PL218882B1 - Pochodne 3, 3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne 3, 3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL218882B1
PL218882B1 PL380733A PL38073399A PL218882B1 PL 218882 B1 PL218882 B1 PL 218882B1 PL 380733 A PL380733 A PL 380733A PL 38073399 A PL38073399 A PL 38073399A PL 218882 B1 PL218882 B1 PL 218882B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenylpropyl
diisopropylamino
ester
acid
hydroxymethylphenyl
Prior art date
Application number
PL380733A
Other languages
English (en)
Other versions
PL380733A1 (pl
Inventor
Claus Meese
Bengt Sparf
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8231918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL218882(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Publication of PL380733A1 publication Critical patent/PL380733A1/pl
Publication of PL218882B1 publication Critical patent/PL218882B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe związki oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leków.
U człowieka, prawidłowe czynności skurczowe pęcherza moczowego zachodzą głównie przez cholinergiczne pobudzanie receptora muskarynowego. Istnieją powody, aby przypuszczać, że receptory muskarynowe pośredniczą nie tylko przy prawidłowych czynnościach skurczowych pęcherza moczowego, lecz także przy głównej części czynności skurczowych nadmiernie aktywnego pęcherza, powodując takie zjawiska jak częstość oddawania moczu, nagłe parcie na mocz i nietrzymanie moczu przy nagłym parciu. Z tego powodu zaproponowano leki przeciwmuskarynowe do leczenia nadmiernej aktywności pęcherza.
Obecnie, spośród leków przeciwmuskarynowych dostępnych na rynku, oksybutynina jest uważana za substancję wzorcową do farmakologicznego leczenia nietrzymania moczu przy nagłym parciu oraz innych objawów nadmiernej aktywności pęcherza. Skuteczność oksybutyniny wykazano w kilku badaniach klinicznych, ale przydatność kliniczna oksybutyniny jest ograniczona z powodu przeciwmuskarynowych działań ubocznych. Suchość w jamie ustnej jest najpowszechniej doznawanym działaniem ubocznym, który może być na tyle ciężki, że skutkuje ograniczonym dostosowaniem pacjenta do zaleceń lub przerwaniem leczenia (Andersson K..-E., 1988, „Current concepts in the treatment of disorders of micturition”, Drugs 35, 477-494; Kelleher i inni 1994).
Tolterodyna jest nowym silnym i konkurencyjnym antagonistą receptora muskarynowego, przeznaczonym do leczenia nietrzymania moczu przy nagłym parciu i nadczynności wypieracza moczu. Dane uzyskane w przedklinicznych badaniach farmakologicznych pokazują, że tolterodyna wykazuje korzystną selektywność tkankową w wobec pęcherza moczowego w porównaniu do wpływu, jaki wywołuje na ślinienie się (Nilvebrant i inni, 1997, „Tolterodine - a new bladder-selective antimuscarinic agent”, Eur. J. Pharmacol., 327 (1997), 195-207), podczas gdy oksybutynina wykazuje odwróconą selektywność. W stosunku do receptorów muskarynowych pęcherza moczowego tolterodyna charakteryzuje się takim samym potencjałem jak oksybutynina, przy czym korzystna selektywność tkankowa tolterodyny zademonstrowana w badaniach przedklinicznych została potwierdzona w badaniach klinicznych. W ten sposób dobra skuteczność kliniczna została połączona z bardzo małą częstością występowania suchości w jamie ustnej i antymuskarynowych skutków ubocznych.
Główny metabolit tolterodyny, pochodna 5-hydroksymetylowa, jest także silnym antagonistą receptora muskarynowego i profile farmakologiczne in vitro oraz in vivo tego metabolitu są prawie identyczne z profilami tolterodyny (Nilvebrant i inni, 1997, Eur. J. Pharmacol., 327 (1997), 195-207). Połączone dane farmakologiczne i farmakokinetyczne pokazują, że najprawdopodobniej u większości pacjentów metabolit ma główny udział w efektach klinicznych.
W publikacji WO 94/11337 zaproponowano metabolit tolterodyny jako nowy lek na nietrzymanie moczu przy nagłym parciu. Podawanie aktywnego metabolitu bezpośrednio pacjentom posiada tę przewagę nad podawaniem tolterodyny, że tylko jeden czynnik (związek) oddziałuje na pacjenta, co zwykle powinno powodować mniejsze zróżnicowanie w skuteczności i w działaniach ubocznych pomiędzy pacjentami i mniejsze ryzyko wzajemnego oddziaływania z innymi lekami.
Jednakże, wprowadzenie dodatkowej grupy hydroksylowej w tolterodynie, powoduje zwiększenie właściwości hydrofilowych nowych związków (3,3-difenylopropyloamin) w porównaniu do związków macierzystych, co zwykle powoduje niższą absorpcję/biodostępność, prowadząc do pre-układowych działań ubocznych lub oddziaływań spowodowanych przez niezaabsorbowany lek przeciwmuskarynowy. Aby przeciwdziałać tym niekorzystnym okolicznościom, syntetyzowano różne proleki metabolitu i testowano pod kątem ich aktywności przeciwmuskarynowej, potencjalnej absorpcji przez błony biologiczne i rozszczepienia enzymatycznego.
Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe pochodne 3,3-difenylopropyloamin. Nowe pochodne 3,3-difenylopropyloamin są bardzo użyteczne jako proleki do leczenia nietrzymania moczu oraz innych stanów powodujących skurcz wywołany przez mechanizm muskarynowy i równocześnie pozwalają na uniknięcie niekorzystnego zjawiska za niskiej absorpcji leku przez błony biologiczne lub niekorzystnego metabolizmu.
Przedmiotem wynalazku jest 3,3-difenylopropyloamina wybrana z monoestrów fenolowych o wzorze ogólnym (II')
PL 218 882 B1
w którym
A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H); n oznacza liczbę od 0 do 12;
oraz ich sole z kwasami dopuszczonymi do stosowania ze względów fizjologicznych, ich wolne zasady oraz gdy związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, mieszanina racemiczna i pojedyncze enancjomery.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek monoestru fenolowego wybrany z grupy obejmującej:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetamidooctowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cykloheksanokarboksylowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metylobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metylobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 1-naftoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-naftoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-chlorobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-nitrobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-nitrobenzoesowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu malonowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu bursztynowego,
PL 218 882 B1 ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu pentanodiowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu heksanodiowego.
W kolejnej postaci wykonania diestry według wynalazku są określone wzorem ogólnym III:
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub fenyl;
A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H).
Przedmiotem wynalazku są w szczególności diestery wybrane z grupy obejmującej:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-formyloksymetylofenylowy kwasu mrówkowego, ester (±)-4-acetoksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu octowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-propionyloksymetylofenylowy kwasu propionowego, ester (±)-4-n-butyryloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu n-masłowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-izobutyryloksymetylofenylowy kwasu izomasłowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(2,2-dimetylopropionyloksy)benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego, ester (±)-4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego, ester R-(+)-4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(pent-4-enoiloksymetylo)fenylowy kwasu 4-pentenowego, ester cykliczny okt-4-eno-1,8-dikarboksylan półproduktu B, ester cykliczny oktano-1,8-dikarboksylan półproduktu B, poli-ko-DL-laktydy półproduktu B.
Wynalazek dotyczy również 3,3-difenylopropyloaminy o wzorze (IX')
PL 218 882 B1 w którym o i p są takie same lub różne i oznaczają liczbę jednostek metylenowych -(CH2)-, która może zawierać się w granicach od 0 do 6.
Przedmiotem wynalazku są również pochodne 3,3-difenylopropyloaminy wybrane z grupy obejmującej:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-sulfoksymetylofenylowego kwasu benzoesowego;
poli-ko-DL-laktydy 2-(3-diizopropyloaminofenylo-propylo)-4-hydroksymetylofenolu; (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(1 β-D-glukuronozyloksymetylofenolu o wzorze:
oraz ich sole z kwasami dopuszczonymi do stosowania ze względów filologicznych, ich wolne zasady i gdy związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, ich mieszanina racemiczna i pojedyncze enancjomery.
Wynalazek dotyczy także sposobu otrzymywania monoestrów fenylowych określonych wzorem ogólnym II', który został zdefiniowany powyżej:
który obejmuje reakcję dwóch równoważników zawiązku o wzorze:
ze środkiem acylującym wybranym spośród związków o wzorach:
PL 218 882 B1 w których Hal oznacza atom fluorowca, korzystnie atom chloru.
W kolejnej postaci wykonania dostarczony jest sposób otrzymywania identycznych diestrów określonych wzorem ogólnym (III):
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru,
C1-6-alkil lub fenyl;
A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H), który obejmuje reakcję związku o wzorze:
z co najmniej dwoma równoważnikami środka acylującego wybranego spośród związków o wzorze:
ο lii
RłC-LG w którym LG oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród halogenku, karboksylanu i imi1 dazolidyny oraz R1 posiada wyżej podane znaczenie, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego i w obecności środka ułatwiającego kondensację.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która zawiera 3,3-difenylopropyloaminę o wzorze ogólnym (II') lub (III) lub (IX') określonym powyżej jako substancję czynną.
Wynalazek dotyczy również zastosowania 3,3-difenylopropyloaminy o wzorze ogólnym (II') lub (III) lub (IX') określonym powyżej do wytwarzania leku o działaniu przeciwmuskarynowym.
Szczegółowy opis wynalazku
Niniejszym opisano nowe proleki środków przeciwmuskarynowych o lepszych właściwościach farmakokinetycznych w porównaniu do obecnych leków, takich jak oksybutynina i tolterodyna, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, sposoby zastosowania tych związków i kompozycje do leczenia nietrzymania moczu, nadczynności żołądkowo-jelitowej (zespół nadwrażliwości jelita grubego) oraz innych stanów kurczliwych mięśni gładkich.
Ujawnione niniejszym są 3,3-difenylopropyloaminy, które obejmują również związki według wynalazku i są opisane wzorami ogólnymi I i VII'
PL 218 882 B1
w których podstawniki R i R' są wybrane niezależnie spośród
a) atomu wodoru, C1-6-alkilu, C3-10-cykloalkilu, podstawionego lub niepodstawionego benzylu, allilu lub węglowodanu; lub
b) formylu, C1-6-alkilokarbonyIu, cykloalkilokarbonylu, podstawionego lub niepodstawionego arylokarbonylu, korzystnie benzoilu; lub
c) C1-6-alkoksykarbonylu, podstawionego lub niepodstawionego aryloksykarbonylu, benzoiloacylu, benzoiloglicylu, podstawionej lub niepodstawionej reszty aminokwasowej; lub
d) grupy o wzorze:
w którym podstawniki R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, C1-6-alkil, podstawiony lub niepodstawiony aryl, korzystnie podstawiony lub niepodstawiony fenyl, benzyl lub fenoksyalkil, przy czym reszta alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, a podstawniki R4 i R5 mogą tworzyć pierścień razem z atomem azotu aminy; lub
e) grupy o wzorze:
W którym podstawniki R6 i R7 oznaczają niezależnie C1-6-alkil, podstawiony lub niepodstawiony aryl, korzystnie podstawiony lub niepodstawiony fenyl, benzyl lub fenoksyalkil, przy czym reszta alkilowa zawiera od 1 do 6 atomów węgla; lub
f) ugrupowania estrowego kwasów nieorganicznych;
g) grupy o wzorze -SiRaRbRc, w którym Ra, Rb i Rc są wybrane niezależnie spośród C1-4-alkilu lub arylu, korzystnie fenylu, z tym zastrzeżeniem, że gdy R oznacza atom wodoru, to R' nie jest atomem wodoru, grupą metylową, benzylową, formylową, C1-6-alkilokarbonylową lub niepodstawioną benzoilową.
X oznacza trzeciorzędową grupę aminową o wzorze la:
PL 218 882 B1
Wzór la w którym podstawniki R8 i R9 oznaczają niearomatyczne grupy węglowodorowe, które mogą być takie same lub różne oraz które razem zawierają co najmniej trzy atomy węgla, przy czym podstawniki R8 i R9 mogą tworzyć pierścień razem z azotem grupy aminowej;
Y oraz Z oznaczają niezależnie pojedyncze wiązanie pomiędzy grupą (CH2)n i grupą karbonylową. O, S lub NH;
A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H); n oznacza liczbę od 0 do 12;
oraz ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, ich wolne zasady oraz gdy związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, mieszanina racemiczna i pojedyncze enancjomery.
Wyżej wymienione związki mogą tworzyć sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Ponadto, wyżej wymienione związki obejmują wolne zasady, jak również ich sole. Do przykładów takich soli addycyjnych zalicza się chlorowodorek, bromowodorek i tym podobne.
Gdy nowe związki występują w postaci izomerów optycznych, wynalazek obejmuje mieszaninę racemiczną, jak również pojedyncze izomery jako takie.
Korzystnie, każdy podstawnik R8 i R9 oznacza niezależnie nasyconą grupę węglowodorową, szczególnie nasycone, alifatyczne grupy węglowodorowe, takie jak C1-8-alkil, szczególnie C1-6-alkil lub adamantyl, przy czym podstawniki R8 i R9 razem obejmują co najmniej trzy, korzystnie co najmniej cztery atomy węgla.
Zgodnie z inną postacią wykonania wynalazku, co najmniej jeden z podstawników R8 i R9 obejmuje rozgałęziony łańcuch węglowy.
Obecnie do korzystnych trzeciorzędowych grup aminowych X we wzorze I zalicza się grupy od a) do h):
PL 218 882 B1
Szczególnie korzystną jest grupa a).
Wyżej wymienione trzeciorzędowe grupy aminowe X są opisane w publikacji międzynarodowej WO 94/11337 i związki według wynalazku można otrzymać stosując odpowiednie substraty.
W związkach ujawnionych niniejszym, w tym związkach według wynalazku, określenie „alkil” oznacza korzystnie grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Takie grupy węglowodorowe można wybrać spośród takich grup jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl i heksyl. Określenie „cykloalkil” odnosi się do cyklicznej grupy węglowodorowej o 3 do 10 atomach węgla, którą można dogodnie podstawić.
Określenie „podstawiony lub niepodstawiony benzyl” oznacza grupę benzylową -CH2-C6H5, która jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub większą liczbę podstawników na pierścieniu fenylowym. Odpowiednie podstawniki wybrane są spośród alkilu, grupy alkoksy, atomu fluorowca, grupy nitrowej i tym podobnych. Odpowiednimi atomami fluorowca są atom fluoru, chloru i jodu. Do korzystnych grup benzylowych zalicza się 4-metylobenzyl, 2-metylobenzyl, 4-metoksybenzyl, 2-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl oraz 2-chlorobenzyl.
W związkach ujawnionych niniejszym, w tym w związkach według wynalazku, określenie „C1-6-alkilokarbonyl” oznacza grupę R-C(=O)-, w której R jest grupą alkilową zdefiniowaną powyżej. Korzystne grupy C1-6-alkilokarbonylowe wybrane są spośród acetylu, propionylu, izobutyrylu, butyrylu, waleroilu oraz piwaloilu. Określenie „cykloalkilokarbonyl” oznacza grupę R-C(=O)-, w której R oznacza zdefiniowaną powyżej cykliczną grupę węglowodorową. To samo dotyczy wybranych grup karbonylowych.
Określenie „aryl” oznacza aromatyczną grupę węglowodorową, taką jak fenyl-(C6H5-), naftyl-(C10H7-), antryl-(C14H9-) i tym podobne. Do korzystnych grup arylowych według wynalazku zalicza się fenyl, naftyl, przy czym fenyl jest szczególnie korzystny.
Określenie „benzoil” oznacza grupę acylową o wzorze -CO-C6H5, w której pierścień fenylowy może posiadać jeden lub więcej podstawników.
Korzystne podstawniki grupy arylowej, szczególnie grupy fenylowej, są wybrane spośród alkilu, grupy alkoksy, atomu fluorowca i grupy nitrowej. Jako podstawione grupy benzoilowe można wymienić 4-metylobenzoil, 2-metylobenzoil, 4-metoksybenzoil, 2-metoksybenzoil, 4-chlorobenzoil, 2-chlorobenzoil, 4-nitrobenzoil oraz 2-nitrobenzoil.
Określenie „C1-6-alkoksykarbonyl” dotyczy grupy ROC(=O)-, w której R oznacza alkil jak zdefiniowano powyżej. Korzystne grupy C1-6-alkoksykarbonylowe wybrane są spośród CH3OC(=O)-, C2H5-OC(=O)-, C3H7OC(=O)- i (CH3)3COC(=O)- oraz alicyklicznej grupy alkiloksykarbonylowej.
Określenie „reszta aminokwasowa” dotyczy reszty aminokwasu występującego naturalnie lub syntetycznego. Szczególnie korzystne reszty aminokwasowe wybrane są z grupy obejmującej glicyl, walil, leucyl, izoleucyl, fenyloalanyl, prolil, seryl, treonyl, metionyl i hydroksyprolil.
Reszta aminokwasowa może być podstawiona odpowiednią grupą i jako podstawione reszty aminokwasowe można wymienić benzoiloglicyl oraz N-acetyloglicyl.
Określenie „węglowodan” oznacza resztę polihydroksyaldehydową lub polihydroksyketonową o wzorze CnH2nOn lub Cn(H2O)n i odpowiednie grupy węglowodanowe są, na przykład, opisane w Aspinal, „The Polysaccharides”, New York, Academic Press, 1982, 1983. Korzystną grupę węglowodanową w związkach według wynalazku stanowi w szczególności grupa ^-D-glukuronozylowa.
Stosowane niniejszym określenie „LG” oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród halogenków, karboksylanów, imidazolidów i tym podobnych.
Stosowane niniejszym określenie „Bn” oznacza grupę benzylową.
Odpowiednie ugrupowania estrowe kwasów nieorganicznych mogą pochodzić od takich kwasów nieorganicznych, jak kwas siarkowy i kwas fosforowy.
Wynalazek dostarcza monoestry fenolowe określone wzorem ogólnymi II':
PL 218 882 B1
w którym
A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H); n oznacza liczbę od 0 do 12;
oraz ich sole z biologicznie dopuszczalnymi kwasami, ich wolne zasady oraz gdy związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, mieszanina racemiczna i pojedyncze enancjomery.
Poniżej wyszczególniono szczególnie korzystne monoestry fenolowe:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetamidooctowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cyklopentanokarboksylowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cykloheksanokarboksylowego, ester (±)-2-(3-diizopropyIoamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetyIofenylowy kwasu 4-metylobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropyto)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metylobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 1-naftoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-naftoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-chlorobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-nitrobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-nitrobenzoesowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu malonowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu bursztynowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu pentanodiowego,
PL 218 882 B1 ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu heksanodiowego.
Ponadto wynalazek dotyczy diestrów identycznych określonych wzorem ogólnym III
1 w którym R1 oznacza wodór, C1-6-alkil lub fenyl, a A zostało określone powyżej.
Poniżej wyszczególniono szczególnie korzystne diestry identyczne:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-fenyloksymetylofenylowy kwasu mrówkowego, ester (±)-4-acetoksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-benzylowy kwasu octowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-propionyloksymetylofenylowy kwasu propionowego, ester (±)-4-n-butyryloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu n-maslowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-izobutyryloksymetylofenylowy kwasu izomasłowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(2,2-dimetylopropionyIoksy)benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego, ester (±)-4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego, ester R-(+)-4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(pent-4-enoiloksymetylo)fenylowy kwasu 4-pentenowego, cykliczny okt-4-eno-1,8-dikarboksylan półproduktu B, cykliczny oktano-1,8-dikarboksylan półproduktu B, poli-ko-DL-laktydy półproduktu B.
W celu zilustrowania sposobów syntezy związków według wynalazku, niniejszym ujawniono diestry mieszane określone wzorem ogólnym IV:
w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej oraz R2 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub 12 fenyl, z tym zastrzeżeniem że R1 i R2 nie są podstawnikami jednakowymi.
Poniżej wyszczególniono szczególnie korzystne diestry mieszane:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-fenyloksymetylofenylowy kwasu octowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-formyloksymetylofenylowy kwasu benzoesowego,
PL 218 882 B1 ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-acetoksymetylofenylowy kwasu benzoesowego, ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-acetoksymetylofenylowy kwasu benzoesowego, ester (±)-4-acetoksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu izomasłowego, ester R-(+)-4-acetoksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu izomasłowego, ester (±)-4-acetoksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropioniowego, ester (±)-4-acetoksy-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu 2,2-dimetylopropioniowego, ester (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu benzoesowego. Niniejszym ujawniono również monoestry benzylowe określone wzorem ogólnym V:
1 w którym R1 posiada znaczenie zdefiniowane powyżej.
Poniżej wyszczególniono szczególnie korzystne monoestry benzylowe: ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu mrówkowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu octowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu propionowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu masłowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu izomasłowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu benzoesowego. Ponadto ujawnione niniejszym są etery i etery sililowe określone wzorem ogólnym VI:
11 w którym co najmniej jeden z podstawników R10 * i R11 wybrany jest spośród C1-6-alkilu, benzylu
11 lub zdefiniowaną powyżej grupy o wzorze -SiRaRbRc, przy czym inne grupy R10 i R11 mogą dodatkowo oznaczać atom wodoru, C1-6-alkilokarbonyl lub benzoil.
Poniżej wyszczególniono szczególnie korzystne etery i etery sililowe:
(±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-metoksymetylofenol, (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-etoksymetylofenol, (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-propoksymetylofenol, (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-izopropoksymetylofenol, (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-butoksymetylofenol,
PL 218 882 B1 ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-metoksymetylofenylowy kwasu octowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-etoksymetylofenylowy kwasu octowego, (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-trimetylosilanyloksymetylofenol, (±)-2-diizopropylo-[3-fenylo-3-(2-trimetylosilanyloksy-5-trimetylosilanyloksymetylofenylo)propylo]amina, (±)-[3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-trimetylosilanyloksyfenylo]metanol, (±)-diizopropylo-[3-(5-metoksymetylo-2-trimetylosilanyloksyfenylo)-3-fenylopropyloamina, (±)-diizopropylo-[3-(5-etoksymetylo-2-trimetylosilanyloksyfenylo)-3-fenylopropyloamina, (±)-[4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]metanol, ester (±)-[4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu octowego, (±)-4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenol, ester (±)-4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu octowego, (±)-{3-[2-(tert-butylodimetylosiIanyloksy)-5-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]-3-fenylopropylo}diizopropyloamina, (±)-[4-(tert-butylodifenylosilanyloksy)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-fenylo]metanol, ester (±)-4-(tert-butylodifenylosilanyloksymetylo)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu octowego, (±)-4-(tert-butylodifenylosilanyloksymetylo)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenol, (±)-{3-[2-(tert-butyIodifenylosilanyloksy)-5-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]-2-fenylopropylo}diizopropyloamina, ester (±)-4-benzyioksy-3-(3-diizopropyIoamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu octowego, ester (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu benzoesowego, ester (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu izomasłowego, (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(1 e-D-glukuronozyloksymetylo)fenol.
Niniejszym opisano także węglany i karbaminiany określone wzorami ogólnymi VII i VIII:
Wzór VII Wzór VIII w których Y, Z oraz n mają znaczenie zdefiniowane i Rw 13 oznaczają C1-6-alkoksykarbonyl albo grupę o wzorze:
powyżej i w których podstawniki R12
w którym podstawniki R4 i R5 mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Poniżej wyszczególniono przykładowe węglany i karbaminiany:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu N-etylokarbaminowego, ester (±)-2-(3-diizopropyIoamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylokarbonylowy kwasu N,Ndimetylokarbaminowego, ester (±)-2-(3-diizopropy!oamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu N,N-dietylokarbaminowego,
PL 218 882 B1 ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu N-fenylokarbaminowego, chlorowodorek estru etylowego kwasu (±)-[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenoksykarbonyloamino]octowego ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-N-etylokarbamoiloksy-benzylowy kwasu N-etylokarbaminowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-N,N-dimetylokarbamoiloksy-benzylowy kwasu N,N-dimetylokarbaminowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-N,N-dietylokarbamoiloksy-benzylowy kwasu N,N-dietylokarbaminowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-N-fenylokarbamoiloksy-benzylowy kwasu N-fenylokarbaminowego, ester 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-metylofenylowy kwasu (±)-{4-[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenoksy-karbonyloamino]-butylo}karbaminowego, ester etylowy estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego kwasu węglowego, ester fenylowy estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego kwasu węglowego, ester etylowy estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-etoksykarbonyloksymetylofenylowego kwasu węglowego, ester fenylowy estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-fenoksykarbonyloksymetylofenylowego kwasu węglowego.
Wynalazek dotyczy także 3,3-dietenylopropyloaminy wybranej spośród:
(i) związków o wzorze IX':
w którym o i p są takie same lub różne i oznaczają liczbę jednostek metylenowych -(CH2)-, która może zawierać się w granicach od 0 do 6;
ii) estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-sulfoksymetylofenylowego kwasu benzoesowego;
iii) poli-ko-DL-laktydów 2-(3-diizopropyloaminofenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu;
iv) (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(1 e-D-glukuronozyloksymetylo)fenolu o wzorze:
oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, ich wolnych zasad i gdy związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, ich mieszanin racemicznych i pojedynczych enancjomerów.
Ponadto, przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej wymienionych związków według wynalazku. W szczególności dostarczono następujące sposoby:
PL 218 882 B1
Sposób otrzymywania monoestrów fenylowych określonych wzorem ogólnym II, jak zdefiniowano powyżej:
który obejmuje reakcję związku o wzorze
z równoważną ilością środka acylującego wybranego spośród związków o wzorze: ο r^H-lg w którym LG oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród halogenku, karboksylanu i imida1 zolidu oraz R1 posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego i w obecności środka ułatwiającego kondensację.
Środek acylujący jest wybrany spośród związków o wzorach:
ο 0 0
R^C-Hal lub R^C-O-C-R1 1 w których Hal oznacza atom fluorowca, korzystnie atom chloru oraz R1 posiada znaczenie zdefiniowane powyżej.
Zgodnie z wynalazkiem sposób otrzymywania monoestrów fenylowych określonych wzorem ogólnym II',
który został zdefiniowany powyżej, obejmuje reakcję dwóch równoważników związku o wzorze:
PL 218 882 B1
ze środkiem acylującym wybranym spośród związków o wzorach:
w których Hal oznacza atom fluorowca, korzystnie atom chloru. W tych procesach, półprodukt B o wzorze:
poddaje się reakcji z równoważną ilością środka acylującego (na przykład z halogenkiem acylowym lub bezwodnikiem acylowym), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego i w obecności środka ułatwiającego kondensację (na przykład w obecności aminy), z wytworzeniem monoestrów fenylowych odpowiednio o wzorze II lub o wzorze II' (w których n oznacza liczbę od 0 do 12), jeżeli stosuje się wielofunkcyjne środki acylujące (na przykład halogenki kwasowe, korzystnie chlorki kwasowe kwasów dikarboksylowych).
Półprodukt B stosowany w sposobie otrzymywania 3,3-difenylopropyloamin według wynalazku, może występować w postaci mieszaniny racemicznej albo w postaci związków optycznie czynnych zgodnie z poniższymi wzorami:
Alternatywnie, struktury o wzorze II lub II' można otrzymać w wyniku regioselektywnego odbezpieczenia zabezpieczonych benzylowych grup hydroksylowych (chemicznie lub enzymatycznie: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry”, wydanie drugie, J. Wiley & Sons, New York 1991).
Identyczne diestry według wynalazku określone wzorem ogólnym III, zdefiniowanym powyżej:
PL 218 882 B1
można otrzymać sposobem według wynalazku, który obejmuje reakcję związku o wzorze
1 z co najmniej dwoma równoważnikami środka acylującego R1-C(=O)-LG, zdefiniowanego powyżej.
Tak więc, uprzednio wymienione związki diacylowe można łatwo uzyskać, jeżeli zastosuje się co najmniej dwumolowy nadmiar środka acylującego w wyżej wymienionej konwersji półproduktu B lub ogólniej, w wyniku reakcji związków o wzorze I ze środkami acylującymi, w obecności odpowiednich katalizatorów. W powyższym sposobie, zamiast półproduktu B można użyć następujący półprodukt A:
w którym R' oznacza benzyl. Półprodukt A można użyć w postaci mieszaniny racemicznej albo w postaci związków optycznie czynnych (podobnie jak półprodukt B).
Monoestry benzylowe określone wzorem ogólnym V:
1 w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, można otrzymać w procesie który obejmuje reakcję związku o wzorze:
z aktywowanymi estrami w obecności enzymów wybranych spośród lipaz i esteraz, w temperaturze pokojowej i w warunkach bezwodnych.
Stąd, proces ten związany jest z otrzymywaniem fenoli z podstawnikami acyloksymetylowymi w pozycji para- (patrz wzór V). Związki te można otrzymać w wieloetapowym procesie chemicznym z takich półproduktów, jakie opisane są wzorem I, w którym R oznacza atom wodoru oraz R' oznacza atom wodoru lub dowolną, odpowiednią grupę zabezpieczającą, którą można usunąć znanymi metodami
PL 218 882 B1 (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry”, wydanie drugie, J. Wiley & 1
Sons, New York 1991), w obecności ostatnio wprowadzonego podstawnika R1CO. Jednakże stwier1 dzono, że podstawnik benzylowy R1CO można wprowadzić dogodniejszym sposobem i tylko w procesie jednoetapowym, jeżeli półprodukt B poddaje się reakcji z estrami aktywowanymi (na przykład z acylowanymi pochodnymi winylu i izopropenylu), w temperaturze pokojowej i w warunkach bezwodnych oraz w obecności takich enzymów jak lipazy i esterazy.
Diestry mieszane określone wzorem ogólnym IV:
w którym R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, można otrzymać w wyniku acylowania wyżej wymienionego monoestru benzylowego o wzorze ogólnym V:
1 w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej albo acylowania monoestru fenolowego określonego wzorem ogólnym II:
zdefiniowanego powyżej.
Zwykle, diestry mieszane o wzorze IV można otrzymać w wyniku acylowania związków o wzorze ogólnym I, w którym R i R' są różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom wodoru, reszty acylowe lub grupy zabezpieczające, które mają zdolność rozszczepiania się w warunkach reakcji acylowania.
Etery określone wzorem ogólnym VI:
PL 218 882 B1
zdefiniowanym powyżej i w którym R11 oznacza atom wodoru, można otrzymać w reakcji związku o wzorze:
z alkoholem o wzorze R10-OH i w obecności katalizatora estryfikacji. Dodatkowy sposób otrzymywania eterów określonych wzorem ogólnym VI:
11 w którym podstawniki R10 i R11 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, obejmuje reakcję z kwasem lub zasadą wolnego alkoholu benzylowego wybranego spośród związków o wzorze:
PL 218 882 B1
Wzór VI w którym oznacza atom wodoru oraz R10 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, albo związku o wzorze:
13 w którym R12 oznacza atom wodoru oraz R13 oznacza C1-6-alkoksykarbonyl, albo grupę o wzorze:
w którym R4 i R5 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, albo acylowanych benzylowych pochodnych, wybranych spośród związków o wzorach:
PL 218 882 B1
w których R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, w obecności odpowiednich reagentów zawierających grupy hydroksy.
W końcu, etery o wzorze VI można otrzymać sposobem, który obejmuje reakcję związku o wzorze:
w którym R10 * ma znaczenie zdefiniowane powyżej, ze środkiem alkilującym wybranym spośród halogenków alkilu, siarczanów alkilu oraz trifluoropochodnych alkilowych, w których grupa alkilowa zawiera od 1 do 6 atomów węgla.
Podsumowując, regioselektywną modyfikację grup hydroksybenzylowych uzyskuje się albo w wyniku obróbki kwasem lub zasadą acylowanych benzylowych pochodnych, w obecności odpowiednich reagentów zawierających grupy hydroksy (na przykład alkoholi) albo przez katalityczne tworzenie eteru, jak to opisano w literaturze w przypadku innych substratów benzylowych (J.M. Saa, A.
Llobera, A. Garcia-Raso, A. Costa, P.M. Deya, J. Org. Chem., 53, 4263-4273 [1988]). Zarówno wolne alkohole benzylowe, takie jak półprodukty A i B albo związki o wzorach II lub VI (w których R10 oznacza atom wodoru), jak również acylowane benzylowe pochodne, takie jakie opisują wzory III, IV i V, mogą służyć jako substraty do otrzymywania eterów benzylowych (B. Loubinoux, J. Miazimbakana, P. Gerardin, Tetrahedron Lett., 30, 1939-1942 [1989]).
Podobnie, grupy hydroksyfenolowe można łatwo przekształcić w etery fenylowe (R11 oznacza alkil), z zastosowaniem takich środków alkilujących jak na przykład halogenki alkilowe, siarczany alkilowe i trifluoropochodne alkilowe albo z wykorzystaniem reakcji typu Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28). Podobnie, zarówno etery fenolowe jak i alkohole monosililowe otrzymuje się w wyniku regioselektywnego sililowania lub desililowania eterów bis-sililowych półproduktu B, jak to opisano w literaturze w przypadku innych związków (J. Paladino, C. Guyard, C. Thurieau, J.-L. Fauchere, Helv. Acta., 76, 2465-2472 [1993]; Y. Kawazoe, M. Nomura, Y. Kondo, K. Kohda, Tetrahedron Lett., 26, 4307-4310 [1987]).
PL 218 882 B1
Węglany i karbaminiany określone wzorami ogólnymi VII i VIII:
Wzór VIII, które w niniejszym zostały zdefiniowane powyżej, można otrzymać w procesie obejmującym reakcję związków wybranych z grupy obejmującej związki o wzorach
PL 218 882 B1
1 w których to wzorach R1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, n oznacza liczbę od 0 do 12, Bn
11 oznacza benzyl, R10 lub R11 oznacza wodór, a inne mają wyżej podane znaczenie, z aktywowanymi związkami karbonylowymi lub z reagentami stanowiącymi prekursor karbonylu, wybranymi spośród halogenomrówczanów, ketenów, aktywowanych estrów, mieszanych bezwodników kwasów organicznych lub nieorganicznych, izocyjanianów oraz izotiocyjanianów.
Reakcje sprzęgania można w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w czasie kilku godzin i w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika albo re12 agenta użytego do otrzymania związków o wzorze ogólnym VII, w którym R12 oznacza atom wodoru, 13 3 alkil, alifatyczny lub aromatyczny acyl albo karbamoil oraz R13 oznacza grupę o wzorze -C(=O)-Y-R3 3 przy czym Y i R3 oznacza, odpowiednio, O, S, NH i alkil lub aryl. Reagenty wielofunkcyjne prowadzą do otrzymania odpowiednich pochodnych. Na przykład, diizocyjaniany albo chlorki dikarbonylu prowadzą do otrzymania związków o wzorze VIII, w którym X i Y oznaczają O, S lub NH oraz n oznacza liczbę od 0 do 12.
Ponadto, przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające jedną lub większą ilość wyżej wymienionych 3,3-difenylopropyloamin według wynalazku. Mówiąc inaczej, związki według wynalazku można użyć jako substancje farmaceutycznie czynne, szczególnie jako środki przeciwmuskarynowe.
Można je zastosować do otrzymywania postaci użytkowych, zawierających co najmniej jeden z tych związków.
Związki według wynalazku w postaci wolnych zasad lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, można przekształcać w odpowiednie postacie galenowe, takie jak kompozycje do podawania doustnego, do wstrzyknięć, do podawania do nosa w postaci rozpylonej i tym podobne, zgodnie z przyjętymi procedurami farmaceutycznymi. Takie kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, zawierają skuteczną ilość związków według wynalazku, w połączeniu z kompatybilnymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, jak to jest dobrze znane w dziedzinie. Nośnikami mogą być dowolne, obojętne materiały, organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego, przezskórnego lub pozajelitowego, takie jak woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, glikolan sodowy skrobi, wodorofosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, krzemionka koloidalna i tym podobne. Takie kompozycje mogą także zawierać inne farmaceutycznie czynne środki i tradycyjne dodatki, takie jak stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki smakowe, środki buforujące i tym podobne.
Kompozycje według wynalazku można, na przykład, wykonać w postaci stałej lub ciekłej do podawania doustnego, takiej jak tabletki, kapsułki, proszki, syropy, eliksiry i tym podobne, oraz w postaci sterylnych roztworów, zawiesin lub emulsji do podawania pozajelitowego.
PL 218 882 B1
Związki według wynalazku można użyć w postaci plastra do dostarczania przezskórnego. Związki można podawać przezskórnie ze zmniejszonym występowaniem działań ubocznych i z pole pszonym indywidualnym dostosowaniem przyjmowania leku.
Jak wspomniano powyżej, związki i kompozycje można użyć do leczenia nietrzymania moczu oraz innych stanów wywołujących skurcz, które są spowodowane przez mechanizmy muskarynowe. Dawka określonego związku będzie zależała od jego siły, sposobu podawania, wieku i ciężaru pacjenta oraz ostrości stanu leczonego. Dawka dzienna może na przykład zawierać się w granicach od około 0,01 mg do około 5 mg, podawana w dawce pojedynczej lub podzielonej, na przykład od około 0,05 mg do około 50 g każda.
Zatem przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku o działaniu przeciwmuskarynowym.
Obecnie, wynalazek zostanie dodatkowo zilustrowany poniższymi przykładami i testami farmakologicznymi.
I. Część doświadczalna
1. Informacje ogólne
13
Wszystkie związki zostały w pełni scharakteryzowane metodą spektroskopii 1H i 13C NMR (Bru13 ker DPX 200). Przesunięcia chemiczne podane dla widm 13C NMR (50 MHz, wartości podano w ppm) odnoszą się odpowiednio do rozpuszczalników CDCI3 (77,10 ppm), dideuterowanego dichlorometanu (CD2CI2, 53,8 ppm), CD3OD (49,00 ppm) lub heksadeuterowanego dimetylosulfotlenku (DMSO-d6, 1
39,70 ppm). Dane dotyczące widm 1H NMR (200 MHz, ppm) odnoszą się do tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (tle, podawano wartości Rf), była prowadzona na płytkach firmy Merck o wymiarach 5 x 10 cm pokrytych wstępnie żelem krzemionkowym (60F254), przy czym plamki wywoływano przez gaszenie fluorescencji lub natryskiwanie alkalicznym roztworem nadmanganianu potasu. Układy rozpuszczalnikowe:
(1) octan etylu/n-heksan (30/70, % objętościowe);
(2) toluen/aceton/metanol/kwas octowy (70/5/20/5, % objętościowe);
(3) n-heksan/aceton/dietyloamina (70/20/10, % objętościowe);
(4) n-hexan/aceton/trietyloamina (70/20/10, % objętościowe);
(5) octan etylu/n-heksan/2-propanol/trietyloamina (60/40/20/1, % objętościowe);
(6) octan etylu/trietyloamina (90/10, % objętościowe), (7) cykloheksan/aceton/kwas octowy (80/20/0,5, % objętościowe).
Skręcalności optyczne mierzono w temperaturze pokojowej przy 589,3 nm stosując polarymetr
Perkin Elmer typ 241.
Podane temperatury topnienia (t.t.) nie są korygowane i zostały oznaczone aparatem Mettler FP 1.
Widma IR rejestrowano na spektrometrze Perkin-Elmer FTIR seria 1610, rozdzielczość 4 cm-1.
Chromatografia gazowa - spektrometria mas (GC-MS): widma (podano wartości m/z i względną liczebność (%)) rejestrowano na potrójnym spektrometrze masowym Finnigan TSQ 700, stosując dodatnią (P-CI) lub ujemną (N-Cl) jonizację chemiczną, z użyciem metanu lub amoniaku jako gazu reagującego. Związki hydroksylowe analizowano jako ich pochodne eteru trimetylosililowego.
Układ chromatografia cieczowa - spektroskopia mas (LC-MS): Waters Integrety System, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), podano wartości m/z i względną liczebność.
2. Synteza półproduktów A i B
Ester 4-bromofenylowy kwasu 3-fenyloakrylowego
Schłodzony lodem roztwór 4-bromofenolu (69,2 g) i chlorku cynamoilu (66,8 g) w dichlorometanie (150 ml), traktowano trietyloaminą (40,6 g). Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę przemyto wodą (250 ml), 1 M wodnym roztworem HCl i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano ester 4-bromo-fenylowy kwasu 3-fenyloakrylowego (121,0 g, wydajność 99,8%), t.t. 113,3°C, tlc: (1) 0,83.
NMR (CDCI3): 116,85, 118,87, 123,49, 128,38, 129,06, 130,90, 132,49, 134,02, 147,07, 149,84, 165,06.
(±)-6-Bromo-4-fenylochroman-2-on
Część estru (60,0 g) rozpuszczono w mieszaninie kwasu octowego (60 ml) i stężonego kwasu siarkowego (18 ml), po czym utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody lodowej, po czym wydzielono produkt w ekstrakcji octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika i rekrystalizacji pozostałości z wrzącego etanolu
PL 218 882 B1 (150 ml), otrzymano 26,3 g (43,8% wydajności) czystego, krystalicznego (±)-6-bromo-4-fenylochroman-2-onu, t.t. 117,8°C, tlc: (1) 0,67.
NMR (CDC3): 36,56, 40,51, 117,29, 118,87, 127,47, 127,89, 128,33, 129,32, 131,07, 131,79, 139,42, 150,76, 166,84.
Ester metylowy kwasu (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego
Zawiesinę składającą się z (±)-6-bromo-4-fenylochroman-2-onu (85,0 g), bezwodnego węglanu potasu (46,7 g), jodku sodu (20,5 g) i chlorku benzylu (40,6 g) w metanolu (350 ml) i acetonie (350 ml), utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość ekstrahowano eterem etylowym (2 x 300 ml), po czym ekstrakt przemyto wodą (2 x 200 ml) i wodnym roztworem węglanu sodu. Po osuszeniu (Na2SO4) i odparowaniu na wyparce obrotowej otrzymano 121,8 g (wydajność surowego produktu 102,1%) estru metylowego kwasu (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-tenylopropionowego w postaci oleju koloru żółtego, tlc: (1) 0,77.
NMR (CDCI3): 39,22, 40,53, 51,63, 70,16, 113,10, 113,77, 126,46, 126,92, 127,88, 128,08, 128,34, 128,45,130,31, 130,55,134,41, 136,44, 142,37, 154,94, 172,08.
Kwas (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy
Roztwór estru metylowego kwasu (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego (0,391 g, 0,92 mmola) w etanolu (5 ml) traktowano w temperaturze 50°C nadmiarem wodnego roztworu wodorotlenku sodu, aż mleczna emulsja stała się klarowna. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwaszono (pH 3), odparowano i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt organiczny odparowano i oleistą pozostałość rozpuszczono ponownie w minimalnej ilości wrzącego etanolu. Po 18 godzinach w temperaturze 4°C utworzony, strącony osad przefiltrowano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,27 g (71,4%) kwasu (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego w postaci bezbarwnych kryształów, t.t. 124,9°C, tlc: (1) 0,15 (substrat, tj. ester metylowy - 0,75).
NMR (CDCI3): 39,15, 40,26, 70,25, 113,21, 113,90, 126,62, 127,27, 127,98, 128,17, 128,47, 128,54, 130,46, 130,68, 134,34, 136,45, 142,16, 154,95, 177,65.
LC-MS: 412/410 (14/11%, M+), 394/392 (15/13%), 321/319 (17/22%), 304/302 (17/21%), 259 (24%), 194 (22%), 178 (21%), 167 (65%), 152 (49%), 92 (100%).
IR (KBr): 3434, 3030, 1708, 1485, 1452, 1403, 1289, 1243, 1126, 1018, 804, 735, 698, 649.
Obliczono dla C22H19BrO3 (ciężar molowy 411,30): C 64,25%, H 4,66%, Br 19,43%, O 11,67%; znaleziono: C 63,72%, H 4,70%, Br 19,75%, O 11,80%,
Postępując odmiennie, surową mieszaninę reakcyjną otrzymaną w powyżej opisanej syntezie estru metylowego kwasu (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego odparowano, rozpuszczono ponownie w gorącym metanolu i traktowano nadmiarem wodnego roztworu wodorotlenku potasu. Zakwaszono do pH 3 (stężony kwas chlorowodorowy) i schłodzono do temperatury 4°C, z wytworzeniem substancji stałej, którą po 18 godzinach odfiltrowano, przemyto wielokrotnie wodą i wysuszono, otrzymując kwas (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromoibnylo)-3-fenylopropionowy z wydajnością 82%.
a) Rozdzielanie kwasu 3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego
Kwas R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy
Połączono ciepłe roztwory kwasu (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego (815,6 g, 1,85 mola) i półwodzianu 1S,2R-(+)-efedryny (232,1 g, 1,85 mola), odpowiednio w 2000 ml i 700 ml etanolu absolutnego i następnie pozostawiono do schłodzenia do temperatury 0°C. Utworzony, strącony osad zebrano, przemyto zimnym etanolem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 553,2 g soli efedryniowej związku wymienionego w tytule (t.t. 153°C, e.e. 65% oznaczone metodami NMR i HPLC). Sól rekrystalizowano dwa razy z wrzącego etanolu, otrzymując sól IS,2R-(+)-efedryniową kwasu R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego z 75% wydajnością, w postaci bezbarwnych kryształów, t.t. 158,6°C, e.e. 97,6% (HPLC). NMR (CDCl3): 9,53, 30,90, 41,54, 42,83, 61,45, 70,15, 70,42, 113,05, 113,68, 125,89, 126,03, 127,33, 127,85, 128,19, 128,28, 128,45, 129,86, 130,70, 135,91, 136,65, 140,40, 144,09, 155,20, 178,94.
W mieszaninie acetonu (5 ml) i etanolu (10 ml) rozpuszczono 1,2 g (2,0 mmola) soli efedryniowej. Po traktowaniu wodą (0,4 ml) i stężonym (37%) wodnym kwasem chlorowodorowym (0,34 ml) roztwór odparowano pod próżnią, po czym pozostałość rozpuszczono ponownie w 1M wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (2 ml) i dichlorometanie (10 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto dwa razy wodą (2 ml) i odparowano do sucha, otrzymując kwas R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy w postaci bezbarwnego oleju, który powoli uległ zestaleniu (0,4 g, wydajność 98%), t.t. 105,6°C (z mieszaniny octan etylu/n-heptan); tlc: (7) 0,21; [a]D20 = -21,1 (c = 1,0, etanol); e.e. 99,9% (HPLC).
PL 218 882 B1
NMR: widmo identyczne jak w przypadku kwasu racemicznego.
Kwas S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy
Połączone ciecze macierzyste z powyższego rozdzielania i rekrystalizacji, traktowano podczas mieszania i chłodzenia (18°C) nadmiarem stężonego, wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Strącony osad (chlorowodorek efedryniowy) odfiltrowano, po czym filtrat odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (1,5 litra), przemyto kilkakrotnie 1 M wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i następnie wodą. Po osuszeniu (Na2SO4), przefiltrowaniu i odparowaniu otrzymano 479 g surowego kwasu -S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego w postaci lepkiego oleju koloru żółtego. Czysty, S-(+)-enancjomeryczny kwas przekształcono w sól lR,2S(-)-efedryniową, w sposób podany dla kwasu R-(-). W wyniku dwóch rekrystalizacji z wrzącego etanolu otrzymano bezbarwne kryształy soli lR,2S-(-)-efedryniowej kwasu S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego z 83% wydajnością, t.t. 158,7°C, e.e. 97,8% (HPLC).
NMR (CDCl3): 9,47, 30,85, 41,54, 42,92, 61,48, 70,13, 70,30, 113,04, 113,66, 125,89, 126,01, 127,32, 127,84, 128,18, 128,44, 129,83, 130,68, 135,94, 136,63, 140,44, 144,13, 155,19, 178,94.
Z tej soli efedryniowej otrzymano kwas S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy z wydajnością ilościową, postępując w sposób opisany powyżej dla kwasu R-(-), tlc: (7) 0,20, e.e. (NMR) > 99%, t.t. 105,5°C; [a]D20 = +22, 6 (c = 1,0, etanol); NMR: widmo identyczne jak w przypadku kwasu racemicznego.
b) Enancjoselektywna synteza kwasu R-(-)- i S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego
2-Benzyloksy-5-bromobenzaldehyd
Do roztworu 0,1 mola 5-bromo-2-benzaldehydu w THF (150 ml), dodano 0,1 mola K2CO3 i 0,11 mola bromku benzylu. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym dodano wodę (500 ml). Po dodaniu octanu etylu (400 ml) i mieszaniu, warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (siarczan sodu) i odparowano do sucha. Otrzymaną substancję stałą koloru lekko żółtego, stanowiącą czysty (tlc) 2-benzyloksy-5-bromobenzaldehyd, użyto jako taką w następnym etapie.
Kwas 3-(2-benzyIoksy-5-bromofenylo)akrylowy
Mieszaninę 2-benzyloksy-5-bromobenzaldehydu (0,10 mola), kwasu malonowego (15,0 g) i piperydyny (2,0 ml) w 150 ml pirydyny, ogrzewano najpierw w temperaturze 90°C przez 90 minut i następnie utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę lodu (1 kg) i stężonego, wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (250 ml). Substancję stałą, która wytrąciła się po dwóch godz i nach mieszania, wydzielono przez odsączenie pod próżnią i rekrystalizowano z minimalnej ilości wrzącego metanolu.
3-[3-(2-Benzyloksy-5-bromofenylo)akryloilo]-(4R)-4-fenylooksazolidyn-2-on
Chlorek piwaloilu (7 g) wkroplono w temperaturze -30°C do mieszanego roztworu kwasu 3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)akrylowego (50,0 moli) i trietyloaminy (15,0 ml) w 200 ml tetrahydrofuranu.
PL 218 882 B1
Po upływie dodatkowej godziny temperaturę obniżono do -50°C i dodano w jednej porcji (R)-2-fenylooksazolidyn-2-on (9,0 g) i chlorek litu (2,5 g). Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i kontynuowano mieszanie przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wydzielono 3-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)akryloilo]-(4R)-4-fenylooksazolidyn-2-on na drodze ekstrakcji octanem etylu.
3-[3-(2-Benzyloksy-5-bromofenylo)-(3S)-3-fenylopropionyio]-(4R)-4-fenylooksazolidyn-2-on
Do wstępnie schłodzonej (-30°C) mieszaniny chlorku miedzi (I) (21,0 g) i siarczku dimetylu (45 ml) w osuszonym tetrahydrofuranie (150 ml), wkroplono eterowy roztwór bromku fenylomagnezu (0,3 mola). Całość mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut i następnie schodzono do temperatury -40°C. Roztwór 3-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)akryloilo]-(4R)-4-fenylooksazolidyn-2-onu (50,0 mmoli) w osuszonym tetrahydrofuranie (150 ml) dodano w czasie 10 minut. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i kontynuowano mieszanie przez 18 godzin. Mieszaninę zgaszono półnasyconym, wodnym roztworem chlorku amonu i następnie wydzielono produkt na drodze ekstrakcji octanem etylu.
Kwas S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy
Roztwór wyżej opisanego 3-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-(3S)-3-fenylopropionylo]-(4R)-4-fenylooksazolidyn-2-onu w tetrahydrofuranie (300 ml) i wodzie (100 ml) schłodzono do temperatury 0°C i następnie traktowano kolejno 30% wodnym roztworem nadtlenku wodoru (20 ml) i stałym wodorotlenkiem litu (4,3 g). Po dwóch godzinach dodano wodę, po czym usunięto chiralny środek pomocniczy na drodze ekstrakcji octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (10%) i surowy kwas S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy ekstrahowano eterem tertbutylowo-metylowym.
Analiza HPLC (Chiralpak AD, faza ruchoma heksan/2-propanol/kwas trifluorooctowy [92:8:0,1, % objętościowe]; szybkość przepływu 1,0 ml/minutę, detekcja 285 nm) wykazała stosunek enencjomeryczny 93:7 (czasy retencji, odpowiednio, 14,8 min i 11,5 min). Wartość e.e. wynoszącą 86% dla enancjomeru S-(+) można było poprawić do >98,5% przez rekrystalizację soli diastereoizomerycznych z użyciem „nitromix” (Angew. Chem. Int. End. Engl., 1998, tom 37, 2349) lub półwodzianu (lR,2S)-(-)-efedryny, jak to opisano powyżej. Kwas S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy wydzielono po zakwaszeniu wodnych roztworów soli diastereoizomerycznych. Tworzy on bezbarwne kryształy, których skręcalność optyczna [α]0 = +21,6 (c = 0,5, MeOH).
Kwas R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy
W wyniku dodania sprzężonego związku miedzioorganicznego i bromku fenylomagnezu do 3-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)akryloilo]-(4S)-4-fenylooksazolidyn-2-onu w sposób opisany powyżej dla enancjomeru S-(+), otrzymano krystaliczny kwas R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylo22 propionowy, którego wartość e.e. po dwóch rekrystalizacjach wynosiła 99,6%, [α]0 = -21,7 (c = 0,5, MeOH).
c) Synteza enencjomerów R- i S- półproduktu B (i) Droga fenylopropanolowa
(±)-3-(2-Benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropan-1-ol
Roztwór (±)-propionianu metylu (121,0 g) w 350 ml osuszonego tetrahydrofuranu dodano powoli, w atmosferze azotu, do zawiesiny tetrahydroglinianu litu (7,9 g) w tetrahydrofuranie (350 ml). Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, wkroplono 20% wodny roztwór HCl, po czym wydzielono produkt w kilkakrotnej ekstrakcji eterem etylowym. Połączone ekstrakty przemyto stopniowo kwasem chlorowodorowym, roztworem wodorotlenku sodu, wodą destylowaną i następnie osuszono (Na2SO4), otrzymując lepki olej koloru jasnożółtego (108,8 g, wydajność 96,3%), który po odparowaniu stopniowo krystalizował, t.t. 73,8°C, tlc: (1) 0,47, (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropan-1-ol.
NMR (CDCI3): 37,52, 39,52, 60,84, 70,54, 113,54, 113,83, 126,29, 127,30, 127,51, 129,99,
128,24, 128,38, 129,99, 130,88, 135,69, 136,40, 143,53, 155,12.
PL 218 882 B1
Taki sam produkt otrzymano w wyniku redukcji kwasu (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego za pomocą tetrahydroglinianu litu w tetrahydrofuranie (30 minut, 25°C), z wydajnością 31%.
Ester (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylowy kwasu tolueno-4-sulfonowego
Oziębiony (5°C) roztwór (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropan-1-olu (108,0 g) w dichlorometanie (300 ml), traktowano pirydyną (79,4 ml) i następnie chlorkiem p-toluenosulfonylu (60,6 g) w dichlorometanie (200 ml). Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, po czym pozostałość ekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakt przemyto kwasem chlorowodorowym, wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, otrzymując ester (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylowy kwasu tolueno-4-sulfonowego w postaci oleju koloru jasnożółtego, po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem (140,3 g, wydajność 93,6%), tlc: (1) 0,66.
NMR (CDCI3): 21,67, 33,67, 39,69, 68,58, 70,28, 113,21, 113,76, 126,47, 127,84, 128,10,
128,25, 128,41, 128,51, 129,81, 130,26, 130,42, 132,91, 134,39, 136,41, 142,16, 155,07.
(±)-[3-(2-Benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylo]-diizopropyloamina
Roztwór (±)-toluenosufonianu (ester (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylowy kwasu tolueno-4-sulfonowego, 139,3 g) w acetonitrylu (230 ml) i N,N-diizopropyloaminę (256 g) utrzymywano przez 97 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, po czym uzyskaną w ten sposób pozostałość rozdzielono pomiędzy eter etylowy (500 ml) i wodny roztwór wodorotlenku sodu (2 M, 240 ml). Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i następnie ekstrahowano 1 M kwasem siarkowym. Fazę wodną doprowadzono do pH = 12-13 i ponownie ekstrahowano eterem (500 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując (±)-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylo]-diizopropyloaminę w postaci lepkiego syropu koloru brązowego (94,5 g, wydajność 77,9%), tlc: (2) 0,49.
NMR (CDCI3): 20,65, 20,70, 36,70, 41,58, 43,78, 48,77, 70,24, 113,52, 126,02, 127,96, 128,20, 128,36, 129,82, 130,69, 136,34, 136,76, 144,20, 155,15.
Chlorek S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionylu
Chlorek tionylu (4,5 g, 2,8 ml, 37,8 mmola) i kilka kropli dimetyloformamidu dodano do roztworu kwasu S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego (10,3 g, 25 mmoli) w octanie etylu (60 ml). Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną do chwili, kiedy kontrola metodą tlc wykazała całkowite przereagowanie substratu (2 godziny). Po odparowaniu pod próżnią otrzymano chlorek kwasowy w postaci cieczy koloru jasnożółtego, uzyskując wydajność prawie ilościową (10,7 g). Przekształcenie części uzyskanego chlorku w ester metylowy dało produkt charakteryzujący się tylko jedną plamką na płytce tlc (Rf 0,54, układ rozpuszczalnikowy (7)).
S-(+)-N,N-Diizopropylo-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionoamid
Roztwór chlorku S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionylu (9,6 g, 22,3 mmola) w octanie etylu (40 ml) wkroplono do mieszanego i chłodzonego (3°C) roztworu diizopropyloaminy (6,4 g, 49,0 mmoli) w 60 ml octanu etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i następnie przemyto wodą, wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (1 M) i półnasyconego roztworu soli. Fazę organiczną osuszono (siarczan sodu) i odparowano do sucha. Otrzymano 5-(+)-N,N-diizopropylo-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionoamid w postaci bezbarwnej, oleistej pozostałości (10,7 g, wydajność 97%), charakteryzujący się tylko jedną plamką na płytce tlc: (Rf 0,70 (4)).
NMR (CDCI3): 18,42, 20,46, 20,63, 20,98, 39,51, 41,44, 45,76, 48,63, 70,00, 112,84, 113,64,
126,10, 126,45, 127,34, 127,78, 128,20, 128,36, 129,93, 130,59, 135,18, 136,52, 143,52, 155,17, 169,61.
PL 218 882 B1 (±)-N,N-Diizopropylo-S-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionoamid
Amid otrzymano z diizopropyloaminy i racemicznego chlorku kwasowego opisanego powyżej dla enancjomeru S-(+). Lepki, bezbarwny olej rozpuszczono w etanolu, po czym roztwór przechowywano w temperaturze -30°C. Z tego roztworu otrzymano bezbarwną substancję krystaliczną, t.t. 101,8°C.
(±)-[3-(2-BenzyIoksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylo]-diizopropyloamina
Do mieszanego roztworu (±)-N,N-diizopropylo-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionoamidu (11,8 g) w 40 ml osuszonego tetrahydrofuranu dodano 1 M tetrahydroglinian litu w tetrahydrofuranie (36 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie zgaszono reakcję przez wkroplenie wody. Po usunięciu wytrąconego osadu odparowano rozpuszczalnik, po czym oleistą pozostałość rozpuszczono w rozcieńczonym kwasie siarkowym. Fazę wodną przemyto kilka razy eterem etylowym, pH doprowadzono do wartości 10-12 (wodny roztwór NaOH) i ekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakt osuszono (siarczan sodu), przefiltrowano i odparowano pod próżnią do sucha, otrzymując 8,1 g pozostałości (76,7%) związku wymienionego w tytule w postaci lepkiego, bezbarwnego oleju, tlc: (4) 0,86. Widmo NMR odpowiada produktowi otrzymanemu z prekursora toluenosulfonowego (patrz powyżej).
S-(+)-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylo]-diizopropyloamina
Powtórzono sekwencje reakcji z zastosowaniem kwasu S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego jako substratu, otrzymując S-(+)-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylo]20
-diizopropyloaminę w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju, [a]D = +18,5 (c = 10,0, etanol), e.e. reprezentatywnej porcji 99,4%.
R-(-)-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylo]-diizopropyloamina
Powtórzono sekwencję reakcji z zastosowaniem kwasu R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego jako substratu, otrzymując R-(-)-[3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropylo]22
-diizopropyloaminę w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju, [α]· = -17,3 (c = 10,0, etanol), e.e. reprezentatywnej porcji 98,3%.
Czystość optyczną oznaczono metodą chiralnej HPLC, z zastosowaniem kolumn Chiralpak OD.
Chlorowodorek kwasu (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzoesowego
Eterowy roztwór Grignarda otrzymany z powyższej (±)-aminy (22,8 g), bromku etylu (17,4 g) i magnezu (6,1 g), w atmosferze azotu, rozcieńczono osuszonym tetrahydrofuranem (200 ml) i następnie schłodzono do temperatury -60°C. Następnie sproszkowany, stały dwutlenek węgla (około 50 g) dodano małymi porcjami, po czym mieszaninę reakcyjną koloru zielonego ogrzano do temperatury pokojowej. Po dodaniu wodnego roztworu chlorku amonu (200 ml, 10%) i doprowadzeniu pH fazy wodnej do wartości 0,95, wydzielono na drodze filtracji osad koloru białego otrzymując chlorowodorek kwasu (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-benzoesowego (14,7 g, wydajność 64,3%), t.t. 140°C (z rozkładem), tlc: (2) 0,33.
NMR (CD3OD): 17,07, 18,77, 33,55, 43,27, 56,50, 71,50, 112,89, 124,10, 127,94, 129,07,
129,25, 129,34, 129,59, 129,66, 130,18, 131,60, 132,78, 137,60, 143,30, 161,11, 169,70.
(±)-[4-Benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]metanol
Półprodukt A (n = 1) (±)-Chlorowodorek przekształcono w jego ester metylowy (CH3OH, śladowy kwasu kwas siarkowy, 6 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną), po czym tak otrzymaną oleistą zasadę (28 g, tlc (2): Rf 0,46) rozpuszczono w osuszonym eterze etylowym (230 ml). Ten roztwór wkroplono powoli (2 godziny), w atmosferze azotu do zawiesiny tetrahydroglinianu litu (1,8 g) w eterze (140 ml). Po mieszaniu przez 18 godzin mieszaninę reakcyjną zagaszono przez dodanie wody (4,7 ml). Fazę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrowano i odparowano do sucha, otrzymując (±)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]-metanol (26 g, wydajność 98,9%) w postaci oleju, który stopniowo krystalizował, t.t. 86, 4°C, tlc: (2) 0,32.
NMR (CDCI3): 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.
PL 218 882 B1
2 (±)-[4-Benyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-fenylo]-[C2H] metanol
Półprodukt d2-A (n = 2)
Powtórzono wyżej opisaną redukcję estru metylowego kwasu (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyIoamino-1-fenylopropylo)-benzoesowego, przez zastosowanie deuterowanego tetrahydroglinianu litu, 2 otrzymując (±)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-fenylo]-[C2H]metanol, jako bezpostaciową, bezbarwną, substancję stałą i uzyskano 77% wydajności, tlc: (2) 0,33.
NMR (CDCI3): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplet ześrodkowany przy 64,96, 70,05, 111,76, 125,72, 127,34, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
(±)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol
Półprodukt B (n = 1)
Roztwór półproduktu A (9,1 g) w metanolu (100 ml) uwodorniono wobec niklu Raney'a (4,5 g), w warunkach otoczenia. Po 5 godzinach badanie metodą tlc wykazało zakończenie wodorolizy. Katalizator odfiltrowano, po czym roztwór odparowano do sucha, otrzymując olej (6,95 g, wydajność 96,5%) który stopniowo zestalił się, (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol, t.t. 50°C, tlc: (2) 0,15.
NMR (CDCI3): 19,42, 19,83, 33,22, 39,62, 42,27, 48,27, 65,19, 118,32, 126,23, 126,55, 127,47, 128,33, 132,50, 144,47, 155,38.
Chlorowodorek: bezbarwna substancja krystaliczna, t.t. 187-190°C (z rozkładem).
Półprodukt B
S-(-)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol
W wyniku wodorolizy S-(-)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]metanolu (otrzymanego z kwasu S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromotenylo)-3-fenylopropionowego jak opisano w przypadku grupy kwasów racemicznych), otrzymano związek wymieniony w tytule z wydajnością 22
85%, w postaci bezbarwnej substancji stałej, t.t. >50°C, [a]D = -19,8 (c - 1,0, etanol).
NMR (CDCI3): 19,58; 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16,
127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52.
Chlorowodorek S-(+): bezbarwna, niehigroskopijna substancja stała, t.t. 186,4°C (z rozkładem),
[a]D 22 = +6,6 (c = 0,5, woda).
NMR (DMSO-d6): 16,58, 18,17, 31,62, 41,37, 45,90, 54,02, 63,07, 115,18, 126,05, 126,37, 128,03, 128,45, 129,04, 133,12, 143,88, 153,77.
R-(+)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenoI
W wyniku wodorolizy R-(+)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-fenylo]-metanolu (otrzymanego z kwasu R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowego, jak opisano w przypadku grupy kwasów racemicznych), otrzymano związek wymieniony w tytule z wydajnością 22
87%, w postaci bezbarwnej substancji stałej, t.t. > 50°C, [a]D = +21,3 (c = 1,0, etanol).
Chlorowodorek R-(-): bezbarwna, niehigroskopijna substancja stała, t.t. 179,8°C (z rozkładem),
[α]·22 = -7,2 (c = 0,5, woda).
NMR (DMSO-d6): 16,59, 18,19, 31,64, 41,38, 45,92, 54,07, 63,08, 115,19, 126,07, 126,39, 128,04, 128,46,129,05, 133,13, 143,89, 153,79.
Sól kwasu migdałowego S-(+): t.t. 139,7°C, [α^21 = +38,3 (c = 1,0, etanol).
PL 218 882 B1 2 (±)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[2H2]-metylofenoI
Półprodukt d2-B (n = 2)
Mieszaną zawiesinę deuterowanego tetrahydroglinianu litu (0,1 g, 2,38 mmola) w 5 ml osuszonego eteru etylowego, traktowano w czasie 30 minut, w temperaturze pokojowej, w atmosferze osuszonego azotu, roztworem estru metylowego kwasu (±)-(4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzoesowego (1,0 g, 2,17 mmola) w osuszonym eterze etylowym (5 ml). Po dodatkowym mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wkro2 plenie 0,17 ml 2H2O. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto małą ilością eteru, po czym połączone fazy organiczne odparowano do sucha pod próżnią, otrzymując (±)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropylo2 amino-1-fenylopropylo)fenylo]-[2H2]-metanol w postaci lepkiego oleju koloru bladożółtego, który stopniowo krystalizował, t.t.=84,1°C, tlc: (2) 0,33 (substrat 0,46), 0,725 g, wydajność 77,2%.
NMR (CDCI3): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplet ześrodkowany przy 64,30, 70,05, 111,76, 125,72, 125,94, 126,92, 127,34, 127,71, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
2
Roztwór powyższego (±)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropylo-amino-1-fenylopropylo)-fenylo]-[2H2]-metanolu (0,129 g, 0,29 mmola) w zawiesinie metanolu (5 ml) i wilgotnego niklu Raney'a (0,1-0,2 g), 2 mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze gazowego deuteru (2H2). Po jednej godzinie analiza metodą tlc wykazała całkowity zanik substratu. Mieszaninę przefiltrowano, odparowano, po czym pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym (5 ml). Roztwór przemyto wodą (2 x 5 ml), osuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i odparowano do sucha, otrzymując 76,3 mg oleju koloru bladożółtego, z wydajnością 74,6%, który stopniowo zestalił się dając bezbarwną substancję stałą o t.t. w zakresie 46-49°C. tlc: (4) 0,57 (substrat 0,77).
NMR (CDCl3): 19,57, 19,94, 33,33, 39,56, 42,18, 48,07, 48,43, multiplet ześrodkowany przy 64,61, 118,47, 126,29, 126,58, 127,55, 127,94, 128,38, 132,53, 144,53, 155,37. GC-MS (P-CI, amoniak, pochodna TMS): 488,43 (100%), 489,56 (70%), 490,56 (31%), 491,57 (8%).
Półprodukt d2-B n = 2, deuter 2 (±)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[2H2]-metylofenol
Półprodukt d2-B (iii) Otrzymywanie półproduktu B w reakcji Heck'a z zastosowaniem soli miedzi
PL 218 882 B1
N,N-diizopropyloakryloamid
Roztwór chlorku akroilu (42,2 g, 40,6 ml, 0,467 mola) w 125 ml dichlorometanu dodano powoli do schłodzonego (0-5°C) roztworu N,N-diizopropyloaminy w dichlorometanie (500 ml). Po dwóch godzinach odfiltrowano wytrąconą sól amonową, po czym filtrat przemyto 1 M kwasem chlorowodorowym (3 x 100 ml), osuszono (siarczan sodu) i odparowano do sucha. Otrzymano N,N-diizopropyloakryloamid w postaci lekko żółtej cieczy z 48% wydajnością, o czystości około 99%.
NMR (CDCI3): 20,54, 21,25, 45,66, 48,10, 125,62, 130,70, 166,17.
(E)-N,N-Diizopropylo-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonylofenylo)-akryloamid (Ester metylowy kwasu (E)-3-(2-diizopropylokarbamoilowinylo)-4-metoksybenzoesowego)
Reakcję przeprowadzono w atmosferze osuszonego wolnego od tlenu azotu. Wszystkie rozpuszczalniki i reagenty zostały przed użyciem osuszone.
Mieszaną zawiesinę składającą się z NN-dimetyloglicyny (6,0 mmoli), bezwodnego octanu sodu (40 mmoli), 3-bromo-4-metoksybenzoesanu metylu (20 mmoli, 4,90 g), N,N-diizopropyloakryloamidu (24 mmole, 3,72 g), chlorku bis(benzonitrylo)palladu(H) (1,5% molowego) oraz 20 ml N-metylo-2-pirolidynonu, ogrzewano w temperaturze 130°C aż do zaniku substratu, co można było wykryć metodą tlc (substrat - 3-bromo-4-metoksybenzoesan metylu: Rf 0,73; N,N-diizopropyloakryloamid: Rf 0,46; układ rozpuszczalnikowy (1)). Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 50 ml wodnego, 2N roztworu HCl. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i odfiltrowano wytrącony szary osad palladu metalicznego. Fazę organiczną przemyto pięcioma porcjami (każda po 50 ml) 2 N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Pozostałą substancję stałą koloru białawego rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/n-heksan, otrzymując 4,40 g (E)-N,N-diizopropylo-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonylofenylo)akryloamidu z wydajnością 69%, t.t. 139-140°C, tlc: (l) Rf 0,40.
NMR (CD2Cl2): 21,22, 22,10, 46,39, 48,87, 52,59, 56,61, 111,42, 123,39, 123,78, 125,54, 130,32, 132,53, 135,07.
MS (El, Dl, 105°C): 319 (M+, 22), 304 (6%), 276 (8%), 219 (100%), 187 (18%), 160 (7%).
(±)-N,N Diizopropylo-3-(2-nietoksy-5-metoksykarbonyIofenylo)-3-fenylopropionamid (Ester metylowy kwasu (±)-3-(2-diizopropylokarbamolo-1-fenyloetylo)-4-metoksybenzoesowego)
Reakcję prowadzono w atmosferze osuszonego i wolnego od tlenu azotu.
Wszystkie rozpuszczalniki i reagenty zostały przed użyciem osuszone.
Roztwór difenylomiedzianu litu koloru ciemnozielonego otrzymano przez dodanie roztworu fenylolitu (12 ml, 24 mmole, cykloheksan/eter etylowy) do schłodzonej (0°C) i mieszanej zawiesiny adduktu dimetylosiarczek bromek miedzi (I) (2,71 g, 13 mmoli) w eterze etylowym (40 ml). Roztwór ten schłodzono do -78°C i następnie dodano kolejno roztwory trimetylochlorosilanu (1,5 ml, 12 mmoli) w eterze etylowym (5 ml), powyższego amidu kwasu cynamonowego (3,19 g, 10,0 mmoli, (E)-N,N-diizopropylo-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonylofenylo)-akryloamid) w 10 ml terahydrofuranu. Mieszaninę
PL 218 882 B1 reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i następnie zgaszono reakcję przez dodanie 150 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu. Po 90 minutach fazę organiczną przemyto dwoma porcjami (100 ml) półnasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Oleistą pozostałość koloru żółtego rozpuszczono w minimalnej ilości octanu etylu i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (faza ruchoma (1)). W wyniku odparowania połączonych frakcji otrzymano związek wymieniony w tytule, to jest (±)-N,N-diizopropylo-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonylofenylo)-3-fenylopropionamid, w postaci lepkiego syropu koloru jasnożółtego (1,8 g, wydajność 44%).
NMR (CD2CI2): 19,45, 19,56, 19,74, 38,86, 44,87, 47,92, 50,80, 54,76, 109,41, 121,32, 125,53, 128,10, 128,43, 128,78, 132,03, 143,20, 159,95, 165,95, 168,87.
MS (El, DI, 105°C): 397 (M+, 41%), 366 (5%), 322 (2%), 269 (3%), 255 (14%), 237 (7%), 165 (5%), 128 (12%), 91 (43%), 58 (100%).
(±)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol
Roztwór (±)-N,N-diizopropylo-3-(2-metoksy-5-metoksykarbony!ofenylo)-3-fenylopropionamidu (0,79 g, 2,0 mmole) w 20 ml tetrahydrofuranu schłodzono do 5°C i następnie traktowano 2,5 ml 1 M LiA1H4/THF. Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej dodano bardzo rozdrobniony chlorek glinu (0,3 g) i kontynuowano mieszanie przez dodatkowe 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zgaszono w temperaturze 5°C przez wkroplenie wody i następnie wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym (150 ml), po czym fazę organiczną przemyto półnasyconym roztworem soli, osuszono (siarczan sodu) i odparowano do sucha, otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci stałej piany koloru białawego. Tlc (2) 0,16, t.t. 48-51°C. Część substancji przekształcono w chlorowodorek (eterowy roztwór kwasu chlorowodorowego), t.t. 186-189°C (z rozkładem).
Deoksygenacja za pomocą wodorolizy S-(-)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu
Mieszaninę S-(-)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu (683 mg, 2,0 mmole, [α]· = -19,8 (c = 1,0, etanol)), katalizatora platynowego na węglu (120 mg) i kwasu octowego (1,0 ml) rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i następnie uwodorniano przez 5 godzin, w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 4 barów (0,4 MPa), stosując wodór gazowy. Katalizator odfiltrowano i następnie odparowano filtrat otrzymując pozostałość w postaci oleju. Pozostałość rozpuszczono ponownie w dichlorometanie (25 ml), po czym roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną zatężono do sucha i oleistą pozostałość wprowadzono do etanolu (7 ml). Dodanie kwasu D-(-)-winowego (300 mg) i przechowywanie klarownego roztworu w temperaturze -25°C doprowadziło do otrzymania bezbarwnych kryształów (310 mg) D-(-)-wodorowinianu S-(-)-2-(3-diizopro22 pyloamino-1-fenylopropylo)-4-metylofenolu z wydajnością 33%, tlc: (4) 0,66 (substrat 0,31), [αβ = -26,7 (c = 1,0, metanol).
NMR (CD3OD): 17,98, 18,37, 20,69, 33,68, 43,12, 56,33, 74,17, 116,31, 127,51, 129,11, 129,50, 129,70, 129,89, 130,41, 144,57, 153,67, 176,88.
Część winianu traktowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i w wyniku ekstrakcji octanem etylu i odparowania ekstraktu wydzielono z wydajnością ilościową wolną zasadę w postaci bez22 barwnego oleju. [α]· = -26, 3 (c = 1,0, metanol).
Do korzystnych półproduktów w sposobie otrzymywania 3,3-difenylopropyloamin według wynalazku zalicza się:
kwas (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy oraz jego sole, kwas R-(-)-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy oraz jego sole, kwas S-(+)-(2-benzyloksy-5-bromofenylo)-3-fenylopropionowy oraz jego sole, 2 (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[C2H2]-metylofenol, 2
S-(-)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[C2H2]-metylofenol, 2
R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-[C2H2]-metylofenol i ich sole.
3. Przykłady
a) Monoestry fenolowe aa) Ogólny sposób postępowania
Estry kwasów karboksylowych
Mieszany roztwór (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu (półprodukt B, 1,71 g, 5,01 mmola) i chlorku kwasowego (5,00 mmoli monochlorku kwasu karboksylowego w przypadku związków o wzorze II, 2,50 mmoli w przypadku związków o wzorze II') w 60 ml dichlorometanu
PL 218 882 B1 schłodzono do temperatury 0°C i następnie wkroplono w czasie 5-10 minut trietyloaminę (0,502 g, 4,96 mmola w przypadku związków o wzorze 11, 1,05 g, 9,92 mmoli w przypadku związków o wzorze II') rozpuszczoną w 10 ml dichlorometanu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie mieszaninę przemyto kolejno wodą (25 ml), wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5%, 25 ml) i wodą (25 ml). Następnie fazę organiczną osuszono (siarczan sodu) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, w niskiej temperaturze. Tak utworzoną oleistą pozostałość poddano działaniu wysokiej próżni (2-4 godziny), w celu usunięcia śladów rozpuszczalników.
Estry o wzorze II lub II' otrzymano w postaci substancji stałych lub lepkich syropów od bezbarwnych do koloru jasnożółtego, o czystości od 90% do 99% (tlc, HPLC, NMR).
Estry N-acyloaminokwasów
Monoestry fenolowe
Do roztworu odpowiedniego aminokwasu (2,0 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie w ilości od 0,7 ml do 5 mi i 0,5 ml trietyloaminy, dodano w temperaturze 5°C, w jednej porcji, chloromrówczan metylu (2,0 mmol, 288 mg). Po mieszaniu przez 2 godziny w tej samej temperaturze usunięto łaźnię chłodzącą i dodano roztwór półproduktu B (2,0 mmol, 682 mg) w 5 ml dichlorometanu i 0,5 ml trietyloaminy Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając na 2-8 godzin i następnie rozcieńczono eterem etylowym (70 ml). Wytrącone substancje stałe odfiltrowano i przemyto mieszaninę wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu (5%) i wodą. Po osuszeniu (siarczan sodu), filtracji i odparowaniu pod próżnią, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii szybkosprawnej na żelu krzemionkowym (eluent: układ rozpuszczalnikowy (4)). Otrzymano estry N-acyloaminokwasów w postaci lepkich olejów substancji stałych o konsystencji wosków, z wydajnością od 24% do 73%.
bb) Tworzenie soli (przykład chlorowodorku)
Schłodzony (0°C) roztwór 4,94 mmola zasady aminowej w 30 ml osuszonego eteru etylowego traktowano w atmosferze azotu 4,70 mmolami (w przypadku monoamin o wzorze II) lub 9,4 mmolami (w przypadku monoamin o wzorze II') eterowym (1 M) roztworem kwasu chlorowodorowego. Wytrąconą oleistą substancję przemyto wielokrotnie osuszonym eterem i następnie odparowano w warunkach wysokiej próżni. W większości przypadków wydzielony produkt zestalał się w formie bezpostaciowej piany. Wysokohigroskopijne substancje stałe charakteryzowały się szerokim zakresem temperatur topnienia powyżej 100°C (z rozkładem).
Następujące związki zostały otrzymane sposobem opisanym powyżej i poniżej zamieszczono wyniki ich analiz.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetamidooctowego (2-acetyloaminooctan (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylu):
NMR (CD3OD): 20,33, 20,61, 22,17, 30,54, 42,39, 48,62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73, 125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33, 146,67, 147,43, 171,47, 173,82.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cyklopentanokarboksylowego; tlc: Rf 0,66 (4), substrat - półprodukt B (0,50); olej bezbarwny, wydajność 82%;
NMR (CDCI3): 20,42, 25,87, 30,25, 36,57, 41,89, 43,97, 47,15, 49,02, 64,63, 122,56, 125,60, 126,16, 126,81, 127,60, 127,94, 128,35, 128,77, 136,74, 138,88, 143,85, 147,92, 175,05.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cykloheksanokarboksylowego; tlc: Rf 0,67 (4), substrat - półprodukt B (0,50); olej bezbarwny, wydajność 93%;
NMR (CDCI3): 20,27, 25,40, 25,74, 29,03, 29,16, 36,29, 41,82, 43,31, 44,08, 49,36, 64,62, 122,56, 125,68, 126,22, 126,92, 127,92, 128,38, 136,65, 139,00, 143,72, 147,86, 174,40.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metylobenzoesowego; tlc: Rf 0,30 (4), substrat - półprodukt B: 0,24; wydajność ilościowa, lepki olej koloru jasnożółtego; NMR (CDCI3): 20,32, 20,50, 21,78, 36,13, 42,35, 43,98, 49,29, 64,66, 122,79, 125,81,
126,19, 126,70, 127,04, 128,30, 129,32, 129,76, 130,29, 136,94, 139,20, 143,61, 144,46, 148,04, 165,07.
LC-MS: 459 (M+, 3,5%), 444 (17%), 223 (2,5%), 195 (2%), 119 (48%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metylobenzoesowego; lepki bezbarwny olej, wydajność 84%; tlc: (4) 0,64 (substrat Rf 0,51);
NMR (CDCl3): 20,44, 20,53, 21,86, 22,01, 36,74, 42,36, 43,87, 48,81, 64,76, 122,93, 123,11,
125,71, 126,12, 126,88, 128,10, 128,48, 130,76, 131,26, 131,70, 132,03, 132,79, 137,28, 139,00, 141,73, 143,72, 148,04, 165,25.
PL 218 882 B1
LC-MS: 459 (M+, 21%), 444 (100%), 326 (1%), 223 (10%), 213 (6%), 195 (9%), 165 (14%), 115 (94%), 91 (99%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego; bezbarwny syrop, wydajność 82%; tlc: (4) 0,47 (substrat Rf 0,51);
NMR (CDCI3): 20,39, 20,57, 20,96, 36,92, 42,29, 43,88, 48,87, 64,64, 122,39, 122,64, 124,05, 125,80, 126,11, 126,75, 128,09, 128,32, 132,23, 134,66, 137,27, 139,32, 143,64, 147,63, 151,37,
162,72, 169,73;
LC-MS: 503 (M+, 7%), 488 (59%), 446 (6%), 326 (22%), 223 (9%), 213 (9%), 195 (9%), 163 (14%), 121 (100%), 114 (88%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 1-naftoesowego; bezbarwny, lepki olej, wydajność 82%; tlc: (4) 0,57 (substrat Rf 0,51);
NMR (CDCI3): 20,46, 20,58, 36,82, 42,46, 43,89, 48,76, 64,81, 122,98, 124,51, 125,64, 125,79,
125,98, 126,15, 126,44, 126,94, 128,12, 128,36, 128,65, 131,37, 131,82, 133,98, 134,45, 137,44, 139,08, 143,73, 148,13, 165,49; LC-MS: 495 (M+, 8%), 480 (100%), 213 (7%), 165 (8%), 155 (95%), 127 (100%), 114 (90%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-naftoesowego: bezbarwny, lekkożółty, lepki olej, wydajność 71%; tlc: (4) 0,57 (substrat Rf 0,51);
NMR (CDCI3): 20,47, 20,59, 36,71, 42,59, 43,85, 48,81, 64,82, 122,89, 126,89, 127,89, 128,19, 128,41, 128,68, 129,50, 132,03, 132,55, 135,87, 137,22, 139,08, 143,83, 148,20, 165,14;
LC-MS: 495 (M+, 7%), 480 (98%), 223 (8%), 213 (6%), 195 (6%), 165 (8%), 155 (96%), 127 (100%), 114 (81%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-chlorobenzoesowego; lepki olej koloru jasnożółtego, wydajność ilościowa; tlc: Rf 0,54 (4), substrat półprodukt B: 0,44;
NMR (CDCI3): 20,34, 20,50, 36,41, 42,51, 43,84, 48,93, 64,66, 122,72, 125,82, 126,88, 127,27, 128,06, 128,56, 128,96, 131,60, 133,80, 136,95, 139,30, 140,16, 143,60, 147,87, 164,10;
LC-MS: 479 (M+, 1,5%), 464 (10%), 223 (2%), 195 (2%), 165 (1,5%), 139 (25%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metoksybenzoesowego; lepki olej koloru jasnożółtego, wydajność 89%; tlc: Rf 0,47 (4), substrat - półprodukt B: 0,42;
NMR (CDCI3): 20,31, 20,47, 36,43, 42,39, 43,90, 48,97, 55,53, 64,71, 121,79, 122,86, 125,72,
126.14, 126,79, 128,11, 128,27, 131,27, 131,77, 132,36, 132,84, 137,15, 139,01, 143,74, 148,08, 163,92, 164,71;
LC-MS: 475 (M+, 3,5%), 460 (20%), 223 (2%), 195 (2%), 135 (48%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metoksybenzoesowego; lepki olej koloru jasnożółtego, wydajność 98%; tlc: Rf 0,40 (4), substrat - półprodukt B: 0,42;
NMR (CDCl3): 20,29, 20,42, 36,50, 41,92, 44,02, 49,09, 55,95, 64,72, 119,10, 120,20, 122,86, 125,64, 126,10, 126,82, 128,06, 128,30, 132,38, 134,32, 137,11, 139,01, 143,87, 148,00, 159,82, 164,40;
LC-MS: 475 (M+, 3,5%), 460 (18%), 223 (1%), 195 (1%), 135 (49%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-nitrobenzoesowego; tlc: Rf 0,44 (4), substrat - półprodukt B: 0,42; lepki olej koloru żółtego, który powoli zestalił się, t.t. 123, 6°C, wydajność 78%;
NMR (CDCI3): 20,47, 20,62, 36,52, 42,66, 43,70, 48,75, 64,69, 122,61, 123,72, 125,91, 126,33, 127,04, 128,02, 128,37, 131,32, 134,86, 136,83, 139,55, 143,56, 147,75, 150,93, 163,04;
LC-MS: 490 (M+, 1,5%), 475 (15%), 327 (0,8%), 223 (3%), 195 (3%), 150 (15%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-nitrobenzoesowego; tlc: Rf 0,32 (4), substrat - półprodukt B, 0,42; lepki olej koloru żółtego, który powoli zestalił się; wydajność: 92%;
NMR (CDCI3): 20,39, 20,50, 36,74, 42,14, 43,89, 48,71, 48,92, 64,59, 122,15, 123,95, 124,18, 125,89, 126,25, 127,23, 127,99, 128,39, 129,95, 132,95, 133,08, 136,72, 139,62, 143,64, 147,63,
148.15, 163,90;
LC-MS: 490 (M+, 1%), 475 (11%), 327 (2,5%), 223 (2,5%), 195 (3%), 165 (3%), 150 (7%), 114 (100%).
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy N-acetyloglicyny/ester (±)-2-(3-diizopropyIoamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetamidooctowego (2-(Acetyloamino)octan (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylu)
PL 218 882 B1
NMR (CD3OD): 20,33, 20,61, 22,17, 30,54, 42,39, 48,62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73, 125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33, 146,67, 147,43, 171,47, 173,82;
Ester (±)-bis-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu malonowego tlc: Rf 0,38 (4);
NMR (CDCl3): 20,52, 20,62, 20,69, 36,95, 41,84, 42,82, 43,89, 48,23, 64,83, 123,37, 127,36,
127,97, 128,42, 128,38, 129,06, 131,55, 137,50, 138,90, 148,23, 148,32, 160,54.
Ester (±)-bis(2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu bursztynowego tlc: Rf 0,40 (4);
NMR (CDCI3): 20,54, 20,63, 20,73, 30,69, 36,91, 41,80, 43,92, 48,20, 64,81, 122,60, 127,41, 127,93, 128,39, 129,31, 131,80, 136,73, 138,92, 143,82, 148,17, 168,01.
Ester (±)-bis(2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu pentanodiowego tlc: Rf 0,43;
NMR (CDCI3): 20,47, 20,60, 32,87, 36,93, 41,82, 43,90, 48,22, 64,81, 64,83, 122,85, 127,39,
127,99, 128,35, 129,31, 131,84, 136,98, 138,94, 143,80, 147,40, 169,05.
Ester (±)-bis(2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu heksanodiowego tlc: Rf 0,43;
NMR (CDCI3): 20,64, 23,40, 34,37, 36,95, 41,84, 43,88, 48,25, 64,87, 122,88, 127,34, 127,97,
128,39, 129,33, 131,80, 136,99, 138,94, 143,82, 147,65, 168,72.
b) Diestry identyczne
Identyczne (±)-diestry (wzór III) zostały otrzymane i poddane obróbce w sposób opisany powyżej, z tym wyjątkiem że użyto 2,4 mmola zarówno trietyloaminy jak i chlorku acylu (R1COCl). Fizyczne właściwości były podobne do właściwości zasad i soli opisanych powyżej.
Diestry N-acyloaminokwasów otrzymano sposobem opisanym dla monoestrów fenolowych, z tym wyjątkiem że użyto dodatkowy równoważnik molowy środka acylującego (mieszany bezwodnik kwasowy).
W szczególności wytworzono następujące związki, których dane analityczne zamieszczono poniżej:
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-fenyloksymetylofenylowy kwasu mrówkowego tlc: Rf 0,65 (4)
Diester ten otrzymano z mieszanego bezwodnika kwasu mrówkowego i kwasu octowego i półproduktu B, jak to uprzednio opisano w przypadku innych substancji (F. Reber, A. Lardon, T. Reichstein, Helv, Chim, Acta, 45-58 [1954]).
Ester (±)-4-acetoksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu octowego tlc Rf 0,76 (4);
GC-MS/P-CI (amoniak): 426,3 (100%), 368,3 (22%);
GC-MS/P-Cl (metan, pochodna trimetylosililowa): 426,4 (64%), 410,3 (16%), 366,3 (100%); chlorowodorek, NMR (DMSO-d6): 16,50, 16,76, 18,05, 20,94, 21,04, 27,02, 31,39, 41,28, 45,26,
53,80, 65,21, 123,39, 126,84, 127,61, 127,85, 128,70, 134,41, 135,49, 142,68, 148,20, 169,32, 170,42.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-propionyloksymetylofenylowy kwasu propionowego tlc: Rf 0,82 (4);
NMR (CDCl3): 20,53, 20,73, 21,14, 27,66, 36,73, 42,10, 43,68, 48,65, 65,75, 122,65, 126,10, 127,01, 127,70, 128,34, 128,78, 133,73, 136,81, 143,76, 148,45, 172,45, 174,21;
GC-MS/P-Cl (amoniak): 454,8 (100%), 438,5 (9%), 382,4 (27%)
Ester (±)-4-n-butyryloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-fenylowy kwasu n-masłowego tlc: Rf 0,86 (4);
NMR (CDCI3): 13,70, 13,76, 18,44, 20,53, 20,69, 21,13, 36,14, 36,76, 37,09, 42,08, 43,73, 48,71, 65,64, 122,81, 125,97, 126,97, 127,92, 128,35, 128,77, 133,78, 136,99, 143,76, 148,41, 171,68, 173,40;
GC-MS/P-CI (amoniak): 482,8 (100%), 396,4 (67%)
PL 218 882 B1
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-izobutyryloksymetylofenylowy kwasu izomasłowego tlc: Rf 0,83 (4);
NMR (CDCI3): 18,97, 19,10, 20,64, 20,67, 34,01, 34,23, 36,98, 41,72, 43,70, 48,65, 65,61, 122,50, 126,18, 126,73, 127,92, 128,13, 128,36, 133,90, 137,01, 143,85, 148,41, 175,17, 176,81;
GC-MS/N-CI (metan): 480,3 (15%);
GC-MS/P-CI (metan): 482,5 (63%), 466,4 (18%), 394,3 (100%).
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(2,2-dimetylopropionyloksy)benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego tlc: Rf 0,96 (4);
NMR (CDCl3): 20,44, 20,75, 27,09, 27,24, 37,18, 38,68, 39,15, 41,25, 43,66, 48,20, 65,50,
122,36, 126,32, 127,22, 127,48, 127,83, 128,29, 133,99, 136,98, 143,87, 148,37, 176,70, 178,10;
GC-MS/P-CI (metan): 510,5 (76%), 494,5 (21%), 408,4 (100%).
Ester (±)-4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego tlc: Rf 0,80 (4);
NMR (CDCI3): 20,62, 36,95, 41,72, 43,89, 48,23, 66,76, 122,22, 125,33, 127,36, 127,62, 127,89, 127,89, 127,97, 128,38, 129,49, 130,52, 130,64, 131,15, 131,22, 131,98, 136,38, 137,66, 143,82, 148,95, 164,77, 166,60.
Ester (+)-4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego chlorowodorek: bezbarwna substancja stała; tlc: (4) 0,70;
[α]ο 20 = +24, 2 (e = 1,0, chloroform);
NMR(DMSO-d6): 16,52, 17,99, 18,06, 26,99, 31,32, 53,94, 65,98, 123,58, 127,65, 127,98, 128,62, 128,90, 129,02, 129,45, 129,71, 130,10, 133,64, 134,32, 134,55, 135,60, 142,52, 148,37, 164,53, 165,76
c) Diestry mieszane
Diestry mieszane (wzór IV) otrzymano w wyniku acylowania odpowiednich monoestrów benzylowych lub fenolowych. Opracowanie oraz właściwości fizyczne odpowiednich zasad i soli opisano powyżej.
W szczególności wytworzono następujące związki, których dane analityczne zamieszczono poniżej.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-fenyloksymetylofenylowy kwasu octowego tlc: Rf 0,76 (4);
NMR (CDCI3): 20,62, 20,91, 33,25, 42,20, 42,28, 48,23, 70,70, 122,96, 127,36, 127,97, 128,38,
128,73, 132,02, 135,41, 137,11, 143,81, 149,35, 161,34, 168,95.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-formyloksymetylofenylowy kwasu benzoesowego tlc: Rf 0,74 (4);
NMR (CDCI3): 20,60, 36,93, 41,72, 43,89, 48,23, 70,71, 122,50, 125,33, 127,30, 127,89,
127,97, 128,36, 129,57, 130,65, 131,13, 132,05, 135,41, 136,66, 143,80, 149,15, 161,35, 164,78.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-acetoksymetylofenylowy kwasu benzoesowego lepki, bezbarwny olej; tlc: Rf 0,70 (4);
NMR (CDCI3): identyczny jak w przypadku enancjomeru R-(+), patrz poniżej.
Ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-acetoksymetylofenylowy kwasu benzoesowego tlc: Rf 0,70 (4);
chlorowodorek: bezbarwna, niehigroskopijna substancja stała, = +27, 1 (c = 1,0, chloroform);
NMR (CDCI3): 17,14, 18,53, 21,04, 31,51, 42,25, 46,27, 54,74, 65,58, 123,18, 127,07, 127,55, 127,61, 127,99, 128,80, 130,22, 134,14, 134,81, 135,27, 141,44, 148,54, 165,19.
Ester (±)-4-acetoksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu izomasłowego tlc: Rf 0,77 (4);
NMR (CDCI3): 18,99, 19,12, 20,65, 21,05, 34,24, 37,02, 41,79, 43,79, 48,72, 65,98, 122,75, 126,76, 127,14, 127,94, 128,39, 128,84, 133,55, 137,04, 143,84, 148,56, 170,84, 175,18.
PL 218 882 B1
Ester (+)-4-acetoksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu izomasłowego bezbarwny olej;
chlorowodorek: bezbarwna, higroskopijna substancja stała, [α]· = +14,6 (c = 1,0, chloroform);
NMR (CDCl3): 16,89, 17,04, 18,31, 18,54, 18,92, 19,06, 20,95, 31,49, 34,07, 41,64, 46,17, 54,55, 65,49, 122,91, 126,93, 127,48, 127,83, 128,74, 134,50, 134,88, 141,61, 148,44, 170,67, 175,63.
Ester (±)-4-acetoksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylo-propylo)benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego tlc: Rf 0,80 (4);
NMR (CDCI3): 20,63, 20,93, 27,19, 33,25, 37,49, 42,21, 42,25, 48,22, 67,37, 123,18, 127,36, 127,84, 128,39, 131,16, 137,34, 143,84, 148,29, 168,93, 178,40.
Ester (±)-4-acetoksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego tlc: Rf 0,81 (4);
NMR (CDCI3): 20,60, 20,79, 27,09, 36,93, 37,35, 41,85, 42,29, 48,25, 65,91, 122,36, 127,37,
127,99, 128,39, 129,38, 132,69, 136,00, 136,85, 143,80, 170,45, 176,60.
d) Monoestry benzylowe
Mieszaninę składającą się z półproduktu B (80 mg, 0,23 mmola), estru winylowego (0,4 ml), eteru tert-butylowo-metylowego (18 ml) i enzymu lipazy (1,0 g) wytrząsano łagodnie w temperaturze pokojowej. Z odpowiednich donorów estru winylowego wytworzono benzylowy mrówczan, octan i nmaślan, z zastosowaniem lipazy SAM I (Amano Pharmaceutical Co.). Benzoilowanie przeprowadzono z użyciem benzoesanu winylu, w obecności Lipozym 1M 20 (Novo Nordisk), podczas gdy piwalany i izomaślany otrzymano z odpowiednich estrów winylowych w reakcji katalizowanej przez Novozym SP 435 (Novo Nordisk). Analizy tlc po 2 - 24 godzinach wykazały całkowity zanik substratu (Rf = 0,45 (3)).
Mieszaninę przefiltrowano i następnie odparowano pod wysokim ciśnieniem (< 40°C), otrzymując 1 w wyniku sole kwasu karboksylowego (R1-CO2H) odpowiednich monoestrów benzylowych, w postaci olejów od bezbarwnego do jasnożółtego.
W szczególności otrzymano następujące związki, których dane analityczne zamieszczono poniżej:
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu mrówkowego tlc: Rf 0,25 (2);
NMR (CDCl3): 19,43, 33,24, 39,61, 42,25, 48,21, 68,44, 118,09, 127,34, 127,66, 128,31,
128.39, 133,97, 144,47, 156,63, 161,32.
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu octowego tlc: Rf 0,26 (2);
NMR (CDCI3): 19,45, 20,96, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 63,59, 118,00, 127,36, 128,33, 128,48, 128,53, 129,13, 131,59, 133,88, 144,49, 155,74, 170,44.
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu propionowego: tlc: Rf 0,45 (2);
NMR (CDCI3): 19,02, 19,43, 27,58, 33,20, 39,61, 42,25, 48,21, 64,08, 118,30, 125,30, 127,03,
127.39, 128,31, 130,12, 134,22, 144,51, 155,64, 173,22.
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu masłowego tlc: Rf 0,54 (2);
NMR (CDCl3): 13,58, 18,40, 19,45, 33,29, 35,88, 39,65, 42,23, 48,25, 63,96, 118,32, 124,55, 126,20, 127,35, 128,32, 129,91, 134,22, 144,50, 155,60, 169,05.
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu izomasłowego tlc: Rf 0,56 (4);
NMR (CDCI3): 19,09, 19,45, 33,28, 33,59, 39,65, 42,29, 48,25, 64,63, 118,35, 125,35, 127,03, 127,38, 128,35, 128,49, 129,79, 134,22, 144,52, 155,65, 175,48.
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego tlc: Rf 0,61 (4);
NMR (CDCl3): 19,41, 27,15, 33,24, 37,46, 39,61, 42,25, 48,21, 65,10, 118,30, 125,32, 127,00,
127,34, 128,31, 129,42, 134,18, 144,47, 155,61, 178,39.
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksybenzylowy kwasu benzoesowego tlc: Rf 0,77 (4);
PL 218 882 B1
NMR (CDCI3): 18,01, 19,40, 33,24, 39,60, 42,40, 48,20, 66,93, 117,13, 127,18, 127,81, 128,33,
129,98, 130,17, 132,96, 133,58, 142,33, 156,95, 166,60.
e) Etery i etery sililowe
Mieszaninę półproduktu B (3,4 g, 10 mmoli), kwasu metanosulfonowego (2 ml, 31 mmoli) i alko10 holu R10-OH (50-150 ml), mieszano w temperaturze pokojowej do momentu aż nie stwierdzono obecności substratu (2-24 godziny). Po odparowaniu do sucha (< 35°C), pozostałość rozpuszczono w wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (100-200 ml, 5% wag./obj.), po czym roztwór ekstrahowano octanem etylu (75 ml). Fazę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano, otrzymując zasadę o wzorze VI (R11 = H) w postaci olejów od bezbarwnego do lekko żółtego.
Mieszane pochodne estrowe eterów, na przykład półproduktu A, otrzymano przez benzoilowanie eterów fenolowych, takich jak półprodukt A, w sposób opisany dla przykładów odnoszących się do struktury o wzorze IV.
Chlorowodorki:
W temperaturze pokojowej połączono równoważniki molowe zasad o wzorze VI (R11 = H), rozpuszczone w eterze tert-butylowo-metylowym, oraz eterowy roztwór kwasu chlorowodorowego. Wytrącone substancje oleiste oddzielono i osuszono pod próżnią, uzyskując krystaliczne chlorowodorki, które rekrystalizowano z acetonitrylu lub acetonu, otrzymując bezbarwną substancję krystaliczną.
W szczególności otrzymano następujące związki, których dane analityczne zamieszczono poniżej:
(±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-metoksy-metylofenol tlc: Rf 0,61 (4);
GC-MS/P-CI (metan, pochodna trimetylosililowa): 428,4 (100%), 412,3 (49%), 396,3 (52%); chlorowodorek: bezpostaciowa, higroskopijna, bezbarwna substancja stała, t.t. 161°C;
NMR (CD3OD): 17,39/18,75 (szerokie sygnały), 33,79, 43,13, 56,47, 58,00, 75,59, 116,19,
120,79, 127,62, 129,04, 129,14, 129,42, 129,55, 130,43, 144,32, 155,85 (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-etoksymetylofenol tlc: Rf 0,72 (4);
GC-MS/P-CI (amoniak, pochodna trimetylosililowa): 444,8 (100%), 398,4 (6%); chlorowodorek: bezbarwna, niehigroskopijna, substancja krystaliczna, t.t. 158-161°C; NMR(CD3OD): 15,43, 17,12, 18,82, 33,80, 56,49, 66,49, 73,62, 116,19, 127,63, 128,99, 129,13,
129,36, 129,55, 130,58, 130,75, 144,32, 155,77.
(±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-propoksymetylofenol
NMR (CDCI3): 18,62, 19,44, 23,10, 33,24, 39,61, 42,26, 48,22, 71,87, 73,94, 117,78, 124,95,
127,35, 127,57, 128,32, 128,47, 133,66, 134,23, 144,48, 155,25.
(±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-izopropoksymetylofenol
NMR (CDCI3): 19,44, 22,32, 33,27, 39,65, 42,29, 48,25, 69,28, 72,10, 117,90, 127,38, 128,03, 128,41, 131,10, 133,76, 134,37, 144,51, 154,65.
chlorowodorek: bezbarwna substancja krystaliczna, t.t. 140,4°C; tlc (4) 0,61;
LC-MS: 383 (6%, [M-HCl]+), 368 (11%), 324 (1%), 223 (6%), 195 (3%), 165 (2%), 155 (5%), 114 (100%);
NMR (DMSO-d6): 16,57, 18,09, 18,19, 22,29, 31,58, 41,25, 45,87, 53,97, 69,26, 69,92, 115,28, 126,34, 127,08, 127,25, 127,96, 128,45, 129,07, 129,70, 132,31, 143,88, 154,22.
(±)-2-(3-diizopropy!oamino-1-fenylopropylo)-4-butoksy-metylofenol
NMR (CDCl3): 13,75, 19,44, 19,75, 32,24, 33,28, 39,60, 42,20, 48,20, 72,45, 117,87, 125,50, 127,29, 128,39, 133,70, 134,30, 144,47, 155,36.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-metoksymetylofenylowy kwasu octowego
NMR (CDCl3): 19,99, 20,62, 20,90, 33,33, 42,30, 48,21, 58,41, 75,94, 122,92, 127,37, 127,95, 128,35 131,85, 136,99, 138,81, 143,88, 147,88, 168,95.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-etoksymetylofenylowy kwasu octowego
NMR (CDCl3): 15,49, 19,94, 20,95, 33,23, 42,25, 48,25, 65,70, 73,73, 122,63, 127,46, 127,95,
128,36, 131,65, 136,79, 139,71, 143,80, 147,66, 168,99 (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-trimetylosilanyloksymetylofenol
NMR (CDCl3): 0,10, 19,40, 19,43, 33,25, 39,65, 42,25, 48,20, 64,93, 117,90, 124,90, 126,60,
127,35, 128,35, 128,48, 133,80, 137,15, 144,49, 155,28.
(±)-diizopropylo-[3-fenylo-3-(2-trimetylosilanyloksy-5-trimetylosilanyloksymetylofenylo)propylo]amina
PL 218 882 B1
NMR (CDCI3): 0,10, 0,29, 19,40, 19,53, 33,28, 41,19, 42,27, 48,25, 66,40, 121,37, 127,36,
128,25, 128,50, 136,42, 144,10, 154,98.
(±)-[3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-trimetylosilanyloksyfenylo]metanol
NMR (CDCI3): 0,29, 0,33, 19,40, 19,53, 33,27, 41,16, 42,27, 48,23, 65,22, 118,04, 124,99,
126,52, 127,30, 128,25, 134,16, 136,80, 144,14, 155,06. (±)-diizopropylo-[3-(5-metoksymetylo-2-trimetylosilanyloksyfenylo)-3-fenylopropylo]amina NMR (CDCI3): 0,28, 0,32, 19,39, 19,43, 33,28, 41,22, 42,33, 48,19, 58,40, 75,95, 117,68,
124,92, 126,60, 127,35, 128,25, 128,55, 134,00, 136,47, 144,16, 155,09. (±)-diizopropylo-[3-(5-etoksymetylo-2-trimetylosilanyloksyfenylo)-3-fenylopropylo]amina:
NMR (CDCl3): 0,28, 0,31, 15,50, 19,42, 19,58, 33,29, 41,17, 42,25, 48,20, 65,70, 72,48, 117,50,
124,75, 126,39, 127,39, 128,25, 128,50, 134,99, 136,28, 144,19, 154,28. (±)-[4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]metanol Rf 0,65 (3)
Ester (±)-[4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu octowego
NMR (CDCI3): -4,92, -5,00, 19,40, 19,49, 20,40, 20,83, 23,49, 33,25, 41,22, 42,25, 48,25,
72,55, 81,55, 121,24, 124,88, 127,40, 128,26, 128,44, 128,48, 133,37, 135,74, 144,11, 155,20. (±)-[4-(tert-Butylodimetylosilanyloksymetylo)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenol tlc: Rf 0,70 (3);
GC-MS/N-CI (metan, pochodna trimetylosililowa): 526,5 (59%), 454,3 (100%), 412,2 (14%),
340,1 (42%);
GC-MS/P-CI (metan, pochodna trimetylosililowa): 528,6 (100%), 512,5 (85%), 470,43 (10%),
396,3 (31%).
Ester (±)-[4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu octowego
NMR (CDCl3): -4,77, -4,88, 19,15, 20,65, 20,93, 24,77, 33,25, 42,20, 48,20, 67,90, 122,79,
125,15, 127,44, 127,90, 128,41, 136,99, 140,55, 143,85, 147,86, 168,95 (±)-{3-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-5-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]-3-fenylopropylo}-diizopropyloamina tlc: Rf 0,94 (3);
GC-MS/N-Cl (metan): 568,6 (62%), 454,3 (100%), 438,2 (10%), 340,2 (58%), 324,8 (16%),
234,7 (78%);
GC-MS/P-CI (metan): 570,6 (70%), 554,5 (52%), 512,5 (18%), 438,4 (24%).
Ester (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu octowego tlc: Rf 0,56 (5);
GC-MS/P-CI (amoniak): 474,4 (100%), 416,4 (54%);
NMR (CDCI3): 20,44, 20,56, 21,07, 36,73, 41,53, 44,01, 48,79, 66,43, 70,00, 111,61, 125,75,
127,34, 127,55, 127,76, 127,90, 128,03, 128,27, 128,39, 133,98, 136,98, 144,63, 156,05, 170,94.
Ester (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu benzoesowego tlc: Rf 0,87(4);
NMR (CDCI3): 20,54, 20,60, 36,80, 41,51, 43,95, 48,67, 66,83, 70,04, 111,66, 125,76, 127,35,
127,45, 127,78, 128,06, 128,27, 128,30, 128,42, 128,85, 129,66, 130,55, 132,86, 134,05, 137,03, 144,75, 156,08, 166,46;
GC-MS/P-CI (amoniak): 536,5 (100%), 416,4 (42%).
Ester (±)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzylowy kwasu izomasłowego: tlc: Rf 0,77 (4);
NMR (CDCl3): 19,01, 20,62, 20,65, 34,04, 36,85, 41,54, 43,97, 48,71, 66,15, 70,06, 111,62,
125,79, 125,96, 126,97, 127,24, 127,55, 127,81, 128,08, 128,34, 128,45, 134,05, 137,10, 144,79, 156,00, 177,01;
GC-MS/P-CI (amoniak): 502,4 (100%), 416,4 (49%)
f) Karbaminiany i węglany
Karbaminiany N-monopodstawione
Roztwór 4,0 mmola półproduktu B, eteru benzylowego (wzór VI, R11 = H) lub monoestru o wzorze
II w dichlorometanie (20 ml) reagowano w temperaturze pokojową przez 16 godzin z izocyjanianem (4,8 mmola) lub diizocyjanianem (2,2 mmola). Po przemyciu 10 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodu
PL 218 882 B1 (5% wag./obj.), osuszeniu (Na2SO4) i odparowaniu, otrzymano wolne zasady w postaci oleistej pozostałości lub bezbarwnej substancji stałej.
Karbaminiany N-dipodstawione
Chlorek N,N-dialkilokarbamoilu (4,4 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie i wkroplono w trakcie mieszania do schłodzonej (0°C) mieszaniny składającej się z półproduktu B (4,0 mmola), dichlorometanu (30 ml) i trietyloaminy (7,0 mmoli, 0,71 mg, 1 ml). Mieszanie kontynuowano przez 6 godzin. Następnie mieszaninę przemyto 5 porcjami (10 ml) wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, osuszono (siarczan sodu), przefiltrowano i odparowano, otrzymując karbaminiany w postaci bezbarwnych olejów lub substancji stałych.
W podobny sposób otrzymano bis-karbaminiany, stosując półprodukt B i nadmiar izocyjanianu (4,8 mmola) oraz toluen jako rozpuszczalnik, prowadząc reakcję przez 18 godzin w temperaturze 65°C.
Węglany otrzymano i zbadano zgodnie z metodami opisanymi dla wytwarzania związków o wzorach od II do IV. Jako reagenty acylowania użyto chloromówczany alkilowe.
Chlorowodorki
Oleje lub substancje stałe rozpuszczano w tetrahydrofuranie (10 ml). W wyniku dodania eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego i odparowania do sucha w wysokiej próżni, otrzymano krystaliczne lub bezpostaciowe chlorowodorki karbaminianów.
W szczególności otrzymano następujące związki, których dane analityczne zamieszczono poniżej:
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu N-etylokarbaminowego tlc: Rf 0,38(4);
GC-MS/P-CI (amoniak, pochodna trimetylosililowa): 486,8 (100%), 413,4 (5%), 398,4 (6%); chlorowodorek: t.t. 64°C (z rozkładem)
NMR (DMSO-d6): 15,16, 16,68, 18,05, 18,13, 25,33, 31,26, 35,46, 53,94, 62,65, 67,22, 123,04, 125,70, 126,72, 127,86, 128,67, 135,42, 136,02, 140,07, 142,98, 147,53, 154,52
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu N,N-dimetylokarbaminowego
NMR (CDCI3): 20,34, 20,66, 30,51, 36,33, 36,77, 42,00, 48,28, 50,21, 65,65, 119,83, 123,44, 125,19, 126,60, 127,38, 127,54, 129,31, 136,62, 143,33, 150,99, 155,67
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu N,N-dietylokarbaminowego
NMR (CDCI3): 20,54, 20,66, 30,49, 35,61, 42,42, 48,31, 50,20, 65,56, 119,43, 123,40, 125,33,
126.66, 126,99, 127,05, 136,30, 143,27, 149,13, 154,97.
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu N-fenylokarbaminowego
NMR (CDCl3): 20,52, 20,61, 36,91, 39,44, 42,25, 48,22, 62,66, 118,36, 119,46, 123,50, 125,32, 127,11, 127,99, 130,15, 132,63, 139,65, 141,33, 145,16, 152,21, 156,00.
Chlorowodorek estru etylowego kwasu (±)-[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenoksykarbonyloamino]octowego tlc: Rf 0,14(4);
t.t., bezbarwna substancja krystaliczna (z acetonu, wydajność 21%);
NMR (CDCI3): 16,76, 16,86, 18,45, 20,96, 31,37, 42,20, 46,13, 54,56, 65,50, 123,10, 126,98,
127.66, 128,72, 130,14, 134,05, 134,72, 135,22, 141,37, 148,47, 165,12, 170,71.
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-N-etylokarbamoiloksybenzylowy kwasu N-etylokarbaminowego tlc: Rf 0,36(3)
NMR (CDCI3): 15,00, 19,23, 19,40, 33,26, 36,00, 39,62, 42,35, 48,12, 65,95, 118,30, 125,45, 127,08, 128,33, 130,37, 134,24, 144,44, 155,44, 157,74.
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-N,N-dimetylokarbamoiloksybenzylowy kwasu N,N-dimetylokarbaminowego
NMR (CDCI3): 20,59, 20,66, 30,59, 35,96, 36,40, 36,74, 36,98, 42,03, 48,26, 50,09, 67,09, 119,04, 123,23, 123,49, 125,01, 126,67, 127,72, 129,33, 133,65, 143,43, 150,99, 155,63
Ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-N,N-dietylokarbamoiloksybenzylowy kwasu N,N-dietylokarbaminowego
NMR (CDCI3): 13,31, 13,64, 13,89, 20,33, 20,71, 31,57, 37,97, 41,55, 42,37, 48,46, 51,00, 67,23, 120,00, 123,39, 124,82, 126,31, 126,95, 127,33, 150,36, 157,18, 158,97.
PL 218 882 B1
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu {4-[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenoksykarbonyloamino]butylo}karbaminowy wzór VII', X = Y = NH, n = 4; tlc: Rf 0,60 (6);
dichlorowodorek t.t. 142,5-145,6°C
Ester etylowy estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-etoksykarbonylowego kwasu węglowego
Rf 0,67 (4)
Ester etylowy estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-etoksykarbonyloksymetylofenylowego kwasu węglowego
Rf 0,87 (4)
g) Wewnątrzcząsteczkowe diestry cykliczne otrzymane w wyniku zamknięcia pierścienia z zastosowaniem metatezy (RCM)
P r z y k ł a d
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(pent-4-enoiloksymetylo)fenylowy kwasu
4-pentenowego (x = y = 2)
Schłodzoną (4°C) mieszaninę kwasu 4-pentenowego, chloromrówczanu izobutylu i trietyloaminy (każdy składnik w ilości 5,84 mmola) w 10 ml dichlorometanu, mieszano przez 5 godzin w atmosferze osuszonego azotu. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i dodano w jednej porcji zarówno trietyloaminę jak i 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol (1,46 mmola). Po 18 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (30 ml), przemyto kilkakrotnie wodą, a następnie wodnym, 5% roztworem wodorowęglanu sodu. Po osuszeniu (siarczan sodu), filtracji i odparowaniu, oleistą pozostałość rozpuszczono ponownie w małej objętości mieszaniny rozpuszczalnika składającej się z octanu etylu, heptanu i trietyloaminy (65/30/5, % obj.) i wprowadzono na szybkosprawną kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym. Po elucji kolumny tą samą mieszaniną rozpuszczaln ika, zebraniu odpowiednich frakcji i odparowaniu połączonych trakcji otrzymano ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(pent-4-enoiloksymetylo)fenylowy kwasu 4-pentenowego w postaci syropowatego oleju koloru bladożółtego z wydajnością 50%.
tlc: (4) 0,75.
NMR (CDCl3): 18,95, 20,77, 27,75, 28,87, 33,58, 36,83, 42,13, 43,72, 48,71, 65,85, 70,55, 115,47, 115,99, 122,45, 126,26, 127,08, 127,96, 128,11, 128,83, 133,73, 136,38, 136,79, 137,04, 143,77, 148,46, 171,11, 172,78.
Międzycząsteczkowe diestry cykliczne kwasów Ι,ω-diowych i półproduktu B
P r z y k ł a d
Międzycząsteczkowy diester cykliczny kwasu oktano-1,8-diowego i 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu
Katalizator Grubba (benzylideno-bis(tricykloheksylofosfino)dichlororuten, 16 mg, 0,002 mmola, 2% molowe) dodano do roztworu estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(pent-4-enoiloksymetylo)fenylowego kwasu 4-pentenowego (483 mg, 0,96 mmola) w dichlorometanie (150 ml), po czym mieszaninę utrzymywano przez 96 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, do momentu zaniku wszystkich substratów, co stwierdzono przez analizę tle. Mieszaninę przefiltrowano przez cienką warstwę zasadowego tlenku glinowego, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po obróbce metodą szybkosprawnej chromatografii otrzymano z wydajnością 71% pośredni międzycząsteczkowy diester cykliczny kwasu okt-4-eno-1,8-diowego i 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu (324 mg), w postaci bezbarwnego syropu będącego mieszaniną dwóch izomerów geometrycznych.
tlc: (4) Rf 0,68;
PL 218 882 B1
NMR (CDCI3, główny izomer): 19,24, 20,61, 23,11, 25,62, 30,55, 33,53, 35,02, 42,41, 48,29, 50,20, 65,30, 114,46, 124,33, 125,58, 127,15, 128,70, 129,29, 131,10, 132,46, 139,54, 146,76,
147,98, 173,76, 174,39.
Część tego materiału (140 mg) rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i poddano uwodornieniu w temperaturze pokojowej, w obecności katalizatora w postaci palladu na węglu, otrzymując międzycząsteczkowy diester cykliczny kwasu oktano-1,8-diowego i 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu w postaci bezbarwnego oleju, w ilości 139 mg, z wydajnością w zasadzie ilościową.
tlc: (4) Rf 0,71;
NMR (CDCI3): 19,36, 20,73, 24,84, 25,28, 28,90, 29,70, 30,57, 33,72, 34,37, 42,39, 48,26, 50,20, 65,26, 114,45, 124,37, 127,11, 128, 67, 129,29, 131,18, 132,45, 139,52, 146,77, 147,69, 173,90, 174,15.
Poli-ko-DL-laktydy półproduktu B 2
Wszystkie reagenty osuszono pod próżnią (< 1 mbara, <102 Pa) nad P2O5, utrzymując w temperaturze pokojowej. Reakcje przeprowadzono w temperaturze pokojowej, w atmosferze suchego azotu wolnego od tlenu.
Kopolimer o niskiej masie cząsteczkowej
Do mieszanego roztworu 2-(3-diizopropyloamino-l-fenylopropylo)-4- hydroksymetylofenolu (100 mg, półprodukt B) i DL-dilaktydu (1,5 g) w 15 ml osuszonego toluenu, wstrzyknięto przez korek gumowy 15% roztwór n-butylolitu (0,36 ml). Polimeryzację prowadzono w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Następnie, w celu zakończenia polimeryzacji dodano wodę destylowaną (10 ml). Oddzielono fazę organiczną i powoli wkraplano do 200 ml metanolu. Wytrącony bezbarwny olej traktowano wodą (100 ml) i następnie suszono przez 48 godzin w wysokiej próżni. Kopolimer otrzymano z wydajnością 72,7%. Analiza NMR (patrz poniżej) wykazała że średnia masa cząsteczkowa Mn mieści się w zakresie od 2000 do 4000, przy czym zawartość masowa półproduktu B wynosi około 8,4% (NMR). Na podstawie analizy tlc stwierdzono nieobecność monomerycznego półproduktu B. Metodą analizy chromatografii żelowego przenikania (GPC) stwierdzono, że Mw wynosiło 1108 i Mn było równe 702.
Kopolimer o wysokiej masie cząsteczkowej
Kopolimer o wysokiej masie cząsteczkowej otrzymano w sposób opisany powyżej, z tym wyjątkiem że zastosowano 3,0 g DL-laktydu. W wyniku wytrącenia przez metanol otrzymano puszysty osad koloru białego, który przemyto dokładnie wodą i następnie wysuszono jak opisano powyżej, otrzymując kopolimer z wydajnością 81%. Analiza NMR (patrz poniżej) wykazała że średnia masa cząsteczkowa Mn mieści się w zakresie od 4000 do 8000, przy czym zawartość masowa półproduktu B wynosi około 2,0% (NMR). Na podstawie analizy tlc stwierdzono nieobecność monomerycznego półproduktu B. Metodą analizy chromatografii żelowego przenikania (GPC) stwierdzono że Mw wynosiło 9347 i Mn było równe 6981. Tg wyznaczona metodą kalorymetrii skaningowej różnicowej (DSC) wynosiła 42,5°C.
Analiza NMR 1
Sygnały rezonansowe 1H NMR łańcucha polilaktydowego były wyraźnie oddzielone od części kopolimerycznej półproduktu B (rozpuszczalnik CDCl3):
rezonanse grup CH3 łańcucha polilaktydowego: 1,30 - 1,60 ppm; rezonanse grup CH łańcucha polilaktydowego: 5,10 - 5,30 ppm;
rezonanse grup CH łączących jednostek laktydowych z dwoma grupami hydroksy półproduktu B: 4,8-5,0 ppm i 5,5-5,7 ppm.
Półprodukt B związany polimerycznie: 1,06-1,11 (CH3), 2,20-2,30 (CH2CH2), 2,40-2,80 (NCH2), 3,30-3,50 (NCH), 4,45-4,55 (CHCH2), 4,70-4,80 (CH2-OCO-laktyl), 6,70-7,30 (aryl CH).
h) Ester nieorganiczny
P r z y k ł a d
Ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-sulfonyloksymetylofenylowy kwasu benzoesowego
Chlorowodorek
Do roztworu kwasu chlorosulfonowego (116 mg, 1,0 mmol) w 5 ml osuszonego eteru etylowego dodano powoli w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C, roztwór estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego kwasu benzoesowego (445,6 mg, 1,0 mmol) w 3 ml osuszonego eteru etylowego. Żel, który tworzył się bezpośrednio podczas dodawania, mieszano w temperaturze pokojowej aż został przekształcony w substancję krystaliczną (około 1 godzinę). Strącony
PL 218 882 B1 osad przemyto kilkakrotnie eterem etylowym i następnie wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,52 g (wydajność 46%) bezbarwnej substancji krystalicznej o t.t. 63-65°C.
NMR (CDCI3): 16,85, 17,03, 18,32, 18,49, 32,01, 42,29, 46,23, 55,23, 55,50, 69,24, 122,52, 126,94, 127,15, 129,04, 129,76, 130,25, 133,89, 134,93, 136,85, 141,87, 147,80, 165,19
i) 1-O-β-D-Glukuronid benzylowy 2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu ((±)-2-(3-Diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(1β-D-glukuronozyloksymetylo)fenol)
OH
Roztwór 2,3,4-triacetylo-1-α-D-glukuronozylobromku metylu (2,07 g, 4,64 mmol) w 24 ml osuszonego toluenu schłodzono do temperatury -25°C, w atmosferze azotu i następnie traktowano roztworem estru (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego kwasu benzoesowego w 7 ml toluenu. Do tej mieszaniny wkroplono podczas mieszania, chroniąc od światła, roztwór pochodnej trifluorowej srebra w 14 ml toluenu (bezpośrednie wytrącanie osadu koloru białego). Po 15 minutach usunięto łaźnię chłodzącą i dodano pirydynę (0,38 ml). Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (200 ml), przefiltrowano i klarowny filtrat koloru żółtego przemyto kolejno wodnymi roztworami tiosiarczanu sodu (5%), wodorowęglanu sodu (5%) i chlorku sodu (20%). Roztwór osuszono stałym siarczanem sodu, traktowano węglem drzewnym, przefiltrowano i odparowano do sucha. Pozostałość o konsystencji wosku rozpuszczono w małej objętości mieszaniny rozpuszczalnika składającej się z octanu etylu, heptanu i trietyloaminy (65/30/5, stosunek w % obj.) i wprowadzono na szybkosprawną kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym. Po elucji kolumny tą samą mieszaniną rozpuszczalnika, zebraniu odpowiednich frakcji i odparowaniu połączonych frakcji otrzymano ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(2,3,4-triacetylo-1β-D-glukuronozyloksymetylo)fenylowy kwasu benzoesowego w postaci bezbarwnego syropu, z wydajnością 14%; tlc: (4) 0,70 (amina stanowiąca substrat: 0,31, bromoglikozyd: 0,23);
NMR (CDCI3, mieszanina diastereoizomerów): 20,41, 20,50, 20,60, 20,65, 20,84, 36,49, 42,44, 43,65, 48,73, 52,91, 69,46, 70,43, 71,12, 72,11, 72,60, 73,99, 99,19, 122,91, 126,23, 126,38, 126,54, 127,60, 127,92, 128,06, 128,09, 128,31, 128,59, 129,38, 130,22, 133,67, 134,31, 137,41, 143,52, 148,46, 164,82, 167,26, 169,21, 169,39, 170,07.
Część (350 mg) wyżej opisanej substancji rozpuszczono i hydrolizowano w mieszaninie rozpuszczalnika składającej się z tetrahydrofuranu, metanolu i wodnego roztworu wodorotlenku potasu (nadmiar, 12 godzin, 22°C). Mieszaninę odparowano, rozpuszczono ponownie w 5 ml wody i pH doprowadzono do wartości 8,3. Roztwór ten wprowadzono na kolumnę chromatograficzną wypełnioną wstępnie przemytą żywicą XAD 2 (50 g). Kolumnę przemyto wodą (około 250 ml) i następnie eluowano metanolem. Zebrano odpowiednie frakcje metanolowe i połączone frakcje odparowano pod próżnią, otrzymując 111 mg soli sodowej (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(1β-D-glukuronozyloksymetylo)fenolu w formie bezpostaciowej, bezbarwnej substancji stałej, o t.t. 110-124°C (z rozkładem); tlc: (4) 0,12;
NMR (CD3OD, główny izomer): 19,43, 19,67, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 69,76, 73,55, 74,70, 75,95, 78,03, 107,64, 117,95, 125,51, 127,36, 128,33, 133,83, 134,77, 144,49, 155,36, 176,76.
II. Inkubowanie różnych związków według wynalazku z frakcją S 9 ludzkiej wątroby
a) Inkubowanie nieznakowanych substratów
Pulowany preparat S 9 ludzkiej wątroby użyto do pokazania metabolizmu różnych związków według wynalazku oraz do wykazania tworzenia się aktywnego metabolitu w procesie enzymatycznym.
Pulowany preparat S 9 ludzkiej wątroby dostarczyła firma Gentest, Wobum, MA, USA.
W rutynowym teście, 25 μl pulowanego preparatu S 9 ludzkiej wątroby (20 mg białka/ml, H961, Gentest, Woburn, MA, USA), inkubowano przez 2 godziny w temperaturze 37°C z 40 μM substratu w 0,01 M buforze fosforanu potasu, w obecności NADPH (1 mM). Reakcję zgaszono przez dodanie stężonego kwasu nadchlorowego, po czym strącone białko usunięto przez wirowanie. pH supernatanta
PL 218 882 B1 uregulowano do wartości 3, przy użyciu stężonego roztworu fosforanu potasu, odwirowano i wstrzyknięto do aparatu HPLC w celu zanalizowania odpowiednich produktów.
Analizę związków niedeuterowanych przeprowadzono rutynową metodą HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa) z zastosowaniem detekcji UV.
Wyniki inkubowania wyrażone w (%) teoretycznego obrotu przedstawiono na fig. 1.
Wyniki te zawierają się w granicach od 96% do 63,2%. Tworzenie się aktywnego metabolitu zależy od podstawników zarówno po stronie benzylowej jak i fenylowej odpowiednich związków. Objaśnienie:
Proleki będące przedmiotem próby charakteryzują się następującą strukturą chemiczną:
Struktura chemiczna
X-/-Y AcO-/-OAc oznacza octan
HO-/-OBut oznacza grupę hydroksylową i n-maślan
HO-/-OiBut oznacza grupę hydroksylową i izomaślan
iButO-/-OiBut oznacza izomaślan
ButO-/-OBut oznacza n-maślan
PropO-/-OProp oznacza propionian
HO-/-OProp oznacza grupę hydroksylową i propionian
HO-Z-OAc oznacza grupę hydroksylową i octan
BzO-/-OBz oznacza benzoesan i benzoesan
AcO-/-OiBut oznacza octan i izomaślan
AcO-/-OBz oznacza octan i benzoesan
b) Inkubowanie znakowanych substratów
Porównano in vitro rozkład metaboliczny nieznaczonego metabolitu hydroksylowego (tj. półproduktu B) i deuterowanego metabolitu hydroksylowego (to jest półproduktu d2B). Zastosowano odpowiednie enancjomery i racematy.
Metabolit hydroksylowy i deuterowany metabolit hydroksylowy wykazują znaczące różnice w szybkości wytwarzania odpowiedniego kwasu karboksylowego.
Pomiar przeprowadzono przy czasie inkubacji wynoszącym 3 godziny, w temperaturze 37,0°C i przy stężeniu 40 μΜ. Tworzenie się kwasu karboksylowego z deuterowanego metabolitu hydroksylowego wykazało znaczące obniżenie szybkości wynoszące 10%.
Te doświadczenia in vitro wykazują obniżony obrót metaboliczny in vitro dla związku deuterowanego, co może prowadzić do wyższych poziomów plazmy.
c) Badanie wiązania receptorowego
Publikacja WO 94/11337 ujawnia, że aktywny metabolit posiada wysokie powinowactwo do receptorów muskarynowych w pęcherzu świnki morskiej. Testowano różne związki według wynalazku 3 z zastosowaniem dobrze ustalonego standaryzowanego testu, dokonując pomiaru wiązania [3H]-metyloskopolaminy do rekombinowanych ludzkich receptorów M3. Zastosowano komórki BSR - M3H
PL 218 882 B1 transfekowane plazmidem kodującym ludzki receptor muskarynowy M3, w celu wytworzenia błon w modyfikowanym buforze Tris-HCl o pH 7,4, z zastosowaniem standardowych technik. Część prepa3 ratu błonowego inkubowano z [3H]-metyloskopolaminą w obecności lub nieobecności grupy związków według wynalazku przy różnych stężeniach, w czasie 60 minut i w temperaturze 25°C. Wiązanie niespecyficzne oznaczano w obecności 1 μΜ atropiny. Błony filtrowano i trzykrotnie przemywano, po czym filtry zliczano w celu oznaczenia ilości specyficznie związanej [3H]-metyloskopolaminy. W poniższej tabeli zamieszczono wartości IC50 kilku związków według wynalazku w próbie wiązania receptora M3.
Wzajemne oddziaływanie in vitro z ludzkimi receptorami
Prolek IC50 (nM)
(+) HO-/-OH 8,7
(-) HO-/-OH 1300
(+) HO-/-OiBut 159
(+) HO-/-OBz 172
BzO-/OBz 2400
AcO-/-OiBut 3600
AcO-/-OBz 5400
Dane te w sposób wyraźny pokazują, że derywatyzacja przy fenolowej grupie hydroksylowej prowadzi do około dwudziestokrotnie słabszego wiązania. Jeżeli obie grupy funkcyjne poddane są derywatyzacji to siła wiązania dramatycznie obniża się. Ponadto, wykazano, że enancjomery aktywnego metabolitu wykazują znaczące różnice we właściwościach wiążących do ludzkich receptorów M3.
Testowano aktywność antycholinergiczną związków w standardowym teście tkankowym jelita krętego świnki morskiej. Odcinek jelita krętego otrzymano ze świnek morskich Duncan Hartley, które uśmiercono przez zwichnięcie szyjne. Tkankę umieszczono pod obciążeniem 1 grama w 10 ml łaźni zawierającej roztwór Krebs'a (pH 7,4, 32°C) i rejestrowano zależną od stężenia zdolność różnych związków do zmniejszania odpowiedzi kurczliwej wywołanej przez metacholinę (0,6 μΜ). Obliczono wartości IC50 różnych substancji i przykłady zamieszczono w poniższej tabeli.
Aktywność antycholinergiczna in vitro w jelicie cienkim świnki morskiej
Prolek IC50 (nM)
(+) HO-/-OH 8,7
(-) HO-/-OH 1300
(+) HO-/-OiBut 159
(+) HO-/-OBz 172
(+) BzO-/OBz 2400
(+) AcO-/-OiBut 3600
(+) AcO-/-OBz 5400
Dane te potwierdzają wyniki uzyskane w próbach wiązania receptorowego i wykazują, że aktywność antycholinergiczna związków obniża się wraz ze wzrostem derywatyzacji.
d) Błony biologiczne
Testowano różne związki według wynalazku na ich zdolność przenikania przez ludzką skórę (grubości 200 μΜ) stosując metodę „Flow through cell” w temperaturze 32°C, według Tiemessena i innych (Acta Pharm. Technol., 1998, 34, 99-101). Jako ośrodek akceptorowy użyto bufor fosforanowy (pH 6,2). W różnych momentach czasowych pobierano próbki i analizowano metodą RP-HPLC z zastosowaniem detekcji UV (220 nm). Wykreślono profile przenikania i obliczono średnie szybkości strumienia dla różnych substancji, z zastosowaniem analizy regresji liniowej. Uzyskane dane dla różnych związków według wynalazku zamieszczono w poniższej tabeli.
PL 218 882 B1
Przenikanie przez ludzką skórę
Prolek Szybkość strumienia [pg/cm3/24 godziny]
HO-/-OH 3
HO-/-OiBut 150
iButO-/-OiBut 60
PropO-/-OProp 180
Di-podstawienie grupy hydroksylowej w HO-/-OH prowadzi do dwudziestokrotnego lub wyższego zwiększenia przenikania przez skórę, w stosunku do macierzystego układu HO-/-OH. Nieoczekiwanie, monopodstawienie fenolowej grupy hydroksylowej powoduje większą szybkość przenikania przez skórę, nawet powyżej pięćdziesiąt razy większą.
Podsumowując, te dane biologiczne w sposób wyraźny pokazują, że związki według wynalazku mają zmniejszone powinowactwo wiążące do ludzkich receptorów muskarynowych M3. Charakteryzują się one zwiększonym przenikaniem przez błony biologiczne, na przykład ludzką skórę i są one szybko przekształcane w aktywny metabolit, gdy znajdą się w obiegu ogólnoustrojowym, jak to wykazano na przykładzie metabolizmu przez preparat S 9 ludzkiej wątroby in vitro.
Tak więc, związki według wynalazku charakteryzują się właściwościami, które powodują że są one doskonałymi prolekami.

Claims (10)

1. 3,3-Difenylopropyloamina wybrana z monoestrów fenolowych o wzorze ogólnym (II')
Wzór II’ w którym
A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H); n oznacza liczbę od 0 do 12;
oraz ich sole z kwasami dopuszczonymi do stosowania ze względów fizjologicznych, ich wolne zasady oraz gdy związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, mieszanina racemiczna i pojedyncze enancjomery.
2. Związek monoestru fenolowego wybrany z grupy obejmującej:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetamidooctowego,
PL 218 882 B1 ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cyklopentanokarboksylowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu cykloheksanokarboksylowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metylobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metylobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 1-naftoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-naftoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-chlorobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-metoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-metoksybenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 4-nitrobenzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-nitrobenzoesowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu malonowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu bursz tynowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu pentanodiowego, ester (±)-bis[2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy] kwasu heksanodiowego.
3. Diestry określone wzorem ogólnym III:
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub fenyl;
A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H).
4. Diester wybrany z grupy obejmującej:
ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-formyloksymetylofenylowy kwasu mrówkowego, ester (±)-4-acetoksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-benzylowy kwasu octowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-propionyloksymetylofenylowy kwasu propionowego, ester (±)-4-n-butyryloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu n-masłowego,
PL 218 882 B1 ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-izobutyryloksymetylofenylowy kwasu izomasłowego, ester (±)-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(2,2-dimetylopropionyloksy)benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego, ester (±)-4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego, ester R-(+)-4-benzoiloksymetylo-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylowy kwasu benzoesowego, ester (±)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(pent-4-enoiloksymetylo)fenylowy kwasu
4-pentenowego, ester cykliczny okt-4-eno-1,8-dikarboksylan półproduktu B, ester cykliczny oktano-1,8-dikarboksylan półproduktu B, poli-ko-DL-laktydy półproduktu B.
5. 3,3-difenylopropyloamina o wzorze (IX') w którym o i p są takie same lub różne i oznaczają liczbę jednostek metylenowych -(CH2)-, która może zawierać się w granicach od 0 do 6.
6. Pochodna 3,3-difenylopropyloaminy wybrana z grupy obejmującej:
ester (+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-sulfoksymetylofenylowego kwasu benzoesowego;
poli-ko-DL-laktydy 2-(3-diizopropyloaminofenylo-propylo)-4-hydroksymetylofenolu;
(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-(1 β-D-glukuronozyloksymetylofenolu o wzorze:
oraz ich sole z kwasami dopuszczonymi do stosowania ze względów fizjologicznych, ich wolne zasady i gdy związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, ich mieszanina racemiczna i pojedyncze enancjomery.
7. Sposób otrzymywania monoestrów fenylowych określonych wzorem ogólnym II', który został zdefiniowany powyżej:
PL 218 882 B1 który obejmuje reakcję dwóch równoważników związku o wzorze:
ze środkiem acylującym wybranym spośród związków o wzorach:
i if _ ___ . _c a
if . i?
Hal-C-(CH2)n-C-Hal lu5 ę-(CH2)n-c w których Hal oznacza atom fluorowca, korzystnie atom chloru.
8. Sposób otrzymywania identycznych diestrów określonych wzorem ogólnym (III):
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub fenyl;
A oznacza atom wodoru (1H) lub deuteru (2H), znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze:
PL 218 882 B1 z co najmniej dwoma równoważnikami środka o wzorze:
acylującego wybranego spośród związków ο
,11
R-C-LG w którym LG oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród halogenku, karboksylanu i imida1 zolidyny oraz R1 osiada wyżej podane znaczenie, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego i w obecności środka ułatwiającego kondensację.
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 3,3-difenylopropyloaminę o wzorze ogólnym (II') lub (III) lub (IX') określoną w powyższych zastrzeżeniach.
10. Zastosowanie 3,3-difenylopropyloaminy o wzorze ogólnym (II') lub (III) lub (IX'), określonej w powyższych zastrzeżeniach, do wytwarzania leku o działaniu przeciwmuskarynowym.
PL380733A 1998-05-12 1999-05-11 Pochodne 3, 3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna PL218882B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98108608A EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1998-05-12 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
PCT/EP1999/003212 WO1999058478A1 (en) 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL380733A1 PL380733A1 (pl) 2006-11-13
PL218882B1 true PL218882B1 (pl) 2015-02-27

Family

ID=8231918

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380081A PL202489B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowania
PL99347823A PL195581B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Ester (+) oraz ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-metylofenylowy kwasu izomasłowego, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, oraz zawierająca go kompozycja
PL380733A PL218882B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Pochodne 3, 3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380081A PL202489B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Pochodne 3,3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowania
PL99347823A PL195581B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-11 Ester (+) oraz ester R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksy-metylofenylowy kwasu izomasłowego, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, oraz zawierająca go kompozycja

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6713464B1 (pl)
EP (3) EP0957073A1 (pl)
JP (3) JP3929702B2 (pl)
KR (1) KR100599004B1 (pl)
CN (2) CN1207268C (pl)
AT (1) ATE220056T1 (pl)
AU (1) AU748057B2 (pl)
BR (1) BRPI9910406B8 (pl)
CA (1) CA2328920C (pl)
CY (1) CY2007024I1 (pl)
CZ (2) CZ296605B6 (pl)
DE (2) DE122007000065I2 (pl)
DK (1) DK1077912T3 (pl)
ES (1) ES2181443T3 (pl)
FR (1) FR07C0050I2 (pl)
GE (1) GEP20084461B (pl)
HK (2) HK1046269B (pl)
HU (2) HU226490B1 (pl)
IL (1) IL139110A0 (pl)
IS (1) IS2044B (pl)
LU (1) LU91365I2 (pl)
MX (1) MXPA00011096A (pl)
NL (1) NL300293I2 (pl)
NO (2) NO326872B1 (pl)
NZ (1) NZ507487A (pl)
PL (3) PL202489B1 (pl)
PT (1) PT1077912E (pl)
RU (1) RU2199525C2 (pl)
SK (1) SK286052B6 (pl)
TR (1) TR200003319T2 (pl)
WO (1) WO1999058478A1 (pl)
ZA (1) ZA200005728B (pl)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
JP2006524677A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗ムスカリン活性を有するハロゲン置換３，３−ジフェニルプロピルアミン（トルテロジン）
CA2522888C (en) 2003-05-23 2012-07-17 Bridge Pharma, Inc. Smooth muscle spasmolytic agents
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
RU2008120332A (ru) * 2005-12-20 2010-01-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтическая композиция для лечения luts, содержащая ингибитор pde5 и мускариновый антагонист
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
RU2397163C2 (ru) * 2006-05-24 2010-08-20 Пфайзер Лимитед Способ получения производных бензопиран-2-ола
EA016399B1 (ru) * 2006-05-31 2012-04-30 Шварц Фарма Лтд. Способ синтеза замещенных гидроксиметилфенолов
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
CN101466371B (zh) * 2006-06-09 2011-10-05 施瓦茨制药有限公司 含非索罗定的稳定的药用组合物
DE602007008389D1 (de) * 2006-06-09 2010-09-23 Schwarz Pharma Ltd Synthese von phenolischen estern von hydroxymethylphenolen
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
CA2647990C (en) * 2006-06-12 2014-02-04 Claus Meese New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
CZ298448B6 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
WO2008059953A1 (fr) * 2006-11-17 2008-05-22 Asahi Kasei Chemicals Corporation Procédé de production d'isocyanate
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
US20090005309A1 (en) * 2007-05-18 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
US8076516B2 (en) 2007-11-01 2011-12-13 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
BRPI0822694B1 (pt) 2008-05-15 2018-11-27 Asahi Kasei Chemicals Corp processo para produzir um isocianato
JP5242678B2 (ja) 2008-05-15 2013-07-24 旭化成ケミカルズ株式会社 炭酸ジアリールを用いるイソシアネートの製造方法
EP2323967A2 (en) * 2008-07-21 2011-05-25 Actavis Group PTC EHF Fesoterodine comprising a reduced amount of dehydroxyfesoterodine
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
CA2761602C (en) 2009-05-11 2015-07-07 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodine in the form of a tartaric acid salt
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
ES2456866T3 (es) 2009-07-27 2014-04-23 Crystal Pharma, S.A.U. Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas
IT1396373B1 (it) 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
WO2011117884A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
ES2604705T3 (es) 2010-03-31 2017-03-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie
CA2796877A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
US20110282094A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) * 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
WO2012025941A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8492422B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
US9085509B2 (en) 2011-04-07 2015-07-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for preparing fesoterodine
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
US20140378699A1 (en) 2012-01-07 2014-12-25 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
US9422228B2 (en) 2012-05-04 2016-08-23 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives
WO2013046194A2 (en) 2012-05-18 2013-04-04 Alembic Pharmaceuticals Limited The novel reference markers for fesoterodine fumarate
WO2013188829A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (pl) 1947-10-28
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) * 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH285389A (de) 1948-11-09 1952-08-31 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (pl) 1949-09-05
US2676964A (en) * 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) * 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (pl) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
AU666735B2 (en) 1992-05-13 1996-02-22 Alza Corporation Transdermal administration of oxybutynin
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
WO1998003067A1 (en) 1996-07-19 1998-01-29 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
BR9713702A (pt) 1996-12-12 2000-10-31 Dds Drug Delivery Service Ges Preparado na forma de um composto coadjuvante de material matriz contendo opcionalmente substância ativa
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
EP2153825A1 (en) * 1998-08-27 2010-02-17 Pfizer Health AB Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release
SE9802864D0 (sv) * 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
SI1227806T1 (sl) 1999-11-11 2005-12-31 Pfizer Health Ab Farmacevtska formulacija, ki vsebuje tolterodin in njena uporaba
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
US6566537B2 (en) * 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
JP2005510691A (ja) 2001-09-04 2005-04-21 ファイザー・インク アッセイ
JP2005506323A (ja) 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
CN1558756A (zh) 2001-09-27 2004-12-29 �ź㴫 用于治疗泌尿疾病的药物组合物
US6890920B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Quaternary ammonium compounds
JP2005511582A (ja) 2001-11-05 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 抗ムスカリン・エアゾール
US20030152624A1 (en) * 2001-12-20 2003-08-14 Aldrich Dale S. Controlled release dosage form having improved drug release properties
WO2003103637A2 (en) 2002-01-10 2003-12-18 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release, multiple unit drug delivery systems
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
US20040197397A1 (en) 2002-08-30 2004-10-07 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treatment of urinary incontinence
AU2003270863A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Advent Networks, Inc. Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
JP2006524677A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗ムスカリン活性を有するハロゲン置換３，３−ジフェニルプロピルアミン（トルテロジン）

Also Published As

Publication number Publication date
HU226490B1 (en) 2009-03-02
CN1354737A (zh) 2002-06-19
JP2007084552A (ja) 2007-04-05
AU748057B2 (en) 2002-05-30
CN1690041A (zh) 2005-11-02
SK15472000A3 (sk) 2001-06-11
IS2044B (is) 2005-09-15
BR9910406B1 (pt) 2014-01-07
PL380081A1 (pl) 2002-04-22
CA2328920C (en) 2008-04-15
HK1046269B (zh) 2005-09-23
DE122007000065I1 (de) 2008-01-03
US20110294882A1 (en) 2011-12-01
DE69902037D1 (de) 2002-08-08
GEP20084461B (en) 2008-08-25
NZ507487A (en) 2002-11-26
NO2009015I1 (no) 2009-07-17
CA2328920A1 (en) 1999-11-18
BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25
HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
WO1999058478A1 (en) 1999-11-18
ZA200005728B (en) 2001-03-05
US7985772B2 (en) 2011-07-26
BR9910406A (pt) 2001-01-09
KR20010082547A (ko) 2001-08-30
SK286052B6 (sk) 2008-02-05
PT1077912E (pt) 2002-11-29
DK1077912T3 (da) 2002-10-28
HU0600760D0 (en) 2006-12-28
JP2007204481A (ja) 2007-08-16
LU91365I9 (pl) 2018-12-31
NL300293I2 (nl) 2008-03-03
US7855230B2 (en) 2010-12-21
AU4141299A (en) 1999-11-29
MXPA00011096A (es) 2002-06-04
CN100491336C (zh) 2009-05-27
US8338478B2 (en) 2012-12-25
CY2007024I2 (el) 2010-07-28
CZ296605B6 (cs) 2006-04-12
EP1254890A1 (en) 2002-11-06
US20100256231A1 (en) 2010-10-07
PL347823A1 (en) 2002-04-22
JP4833884B2 (ja) 2011-12-07
LU91365I2 (fr) 2007-11-14
US20040186061A1 (en) 2004-09-23
US6713464B1 (en) 2004-03-30
JP2003519079A (ja) 2003-06-17
NO20005669L (no) 2001-01-11
CZ299721B6 (cs) 2008-10-29
US20060270738A1 (en) 2006-11-30
NO20005669D0 (no) 2000-11-10
PL202489B1 (pl) 2009-06-30
HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
ATE220056T1 (de) 2002-07-15
US20090042981A1 (en) 2009-02-12
FR07C0050I1 (pl) 2007-11-16
JP4658895B2 (ja) 2011-03-23
HU230434B1 (hu) 2016-06-28
NL300293I1 (nl) 2007-11-01
US7230030B2 (en) 2007-06-12
US7384980B2 (en) 2008-06-10
EP1077912A1 (en) 2001-02-28
HK1084099A1 (en) 2006-07-21
RU2199525C2 (ru) 2003-02-27
CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
CN1207268C (zh) 2005-06-22
DE122007000065I2 (de) 2010-03-25
NO2009015I2 (no) 2012-11-12
EP1077912B1 (en) 2002-07-03
HK1046269A1 (en) 2003-01-03
PL195581B1 (pl) 2007-10-31
TR200003319T2 (tr) 2001-12-21
IS5670A (is) 2000-10-17
FR07C0050I2 (pl) 2008-05-09
DE69902037T2 (de) 2003-02-06
ES2181443T3 (es) 2003-02-16
NO326872B1 (no) 2009-03-09
PL380733A1 (pl) 2006-11-13
KR100599004B1 (ko) 2006-07-12
EP0957073A1 (en) 1999-11-17
IL139110A0 (en) 2001-11-25
JP3929702B2 (ja) 2007-06-13
CY2007024I1 (el) 2010-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218882B1 (pl) Pochodne 3, 3-difenylopropyloamin, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna
JP2007084552A5 (pl)
EP1251120B1 (en) Esters derived from (rr,ss)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
US8487132B2 (en) Compounds for inhibition of 5-hydroxytryptamine and norepinephrine reuptake or for treatment of depression disorders, their preparation processes and uses thereof
BRPI9917910B1 (pt) 3,3-diphenylpropylamine compounds, use of the same, process for the production of phenolic monoesters, process for the preparation of carbonates and carbamates and pharmaceutical composition
US20030032834A1 (en) Aminoalcohol derivatives