,51, 129,99, 128,24, 128,38,
129,99, 130,88, 135,69, 136,40, 143,53, 155,12.
Stejný produkt se obdržel po redukci kyseliny (±) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionové lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu (30 min., 25 °C ), 31 %.
(±) - 3-(2-ben2yloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropylester kyseliny toluen-4-sulfonové Chladný (5 °C) roztok (±) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3- fenylpropan-l-ol (108,0 g) v dichlormethanu (300 ml) byl smíchán s pyridinem (79,4 ml) a pak s p-toluensulfonylchloridem (60,6 g) v dichlormethanu (200 ml). Po 18 h za pokojové teploty bylo • * ···*· · ·· ·· • · · · · 9 · 9 φ · · • ··· · » · · · · • ♦ · · ·«···· • · · · · · · · ··· ··· ··· 9999 99 99 rozpouštědlo odsáto za vakua a zbytek extrahován diethyletherem. Extrakt byl promyt kyselinou chlorovodíkovou, vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným a poskytl (±) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropylester kyseliny toluen-4-sulfonové jako světle žlutý olej po koncentraci za sníženého tlaku (140,3 g, výtěžek 93,6 %), tle: (1) 0,66.
NMR (CDClj): 21,67, 33,67, 39,69, 68,58, 70,28, 113,21, 113,76, 126,47, 127,84,
128,10, 128,25, 128,41, 128,51, 129,81, 130,26, 130,42, 132,91, 134,39, 136,41,
142,16, 155,07.
(±) - [3-(2-benzyloxy-5-hromfenyl)-3-fenylpropyl] - diisopropylamin
Roztok (±) - toluensulfonátu ( (±) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové, 139,3 g) v acetonitrilu (230 ml) a N,N-díisopropylaminu (256 g) byl vařen 97 h pod zpětným chladičem. Reakční směs pak byla odpařena do sucha a zbytek byl rozdělen mezi diethylether (500 ml) a vodný hydroxid sodný (2 M, 240 ml). Organická fáze byla dvakrát promyta vodou (250 ml) a pak extrahována 1 M kyselinou sírovou. pH vodné fáze bylo nastaveno na 12-13 a reextrahováno etherem (500 ml). Organická fáze byla promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena, poskytla (±) - [3-(2benzyloxy-5-hromfenyl)-3-fenylpropyl] - diisopropylamin jako hnědý viskózní sirup (94,5 g, výtěžek 77,9 % ), tle: (2) 0,49. NMR (CDC13): 20,65, 20,70, 36,70, 41,58,
43,78, 48,77, 70,24, 113,52, 126,02, 127,96, 128,20, 128,36, 129,82, 130,69, 136,34,
136,76, 144,20, 155,15.
ii) Cesta přes fenylpropionamid
S-(+) -3 - (2-Benzyloxy-5-bromfenyl>3-fenylpropionylchlorid
Thionylchlorid (4,5 g, 2,8 ml, 37,8 mmol) a několik kapek dimethylformamidu bylo přidáno k roztoku kyseliny S-(+) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové (10,3 g, 25 mmol) v ethylacetátu (60 ml). Směs byla refluxována dokud kontrola tle
9999
999
• · • · · • · · • · · • · ·
99 neukázala úplnou spotřebu výchozího materiálu (2 h). Odpaření ve vakuu poskytlo chlorid kyseliny jako světle žlutou kapalinu v téměř kvantitativním výtěžku (10,7 g). Konverze na methylester ukázala jednu skvrnu v tle (Rf 0,54, rozpouštědlový systém 7».
S-(+)-N,N-Diisopropyl-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamid Roztok S-(+) -3 - (2-Benzyloxy-5-brontfenyl)-3-fenylpropionylchloridu (9,6 g, 22,3 mmol) v ethylacetátu (40 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému a chlazenému (3 °C) roztoku diisopropylaminu (6,4 g, 49,0 mmol) v 60 ml ethylacetátu. Reakční směs byla míchána 18 h za pokojové teploty a potom promyta vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a zpola nasyceným solným roztokem. Organická fáze byla sušena (síran sodný) a odpařena do sucha. Bezbarvý olejový zbytek (10,7 g, výtěžek 97 %) produktu S-(+)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl>-3-fenylpropionamidu vytvořil na tle jedinou skvrnu: (Rf 0,70 4)). NMR (CDC13): 18,42, 20,46,
20,63, 20,98, 39,51, 41,44, 45,76, 48,63, 70,00, 112,84, 113,64, 126,10, 126,45, 127,34, 127,78, 128,20, 128,36, 129,93, 130,59, 135,18, 136,52, 143,52, 155,17, 169,61.
(±) - N,N-Diisopropyl-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamid
Amid byl připraven z diisopropylaminu a racemického chloridu kyseliny, jak bylo popsáno shora pro S-(+) enantiomer. Viskózni bezbarvý olej byl rozpuštěn v ethanolu a uložen při 30 °C. Z tohoto roztoku byly získány bezbarvé krystaly, t.t. 101,8 °C.
(±) - [3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl] - diisopropylamin
K míchanému roztoku (±)-N,N-Diisopropyl-3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamidu (11,8 g) v 40 ml suchého tetrahydronfúranu bylo přidáno 1 M lithiumaluminiumhydridu/tetrahydrofúran (36 ml). Reakční směs byla refluxována 4 h a pak reakce utlumena po kapkách přidávanou vodou. Po odstraněni sraženiny bylo rozpouštědlo odpařeno a olejový zbytek rozpuštěn ve zředěné kyselině sírové. Vodná fáze byla několikrát promyta diethyletherem, pH upraveno na 10-12 (zřeď. NaOH) a extrahována diethyletherem. Extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a odpařen do sucha ve vakuu a poskytl 8,1 g (76,7 %) žádané látky, jako viskózni bezbarvý olej, tle: (4) 0,86. NMR spektrum odpovídá produktu, získaného z prekurzoru tosylatu (viz výše).
• «··· •» » • · ·· • · • · ·· ··
S- (+) - [3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl] - diisopropylamin
Opakování reakční sekvence s použitím kyseliny S- (+) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3fenylpropionové jako výchozího materiálu, poskytujícího S- (+) - [3-(2-benzyloxy-5bromfenyl)-3-fenylpropyl] - diisopropylamin jako viskózní bezbarvý olej, [a]D 22 - +18,5 (c = 10,0, ethanol), e.e. reprezentativní várky 99,4 %.
R- (-) - [3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl] - diisopropylamin
Opakování reakční sekvence s použitím kyseliny R- (-) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3fenylpropionové jako výchozího materiálu, poskytujícího R - (-) - [3-(2-benzyloxy-5bromfenyl)-3-fenylpropyl] - diisopropylamin jako viskózní bezbarvý olej, [afc22 = +17,3 (c = 10,0, ethanol), e.e. reprezentativní várky 98,3 %.
Optická čistota byla stanovena chiráhtí HPLC s použitím kolon Chiralpak OD.
(±) -Hydrochlorid kyseliny-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylanuno-l-fenylpropyl)-benzo- ové Roztok Grignardova činidla v etheru, připravený zvýše uvedeného (±) - aminu (22,8 g), ethylbromidu (17,4 g) a hořčíku (6,1 g) pod dusíkem, byl zředěn suchým tetrahydrofuranem (200 ml) a pak ochlazen na -60 °C. Byl přidán práškový pevný oxid uhličitý (ca.50 g) v malých dávkách a zelená reakční směs byla zahřátá na pokojovou teplotu. Po přidání vodného roztoku amoniumchloridu (200 ml, 10 %) a upravení vodné fáze na pH 0,95, byla filtrací získána bílá pevná látka (±)-hydrochlorid kyseliny-4-benzyloxy-3-(3dnsopropylamino-l-fenylpropyl)-benzoové (14,7 g, výtěžek 64,3 %), t.t 140 °C (za rozkladu), tle: (2) 0,33. NMR (CD3OD): 17,07, 18,77, 33,55, 43,27, 56,50, 71,50, 112,89, 124,10, 127,94, 129,07, 129,25, 129,34, 129,59, 129,66, 130,18, 131,60,
132,78, 137,60, 143,30, 161,11, 169,70.
(±) -[4-Benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-meťhanol
Meziprodukt A (n = 1) (±) - hydrochlorid byl konvertován na jeho methylester (MeOH, nepatrně kyseliny sírové, 6 h reflux) a získána volná olejová báze (28 g; tle (2) : Rf 0,46) byla rozpuštěna v suchém diethyletheru (230 ml). Tento roztok byl pomalu (2h) vkapáván pod dusíkem do suspenze lithiumaluminiumhydridu (1,8 g) v etheru (140 ml). Směs byla míchána 18 h a pak reakce utlumena přídavkem vody (4,7 ml). Organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a odpařena do sucha a poskytla tak (±) -[4-benzyloxy-3-(3diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-methanol (26 g, výtěžek 98,9 %), jako olej, který
9 9 99
9 9 • • 9 · »
9 9 9» 9 9
9 9 » 9 9
9 9 • 9
999 «999
• · »9
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9· postupně zkrystalizoval, t.t. 86,4 °C, Tle: 2) 0,32. NMR (CDC13): 20,53, 20,61, 36,87,
41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08,
128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.
(±) -[4-Benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]- [C2H] methanol Meziprodukt d2-A (n = 2)
Opakování výše popsané redukce methylesteru kyseliny-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzoové užitím lithiumaluminiumdeuteridu, poskytlo (±) -[4benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylJ- [C2H] methanol, bezbarvou amorfní pevnou látku ve výtěžku 77 %; tle: (1) 0,33. NMR (CDC13): 20,46, 20,55, 36,77,
41,62, 44,09, 48,77, multiplet se středem u 64,96, 70,05, 111,76, 125,72, 127,34, 128,08, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenol Meziprodukt B (n = 1)
Roztok meziproduktu A (9,1 g) vmethanolu (100 ml) byl hydrogenován nad Raneyovým niklem (4,5 g) za laboratorních podmínek. Po 5 h ukázala tenkovrstvá chromatografie úplnou hydrogenolýzu. Katalyzátor byl odfiltrován a roztok odpařen do sucha. Byl získán olej (6,95 g, výtěžek 96,5 %), který postupně ztuhl, (±) - 2 - (3-diisopropylamino 1- fenylpropyl)- 4 -hydroxymethylfenol, t.t. 50 °C, tle: (2) 0,15. NMR (CDC13): 19,42,
19,83, 33,22, 39,62, 42,27, 48,27, 65,19, 118,32, 126,23, 126,55, 127,47, 128,33,
132,50, 144,47, 155,38.
Hydrochlorid : bezbarvé krystaly, t.t. 187 až 190 °C (za rozkladu).
HO
Meziprodukt B .: :··· .: .··.
• · · · · · • · · · · « • · · ·
S - - 2 - (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenol
Hydrogenolýza S - (-) - [4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl] - methanol (připravený z kyseliny S-(+) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenyl propionové, jak bylo popsáno vracemické sérii), poskytla titulní sloučeninu v 85 % výtěžku, jako bezbarvou pevnou látku; t.t. <50 °C, [a]D 22 = -19,8 (c = 1,0, ethanol); NMR (DMSO-de ):
16,58, 18,17, 31,62, 41,37, 45,90, 54,02, 63,07, 115,18, 126,05, 126,37, 128,03, 128,45, 129,04, 133,12, 143,88, 153,77.
R - (+) - 2 - (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenol
Hydrogenolýza R - (+) - [4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl] - methanol (připravený z kyseliny R-(-) - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionové, jak bylo popsáno vracemické sérii), poskytla titulní sloučeninu v 87 % výtěžku, jako bezbarvou pevnou látku; t.t. <50 °C, [afo22 = +21,3 (c = 1,0, ethanol);
R - (-) - hydrochlorid: bezbarvá, nehygroskopická pevná látka, t.t. 179,8 °C (rozklad) NMR (DMSO-de): 16,59, 18,19, 31,64, 41,38, 45,92, 54,07, 63,08, 115,19, 126,07, 126,39, 128,04, 128,46, 129,05, 133,13, 143,89, 153,79.
S - (+) - mandelat: LL 139,7 °C, [a]D21 = +38,3 (c = 1,0, ethanol)
R - (+) - 2 - (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxyl-[2H2]methylfenol Meziprodukt d2-B (n = 2)
K míchané suspenzi lithiumaluminiumdeuteridu (0,1 g, 2,38 mmol) v 5 ml suchého díethyl etheru, byl přidán, během 30 min. za pokojové teploty, roztok methylesteru kyseliny(±)4-benzyloxy -3-(3- diisopropylamino -1- fenylpropyl) - benzoové (1,0 g, 2,17 mmol) v suchém diethyletheru (5ml). Po dalším míchání za pokojové teploty po dobu 18 h, byla reakce utlumena přidáváním 0,17 ml 2H2O po kapkách. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta malým množstvím etheru a spojené organické fáze byly odpařeny do sucha ve vakuu a tak byl připraven (±) -[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]- [C2H2] methanol jako světle žlutý, viskózní olej, který postupně zkrystalizoval, Lt. 84,1 °C; tle: (2) 0,33 (výchozí materiál 0,46), 0,725 g, výtěžek 77,2 %. NMR (CDCfe): 20,46, 20,55, 36,77,
41,62, 44,09, 48,77, multiplet soustředěný u 64,30, 70,05, 111,76, 125,72, 125,94,
126,92, 127,34, 127,71, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
Roztok výše uvedeného (±) -[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl][C2H2] methanolu (0,129 g, 0,29 mmol) v suspenzi methanolu (5 ml) a vlhkého Raneyniklu (0,1 - 0,2 g) byl míchán za pokojové teploty pod plynným deuteriem (2H2). Po 1 h ukázala tle, že výchozí látka zcela vymizela. Směs byla zfiltrována, odpařena a zbytek byl znovu rozpuštěn v diethyletheru (5ml). Tento roztok byl promyt vodou (2x5 ml), sušen nad síranem sodným, filtrován a odpařen do sucha, poskytl tak bledě žlutý olej, 76,3 mg, v
74,6 % výtěžku, ktetý postupně tuhl za vzniku bezbarvé pevné látky, t.t v rozmezí 46 až 49 °C. Tle: (4) 0,57, (výchozí materiál 0,77). NMR (CDC13): 19,57, 19,94, 33,33, 39,56,
42,18, 48,07, 48,43, multiplet soustředěný u 64,61, 118,47, 126,29, 126,58, 127,55,
127,94, 128,38, 132,53, 144,53, 155,37. GC-MS (P-CI, amonium, derivát TMS): 488,43 (100 °C), 489,56 °C (70 °C), 490,56 (31 %), 491,57 (8 %).
n = 2, deuterium
R - (+) - 2 - (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hy<froxyl-[2H2]methylfenol Meziprodukt d2-B iii) Cesta k meziproduktu B přes Heckův měďňatan (Heck - Cuprate)
Meziprodukt B
Ν,Ν-Diisopropylakrylamid
Roztok akryloylchloridu (42,2 g, 40,6 nd, 0,467 mol) ve 125 ml dichloímethanu byl pomalu přidáván k chlazenému (0 až 5 °C) roztoku Ν,Ν-dusopropylaminu v dichlormethanu (500 ml). Po 2 h byla sražená amonná sůl odfiltrována a filtrát promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), sušen (síran sodný) a odpařen do sucha. Byl získán N,Ndiisopropylakrylamid jako světle žlutá kapalina ve 48 % výtěžku a ca. s 99 % čistotou. NMR (CDCfe): 20,54, 21,25, 45,66, 48,10, 125,62, 130,70, 166,17.
(E) - N,N - Diisopropyl -3-(2- methoxy - 5 - methoxykarbonylfenyl) - akrylamid (Methylester kyseliny (E) - 3 - (2-Diisopropylkarbamoylvinyl) - 4 - methoxybenzo- ové) Reakce byla prováděna v atmosféře suchého a bezkyslíkového dusíku. Všechna rozpouštědla a reakční složky byly předsušeny.
Míchaná suspenze, sestávající se z N,N - dimethylglycinu (6,0 mmol), bezvodého octanu sodného (40 mmol), methyl 3-brom-4-methoxybenzoátu (20 mmol, 4,90 g), N,N diisopropylakrylamidu (24 mmol, 3,72 g), bis - (benzonitril) - chloridu palladnatého (1,5 mol %), a 20 ml N-methyl-2-pyrrolidinu, byla zahřívána na 130 °C, dokud nebyl detekován žádný výchozí materiál metodou tle (výchozí materiál byl methyl 3-brom-4-methoxybenzoát:
Rf 0,73; Ν,Ν-diisopropylakrylamid: Rf 0,46; rozpouštědlový systém 1)). Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo přidáno 50 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla zředěna dichloromethanem (50 ml) a vysrážené šedé kovové palladium bylo odfiltrováno. Organická fáze byla promyta pěti dávkami (každá 50 ml) 2 N kyseliny chlorovodíkové, sušena (MgSO4) a odpařena do sucha. Zbývající bělavá pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetáťn-hexan a poskytla 4,40 g (E) - N,N - diisopropyl - 3 - (2 - methoxy - 5 - methoxykarbonyl fenyl) - akiylamidu v 69 % výtěžku, t.t 139 až 140 °C, tle: (1) Rf 0,40. NMR (CD2CI3): 21,22, 22,10, 46,39,48,87, 52,59, 5fy61, 111,42, 123,39, 123,78, 125,54, 130,32, 132,53, 135,07.
MS (El, Dl, 105 °C): 319 M+, 22), 304 (6 %\ 276, (8 %), 219 (100 %), 187 (18 %), 160 (7 %).
(±) - N,N - Diisopropyl -3-(2- methoxy - 5 - methoxykarbonylfenyl) - 3-fenylpropionamid (Methylester kyseliny (±) - 3 - (2-Diisopropylkarbamoylvinyl) - 4 - methoxybenzo- ové) Reakce byla prováděna v atmosféře suchého a bezkyslíkového dusíku. Všechna rozpouštědla a reakční složky byly předsušeny.
• · · * • · · · • · · 9
Tmavě zelený roztok lithiumdifenylměďňatanu byl připraven adicí roztoku fenyllithia (12 ml, 24 mmol, cyklohexan/diethylether) k chlazené (0 °C ) a míchané suspenzi aduktu bromid měďný dimethylsulfid (2,71 g, 13 mmol) v diethyletheru (40 ml). Tento roztok byl ochlazen na -78 °C a pak následně byly přidány roztoky trimethylchlorsilanu (1,5 ml, 12 mmol) v diethyletheru (5 ml), dále zmíněný cinnamid (3,19 g, 10,0 mmol, (E) - N,N Diisopropyl - 3 - (2 - methoxy - 5 - methoxykarbonylfenyl) - akrylamid ) v 10 ml tetrahydroťuranu. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při -78 °C, pak zahřátá na pokojovou teplotu a následně byla reakce utlumena přídavkem 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po 90 min. byla organická fáze promyta dvakrát (100 ml) zpola nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena (MgSO4) a odpařena do sucha. Žlutý olejový zbytek byl rozpuštěn v minimu ethylacetátu a čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 1)). Odpaření spojených frakcí poskytlo titulní sloučeninu.
(±) - N,N - Diisopropyl -3-(2- methoxy - 5 - methoxykarbonylfenyl) - 3-fenylpropionamid jako viskózní světle žlutý sirup (1,8 g, výtěžek 44 %).
NMR (CD2C13): 19,45, 19,56, 19,74, 38,86, 44,87, 47,92, 50,80, 54,76, 109,41,
121,32, 125,53, 128,10, 128,43, 128,78, 132,03, 143,20, 159,95, 165,95, 168,87.
MS (El, Dl, 105°C): 397M+,41 %), 366(5%), 322(2%), 269(3%), 255(14%), 237 (7%), 165(5%), 128(12%), 91(43%), 58(100%).
(±) - 2 - (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenol
Roztok (±) - N,N-diisopropyl-3-(2-methoxy-5-methoxykarbonylfenyl)-3-fenylpropionamid (0,79 g, 2,0 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 5 °C a pak smíchán s 2,5 ml 1M LÍAIH4/THF. Po míchání za pokojové teploty po dobu 18 h byl přidán jemně práškový chlorid hlinitý (0,3 g) a v míchám bylo dále pokračováno 4 h. Reakce byla utlumena při teplotě 5 °C přidáním vody po kapkách a dále vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs byla pak zředěna diethyletherem (150 ml) a organická fáze byla promyta zpola nasyceným solným roztokem, sušena (síran sodný) a odpařena do sucha, poskytla tak titulní sloučeninu jako pevnou bělavou pěnu. Tle (2) 0,16, t.t 48 až 51 °C. Část materiálu byla konvertována na hydrochlorid (etherová kyselina chlorovodíková), t.t. 186 až 189 °C (rozklad).
• φ · · φ · · • «φφφφ φφφ φ · · φ φ φ φφφ φ φ · φ
Hydrogenolytická deoxygenace S-(-)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenol
Směs S-(-)-2-(3-dusopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu (683 m, 2,0 mmol, [a]D 22 = -19,8 (c = 1,0, ethanol)), katalyzátor platina na uhlíku (120 mg) a kyselina octová (1,0 ml), byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a pak hydrogenována za pokojové teploty a tlaku 0,4 MPa podobu 5 h. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen, vznikl olejový produkt. Zbytek byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml) a roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oiganiclcá fáze byla zkoncentrována do sucha a olejový zbytek byl převeden do ethanolu (7 ml). Dále proběhla adice D-(-) kyseliny vinné (300 mg) a čirý roztok byl skladován při -25 °C , vznikly bezbarvé krystaly (310 mg)
S-(-) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-methylfenol
D - (-) - hydrogenvinan v 33 %výtěžku, tle: (4): 0,66 (výchozí materiál 0,31), [a]D 22= -26,7 (c = 1,0, metfianol). NMR (CD3OD): 17,98, 18,37, 20,69, 33,68, 43,12, 56,33, 74,17, 116,31, 127,51,
129,11, 129,50, 129,70, 129,89, 130,41, 144,57, 153,67, 176,88.
Část vinanu byla podrobena reakci s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a volná báze byla izolována v kvantitativním výtěžku jako bezbarvý olej extrakcí ethylacetátem a odpařením extraktu. [a]D 22 = -26,3 (c = 1,0, methanol).
Výhodné meziprodukty v procesu přípravy 3,3 - difenylpropylaminů, podle předloženého vynálezu, jsou:
Kyselina (±)- 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová a její soli
Kyselina R-(-)- - 3-(2-benzyloxy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionová a její soli
Kyselina S - (+) - 3 - (2-Benzyl-5-bromfenyl) - 3 - fenylpropionová a její soli (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxy[C2H2]methylfenol
S - (-) - 2-( 3-diisopropyl amino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxy[C2H2]meťhylfenol R - (-) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxy[C2H2]methylfenol a jejich soli.
3. Příklady sloučenin připravených dle vynálezu.
Příklad 1: Fenolové monoesteiy
Obecný postup přípravy
Estery karboxylových kyselin
Míchaný roztok (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenolu (meziprodukt B, 1,71 g, 5,01 mmol) a chloridu kyseliny (5,00 mmol monochloridu sloučenin vzorce Π, 2,50 mmol sloučenin vzorce Π') v 60 ml dichlormethanu byl ochlazen na 0 °C a pak byl po kapkách bčhem 5 až 10 min. přidáván triethylamin (0,502 g, 4,96 mmol u sloučenin vzorce Π, 1,05 g 9,92 mmol u sloučenin vzorce Π'), rozpuštěný v 10 ml dichlormethanu. Míchání pokračovalo po dobu 18 h za pokojové teploty, a pak byla směs, jedna po druhé, promyta vodou (25 ml). Organická fáze pak byla sušena (síran sodný) a odpařena za sníženého tlaku a při nízké teplotě. Olejové zbytky tak vytvořené, byly nakonec vystaveny vysokému vakuu (2 až 4 h) k odstranění zbytku rozpouštědel.
Esteiy vzorce Π nebo II' byly získány jako bezbarvé až světle žluté pevné látky nebo viskózní sirupy, čistoty mezi 90 % a 99 % (tle, HPLC, NMR).
Estery N-acylaminokyselin
Fenolové monoestery
K roztoku aminokyseliny (2,0 mmol) v 0,7ml až 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a v 0,5 ml triethylaminu resp., byl přidán jednorázově chloromravenčan methylnatý (2,0 mmol, 288 mg ). Po 2 h míchání za stejné teploty, byla chladící lázeň odstraněna a roztok meziproduktu B (2,0 mmol, 682 mg) byl přidán do 5 ml dichlormethanu a triethylaminu (0,5 ml). Reakční směs byla míchána 2 až 8 h a pak zředěna diethyletherem (70 ml). Pevná sraženina byla odfiltrována a směs promyta vodným roztokem hydrogensíranu sodného (5 %) a vodou. Po vysušení (síran sodný), filtraci a odpaření ve vakuu, byl zbytek čištěn mžikovou chromatografií (flash chromatography) na silikagelu (eluent: rozpouštědlový systém (4)). Estery N-acylaminokyseliny byly získány jako viskózní oleje nebo voskovité tuhé látky ve výtěžku mezi 24 % a 73 %.
Tvorba soli (příklad hydro chloridu)
Chlazený roztok (0 °C ) 4,94 mmol aminobáze v 30 ml suchého diethyletheru byl pod dusíkem uveden do reakce, se 4,70 mmol (monoaminy vzorce Π) nebo 9,4 mmol (diaminy • · vzorce Π') etherové (1M) kyseliny chlorovodíkové. Olejovitá sraženina byla promyta opakovaně suchým etherem a pak odpařena ve vysokém vakuu. Zbylý produkt ve většině případů ztuhl v amorfní pěnu. Vysoce hygroskopická pevná látka vykazovala široké rozmezí teploty tání nad 100 °C (za rozkladu).
Následující sloučeniny byly připraveny podle výše popsaných metod, jejich analytická data jsou shrnuta a uvedena níže:
(±) - 2- ( 3-Diisopropyl amino -1- íěnylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny octové, tle: Rf 0,47 (4), NMR(CDC13): 20,36, 20,68, 20,97, 36,59, 42,35, 43,83, 48,76,
64,58, 122,69, 125,61, 126,22, 126,71, 127,96, 128,34, 136,82, 138,97, 143,73, 147,77, 169,24; GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsílylu): 456,8 (100 %), 398,4 (4 %) (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny propi-, onové ,tlc: Rf 0,52 (4), NMR (CDC13): 20,44, 20,64, 27,67, 36,67, 42,21, 43,87,
48,78, 64,70, 122,71, 125,62, 126,52, 126,78, 127,97, 128,53, 136,86, 138,82,
143,82, 147,86, 172,68; GC-MS/P-CI (amoniak, derivát irimelhyisilyiu): 470,38 (100 %), 398,4 (4 %) (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny nmáselné,
Tle: Rf 0,43 (4), NMR (CDC13): 13,77, 18,40,20,43, 20,51, 20,59, 36,15, 42,16, 43,90,
48,83, 49,20, 64,58, 122,66, 125,98, 126,17, 126,74, 127,33, 127,94, 128,353, 136,7986, 138,9182, 143,82, 1712,88; GC-MS/N-CI (methan, derivát trimethylsílylu):
482,3 (20 %), 340,1 (33 %), 298,1, (89 %), 234,7 (15 %); GC-MS/P-CI methan, derivát trimethylsililu) : 484,5 (100 %), 468,4 (62 %), 394,3 (22 %); GC-MS/P- Cl (amoniak, derivát trimethylsilylu) : 484,4 (100 %), 398,4 (3 %) (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny isomáselné,
Tle: Rf 0,43 (4), NMR (CDC13): 18,99, 19,11, 20,54, 34,21,36,88, 41,84, 43,91, 48,78,
64,61, 122,54, 125,57, 126,14, 126,81, 127,94, 128,34, 136,84, 138,84, 143,89,
147,85, 175,36
R - (+) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny isomáselné,
Tle: Rf 0,38 (4), výchozí materiál: 0,26; bezbarvý olej (výtěžek 95 %); NMR (CDC13): 19,02, 19,14, 19,96, 20,61, 34,26, 36,92, 41,87, 43,90, 48,80, 64,84, 122,63, 122,63,
125.64, 126,19, 126,92, 127,98, 128,39, 136,96, 138,76, 143,93, 147,97, 175,39. Hydrochlorid: bezbarvá hygroskopická pevná látka; [a]D 20 = +5,5 (c = 1,0, chloroform); NMR (CDC13): 17,03, 17,53, 18,30, 18,52, 18,95, 19,12, 31,23, 34,10, 41,69, 45,40, 54,22,54,47, 64,00, 122,32, 126,19, 126,62, 126,81,127,40, 128,06, 128,70,133,88,
140.64, 142,25, 147,81, 175,89.
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-2-dimethylpropionové,
Tle: Rf 0,49 (1), NMR (CDC13): 20,46,20,66,26,53,27,34,37,12,39,21, 41,46, 43,98, 48,81, 64,65, 122,42, 125,58, 126,16, 126,92, 128,37, 134,27, 136,92, 138,82,
143,97, 148,02, 176,97; GC-MS/P-CI (amoniak, derivát trimethylsilylu)·. 498,8 (100 %), 482,5(10%), 398,4(4%) (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2acetamidooctové, ((±) - 2- [Diisopropylamino) -1- fenylpropyl] - 4-(hydroxymethyl)fenyl 2-(acetylamino) acetát)
NMR(CDC13): 20,33,20,61,22,17,30,54 42,39 48,62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73,
125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33, 146,67, 147,43, 171,47, 173,82 (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny cyklopentankarboxylové,
Tle: Rf 0,66 (4), výchozí materiál meziprodukt B (0,50), bezbarvý olej, výtěžek 82 %. NMR(CDC13): 20,42,25,87,30,25,36,57,41,89, 43,97, 47,15, 49,02, 64,63, 122,56,
125,60, 126,16, 126,81, 127,60, 127,94, 128,35, 128,77, 136,74, 138,88, 143,85,
147,92, 175,05.
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny cyklohexankarboxylové • · ♦ · •· ·· ·· ► · 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 » 9·9 9 9 9 9
Tle: Rf 0,67 (4), výchozí materiál meziprodukt B (0,50), bezbarvý olej, výtěžek 93 %.
NMR (CDC13): 20,27, 25,40, 25,74,29,03,29,16, 36,29, 41,82, 43,31, 44,08, 49,36,
64,62, 122,56, 125,68, 126,22, 126,92, 127,92, 128,38, 136,65, 139,00, 143,72, 147,86, 174,40.
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny benzoové
Tle: Rf 0,31 (4), bezbarvý sirup (99 % výtěžek, čistota >95 %); po ochlazení postupně krystaloval; NMR(CDC13): 20,41, 20,51, 36,65, 42,42, 43,85, 48,79, 64,70, 122,79,
125,74, 126,17, 126,83, 128,13, 128,28, 128,58, 129,48, 130,25, 133,62, 137,21,
139,10, 143,67, 148,00, 164,99.
R-(+) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny benzoové
Tle: Rf 0,30 (4); bezbarvý sirup
Hydrochlorid: bezbarvá amorfní pevná látka; [a]D 20 = +14,9 (c = 1,0, chloroform); (NMR(CDC13): 17,06, 17,53, 18,25, 18,61, 31,23, 42,19, 45,49, 54,26, 54,53, 64,09, 122,55, 126,77, 127,13, 127,58, 128,10, 128,50, 128,72, 128,78, 129,02, 130,17, 133,96, 134,27, 140,81, 142,13, 147,91, 165,40.
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny
4-methylbenzoové
Tle: Rf 0,30 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,24; výtěžek: kvantitativní, viskózní světle žlutý olej ; NMR (CDC13): 20,32, 20,50, 21,78, 36,13, 42,35, 43,98, 49,29,
64,66, 122,79, 125,81, 126,19, 126,70, 127,04, 128,30, 129,32, 129,76, 130,29,
136,94, 139,20,143,61, 144,46, 148,04, 165,07.
LC-MS: 459 (M+., 3,5 %), 444 (17 %), 223 (2,5 %), 195 (2 %), 119 (48 %), 114 (100 %).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny
2-methylbenzoové viskózní bezbarvý olej, tle: (4) 0,64, výchozí materiál meziprodukt Rf 0,51), výtěžek 84%. NMR(CDC13): 20,44, 20,53, 21,86, 22,01, 36,74, 42,36, 43,87, 48,81, 64,76,
122,93, 123,11, 125,71, 126,12, 126,88, 128,10, 128,48, 130,76, 131,26, 131,70, 132,03, 132,79, 137,28, 139,00,141,73, 143,72, 148,04,165,25.
• ··♦· · ·♦ ·· ·· ♦ ♦ · · · · · · · · · • ··· · · · · · · • ·· · ······ • · · · · · · · LC-MS: 459 (M\ 21 %), 444 (100 %), 326 (1 223 (10 %), 213 (6 %), 195 (9 %), 165 (14%), 115 (94%), 91 (99%).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny
2-acetobenzoové bezbarvý sirup, tle: (4) 0,47, výchozí materiál Rf 0,51), výtěžek 82 %. NMR (CDC13): 20,39, 20,57, 20,96, 22,01, 36,92, 42,29, 43,88, 48,87, 64,64, 122,39, 122,64,
124,05, 125,80, 126,11, 126,75, 128,09, 128,32, 132,23, 134,66, 137,27, 139,32,
143,64, 147,63, 151,37, 162,72, 169,73.
LC-MS: 503 (λΓ, 7 %), 488 (59 %), 446 (6 %), 326 (22 %), 223 (9 %), 213 (9 %), 195 (9 %), 163 (14 %), 121 (100 %), 114 (88 %).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymeťhylfenylester kyseliny 1-naftoové bezbarvý viskózní olej, tle: (4) 0,57, výchozí materiál Rf 0,51), výtěžek 82 %. NMR (CDC13): 20,46, 20,58, 20,96, 36,82, 42,46, 43,89, 48,76, 64,81, 122,98,
124,51, 125,64, 125,79, 125,98,126,15, 126,44,126,94,128,12, 128,36, 128,65,131,37,
131,82, 133,98,134,45, 137,44, 139,08, 143,73, 148,13, 165,49.
LC-MS: 495 (M\ 8 %), 480 (100 %), 446 (6 %), 213 (7 %), 165 (8 %), 155 (95 %), 127 (100%), 114(90%).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-naftoové bezbarvý slabě žlutý viskózní olej, tle: (4) 0,57, výchozí materiál Rf 0,51), výtěžek 71 %. NMR (CDC13): 20,47, 20,59, 36,71, 42,59, 43,85, 48,81, 64,82, 122,89, 126,89, 127,89, 128,19, 128,41, 128,68, 129,50, 132,03, 132,55, 135,87, 137,22, 139,08, 143,83, 148,20, 165,14.
LC-MS: 495 (M*, 7 %), 480 (98 %), 223 (8 %), 213 (6 %), 195 (6 %), 165 (8 %), 155 (96 %), 127 (100 %), 114 (81 %).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny
4-chlorbenzoové
Tle: Rf 0,54 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,44; výtěžek: kvantitativní, viskózní světle žlutý olej 71 %; NMR (CDC13): 20,34, 20,50, 36,41, 42,51, 43,84, 48,93, ·#··· · ·· ·· ·· 9·· · 9 · · ·9·9 • · · · · · 9999
99 · 999999
9 99 9999
64,66, 122,72, 126,89, 125,82, 126,88, 127,27,128,06, 128,56, 128,96, 131,60, 133,80,
136,95, 139,30, 140,16, 143,60, 147,87, 164,10.
LC-MS: 479 (Μ\ 1,5 %), 464 (10 %), 223 (2 %), 195 (2 %), 165 (1,5 %), 139 (25 %), 114 (100%).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny 4-methoxybenzoové
Tle: Rf 0,47 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,42; výtěžek: 89 %, viskózní, světle žlutý olej 71 %; NMR (CDC13): 20,31, 20,47, 36,43, 42,39, 43,90, 48,97, 55,53,
64,71, 121,79,122,86, 125,72, 126,14, 126,79, 128,11, 128,27, 131,27,131,77, 132,36,
132,84, 137,15, 139,01,143,74, 148,08, 163,92, 164,71.
LC-MS: 475 (M\ 3,5 %), 460 (20 %), 223 (2 %), 195 (2 %), 135 (48 %), 114 (100 %).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-methoxybenzoové
Tle: Rf 0,40 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,42; výtěžek: 98 %, viskózní, světle žlutý olej 71 %; NMR (CDC13): 20,29, 20,42, 36,50, 41,92, 44,02, 49,09, 55,95, 64,72,
119.10, 120,20, 122,86, 125,64, 126,10, 126,82, 128,06, 128,30, 132,38, 134,32,
137.11, 139,01, 143,87,148,00, 159,82, 164,40.
LC-MS: 475 (M\ 3,5 %), 460 (18 %), 223 (1 %), 195 (1 %), 135 (49 %), 114 (100 %).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny 4-nitrobenzoová
Tle: Rf 0,44 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,42; výtěžek: 78 %, viskózní, žlutý olej, který pomalu tuhl; t.t. 123,6 °C; NMR(CDC13): 20,47, 20,62, 36,52, 42,66, 43,70, 48,75, 64,69, 122,61, 123,72, 125,91, 126,33, 127,04, 128,02, 128,37, 131,32, 134,86,
136,83, 139,55, 143,56,147,75, 150,93, 163,04.
LC-MS: 490 (M*, 1,5 %), 475 (15 %), 327 (0,8 %) 223 (3 %), 195 (3 %), 150 (15 %), 114 (100%).
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2-nitrobenzoová
Tle: Rf 0,32 (4), výchozí materiál meziprodukt B: 0,42; výtěžek: 92 %, viskózní, žlutý olej, který pomalu tuhl; NMR (CDC13): 20,39, 20,50, 36,74, 42,14, 43,89, 48,71, • · · * · · · · 99 9 99 9 9
48,92, 64,59, 122,15, 123,95, 124,18, 125,89, 126,25, 127,23, 127,99, 128,39, 129,95,
132,95, 133,08, 136,72, 139,62, 143,64, 147,63, 148,15, 163,90.
LC-MS: 490 (M\ 1 %), 475 (11 %), 327 (2,5 %) 223 (2,5 %), 195 (3 %), 165 (3 %), 150 (7%), 114(100%).
(±) -N-Acetylglycin - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymelhylfenylester (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny 2acetamidooctové ((±) - 2- (-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-(hydroxyme1hyl)-fenyl 2-(acetylaminoacetát)
NMR (CDC13): 20,33, 20,61, 22,17, 30,54, 42,39, 48,62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73, 125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33, 146,67, 147,43, 171,47,
173,82.
(±) - bis-[2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny malonové
Tle: Rf 0,38 (4); NMR (CDC13): 20,52, 20,62, 20,69, 36,95, 41,84, 42,82, 43,89,
48.23, 64,83, 123,37, 127,36, 127,97, 128,42, 128,38,129,06, 131,55, 137,50, 138,90,
148.23, 148,32, 160,54.
(±) - bis-[2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenyl]ester kyseliny jantarové, Tle: Rf 0,40 (4); NMR (CDC13): 20,54, 20,63, 20,73, 36,69, 36,91, 41,80,
43,92, 48,20, 64,81, 122,60, 127,41, 127,93, 128,39, 129,31, 131,88, 136,73, 138,92,
143,82, 148,17, 168,01.
(±) - bis-[2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenyl] ester kyseliny pentadiové
Tlc:Rf 0,43; NMR(CDC13): 20,47, 20,60, 32,87,36,93, 41,82, 43,90, 48,22, 64,81,
64,83, 122,85, 127,39, 127,99, 128,35, 129,31, 131,84, 136,98, 138,94, 143,80,
147,40, 169,05.
(±) - bis-[2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester] kyseliny hexandiové, tle: Rf 0,43; NMR (CDC13): 20,64, 23,40, 34,37, 36,95, 41,84, 43,88,
48,25, 64,87, 122,88, 127,34, 127,97, 128,39,129,33, 131,80, 136,99, 138,94,143,82,
147,65, 168,72.
• ··· • · · • ·· ·· «· ··· · · · · * • · · · · · • · · · · · · • · · · · · «······ ·> ··
Příklad 2: Identické diestery (±) - identické diestery (vzorec ΙΠ) byly připraveny a zpracovány, jak je popsáno shora, s výjimkou, že byly použity 2,4 mmoly triethylaminu a acylchloridu (RLCOCI). Fyzikální vlastnosti byly podobné jako báze a soli, shora popsané.
Diestery N-acylaminokyselin byly připraveny, jak je popsáno u fenolových monoesterů, s výjimkou, že byl použit přídavný molámí ekvivalent acylačního činidla (směsný anhydrid kyseliny).
Byly připraveny zejména následující sloučeniny, jejich analytická data jsou dále uvedena.
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-formyloxymethylfenylester kyseliny mravenčí
Tle: Rf 0,65 (4). Tento diester byl připraven ze směsného anhydridu octového meziproduktu B, jak je popsáno u ostatních předešlých látek (F. Reber, A. Lardon, T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 37: 45-58 [1954]) (±) - 4-acetoxy-3- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - benzylester kyseliny octové, Tle: Rf 0,76 (4); GC-MS/P-CI (amoniak): 426,3 (100 %), 368,3 (22 %); GC-MS/P-CI (methan, derivát trimethylsilylu): 426,4 (64 %), 410,3 (16 %), 366,3 (100 %); hydrochlorid, NMR (DMSOde) - 16,50, 16,76, 18,05, 20,94, 21,04, 27,02, 31,39, 41,28, 45,26, 53,80, 65,21, 123,39, 126,84, 127,61, 127,85, 128,70, 134,41, 135,49,
142,68, 148,20, 169,32, 170,42 (±) - 4-acetoxy-2-(3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-propionyloxymethylfenylester, kyseliny propionové
Tle: Rf 0,82 (4); NMR (CDC13) : 20,53, 20,73, 21,14, 27,66, 36,73, 42,10, 43,68,
48,65, 65,75, 122,65, 126,10, 127,01, 127,70, 128,34, 128,78, 133,73, 136,81, 143,76, 148,45, 172,45, 174,21; GC-MS/P-CI (amoniak): 454,8 (100%), 438,5 (9%),
382,4 (27 %) (±) - 4-n-butyiyloxymethyl - 2-(3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - fenylester, kyseliny n-máselné, Tle: Rf 0,86 (4); NMR (CDC13) : 13,70, 13,76, 18,44, 20,53, 20,69,
21,13, 36,14, 36,76, 37,09, 42,08, 43,73, 48,71, 65,64, 122,81, 125,97, 126,97, ♦ · »··· · 44 44 ··· 44 4 4 · 4 4 4 • · · · 4 4 4 · · 4 • 4 · 4 ······
4 44 ····
444 444 ··· *444 44 ··
127,92, 128,35, 128,77, 133,78, 136,99, 143,76, (amoniak): 482,8 (100%), 396,4(67%)
148,41, 171,68,173,40; GC-MS/P-CI (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-isobutyryloxymelhylfenylester, kyseliny isomáselné
Tle: Rf 0,83 (4); NMR (CDC13) : 18,97, 19,10, 20,64, 20,67, 34,01, 34,23, 36,98,
41,72, 43,70, 48,65, 65,61, 122,50, 126,18, 126,73, 127,92, 128,13, 128,36, 133,90, 137,01, 143,85, 148,41, 175,17,176,81; GC-MS/N-CI (amoniak): 480,3 (15 %); GCMS/P-C1 (methan): 482,5 (63 %), 466,4 (18 %), 394,3 (100 %) (±) - 3- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-(2,2-dimethylpropionyloxy>benzylester, kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Tle: Rf 0,96 (4); NMR(CDC13): 20,44, 20,75,27,09, 27,24, 37,18, 38,68, 39,15,
41,25, 43,66, 48,20, 65,50, 122,36, 126,32, 127,22, 127,48, 127,83, 128,29, 133,99,
136,98, 143,87, 148,37, 176,70,178,10; GC-MS/P-CI (methan): 510,5 (76%), 494,5 (21 %), 408,4 (100 %) (±) - 4-Benzoyloxymethyl - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) fenylester, kyseliny benzoové
Tle: Rf 0,80 (4); NMR (CDC13) : 20,62, 36,95, 41,72, 43,89, 48,23, 66,76, 122,22,
125,33, 127,36, 127,62, 127,89, 127,89, 128,38, 129,49, 130,52, 130,64, 131,15, 131,22, 131,98, 133,99, 136,38, 137,66, 143,82, 148,95, 164,77, 166,60 (±) - 4-Benzoyloxymethyl - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) fenylester, kyseliny benzoové
Hydrochlorid: bezbarvá pevná látka; Tle: (4) 0,70, [a]D 20 = +24,2 (c = 1,0, chloroform). NMR (DMSOdg): 16,52, 17,99, 18,06, 26,99, 31,32, 53,94, 65,98, 123,58, 127,65,
127,98, 128,62, 128,90, 129,02, 129,45, 129,71, 130,10, 133,64, 134,32, 134,55,
135,60, 142,52, 148,37, 164,53, 164,53, 165,76.
Příklad 3: Smíšené diestery
Smíšené diesteiy (vzorec IV) byly připraveny acylací benzylových nebo fenolových monoesterů. Jejich fyzikální vlastnosti odpovídaly bázím a solím, shora popsaným.
Byly připraveny zejména dále uvedené sloučeniny, spolu s jejich analytickými daty.
• ·»<· · ·» *· «· • · · f» · · · · · » · • ··· · · · · · · • · · · ·*··*· • * · · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4- formyloxymethylfenylester, kyseliny octové
Tle: Rf 0,76 (4); NMR (CDC13) : 20,62, 20,91, 33,25, 42,20, 42,28, 48,23, 70,70,
122,96, 127,36, 127,97, 128,38, 128,73, 132,02, 135,41, 137,11, 143,81, 149,35,
161,34, 168,95 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4- formyloxymethylfenylester, kyseliny benzoové
Tle: Rf 0,74 (4); NMR(CDC13): 20,60, 36,93, 41,72, 43,89, 48,23, 70,71, 122,50, 125,33, 127,30, 127,89, 127,97, 128,36, 129,57, 130,65, 131,13, 132,05, 135,41,
136,66, 143,80, 149,15, 161,35, 164,78 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4- acetoxymethylfenylester, kyseliny benzoové
Viskózni bezbarvý olej, Tle: Rf 0,70 (4); NMR (CDC13) : identické sR - (+) s enantiomerem, viz níže.
R - (+) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4- acetoxymethylfenylester, kyseliny benzoové,
Tle : Rf 0,70 (4)
Hydrochlorid: bezbarvá nehygroskopická pevná látka [a]o2° = +27,1 (c = 1,0, chloroform). NMR (CDC13): 17,14, 18,53, 21,04, 31,51, 42,25, 46,27, 54,74, 65,58,
123,18, 127,07, 127,55, 127,61, 127,99, 128,80, 130,22, 134,14, 134,81, 135,27, 141,44, 148,54, 165,19, 170,81 (±) - 4 - Acetoxymethyl - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - fenylester kyseliny isomáselné
Tle: Rf 0,77 (4); NMR (CDC13) : 18,99, 19,12, 20,65, 21,05,34,24, 37,02, 41,79,
43,79, 48,72, 65,98, 122,75, 126,76, 127,14, 127,94, 128,39, 128,84, 135,55,
137,04, 143,84, 148,56, 170,84, 175,18 (+)-4- Acetoxymethyl - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - fenylester kyseliny isomáselné, • »·4· ·* » • ··· ♦ ♦ · « ·* ·· <· • · 4 · « · · + • ♦ 9 ♦ · · • #····« • · · · « · ··· «·*· ·» ·· bezbarvý olej
Hydrochlorid: bezbarvá nehygroskopická pevná látka [a]o2° = +14,6 (c = 1,0, chloroform), NMR (CDC13): 16,89, 17,04, 18,31, 18,54, 18,92, 19,06, 20,95, 31,49, 34,07, 41,64, 46,17, 54,55, 65,49, 122,91, 126,93, 127,48, 127,83, 128,74, 134,50, 134,88, 141,61, 148,44, 170,67, 175,63.
(±) - 4-acetoxy-3-(3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - benzylester, kyseliny 2,2dímethylpropionové
Tle: Rf 0,80 (4); NMR (CDC13) : 20,63, 20,93, 27,19, 33,25, 37,49, 42,21, 42,25, 48,22, 67,37, 123,18, 127,36, 127,84, 128,39, 131,16, 137,34, 143,84, 148,29,
168,93, 178,40 (±) - 4-acetoxymethyl -2 - (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - fenylester, kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Tle: Rf 0,81 (4); NMR (CDC13) : 20,60, 20,79, 27,09, 36,93, 37,35, 41,85, 42,29,
48,25, 65,91, 122,36, 127,37, 127,99, 128,39, 129,38, 132,69, 136,00, 136,85,
143,80, 170,45, 176,60
Příklad 4: Benzylové monoestery
Směs,skládající se z meziproduktu B (80 mg, 0,23 mmol), vinylesteru (0,4 ml), terc.butylmethyletheru (18 ml) a enzymu lipázy (1,0 g), byla mírně třepána za pokojové teploty. Mravenčan benzylnatý, octan a n-butyrát byly připraveny z odpovídajících donorů vinylesteru, za použití lipázy SAM I (Amano Pharmaceutical Co.). Benzoylace bylo dosaženo vinylbenzoátem v přítomnosti Lipozymu Dví 20 (Novo Nordisk), zatímco pivaláty a isobutyráty byly získány z odpovídajících vinylesterů s použitím katalyzátoru Novozym SP 435 (Novo Nordisk). Tle analýza indikovala po 2 až 24 h úplné vymizení výchozího materiálu (Rf = 0,45 (3)). Směs byla zfiltrována a pak odpařena za vysokého vakua (<40 °C) a poskytla soli karboxylových kyselin (R^CC^H) příslušných benzylových monoesterů, jako bezbarvých až světle žlutých olejů.
Byly připraveny zejména následující sloučeniny, jejich analytická data jsou uvedená dále:
(+)-3- (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny mravenčí • ·
Tle: Rf 0,25 (2); NMR (CDC13) : 19,43, 33,24, 39,61,42,25, 48,21, 68,44,118,09,
127,34, 127,66, 128,31, 128,39, 133,97, 144,47, 156,63, 161,32 (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny octové
Tle: Rf 0,26 (2); NMR (CDC13) : 19,45, 20,96, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 63,59, 118,00, 127,36, 128,48, 128,53, 129,13, 131,59, 133,88, 144,49, 155,74, 170,44 (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny propionové Tle: Rf0,45 (2); NMR (CDC13) :19,02, 19,43,27,58, 33,20, 39,61,42,25, 48,21, 64,08, 118,30, 125,30, 127,03, 127,39, 128,31, 130,12,134,22, 144,51, 155,64, 173,22 (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny máselné Tle: Rf 0,54 (2); NMR (CDC13) : 13,54, 18,40, 19,45, 33,29, 35,88, 39,65, 42,23,
48,25, 63,96, 118,32, 124,55, 126,20, 127,35, 128,32, 129,91, 134,22, 144,50,
155,60, 169,05 (±) - 3 - (3-diisopropy lamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxybenzyle ster kyseliny isomáselné Tle: Rf 0,56 (4); NMR (CDC13) : 19,09, 19,45, 33,28, 33,59, 39,65, 42,29, 48,25,
63,63, 118,35, 125,35, 127,03, 127,38, 128,35, 128,49, 129,79, 134,22, 144,52,
155,65, 175,48 (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Tle: Rf 0,61 (4); NMR (CDC13) : 19,41, 27,15, 33,24, 37,46, 39,61, 42,25, 48,21,
65,10, 118,30, 125,32, 127,00, 127,34, 128,31, 129,42, 134,18, 144,47, 155,61,
178,39 (±) - 3 - (3-dnsopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylester kyseliny benzoové Tle: Rf 0,77 (4); NMR (CDC13) : 18,01, 19,40, 33,24, 39,60, 42,40, 48,20, 66,93,
117,13, 127,18, 127,81, 128,33, 129,98, 130,17, 132,96, 133,58, 142,33, 156,95,
166,60
Příklad 5: Ethery a silylethery
Směs meziproduktu B (3,4 g, 10 mmol), kyseliny methansulfonové (2 ml, 31 mmol), a alkoholu R10-OH (50-150 ml) byla míchána za pokojové teploty, dokud nevymizel všechen výchozí materiál (2 až 24 h). Po odpaření do sucha (<35 °C) byl zbytek znovu rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 až 200 ml, 5 °C, hmotn./obj.) a roztok byl extrahován ethylacetátem (75 ml). Organická fáze pak byla oddělena, sušena (NaaSQQ, zfiltrována a odpařena a poskytla bázi vzorce VI (Rn = H) jako bezbarvé až světle žluté oleje.
Smíšené ester ether deriváty, tj. meziproduktu A, byly připraveny benzylovou acylací fenolových etherů, jako meziproduktu A, postupem, popsaným u vzorků struktury vzorce IV.
Hydrochloridy:
Molámí ekvivalenty bází vzorce VI (Ru = H), rozpuštěné vterc.-butylmethyletheru, a v etherové kyselině chlorovodíkové, byly spojeny za pokojové teploty. Olejová sraženina byla oddělena a sušena ve vakuu, krystalické hydrochloridy byly izolovány a rekrystalizovány z acetonitrilu nebo acetonu a poskytly bezbarvý krystalický materiál.
Dále jsou uvedeny připravené sloučeniny, současně s jejich analytickými daty:
(±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-methoxymethylfenol
Tle: Rf 0,61 (4); GC-MS/P-C1 (methan, derivát trimethylsilylu): 428, (100 %), 412,3 (49%), 396,3(52%);
hydrochlorid: amorfní hygroskopická bezbarvá pevná látka;
t.t. 161 °C; NMR (CD3OD): 17,39/18,75 (široké signály), 33,79, 43,13, 56,47, 58,00,
75,59, 116,19, 120,79, 127,62, 129,09, 129,14, 129,42, 129,55, 130,43, 144,32, 155,85 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-ethoxymethylfenol líc: Rf 0,72 (4); GC-MS/P-C1 (amoniak, derivát trimethylsilylu): 444,8 (100 %), 368,4 (6 %); hydrochlorid: bezbarvé nehygroskopické krystaly; t.t. 158 až 161 °C; NMR (CD3OD): 15,43, 17,12, 18,82, 33,80, 56,49, 66,49, 73,62, 116,19, 127,63, 128,99,
129,13, 129,36, 129,55, 129,55, 130,58, 130,75, 144,32, 155,77 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-propoxymethylfenol
NMR (CDC13): 18,62, 19,44, 23,10, 33,24, 39,61, 42,26, 48,22, 71,87, 73,94, 117,78, 124,95, 127,35, 127,57, 128,32, 128,47, 133,66, 134,23, 144,48, 155,25 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-isopropoxymethylfenol,
NMR (CDCfe): 19,44, 22,32, 33,27, 39,65, 42,29, 48,25, 69,28, 72,10, 117,90,
127,38, 128,03, 128,41, 131,10, 133,76, 134,37, 144,51, 154,65.
Hydrochlorid: bezbarvé krystaly, tt. 140,4 %, tíc (4) 0,61. LC-MS: 383 (6 %, [M-HC1] + ), 368 (11 %), 324 (1 %), 223 (6 %), 195 (3 %), 165 (2 %), 155 (5 %), 114 (100 %). NMR (DMSOde): 16,57, 18,09, 18,19, 22,29, 31,58, 41,25, 45,87, 53,97,
69,26, 69,92, 115,28, 126,34, 127,08, 127,25, 127,96, 128,45, 129,07, 129,70, 132,31, 143,88, 154,22.
(±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-butoxymethylfenol
NMR (CDCI3): 13,75, 19,44,19,75, 32,24, 33,28, 39,60, 42,20, 48,20, 72,45, 117,87, 125,50, 127,29, 128,39, 133,70, 134,30, 144,47, 155,36 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-methoxymethylfenylester kyseliny octové
NMR (CDCb): 19,99, 20,62, 20,90, 33,33, 42,30, 48,21, 58,41, 75,94, 122,92,
127,37, 127,95, 128,35, 131,85, 136,99, 138,81, 143,88, 147,88, 168,95 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-ethoxymethylfenylester kyseliny octové
NMR (CDCb): 15,49, 19,94,20,95, 33,23, 42,25, 48,25, 65,70, 73,73, 122,63,
127,46, 127,95, 128,36, 131,65, 136,79, 139,71, 143,80, 147,66, 168,99 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-trimethylsilanyloxymethylfenol NMR (CDCb): 0,10, 19,40,19,43, 33,25, 39,65, 42,25, 48,20, 64,93, 117,90, 124,90,
126,60, 127,35, 128,35, 128,48, 133,80, 137,15, 144,49, 155,28 (±) - Diisopropyl-[3-fenyl-3-(2-trimethylsilanyloxymethylfenyl>propyl] amin
NMR (CDC13): 0,10, 0,29, 19,40, 19,53, 33,25, 33,28, 41,19, 42,27, 48,25, 66,40, 121,37, 127,36, 128,25, 128,50, 136,42, 144,10, 154,98, (±) - [3- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-trimethylsilanyloxyfenyl] methanol NMR (CDCI3): 0,29, 0,33, 19,40,19,53, 33,27, 41,16, 42,27, 48,23, 65,22, 118,04,
124,99, 126,52, 127,30, 128,25, 134,16, 136,80, 144,14, 155,06 (±) - Diisopropyl-[3-(5-methoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropyl] amin NMR (CDCI3): 0,28, 0,32, 19,39, 19,43, 33,28, 41,22, 42,33, 48,19, 58,40, 75,95,
117,68, 124,92, 126,60, 127,35, 128,25, 128,55, 134,00, 136,47, 144,16, 155,09 (±) - Diisopropyl-[3-(5-ethoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropyl] amin NMR (CDCI3): 0,28, 0,31, 15,50, 19,42, 19,58, 33,29, 41,17, 42,25, 48,20, 65,70, 72,48, 117,50, 124,75, 126,39, 127,39, 128,25, 128,50, 134,99, 136,28, 144,19, 154,28 (±) - [4-(terc.-Butyldimethysilanyloxy)-3- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - fenylJ4trimethylsilanyloxyfenyl] methanol, Rf 0,65 (3) (±) - 4- (terc.-Butyldimethysilanyloxy)- 3- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - benzylester kyseliny octové
NMR (CDCh): -4,92, -5,00, 19,40, 20,40, 20,83, 23,49, 33,25, 41,22, 42,25,
48,25, 72,55, 81,55, 121,24, 124,88, 127,40, 128,26, 128,44, 128,48, 133,37, 135,74,
144,11, 155,20 (±) - 4- (terc.-ButyldimethysUanyloxymeťhyl)- 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) fenol
Tle: Rf 0,70 (3); GC-MS/N-C1 (medián, derivát trimethylsilylu): 526,5 (59 %), 454,3 (100 %), 412,2 (14 %), 340,1 (42 %); GC-MS/P-C1 (methan, derivát trimelhylsilylu):
528,6 (100%), 512,5 (85%), 470,43 (10%), 396,3 (31%) (±) - 4- (terc.-Butyldimethysilanyloxy)- 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - fenylester kyseliny octové
NMR (CDCI3): -4,88, 19,15, 20,65, 20,93, 24,77, 33,25, 42,20, 48,20, 67,90,
122,79, 125,15, 127,44, 127,90, 128,41, 136,99, 140,55, 143,85, 147,86, 168,95 (±) - {3- (2-(terc.-Butyldimethysilanyloxy)- 5- (terc.-butyldimetíiysilanyloxymethyl) fenyl]-3-fenylpropyl}- diisopropylamin
Tle: Rf 0,94 (3); GC-MS/N-C1 (methan): 568,6 (62 %), 454,3 (100 %), 438,2 (10 %),
340,2 (58 %), 324,8 (16 %), 234,7 (78 %); GC-MS/P-Cl (methan): 570,6 (70 %\ 554,5 (52 %), 512,5 (18 %), 438,4 (24 %) (±) - 4- Benzyloxy - 3- (3-díisopropylamino -1- fenylpropyl) - benzylester kyseliny octové, Tle: Rf 0,56 (4); GC-MS/P-Cl (amoniak): 474,4 (100 %), 416,4 (54 %); NMR (CDClj): 20,44, 20,56, 21,07, 36,73, 41,53, 44,01, 48,79, 66,43, 70,00, 111,61,
125,75, 127,34, 127,55, 127,76, 127,90, 128,03, 128,27, 128,39, 133,98, 136,98,
144,63, 156,05, 170,94 (±) - 4- Benzyloxy - 3- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - benzyl-ester kyseliny benzoové,
Tle: Rf 0,87 (4); NMR(CDC13): 20,54, 20,60, 36,80, 41,51, 43,95, 48,67, 66,83, 70,04, 111,66, 125,76, 124,88, 127,35, 127,45, 127,78, 128,06, 128,30, 128,42,
128,85, 129,66, 130,55, 132,86, 134,05, 137,03,144,75, 156,08, 166,46; C-MS/P-C1 (amoniak): 536,5 (100 %), 416,4 (42 %) (±) - 4- Benzyloxy - 3- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - benzyl-ester kyseliny isomáselné,
Tle: Rf 0,77 (4); NMR (CDC13): 19,01, 20,62, 20,65, 34,04, 36,85, 41,54, 43,97, 48,71, 66,15, 70,06, 111,62, 125,79, 125,96, 126,97, 127,24, 127,55, 127,81, 128,08,
128,34, 128,45, 134,05, 137,10, 144,79, 156,00, 177,01; GC-MS/P-Cl (amoniak):
502,4 (100 %), 416,4 (49 %)
Příklad 6: Karbamáty a uhličitany
Mono N-substituované karbamáty
Roztok 4,0 mmol meziproduktu B, benzylového etheru (vzorec VI, Rn = H) nebo monoesteru vzorce Π v dichlormethanu (20 ml), byl za pokojové teploty po dobu 16 h uveden do reakce s isokyanatanem (4,8 mmol) nebo diisokyanatanem (2,2 mmol). Po promytí 10 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného (5 %, hmotn./obj.), sušení (Na2SO4) a odpaření, byl získán olejový zbytek, nebo bezbarvá pevná látka volných bází.
N-disubstituované karbamáty
N,N-dialkylkarbamoylchlorid (4,4 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu a vkapáván do ochlazené (0 °C) a míchané směsi, obsahující meziprodukt B (4,0 mmol), dichlormethan (30 ml) a triethylamin (7,0 mmol, 0,71 mg, 1 ml). Směs byla dále míchána 6 h. Pak byla promyta pěti dávkami (10 ml) vodného hydrogenuhličitanu sodného, sušena (síran sodný), zfiltrována a odpařena, poskytla karbamáty jako bezbarvé olejovité nebo pevné látky.
Bis-karbamáty byly připraveny podobným způsobem, s použitím meziproduktu B a přebytku isokyanatanu (4,8 mmol) a toluenu jako rozpouštědla, při teplotě 65 °C a reakční době 18 h.
Uhličitany se připravovaly podle postupů, popsaných u přípravy sloučenin vzorců Π a IV. Jako acylační činidla byly použity alkylchloromravenčany.
Hydrochloridy:
Oleje nebo pevné látky byly znovu rozpuštěny v tetrahydrofuranu (10 ml). Adicí etherové kyseliny chlorovodíkové a odpařením do sucha za vysokého vakua, vznikl krystalický nebo amorfní karbamát hydrochlorid.
Dále jsou uvedeny připravené sloučeniny, současně s jejich analytickými daty:
(±) - 2- (3-I>iisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny Nethylkarbamové
Tle: Rf 0,38 (4); GC-MS/P-C1 (amoniak, derivát trimethylsilylu): 486,8 (100 %), 413,4 (5 %), 398,4 (6 %); hydrochlorid: t.t. 64 °C (za rozkladu); NMR (DMSO-du): 15,16,
16,68, 18,05, 18,13, 25,33, 31,26, 35,46, 53,94, 62,65, 67,22, 123,04, 125,70,
126,72, 127,86, 128,67, 135,42, 136,02140,07, 142,98, 147,53, 154,52 (±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny N,N-dimethylkarbamové
NMR (CDClj): 20,34, 20,66, 30,51, 36,33, 36,77, 42,00, 48,28, 50,21, 65,65, 119,83, 123,44, 125,19, 126,60, 127,38, 127,54, 129,31, 136,62, 143,33, 150,99, 155,67.
• ·
(±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymeťhylfenylester kyseliny N,N-diethylkarbamové
NMR (CDC13): 20,54, 20,66, 30,49, 35,61, 42,42, 48,31, 50,20, 65,56, 119,43, 123,40, 125,33, 126,66, 126,99, 127,05, 136,30, 143,27, 149,13, 154,97.
(±) - 2 - (3-Diisqiropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny Nfenylkarbamové,
NMR (CDCI3): 20,52, 20,61, 36,91, 39,44, 42,25, 48,22, 62,66, 118,36, 119,46, 123,50, 125,32, 127,11, 127,99, 130,15, 132,63, 139,65, 141,33, 145,16, 152,21,
156,00
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (±) - [2 - (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4hydroxymethylfenoxykarbonylamino] octové kyseliny
Tle: Rf 0,14 (4); t.t. bezbarvé krystaly (z acetonu, výtěžek 21 %); NMR (CDC13): 16,76, 16,86, 18,45, 20,96, 31,37, 42,20, 46,13, 54,56, 65,50, 123,10, 126,98, 127,66,
128,72, 130,14, 134,05, 134,72, 135,22, 141,37, 148,47, 165,12, 170,71 (±) - 3- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-N-ethylkarbamoyloxybenzylester kyseliny N-ethylkarbamové
Tle: Rf 0,36 (3); NMR (CDC13): 15,00, 19,23, 19,40, 33,26, 36,00, 39,62, 42,35, 48,12, 65,95, 118,30, 125,45, 127,08, 128,33, 130,37, 134,24, 144,44, 155,44, 157,74 (±) - 3- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-N,N-dňnethylkarbamoyloxybenzylester kyseliny N,N-dimethylkarbamové
NMR (CDCI3): 20,59, 20,66, 30,59, 35,96, 36,40, 36,74, 36,98, 42,03, 48,26, 50,09, 67,09, 119,04, 123,23, 123,49, 125,01, 126,67, 127,72, 129,33, 133,65, 143,43,
150,99, 155,63.
(±) - 3- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-N,N-diethylkarbamoyloxybenzylester kyseliny N,N-diethylkarbamové • ·
NMR (CDC13): 13,31, 13,64, 13,89, 20,33, 20,71, 31,57, 37,97, 41,55, 42,37,
48,46, 51,00, 67,23, 120,00, 123,39, 124,82, 126,31, 126,95, 126,95, 127,33, 150,36,
157,18, 158,97.
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylester kyseliny {4-[2(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetaylfeftoxykarbonylamino]-butyl}karbamové (vzorec VIT, X=Y=NH, n = 4) tle: Rf 0,60 (6);
dihydrochlorid t.t. 142,5 až 145,6 °C (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenyl ester ethylester kyseliny uhličité, Rf 0,67 (4) (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-ethoxykarbonyloxymethylfenyl ester ethylester kyseliny uhličité, Rf 0,87 (4)
Příklad 7. Intramolekulámí cyklické diestery cestou podvojného rozkladu s uzavřením kruhu (Ring Closing Metathesis (RCM))
Příklad:
(±) - 2- (3-Diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-(4-pentenoyloxymethyl) - fenylester 4pentenové kyseliny (x = y = 2)
Chlazená směs (4 °C) 4-pentenové kyseliny, chloromravenčanu isobutylnatého a triethylaminu (všechny po 5,84 mmol) v 10 ml dichlormethanu byla míchána 5 h pod suchým dusíkem. Chladící lázeň byla pak odstraněna a v jedné dávce byly přidány trielhylamin (1,46 mmol) a 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenol (1,46 mmol). Po 18 h byla reakční směs zředěna dichlormethanem (30 ml), promyta několikrát vodou a nakonec 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Po vysušení (síran sodný), filtraci a odpaření, byl olejový zbytek znovu rozpuštěn v malém objemu směsi rozpouštědel o složeni ethylacetát/heplan/triethylamin (65/30/5, % obj.) a nastříknut do kolony mžikové chromatografie s náplní silikagelu. Eluce kolony se stejnou směsí rozpouštědel, odběr příslušných frakcí a odpaření spojených frakcí poskytlo (±) - 2- (3diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-(4-pentenoyloxymethyl) - fenylester 4-pentenové kyseliny jako slabě žlutý sirupovitý olej (výtěžek 50 % ), tle: (4) 0,75. NMR (CDC13) : 18,95, 20,77, 27,75, 28,87, 33,58, 36,83, 42,13, 43,72, 48,71, 65,85, 70,55, 115,47,
115,99, 122,45, 126,26, 127,08, 127,96, 128,11, 128,83, 133,73, 136,38, 136,79, 137,04, 143,77, 148,46, 171,11, 172,78.
Intramolekulámí cyklické diesteiy Ι,ω-diových kyselin a meziproduktu B
Příklad
Intramolekulámí cyklický diester oktan- 1,8-diové kyseliny a 2- (3-diisopropylamino -1fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenol
Grabbův katalyzátor (benzyliden-bis-(tricyklohexylfosfín)- dichlororuthenium, 16 mg, 0,02 mmol, 2 mol-%) byl přidán k roztoku (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) 4-(4-pentenoyloxymethyl) - fenylesteru kyseliny 4- pentenové (483 mg, 0,96 mmol) v dichlormethanu (150 ml) a směs byla refluxována 96 h pod dusíkem, po čemž tle indikovala spotřebování veškerého výchozího materiálu. Směs byla filtrována přes slabou vrstvu zásadité aluminy a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Mžiková chromatografie (rozpouštědlový systém (4)) ukázala na přítomnost meziproduktu intramolekulámího cyklického diesteru kyseliny 4-okten-l,8-diové a (±) - 2- (3-diisopropylamino -1fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenolu (324 mg) jako bezbarvého sirupu (tle: (4) Rf 0,68) v 71 % výtěžku, směs dvou geometrických isomerů. NMR(CDC13): 19,24, 20,61, 23,11,
25,62, 30,55, 33,53, 35,02, 42,41, 48,29, 50,20, 65,30, 114,46, 124,33, 125,58, 127,15, 128,70, 129,29, 131,10, 132,46, 139,54, 146,76, 147,98, 173,76, 174,39.
Část tohoto materiálu (140 mg) byla rozpuštěna v ethylacetátu (10 ml) a hydrogenována za pokojové teploty a v přítomnosti katalyzátoru palladium na uhlíku, vznikl tak intramolekulámí cyklický diester kyseliny oktan-l,8-diové a 2- (3-diisopropylamino -1fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenol v podstatě kvantitativním výtěžku, 139 mg, bezbarvý olej, tle: (4) 0,71.NMR (CDC13) : 19,36, 20,73, 24,84, 25,28, 28,90, 29,70, 30,57,
33,72, 34,37, 42,39, 48,26, 50,20, 65,26, 114,45, 124,37, 127,11, 128,67, 129,29,
131,18, 132,45, 139,52, 146,77, 147,69, 173,90, 174,15.
• ···· * ·· ·· ·· • · · ♦ · · · ···· • ··· · · · · · · • · ♦ · ······ • · · · ···· ······ ······· ·· ··
Poly-ko-DL-laktidy meziproduktu B
Všechny reakční složky byly sušeny nad P2O5 ve vakuu (<0,l kPa) a za pokojové teploty.
Reakce byly prováděny za pokojové teploty v prostředí suchého dusíku, zbaveného kyslíku.
Nízkomolekulámí kopolymer % roztok n-butyllithia (0,36 ml) byl vstřiknut gumovým šeptem do míchaného roztoku 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenolu (100 mg, meziprodukt B) a DL-dilaktidu (1,5 g) v 15 ml suchého toluenu. Polymerace probíhala po 4 dny za pokojové teploty. Pak byla přidána destilovaná voda (10 ml) k ukončení polymerace. Organická fáze byla oddělena a pomalu vkapávána do 200 ml meflianolu. Vyloučený bezbarvý olej byl protřepán s vodou (100 ml) a pak sušen za vysokého vakua po 48 h.
Získal se kopolymer v 72,7 % výtěžku. NMR analýza (viz níže) prokázala číselný průměr molekulové hmotnosti v rozmezí Mn 2000 až 4000 a hmotnostní obsah meziproduktu B kolem 8,4 % (NMR). Tle analýza ukázala nepřítomnost monomemího meziproduktu B.
Gelovou permeační chromatografií (GPC) byly zjištěny Mw 1108 a Mn 702.
Vysokomolekulární kopolymer
Vysokomolekulární kopolymer byl připraven tak, jak je popsáno výše, s výjimkou, že bylo použito 3,0 g DL-laktidu. Srážení methanolem poskytlo chmýřovitou bílou pevnou látku, která byla pečlivě promyta vodou a pak sušena, jak popsáno, výtěžek kopolymeru 81 %.
NMR analýza (viz níže) indikovala průměrné rozmezí molekulových hmotností Mn 4000 až 8000 a hmotnostní obsah meziproduktu kolem 2,0 %. 11c analýza ukázala nepřítomnost monomemího meziproduktu B. Gelovou permeační chromatografií (GPC) byly zjištěny Mw 9347 a Mn 6981. Diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) prokázala Tg 42,5 °C.
NMR analýza
Ή NMR resonanční signály poly-laktylového řetězce byly jasně separovány od kopolymeraění části meziproduktu B (rozpouštědlo CDC13):
CH3 resonance poly-laktylového řetězce : 1,30 - 1,60 ppm
CH resonanční signály spojujících laktylových jednotek se dvěmi hydroxylovými skupinami meziproduktu B: 4,8 - 5,0 ppm a 5,5 - 5,7 ppm.
Polymerní vazba meziproduktu B: 1,06-1,11 (CH3), 2,20-2,30 (CHzCHz), 2,40-2,80 ÍNCH A 3,30-3,50 (NOH) 4,45-4,55 ·«*· · ·· *· ·· • ♦·♦· ···· ·«· · · · · · · • · · ·····* • · · » · · · ··· ····♦·· ·· ·» (CHCH?), 4,70-4,80 (CH ,-OCO-laktyl). 6,70-7,30 (aryl CH).
Příklad8: Anorganické estery
Příklad:
(±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-sulfooxymethylfenylester kyseliny benzoové
Hydrochlorid
K míchanému roztoku chlorsulfonové kyseliny (116 mg, 1,0 mmol) v 5 ml diethyetheru byl za teploty 0 °C pomalu přidáván roztok (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) 4-hydroxymethylfenylesteru (445,6 mg, 1,0 mmol) ve 3 ml suchého diethyletheru. Gel, během adice vytvářený, byl za pokojové teploty míchán, dokud nezkrystaloval (asi 1 h). Sraženina byla několikrát promyta diethyletherem a pak sušena ve vakuu a poskytla 0,52 g (46 % výtěžek) bezbarvých krystalů, t.t. 63 až 65 °C. NMR (CDC13) : 16,85, 17,03, 18,32,
18,49, 32,01, 42,29, 46,23, 55,23, 55,50, 69,24, 122,52, 126,94, 127,15, 129,04,
129,76, 130,25, 133,89, 134,93, 136,85, 141,87, 147,80, 165,19.
i) Benzylový Ι-Ο-β-D-glukuronid - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4hydroxymethylfenolu ((±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-(ip-D-glukuronosyloxymethyl)fenol)
Roztok methyl-2,3,4-triacetyl-l-a-D-gtokuronoylbromidu (2,07 g, 4,64 mmol) ve 24 ml suchého toluenu byl ochlazen na -25 °C pod dusíkem a pak uveden do reakce s roztokem (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny benzoové v 7 ml toluenu. K této směsi byl, po kapkách za míchám' a chráněn proti světlu, přidáván roztok triflatu stříbrného ve 14 ml toluenu (okamžitá tvorba bílé sraženiny). Chladící lázeň byla odstraněna po 15 min. a přidán pyridin (0,38 ml). Směs byla zředěna ethylacetátem (200 ml), zfiltrována a jasně žlutý filtrát byl promyt postupně vodnými ···· ♦ ·· ·· ·* • * · ♦ · · · · · ··· · · · ·9 ·
9 · 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · • · · »····>· ·· 99 roztoky thíosulfátu sodného (5 %), hydrogenuhličitanu sodného (5 %) a chloridu sodného (20 %). Roztok byl sušen pevným síranem sodným, zpracováván s dřevěným uhlím, filtrován a odpařen do sucha. Voskovitý zbytek byl znovu rozpuštěn v malém objemu směsi rozpouštědel, o složení ethylacetát/heptan/triethylamin (65/30/5, obj.%) a nastříknut do kolony mžikové chromatografie s náplní silikagelu. Eluce kolony se stejnou směsí rozpouštědel, shromáždění příslušných frakcí, odpaření spojených frakcí poskytlo (±) - 2(3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-(2,3,4-triacetyl-ip-D-ghikuronosyloxymethyl)fenylester kyseliny benzoové, jako bezbarvý sirup, tle (4) 0,70 (startovací amin: 0,31, bromglykosid: 0,23), výtěžek 14 %.
NMR (CDC13> směs diastereomerů): 20,41, 20,50, 20,60, 20,65, 20,84, 36,49, 42,44,
43,65, 48,73, 52,91, 69,46, 70,43, 71,12, 72,11, 72,60, 73,99, 99,19, 122,91, 126,23,
126,38, 126,54, 127,60, 127,92, 128,06, 128,09, 128,31, 128,59, 129,38, 130,22,
133,67, 134,31, 137,41, 143,52, 148,46, 164,82, 167,26, 169,21, 169,39, 170,07.
Část (350 mg) výše popsaného materiálu byla rozpuštěna a hydrolyzována ve směsi rozpouštědel o složení tetrahydrofuran/methanol/vodný hydroxid draselný (přebytek, 12 h, °C). Směs byla odpařena, znovu rozpuštěna v 5 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3.
Tento roztok byl nastříknut do chromatografické kolony, plněné předem vypranou XAD 2 pryskyřicí (50 g). Kolona byla vyprána vodou (asi 250 ml) a pak eluována methanolem. Shromáždění příslušných methanolových frakcí, odpaření spojených frakcí ve vakuu poskytlo 111 mg sodnou sůl (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-(1β-ϋglukuronosyloxymethyl)-fenolu, amorfní bezbarvou pevnou látku, t.t. ~ 110 až 124 °C (rozklad), tle (4) 0,12. NMR (CD3OD, hlavní isomér): 19,43, 19,67, 33,26, 39,63,
42,27, 48,23, 69,76, 73,55, 74,70, 75,95, 78,03, 107,64, 117,95, 125,51, 127,36,
128,33, 133,83, 134,77, 144,49, 155,36, 176,76.
Π. Inkubace různých sloučenin vynálezu s frakcí S 9 lidských jatemích kultur
a) Inkubace neoznačených substrátů
Aby byl prokázán metabolizmus různých sloučenin, dle tohoto vynálezu, in vitro a za účelem generování aktivního metabolitu enzymatickým procesem, byla použita preparace lidských jatemích kultur S-9.
Preparace frakce S-9 lidských jatemích kultur byla dodána firmou Gentest, Wobum, MA,
USA.
• ·· ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · • ·····* • · · · · · ··· ··♦· ·· ··
Při rutinní zkoušce bylo inkubováno 25 μΐ jatemích kultur S9 (20 mg proteinn/ml, H961,
Gentest, Wobum, MA, USA) po 2 h při 37°C se 40 μΜ substrátu vpufřu, 0,01M fosforečnanu sodného za přítomnosti NADPH (1 ml). Reakce byla utlumena adicí koncentrované kyseliny perchlorové a srážející se protein byl odstraněn odstředěním.
Reakce kapaliny nad sedlinou byla nastavena na pH 3 koncentrovaným roztokem fosforečnanu draselného, odstředěna a nestříknuta do HPLC k analýze připravených produktů.
Analýza nedeuterovaných sloučenin byla prováděna běžnou metodou pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) s UV-detekcí.
Výsledky inkubace, vyjadřované v (%) teoretické přeměny, jsou shrnuty na obr.l.
Pohybují se v rozmezí od 96 do 63,2 %. Tvorba aktivního metabolitu je závislá na substituentech jak v benzylové tak ve fenolové řadě příslušných sloučenin.
Vysvětlivky:
Proléky, zařazené do zkoušek, mají tuto chemickou strukturu:
chemická struktura X-/-Y
AcO-/-Oac znamená acetát
HO-/-OBut znamená hydroxyl a n-butyrát
HO-/-OiBut znamená hydroxyl a isobutyrát
ÍButO-/-OBut znamená isobutyrát
ButO-/-OBut znamená S-butyrát
PropO-/-OProp znamená propionát
HO-/-OProp znamená hydroxyl a propionát
HO-/OAC znamená hydroxyl a acetát
BzO-/-OBz znamená benzoát a benzoát
AcO-/-OiBut znamená acetát a isobutyrát
AcO-/-OBz znamená acetát a benzoát
b) Inkubace označených substrátů
Metabolické degradace neoznačeného hydroxymetabolitu (tj. meziproduktu B) a deuterovaného hydroxymetabolitu (meziprodukt d2B) byly srovnávány in vitro. Použity byly příslušné enantiomery a racemáty.
«4» 99 • 9 · • · 9
9 9 • 9 9 ·
99
Hydroxymetabolit a deuterovaný hydroxymetabolit se vyznačovaly významnými rozdíly v rychlosti produkce odpovídající karboxylové kyseliny.
Měření se provádělo s inkubačním časem 3 h při 37,0 °C v koncentraci 40 μΜ. Tvorba karboxylové kyseliny z deuterovaného hydroxymetabolitu ukazovala výrazný pokles rychlosti 10 %.
Tyto experimenty in vitro indikují redukovanou metabolickou přeměnu deuterované sloučeniny in vitro, což může mít za následek vyšší plasmatickou hladinu.
c) Studie vazby na receptor
WO 94/11337 uvádí, že aktivní metabolit má vysokou afinitu k muskarinovým receptorům v měchýři pokusných morčat. Různé sloučeniny dle tohoto vynálezu, byly testovány v pevně stanovenými standardizovanými zkouškami, ve kterých se měřila vazba [3H] - methylskopolaminu k rekombinantním lidským M3 receptorům. K přípravě membrán v modifikovaném Tris-HCl pH 7.4 pufru, s použitím standardní techniky, byly použity buňky BSR-M3H přeměněné plasmidem, kódující lidský muskarinový receptor M3. Alikvotní část preparovaných membrán byla inkubována [3H] methylskopolaminem za přítomnosti nebo nepřítomnosti různých koncentrací několika sloučenin, dle vynálezu, po dobu 60 min. za teploty 25 °C. Nespecifická vazba byla zjištěna za přítomnosti 1 μΜ atropinu., Ke stanovení množství specificky vázaného [3H] methylskopolaminu byly membrány třikrát zfiltrovány a promyty a filtry sečteny Následující tabulka ukazuje hodnoty ICjo několika sloučenin, dle vynálezu, ze zkoušky vazby M3 na receptor.
Interakce s lidskými M3 receptory in vitro
Prolék IC50 [nM]
(+) HO-/-OH 8,7
(-) HO-/-OH 1300
(+) HO-/-OiBut 159
(+)HO-/OBz 172
BzO-/OBz 2400
AcO-/OiBut 3600
AcO-/-OBz 5400
• 9 ·· • · * • · · • · · • · · · ·· ··
Tato data jasně ukázala, že derivatizace fenolových hydroxylových skupin má za následek asi 20 x méně účinnou vazbu. Jestliže jsou obě funkční skupiny derivatizovány, vazba je ještě dramatičtěji redukována. A dále se ukazuje, že enantiomeiy aktivního metabolitu vykazují znatelný rozdíl ve vazebných charakteristikách vzhledem k lidským M3 receptorúm.
Sloučeniny byly testovány vzhledem k jejich anticholinergní aktivitě ve standardní tkáňové zkoušce, prováděné na pokusných morčatech. Segment ilea byl získán z Duncan Hartleyových morčat, která byla usmrcena zlomením vazu. Tkáň byla umístěna pod 1 g napětím do 10 ml lázni, obsahující Krebsův roztok (pH 7,4, 32 °C ) a zaznamenávaly se koncentrační závislostí schopnosti různých sloučenin snižovat stahové odezvy, methacholinem indukované (0,6 μΜ). Byly vypočítány IC5o hodnoty pro různé látky, příklady jsou prezentovány v následující tabulce.
Anticholinergní aktivity v ileu pokusných morčat in vitro
Prolék ICJ0 [nM]
(+) Η0-/-0Η 20
(-)HO-/-OH 680
(+) HO-/-OiBut 57
(+)HO-/OBz 180
(+) BzO-/OBz 220
(+) AcO-/OiBut 240
Tato data potvrzují výsledky, získané pří zkouškách vazby na receptor a demonstrují, že anticholinergní aktivita sloučenin klesá se vzrůstající derivatizací.
d) Biologické membrány
Byly testovány různé sloučeniny, dle vynálezu, vzhledem k jejich schopnosti pronikat do lidské kůže (tloušťka 200 μιη) zkouškou Průtok buňkou při 32 °C podle Tiemessena et al. (Acta Pharm. Technol. 1998; 34: 99-101). Jako prostředí akceptoru byl použit fosfátový pufř (pH 6,2). Vzorky byly vyjímány v různých časových intervalech a analyzovány RPHPLC s UV detekcí (220 nm). Byly vyneseny profily prostupnosti a střední rychlosti toku různých substancí byly vypočteny lineární regresní analýzou. Data získaná pro různé sloučeniny, dle vynálezu, jsou shrnuta v následující tabulce •«•99 · 9 9 ·· 99 · 99 99 99·»
9999 · · 999·
99 · 9 9 9 9 9 · · 99 9999
999 999 999 ···· 99 99
Průnik lidskou kůží
Prolék Rychlost toku [gg/cm2/24 h]
HO-/-OH 3
HO-/-OiBut 150
iButO-/-OiBut 60
PropO-/-OProp 70
Disubstituce hydroxylové skupiny HO-/-OH vede k >20 ti-násobnému zvýšení prostupnosti kůží vzhledem k základu HO-/-OH. Překvapivě má monosubstituce fenolové hydroxylové skupiny za následek vyšší 50 ti-násobnou rychlost průniku lidskou kůží.
To co bylo zde uvedeno lze shrnout s tím, že naměřená biologická data jasně dokazují, že sloučeniny, dle vynálezu, mají sníženou afinitu vázat se na lidské muskarinové M3 receptory. Vyznačují se zvýšenou prostupností biologickými membránami, tj. lidskou kůží, a jsou tychle transformovány na aktivní metabolity, jakmile jednou vstoupily do cirkulace systému, jak bylo ukázáno metabolizmem in vitro, preparováním frakcí S9 lidských jatemích kultur.
Antimuskarinové proléky, podle tohoto vynálezu , ukázaly, že jsou vynikajícími proléčivy.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3,3-Difenylpropylaminy obecných vzorců I a VIT :
    (virj kde R a R' jsou nezávisle vybrány z následujících skupin:
    a) vodík, Ci-Cg alkyl, C3-C10 cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, allyl nebo karbohydrát, nebo
    b) formyl, CpCe alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylkarbonyl, s výhodou benzoyl nebo,
    c) Ci-C6 alkoxykarbonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyl, benzoylacyl, benzoylglycyl, substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek aminokyseliny, nebo d’ ^TN-COR5^ kde R4 a R5 nezávisle představují vodík, Ci-C6 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aiyl, s výhodou substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl ···· • ·· nebo fenoxyalkyl, kde alkylový zbytek má 1 až 4 uhlíkové atomy a kde R4 a R5 mohou tvořit kruh spolu s dusíkem aminu, nebo
    e)
    N-SOr kde R6 a R7 nezávisle představují Ci-Ce alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, benzyl nebo fenoxyalkyl, kde alkylový zbytek má 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo
    1) esterovou skupinu anorganických kyselin,
    g) - SiRaRbRc, kde Ra, Rb, Re, jsou nezávisle vyhrány ze skupiny Ct-C4 alkyl nebo aryl, s výhodou fenyl, s podmínkou, že R'nent vodík, methyl nebo benzyl jestliže R je vodík, R není ethyl jestliže R'je vodík,
    X představuje terciární aminoskupinu vzorce Ia
    Rfl [laj kde R8 a R9 představuji nearomatické hydrokarbylové skupiny, které mohou být stejné nebo rozdílné a kde společně obsahují nejméně tři uhlíkové atomy, a kde R8 a R9 mohou tvořit kruh společně s dusíkem aminu,
    Y a Z nezávisle představují jednoduchou vazbu mezi (CH2X, skupinou a karbonylovou skupinou, O, S, nebo NH,
    A představuje vodík (¾) nebo deuterium (2H), n je 0 až 12 a jejich soli s fyziologickými přijatelnými kyselinami, jejich volné báze a jestliže sloučeniny mohou tvořit optické izomery, pak také racemické směsi a individuální enantiomery.
    ···· • ♦· • · * ·· ·· ·« · · · · • · · » • · » · · • · · · ·»· »··· ♦· ··
  2. 2. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 1, kde X je ^ch(ch3)z ^ch(ch3)2
  3. 3. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané představovaných obecnými vzorci Π a Π' z fenolových monoesterů,
    Ϋ kde R1 představuje vodík, Ci-C6 alkyl nebo fenyl.
  4. 4. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 3, vybrané z:
    (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny mravenčí, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny octové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny propionové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny n-máselné, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné,
    R-(+) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymetfiylfenylesteru kyseliny isomáselné, (±) - 2-( 3-diisopropyl amino -1- fenylpropyl) 2,2-dimethylpropionové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) 2-acetamidooctové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) cyklopentankarboxylové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) cyklohexankarboxylové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) benzoové,
    R-(+) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) benzoové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) 4-methylbenzoové, (±) - 2-( 3-diisopropyl amino -1- fenylpropyl) 2-methylbenzoové, (±) - 2-( 3-diisopropyl amino -1- fenylpropyl) 2-acetoxybenzoové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl)
    1- naftoové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl)
    2- naftoové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) 4-chlorbenzoové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) 4-methoxybenzoové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) 2-methoxybenzoové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) 4-nitrobenzoové, 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny
    4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny • · · (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny 2-nitrobenzoové, (±) - bis-[2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenyl]esteru kyseliny malonové, (±) - bis-[2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenyl]esteru kyseliny jantarové, (±) - bis-[2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenyl]esteru kyseliny pentandiové, (=*=) - bis-[2-( 3-diisopropyl amino -1- fenylpropyl) - 4-hydroxymethylfenyl]esteru kyseliny hexandiové.
  5. 5. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané z identických diesterů, představovaných obecným vzorcem III
    R kde R1 je definován jako v nároku 3.
  6. 6. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároků 5, vybraných ze sloučenin:
    (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-formyloxymethylfenylesteru kyseliny mravenčí, (±) -4-acetoxy- 3-( 3-diisopropyl amino -1- fenylpropyl) - benzylesteru kyseliny octové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-propionyloxymethylfenylesteru kyseliny propionové, (±) - 4-n-butyryloxymethyl-2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - fenylesteru kyseliny n-máselné, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-isobutyryloxymethylfenylesteru kyseliny isomáselné, • · • · » · · • · · · * · • · · · ······· ·· c· (+) -3-( 3-diisopropyl amino -1- fenylpropyl) - 4-(2,2-dimethylpropionyloxy) benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (+) - 4-benzoyloxymethyl-2-( 3-diisopropyl amino -1- fenylpropyl) - fenylesteru kyseliny benzoové,
    R (+) - 4-benzoyloxymethyl-2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - fenylesteru kyseliny benzoové, (±) - 2- (3-diisopropylamino -1- fenylpropyl) - 4-(4-pentenoyloxymethyl)-fenylesteru kyseliny 4-pentenové, cyklického 4-okten-l,8-dioátu meziproduktu B, cyklického oktan-l,8-dioátu meziproduktu B, poly-ko-DL-laktidů meziproduktu B, tento meziprodukt B má vzorec:
    kde A je definováno v nároku 1.
  7. 7. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vyhrané ze smíšených diesterů, představovaných obecným vzorcem IV kde R1 je definován jako u nároku 3 a
    R2 představuje vodík, Ci-Ce alkyl nebo fenyl s podmínkou, že R1 a R2 nejsou identické.
  8. 8. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 7, vybrané ze sloučenin:
    (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenylesteru kyseliny octové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymeťhylfenylesteru kyseliny benzoové,
    R - (+) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, (±) - 4-acetoxymethyl-2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny isomáselné,
    R- (+) - 4-acetoxymethyl- 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny isomáselné (±) - 4-acetoxy-3 - (3-diisopropylamino-1 -fenylpropyl)-benzylesteru kyseliny 2,2dimethylpropionové, (±) - 4-acetoxy-2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±) - 4-benzyloxy-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzylesteru kyseliny benzoové.
  9. 9. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku představovaných obecným vzorcem V
    2, vybrané z benzylových monoesterů, kde R1 je definován stejně jako u nároku 3.
  10. 10.3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 9, vybrané ze sloučenin:
    (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny mravenčí, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l -fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny octové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny propionové, (±) - 3 - (3-diísopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny máselné, • · (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny isomáselné, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenyIpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzylesteru kyseliny benzoové,
  11. 11. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané z etherů a silyletherů, představovaných obecným vzorcem VI kde nejméně jeden z R10 a R11 je vybrán z CrCe alkylu, benzylu nebo -SiRJRbRc jak je definováno v nároku 1 a druhý zR10 a Rn může dále představovat vodík, crc6 alkylkarbonyl nebo benzoyl.
  12. 12. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 11, vybrané ze sloučenin:
    (±) - 2 - (3-diisopropyl amino-1-fenylpropyl)-4-niethoxymethylfenolu, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenolu, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-propoxymethylfenolu, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-isopropoxymethylfenolu, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl>4-butoxymethylfenolu, (±) - 2 - (3-díÍsopropylamino-l-fenylpropyl)-4-methoxymethylfenylestenj kyseliny octové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxymethylfenylesteru kyseliny octové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxymethylfenolu, (±) - diisopropyl - [3-fenyl-3-(2-trimethylsilanyloxy-5-trimethylsilanyloxymethylfenyl> aminu, (±) - [3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-trimethylsilanyloxyfenyl]-methanolu, (±) - diisopropyl-[3-(5-ethoxymethyl-2-trimethylsilanyloxyfenyl)-3-fenylpropylaminu, • · (±) - [4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy>-3- - (3-diisopropylamino-l~fenylpropyl)- fenyl]- methanolu, (±) - 4-(terc.-butyl-dimeťhylsilanyloxy)-3 - (3-dusopropylamino-l-fenylpropyl)-benzyl esteru kyseliny octové, (±) - 4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenolu, (±) - 4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl esteru kyseliny octové, (±) - { 3-[2-(terc. -butyl-dimethylsilanyloxy)-5-(terc. -butyl-dimethylsilanyloxymethy 1)fenyl]-3-fenylpropyl }-diisopropylaminu, (±) - [4-(terc.-butyl-difenylsilanyloxy)-3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl ]methanolu, (±) - 4-(terc.-butyl-difenylsilanyloxymethyl)-2 - (3-dusopropylamino-l-fenylpropyl)fenylesteru kyseliny octové, (±) - 4-(terc.-butyl-difenylsilanyloxymethyl)2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenolu, (±) - {3-[2-(terc.-butyl-difenylsilanyloxy)-5-(terc.-butyl-difenylsilanyloxymethyl)-fenyl]-2-fenylpropyl }-diisopropylaminu, (±) - 4-benzyloxy-3 - (3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)- benzylesteru kyseliny octové, (±) - 4-benzyloxy-3 - (3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)- benzylesteru kyseliny benzoové, (±) - 4- benzyloxy-3 - (3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)- benzylesteru kyseliny isomáselné, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(ip-D-glukuronosyloxymethyl)-fenolu.
  13. 13.3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 2, vybrané z uhličitanů a karbamátů, představovaných obecnými vzorci VII a VIII • ··· • ·♦ • · ·· ·· kde Y, Z a n jsou stejné jako u nároku 1 alkoxykarbonylovou skupinu nebo kde R4 a R3 jsou stejné jako u nároku 1 a kde R1Z a R13 představují Ci-C6
    N-CQ
  14. 14. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároku 13, vybrané ze sloučenin:
    (±) - 2 - (3-diisopropylammo-l-fenylpropyl)-4-hydroxyme1hylfenylesteru kyseliny Nethylkarbamové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny N,N-dimethylkarbamové, (±) - 2 - (3-diisopropylamíno-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny N,N-diethylkarbaniové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxyrneťhylfenylesteru kyseliny Nfenylfenylkarbamové, (±) - [2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenoxykarbonylanMno] ethylesteru hydrochloridu kyseliny octové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N-ethylkarbamoyloxybenzylesteru kyselí N-ethylkarbamové • · • · · · · • · · · · * · · · · · • · · · · • · · · · · · (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N,N-dimethylkarbamoyloxybenzylesteru kyseliny N,N-dimethylkarbamové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N,N-dimethylkarbamoyloxybenzylesteru kyseliny Ν,Ν-diethylkarbamové, (±) - 3 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N-fenylkarbamoyloxyben2ylesteru kyseliny N-fenylkarbamové, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny {4[2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenoxykarbonylamino]-butyl} karbamové kyseliny, (±) - 2 - (3-diisopropylamino- l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylesteru ethylesteru kyseliny uhličité, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylester fenylesteru kyseliny uhličité, (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-ethoxykarbonyloxymethylfenylesteru ethylesteru kyseliny uhličité, (±) - 2 - (3-diisopropylammo-l-fenylpropyl)-4-fenoxykarbonyloxymethylfenylester fenylesteru kyseliny uhličité,
  15. 15. 3,3-Difenylpropylammy, vyznačující se tím, že jsou vybrány z
    i) sloučenin vzorců IX a IX' kde x a y jsou stejné nebo rozdílné a představují počet methylenových jednotek -(CH2)a mohou nabývat hodnot 0 až 6, • · ii) (±) - 2 - (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-sulfooxymethylfenylesteru kyseliny benzoové, iii) Poly-ko-DL-laktidy - 2 - (3-diisopropylanúno-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu, iv) (±) - 2 - (3-&isopropyUmino-l-fenylpropyl)-4-(lp-D-glukuronosyloxymethyl)- fenolu vzorce :
    a z jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, z jejich volných bází a jestliže mohou sloučeniny tvořit optické isomery, pak z racemických směsí a individuální enantiomerů.
  16. 16. Způsob výroby fenolových monoesterů, představovaných obecným vzorcem Π jak je definován v nároku 3, který se skládá z reakce sloučeniny vzorce
    A^A ·· ·· s ekvivalentem acylačního činidla, vybraného ze sloučeniny typu
    O
    II
    I^-C-LG kde LG představuje odstupující skupinu, jako jsou halogenid, karboxylát a imidazolid a R1 je definován v nároku 3, v inertním rozpouštědle za přítomnosti kondenzačního činidla.
  17. 17. Způsob výroby fenolových monoesterů, představovaných obecným vzorcem ΙΓ jak je definován v nároku 3, a kteiý se skládá z reakce dvou ekvivalentů sloučeniny vzorce s acylačním činidlem sloučenin typu kde Hal představuje halogenový atom.
    O 0 11 11
    Hal-C- (CH2)fi-C-Hal or
    O O
    II .u
    C- (CH2)n-C • ··· ··· ·♦ ··
  18. 18. Způsob výroby identických diesterů, představovaných obecným vzorcem ΙΠ definovaným v nároku 5, výroba se skládá z reakce sloučeniny vzorce nejméně se dvěma ekvivalenty acylačního činidla, definovaného v nároku 16.
  19. 19. Způsob výroby benzylových monoesterů, představovaných obecným vzorcem V *
    'ti definovaným v nároku 9, a který se skládá z reakce sloučeniny vzorce
    O-H • ··· • 99 ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·♦ za pokojové teploty a bezvodých podmínek s aktivovanými estery v přítomnosti enzymů lipáz a esteráz.
  20. 20. Způsob přípravy smíšených diesterů, představovaných obecným vzorcem IV definovaným v nároku 7, a který se skládá zacylace benzylového monoesterů, představovaného obecným vzorcem V definovaným v nároku 9, nebo fenolového monoesterů, představovaného vzorcem Π, definovaným v nároku 3.
  21. 21. Způsob výroby etherů, představovaných obecným vzorcem VI (ví) definovaným v nároku 11, kde Rn je vodík, výroba se skládá z reakce sloučeniny vzorce
    O-H s alkoholem Ri0 - OH v přítomnosti esterifikačního katalyzátoru.
  22. 22. Způsob přípravy etherů, představovaných obecným vzorcem VI kde R10 a R11 byly definované v nároku 11, a kletý se skládá z reakce kyseliny nebo báze volných benzylových alkoholů, typů kde R10 je vodík a R11 je definován v nároku 11, nebo fvn] kde R12 je vodík a R13 představuje Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinu, nebo
    R4 kde R4 a R5 jsou definované v nároku 1 nebo benzylové akryláty, typů kde R1 a R2 jsou definované v nároku 7, výroba se děje v přítomnosti vhodných hydroxylových reakčních složek.
    • 999
    999 • 9
  23. 23. Způsob přípravy etherů vzorce VI, definovaného v nároku 11, příprava se skládá z reakce sloučeniny vzorce salkylačním činidlem, typů alkylhalogenidů, alkylsulfátů a alkyltriflatů, zmíněná 4* alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atomů.
  24. 24. Způsob přípravy uhličitanů a karbamátů, představovaných obecnými vzorci VII a VBI definované v nároku 13, příprava se skládá z reakce sloučeniny typu
    Meziprodukt A
    Meziprodukt B * · kde R1 je definován v nároku 3, n je 0 až 12, Bn je benzyl, jeden z R10 nebo Rn je vodík < a druhý je definován v nároku 11, s aktivovanými karbonylovými sloučeninami nebo * s karbonylovými prekurzory, jako jsou halomravenčany, keteny, aktivované estery, smíšené anhydridy organických nebo anorganických kyselin, isokyanáty a isothiokyanáty.
    V
  25. 25. 3,3-Difenylpropylaminy podle nároků laž 15 pro využití jako farmaceuticky aktivní t substance, zvláště jako antimuskarinová činidla.
  26. 26. Farmaceutické prostředky, obsahující 3,3-difenylpropylamin popdle nároků 1 až 15 a kompatibilní farmaceutické nosiče.
  27. 27. Použití 3,3-difenylpropylaminu podle nároků 1 až 15 pro přípravu antimuskarinových léčiv.
CZ20003774A 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití CZ296605B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98108608A EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1998-05-12 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003774A3 true CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
CZ296605B6 CZ296605B6 (cs) 2006-04-12

Family

ID=8231918

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003774A CZ296605B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití
CZ20060029A CZ299721B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 Lécivo pro lécení mocové inkontinence

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060029A CZ299721B6 (cs) 1998-05-12 1999-05-11 Lécivo pro lécení mocové inkontinence

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6713464B1 (cs)
EP (3) EP0957073A1 (cs)
JP (3) JP3929702B2 (cs)
KR (1) KR100599004B1 (cs)
CN (2) CN100491336C (cs)
AT (1) ATE220056T1 (cs)
AU (1) AU748057B2 (cs)
BR (1) BRPI9910406B8 (cs)
CA (1) CA2328920C (cs)
CY (1) CY2007024I2 (cs)
CZ (2) CZ296605B6 (cs)
DE (2) DE122007000065I2 (cs)
DK (1) DK1077912T3 (cs)
ES (1) ES2181443T3 (cs)
FR (1) FR07C0050I2 (cs)
GE (1) GEP20084461B (cs)
HK (1) HK1046269B (cs)
HU (2) HU226490B1 (cs)
IL (1) IL139110A0 (cs)
IS (1) IS2044B (cs)
LU (1) LU91365I2 (cs)
MX (1) MXPA00011096A (cs)
NL (1) NL300293I2 (cs)
NO (2) NO326872B1 (cs)
NZ (1) NZ507487A (cs)
PL (3) PL195581B1 (cs)
PT (1) PT1077912E (cs)
RU (1) RU2199525C2 (cs)
SK (1) SK286052B6 (cs)
TR (1) TR200003319T2 (cs)
WO (1) WO1999058478A1 (cs)
ZA (1) ZA200005728B (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
CA2523226A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity
EP1633695B1 (en) 2003-05-23 2012-02-15 Bridge Pharma, Inc. Smooth muscle spasmolytic agents
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
RU2008120332A (ru) * 2005-12-20 2010-01-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтическая композиция для лечения luts, содержащая ингибитор pde5 и мускариновый антагонист
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
CN101454304B (zh) 2006-05-24 2012-05-30 辉瑞有限公司 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
CA2648333C (en) * 2006-06-09 2014-04-29 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
MY146574A (en) * 2006-06-09 2012-08-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
EP2027103B1 (en) 2006-06-12 2014-02-26 UCB Pharma GmbH New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
CZ2006506A3 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
US8053595B2 (en) 2006-11-17 2011-11-08 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing isocyanates
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
WO2008144602A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated zamifenacin derivatives
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
US20100217034A1 (en) * 2007-09-21 2010-08-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
AU2008319397B2 (en) 2007-11-01 2013-01-31 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
ES2710177T3 (es) 2008-05-15 2019-04-23 Asahi Chemical Ind Proceso para la producción de isocianato
RU2523201C2 (ru) 2008-05-15 2014-07-20 Асахи Касеи Кемикалз Корпорейшн Способ получения изоцианатов с использованием диарилкарбоната
EP2323967A2 (en) * 2008-07-21 2011-05-25 Actavis Group PTC EHF Fesoterodine comprising a reduced amount of dehydroxyfesoterodine
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
MX2011011937A (es) 2009-05-11 2012-01-27 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
EP2281801B1 (en) 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
EP2549985A1 (en) 2010-03-22 2013-01-30 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
WO2011125763A1 (ja) 2010-03-31 2011-10-13 小野薬品工業株式会社 手足症候群の予防および／または治療剤
AU2011245499B2 (en) 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) * 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8492422B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2686288B1 (en) 2011-04-07 2015-03-25 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for preparing fesoterodine
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
EP2800735B1 (en) 2012-01-07 2016-03-30 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
JP6234999B2 (ja) 2012-05-04 2017-11-22 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法
US9440910B2 (en) 2012-05-18 2016-09-13 Alembic Pharmaceuticals Limited Reference markers for fesoterodine fumarate
CA2875342C (en) 2012-06-14 2017-06-13 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (cs) 1947-10-28
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) * 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH285389A (de) 1948-11-09 1952-08-31 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (cs) 1949-09-05
US2676964A (en) * 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) * 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (cs) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
DE69326848T2 (de) 1992-05-13 2000-01-27 Alza Corp Oxybutynin zur transdermalen Verabreichung
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
EP0924983A4 (en) 1996-07-19 1999-08-25 Gunnar Aberg S (-) - TOLTERODINE FOR THE TREATMENT OF URINARY AND GASTROINTESTINAL DISORDERS
CA2274832A1 (en) 1996-12-12 1998-06-18 Dds Drug Delivery Service Gesellschaft Zur Forderung Der Forschung In Ph Armazeutischer Technologie Und Biopharmazie Mbh Preparation in form of a matrix material-auxiliary agent compound containing optionally an active substance
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
AR029311A1 (es) 1998-08-27 2003-06-25 Pharmacia & Upjohn Ab UN MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA VEJIGA URINARIA INESTABLE O HIPERACTIVA CON UNA FORMULACIoN DE LIBERACIoN CONTROLADA DE TOLTERODINA O COMPUESTOS RELACIONADOS; DICHA FORMULACIoN FARMACÉUTICA Y USO DE TOLTERODINA O DE COMPUESTOS RELACIONADOS.
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
SE9802864D0 (sv) * 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
CN100353935C (zh) 1999-11-11 2007-12-12 法马西雅公司 含托特罗定的药物制剂及其应用
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
US6566537B2 (en) * 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
WO2003021271A2 (en) 2001-09-04 2003-03-13 Pfizer Limited Affinity-assay for the human erg potassium channel
JP2005506323A (ja) 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
CA2461731A1 (en) 2001-09-27 2003-04-03 Pharmacia Ab Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary disorders
PT1461306E (pt) * 2001-10-26 2009-04-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compostos de amónio quaternário
AU2002342313A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Pharmacia And Upjohn Company Antimuscarinic aerosol
WO2003053428A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia Corporation Controlled release dosage form having improved drug release properties
WO2003103637A2 (en) 2002-01-10 2003-12-18 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release, multiple unit drug delivery systems
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
WO2004019892A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
TW200408955A (en) * 2002-09-30 2004-06-01 Advent Networks Inc Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
CA2523226A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity

Also Published As

Publication number Publication date
FR07C0050I1 (cs) 2007-11-16
DK1077912T3 (da) 2002-10-28
GEP20084461B (en) 2008-08-25
NO20005669L (no) 2001-01-11
US20100256231A1 (en) 2010-10-07
JP3929702B2 (ja) 2007-06-13
US7985772B2 (en) 2011-07-26
DE122007000065I2 (de) 2010-03-25
CY2007024I1 (el) 2010-07-28
NO2009015I1 (no) 2009-07-17
EP0957073A1 (en) 1999-11-17
JP2003519079A (ja) 2003-06-17
PL347823A1 (en) 2002-04-22
WO1999058478A1 (en) 1999-11-18
EP1077912B1 (en) 2002-07-03
US6713464B1 (en) 2004-03-30
AU4141299A (en) 1999-11-29
US7384980B2 (en) 2008-06-10
US7855230B2 (en) 2010-12-21
ES2181443T3 (es) 2003-02-16
CN100491336C (zh) 2009-05-27
DE122007000065I1 (de) 2008-01-03
JP2007084552A (ja) 2007-04-05
RU2199525C2 (ru) 2003-02-27
HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
SK15472000A3 (sk) 2001-06-11
KR100599004B1 (ko) 2006-07-12
BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25
BR9910406A (pt) 2001-01-09
NZ507487A (en) 2002-11-26
LU91365I2 (fr) 2007-11-14
TR200003319T2 (tr) 2001-12-21
CZ299721B6 (cs) 2008-10-29
CA2328920A1 (en) 1999-11-18
NL300293I1 (nl) 2007-11-01
PL380733A1 (pl) 2006-11-13
CN1354737A (zh) 2002-06-19
KR20010082547A (ko) 2001-08-30
PL202489B1 (pl) 2009-06-30
ATE220056T1 (de) 2002-07-15
HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
CN1690041A (zh) 2005-11-02
US8338478B2 (en) 2012-12-25
HK1084099A1 (en) 2006-07-21
US20090042981A1 (en) 2009-02-12
JP2007204481A (ja) 2007-08-16
NO326872B1 (no) 2009-03-09
AU748057B2 (en) 2002-05-30
CN1207268C (zh) 2005-06-22
SK286052B6 (sk) 2008-02-05
DE69902037T2 (de) 2003-02-06
ZA200005728B (en) 2001-03-05
LU91365I9 (cs) 2018-12-31
CY2007024I2 (el) 2010-07-28
NO2009015I2 (no) 2012-11-12
PT1077912E (pt) 2002-11-29
IS2044B (is) 2005-09-15
CZ296605B6 (cs) 2006-04-12
IS5670A (is) 2000-10-17
US20110294882A1 (en) 2011-12-01
BR9910406B1 (pt) 2014-01-07
EP1254890A1 (en) 2002-11-06
US20060270738A1 (en) 2006-11-30
HK1046269B (zh) 2005-09-23
FR07C0050I2 (cs) 2008-05-09
JP4833884B2 (ja) 2011-12-07
HK1046269A1 (en) 2003-01-03
IL139110A0 (en) 2001-11-25
PL380081A1 (pl) 2002-04-22
JP4658895B2 (ja) 2011-03-23
HU230434B1 (hu) 2016-06-28
NL300293I2 (nl) 2008-03-03
CA2328920C (en) 2008-04-15
DE69902037D1 (de) 2002-08-08
NO20005669D0 (no) 2000-11-10
HU226490B1 (en) 2009-03-02
EP1077912A1 (en) 2001-02-28
PL218882B1 (pl) 2015-02-27
HU0600760D0 (en) 2006-12-28
US7230030B2 (en) 2007-06-12
PL195581B1 (pl) 2007-10-31
MXPA00011096A (es) 2002-06-04
US20040186061A1 (en) 2004-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003774A3 (cs) 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostředky, způsob jejich výroby a použití
JP2007084552A5 (cs)
US6894076B2 (en) Esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
US7872046B2 (en) Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
SK10632003A3 (sk) Inhibítor príjmu monoamínov
HK1084099B (en) Derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
BRPI9917910B1 (pt) 3,3-diphenylpropylamine compounds, use of the same, process for the production of phenolic monoesters, process for the preparation of carbonates and carbamates and pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220424