BR9910406B1 - Compostos de 3,3-difenilpropilaminas, uso dos mesmos, processos para produção de monoésteres fenólicos, diésteres idênticos, monoésteres benzílicos, diésteres mistos e composição farmacêutica - Google Patents

Compostos de 3,3-difenilpropilaminas, uso dos mesmos, processos para produção de monoésteres fenólicos, diésteres idênticos, monoésteres benzílicos, diésteres mistos e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR9910406B1
BR9910406B1 BRPI9910406-7A BR9910406A BR9910406B1 BR 9910406 B1 BR9910406 B1 BR 9910406B1 BR 9910406 A BR9910406 A BR 9910406A BR 9910406 B1 BR9910406 B1 BR 9910406B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenylpropyl
diisopropylamino
acid
ester
compounds
Prior art date
Application number
BRPI9910406-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI9910406B8 (pt
BR9910406A (pt
Inventor
Claus Meese
Bengt Sparf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8231918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR9910406(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of BR9910406A publication Critical patent/BR9910406A/pt
Publication of BR9910406B1 publication Critical patent/BR9910406B1/pt
Publication of BRPI9910406B8 publication Critical patent/BRPI9910406B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE 3,3-DIFENIPROPILAMINAS, USO DOS MESMOS, PROCESSOS PARA PRODUÇÃO DE MONOÉSTERES FENÓLICOS, DIÉSTERES I- DÊNTICOS, MONOÉSTERES BENZÍLICOS, DIÉSTERES MISTOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA". A presente invenção refere-se a novos derivados de 3,3-difenil- propilaminas, métodos para preparação dos mesmos, composições farmacêuticas contendo os novos compostos, e uso dos compostos para preparação de drogas.
No homem, as contrações da bexiga urinária normal são media- das principalmente pela estimulação do receptor muscarínico colinérgico. É por isso que se acredita que receptores muscarínicos medeiam não apenas as contrações da bexiga normal, mas também a parte principal das contra- ções na bexiga superativa resultando em sintomas tais como freqüência e incontinência de urgência urinárias. Por este motivo, drogas antimuscaríni- cas foram propostas para o tratamento da superatividade da bexiga.
Entre as drogas muscarínicas disponíveis no mercado, a oxibutini- na é atualmente tida como o padrão de ouro para tratamento famnacológico de incontinência de urgência e outros sintomas relacionados com a superatividade da bexiga. A eficácia da oxibutinina foi demonstrada em vários estudos clínicos, mas a utilidade da oxibutinina é limitada devido aos efeitos colaterais antimus- carínicos. Secura da boca é o efeito colateral mais comumente relatado que pode ser suficientemente severo para resultar em má aceitação ou descontinu- ação do tratamento (Andersson, K.-E., 1988, Current concepts in the treatment of disorders of micturition, Drugs 35, 477-494; Kelleher et al. 1994).
Tolterodina é um antagonista de receptor muscarínico novo, po- tente e competitivo destinado ao tratamento de incontinência de urgência urinária e hiperatividade do detrusor. Dados farmacológicos pré-clínicos mostram que tolterodina apresenta uma seletividade para tecido favorável in vivo para a bexiga urinária em relação ao efeito sobre a salivação (Nilvebrant et al., 1997, Tolterodine-a new bladder-selective antimuscarinic agent, Eur. J.
Pharmacol. 327 (1997), 195-207), ao passo que a oxibutinina apresenta a seletividade invertida. A tolterodina é equipotente em relação à oxibu- tinina em receptores muscarínicos da bexiga urinária e a seletividade para tecido favorável da tolterodina demonstrada em estudos pré-clínicos foi confirmada em estudos clínicos. Assim, a boa eficácia clínica foi combinada com um número muito baixo de incidências de boca seca e efeitos colaterais antimuscarínicos.
Um metabólito principal da tolterodina, o derivado de 5- hidroximetila, também é um potente antagonista do receptor muscarínico e os perfis farmacológicos in vitro e in vivo deste metabólito são quase idênti- cos aos da tolterodina (Nilvebrant et al., 1997, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207). Dados farmacológicos e farmacocinéticos combinados indicam que é muito provável que o metabólito dê uma contribuição impor- tante ao efeito clínico em muitos pacientes. O documento W094/11337 propõe o metabólito ativo da toltero- dina como uma nova droga para incontinência urinária. Administração do metabólito ativo diretamente aos pacientes tem a vantagem comparada à tolterodina de que apenas um princípio (composto) ativo precisa ser mani- pulado pelo paciente, o que normalmente deve resultar em uma variação mais baixa na eficácia e efeitos secundários entre pacientes e menor risco de interação com outras drogas.
No entanto, a introdução de um grupo hidróxi adicional na tolte- rodina resulta em uma propriedade hidrofílica aumentada dos novos com- postos (3,3-difenilpropilaminas) comparada com os compostos pais, o que normalmente resulta em uma absorção/biodisponibilidade mais baixas, le- vando a efeitos secundários ou interações pré-sistêmicas devido à droga antimuscarínica não absorvida. Um método para contornar esta desvanta- gem, diferentes pró-drogas do metabólito foram sintetizadas e testadas quanto a sua atividade antimuscarínica, absorção potencial através de membranas biológicas e divagem enzimática.
Constitui um objetivo da presente invenção fornecer novos deri- vados de 3,3-difenílpropílamínas. Constituí ainda um outro objetivo da pre- sente invenção fornecer novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas que se- rão mais úteis como pró-drogas para o tratamento de incontinência urinária e outras condições espasmódicas que são causadas por mecanismos mus- carínicos ao mesmo tempo em que evitarão a desvantagem de uma absor- ção demasiado baixa das drogas pelas membranas biológicas ou um meta- bolismo desfavorável.
Um outro objetivo da invenção é fornecer novas pró-drogas de agentes antimuscarínicos com propriedades farmacocinéticas superiores comparadas com drogas atuais como oxibutinina e tolterodina, métodos para a preparação das mesmas, composições farmacêuticas contendo as mesmas, um método de uso dos referidos compostos e composições para o tratamento de incontinência urinária, hiperatividade gastrointestinal (síndro- me do intestino irritável) e outras condições contráteis dos músculos lisos.
De acordo com a presente invenção, são fornecidas novas 3,3- difenilpropilaminas que são representadas pelas fórmulas gerais I e VII’ onde R e R' são independentemente selecionados de a) hidrogênio, CrC6 alquila, C3-C10 cicloalquila, benzila substi- tuída ou não-substituída, alila ou carboidrato; ou b) formila, CrC6 alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbo- nila substituída ou não-substituída, de preferência benzoíla; ou c) CrC6 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila substituída ou não- substituída, benzoilacila, benzoilglicila, um resíduo de aminoácido substituí- do ou não-substituído; ou d) onde R4 e R5 representam independentemente hidrogênio, CrC6 alquila, arila substituída ou não-substituída, de preferência fenila substituída ou não-substituída, benzila ou fenoxialquila onde o resíduo alquila tem 1 a 4 átomos de carbono e onde R4 e R5 podem formar um anel junto com o nitro- gênio da amina; ou e) onde R6 e R7 representam independentemente CrC6 alquila, arila substituí- da ou não-substituída, de preferência fenila substituída ou não-substituída, benzila ou fenoxialquila onde o resíduo alquila tem 1 a 6 átomos de carbo- no; ou f) uma porção éster de ácidos inorgânicos, g) -SiRaRbRc onde Ra, Rb, Rc são independentemente selecio- nados de C1-C4 alquila ou arila, de preferência fenila, com a condição de que R’ não seja hidrogênio, metila ou benzila se R for hidrogênio, X representa um grupo amino terciário de fórmula Ia onde R8 e R9 representam grupos hidrocarbila não-aromáticos, que podem ser iguais ou diferentes e que juntos contêm pelo menos três átomos de carbono, e onde R8 e R9 podem formar um anel junto com 0 nitrogênio da amina, Y e Z independentemente representam uma ligação simples en- tre 0 grupo (CH2)n e 0 grupo carbonila, O, S ou NH, A representa hidrogênio (1H) ou deutério (2H), n varia de Ο a 12 e seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, suas bases livres e, quando os compostos puderem estar na forma de isômeros óticos, a mistura racêmica dos enantiômeros individuais.
Os compostos acima mencionados podem formar sais com áci- dos orgânicos e inorgânicos fisiologicamente aceitáveis. Além disso, os compostos acima mencionados compreendem as bases livres assim como os sais das mesmas. Exemplos destes sais de adição de ácido incluem o cloridrato, bromidrato e outros.
Quando os novos compostos estão na forma de isômeros óticos, a invenção compreende a mistura racêmica bem como os isômeros indivi- duais como tais.
De preferência cada um de R8 e R9 significa independentemente um grupo hidrocarbila saturado, especialmente grupos hidrocarbila alifáticos saturados tais como Ci-8 alquila, especialmente Ci-6 alquila ou adamantila, R8 e R9 juntos compreendendo pelo menos três, de preferência pelo menos quatro átomos de carbono.
De acordo com uma outra modalidade da invenção, pelo menos um de R8 e R9 compreende uma cadeia de carbonos ramificada.
Grupos amino terciário X atualmente preferidos na fórmula I in- cluem os grupos a) a h) a seguir: O grupo a) é particularmente preferido.
Os grupos amino terciário X acima mencionados estão descritos no documento WO 94/11337 e os compostos de acordo com a presente in- venção podem ser obtidos usando-se os compostos de partida correspon- dentes.
Nos compostos de acordo com a presente invenção, o termo "alquila" de preferência representa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Estes grupos hidrocarboneto podem ser selecionados de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila e hexila. O termo "cicloalquila" denota um grupo hidrocarboneto cí- clico tendo 3 a 10 átomos de carbono que podem ser substituídos de forma conveniente. O termo "benzila substituída ou não-substituída" denota um gru- po benzila -CH2-C6H5 que opcionalmente substituída com um ou mais subs- tituintes no anel fenila. Substituintes adequados são selecionados de alqui- la, alcóxi, halogênio, nitro e outros. Átomos de halogênio adequados são átomos de flúor, cloro e iodo. Grupos benzila substituída preferidos são 4- metilbenzila, 2-metilbenzila, 4-metoxibenzila, 2-metoxibenzila, 4-nitro- benzila, 2-nitrobenzila, 4-clorofenila e 2-clorobenzila.
Nos compostos de acordo com a presente invenção o termo "Cr C6 alquilcarbonila" denota um grupo R-C(=0)- onde R é um grupo alquila como anteriormente definido. Grupos C1-C6 alquilcarbonila preferidos são selecionados de acetila, propionila, iso-butirila, butirila, valeroíla e pivaloíla. O termo “cicloalquilcarbonila" denota um grupo R-C(=0)- onde R é um gru- po hidrocarboneto cíclico como anteriormente definido. O mesmo vale para os grupos carbonila selecionados. O termo "arila" denota um grupo hidrocarboneto aromático tal como fenila (C6H5-), naftila (Ci0H7-), antrila (CuHg-) etc. Grupos arila preferi- dos de acordo com a presente invenção são fenila e naftila, com fenila sen- do particularmente preferida. O termo "benzoíla" denota um grupo acila da fórmula -CO-C6H5 onde o anel fenila pode ter um ou mais substituintes.
Substituintes preferidos do grupo arila e em particular do grupo feníla são selecionados de alquila, alcóxi, halogênio e nitro. Como grupos benzoíla substituída pode-se mencionar 4-metilbenzoíla, 2-metilbenzoíla, 4- metoxibenzoíla, 2-metoxibenzoíla, 4-clorobenzoíla, 2-clorobenzoíla, 4- nitrobenzoíla e 2-nitrobenzoíla. O termo ''CrC6 alcoxicarboniia" refere-se a um grupo R0C(=0)- onde R é um grupo alquila como anteriormente definido. Grupos CrC6 alco- xicarbonila preferidos são selecionados de CH30C(=0)-, C2H5-0C(=0)-, C3H70C(=0)- e (CH3)3C0C(=0)- e alquiloxicarbonila alicíclica. O termo "resíduo de aminoácido" denota o resíduo de um ami- noácido natural ou sintético. Resíduos de aminoácido particularmente prefe- ridos são selecionados do grupo que consiste de glicila, valila, leucila, iso- leucila, fenilalanila, prolila, serila, treonila, metionila, hidroxiprolila. O resíduo de aminoácido pode ser substituído com um grupo adequado e como resíduos de aminoácido substituídos pode-se mencionar benzoilglicila e N-acetilglicila. O termo "carboidrato" denota o resíduo de um polihidróxi aldeí- do ou polihidróxi cetona da fórmula CnH2nOn ou Cn(H20)n e grupos carboi- drato correspondentes estão, por exemplo, descritos em Aspinal, The Po- lysaccharides, New York: Academic Press 1982, 1983. Um grupo carboi- drato preferido nos compostos de acordo com a presente invenção é um grupo glicuronosila, em particular um grupo 1 β-D-glicuronosila. O termo "LG” conforme aqui usado denota um grupo deslocável selecionado de halogenetos, carboxilatos, imidazolidas e outros. O termo “Bn" conforme aqui usado denota um grupo benzíla.
Porções éster adequadas de ácidos inorgânicos podem ser de- rivadas de ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico e ácido fosfóríco.
Compostos preferidos de acordo com a presente invenção são: A) monoésteres fenólicos representadas pelas fórmulas gerais II ell’ onde R1 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila ou fenila.
Monoésteres íenólicos particularmente preferidos estão listados abaixo: . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-fórmico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-acético, . éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-propiônico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-n-butírico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-isobutírico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido R- (+)-isobutírico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, - éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hídroximetilfenílico do ácido (±)-2-acetamidoacético, - éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-ciclopentanocarboxílico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-ciclohexanocarboxílico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-benzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-feniipropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido R- (+)-benzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-metilbenzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-metilbenzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-acetoxibenzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfem1ico do ácido (±)-1-naftóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-naftóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-clorobenzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-metoxibenzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1 -feniípropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-metoxibenzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-nitrobenzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-nitrobenzóico, . éster bis-[2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico] do ácido (±)-malônico, . éster bis-[2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfení!ico] do ácido (±)-succínico, - éster bis-[2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico] do ácido (±)-pentanodióico, . éster bis-[2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico] do ácido (±)-hexanodióico.
B) Diésteres idênticos representados pela fórmula geral III onde R1 é como definido acima.
Diésteres idênticos particularmente preferidos estão listados abaixo: . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico do ácido (±)-fórmico, . éster 4-acetóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (+)- acético, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-propioniloximetilfenílico do ácido (±)-propiônico, . éster 4-n-butiriloximetil-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-fenílico do áci- do (±)-n-butírico, - éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-isobutiriloximetilfenílico do ácido (±)-isobutírico, - éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(2,2-dimetilpropionilóxi)-benzí- lico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, - éster 4-benzoiloximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do áci- do (±)-benzóico, . éster 4-benzoiloximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do áci- do R(+)-benzóíco, - éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-(pent-4-enoiloxímetil)fenílico do ácido (±)-pent-4-enóico, - oct-4-eno-1,8-dioato cíclico do intermediário B, - octano-1,8-dioato cíclico do intermediário B, . poli-co-DL-lactídeos do intermediário B.
C) Diésteres mistos representados pela fórmula geral IV onde R1 é como definido acima e R2 representa hidrogênio, CrC6 aiquila ou fenila, com a condição de que R1 e R2 não sejam idênticos.
Diésteres mistos particularmente preferidos estão listados abai- xo: . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico do ácido (±)-acético, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico do ácido (±)-benzóico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-acetoximetilfenílico do ácido (±)-benzóico, - éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-acetoximetilfenílico do ácido R-(+)-benzóico, - éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido (±)-isobutírico, . éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido R-(+)-isobutírico, . éster 4-acetóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)- 2,2-dimetilpropiônico, . éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenilico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, - éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-benzóico.
D) Monoésteres benzílicos representados pela fórmula geral V onde R1 é como definido acima.
Monoésteres benzílico particularmente preferidos estão listados abaixo: . éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxíbenzílico do ácido (±)- fórmico, . éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (+)- acético, - éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (+)- propiônico, . éster 3-(3-díisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- butírico, - éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- isobutírico, - éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- 2,2-dimetilpropiônico, . éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- benzóico.
E) Éteres e éteres silílicos representados pela fórmula geral VI onde pelo menos um de R10 e R11 é selecionado de CrC6 alquila, benzila ou -SiRaRbRc como definido acima e o outro de R10 e R11 pode adicionalmente representar hidrogênio, CrC6 alquilcarbonila ou benzoíla. Éteres e éteres silílicos particularmente preferidos estão listados abaixo: . (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-metoximetilfenol, . (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-etoximetilfenol, . (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenitpropil)-4-propoximetilfenol, . (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-isopropoximetilfenol, - (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropii)-4-butoximetilfenol, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-metoximetilfenílico do ácido (±)-acético, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-etoximetilfennico do ácido (±)- acético, - (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-trimetilsilaniloximetilfenol, - (±)-diisopropil-[3-fenil-3-(2-trimetilsilanilóxi-5-trimetilsilaniloximetilíenil)- propil]-amina, . (±)-[3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-trimetilsilaniloxifenil]-metanol, . (±)-diisopropil-[3-(5-metoximetil-2-trimetilsilaniloxifenil)3-fenilpropilamina, - (±)-diisopropil-[3-(5-etoximetil-2-trimetilsilaniloxifenil)-3-fenilpropilamina, - (±)-[4-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenil]- metanol, . éster [4-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-3-(3-diísopropilamino-1-fenilpropil)- benzílico do ácido (±)-acético, - (±)-4-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenol, . éster 4-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)- fenílico do ácido (±)-acético, - (±)-{3-[2-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-5-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)- fenii]-3-fenilpropil}-diisopropilamina, - (±)-[4-terc-butil-difenilsÍlanilóxi)-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenil]- metanol, - éster 4-(terc-butil-difenilsilaniloximetil)-2-(3-díisopropílamino-1-fenilpro- pii)-fenílico do ácido (±)-acético, - (±)-4-(terc-butil-difenilsilaniloximetil)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)- fenol, - (±)-{3-[2-(terc-butil-difenilsilanilóxi)-5-(terc-butil-difenilsilaniloximetil)- fenil]2-fenilpropil}-diÍsopropilamina, . ésíer 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-acético, . éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-benzóico, éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-benzítico do ácido (±)-butírico, . (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(ip-D-glicuronosiloximetil)-fenol. F) Carbonatos e carbamatos representados pelas fórmulas ge- rais VII e VIII onde Y, Z e n são como definidos acima e onde R12 e R13 representam um grupo CrC6 alcoxicarbonila ou onde R4 e R5 são como definidos acima.
Carbonatos e carbamatos particularmente preferidos estão lista- dos abaixo: - éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-N-etilcarbâmico, - éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-N,N-dimetilcarbâmico, . éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-N,N-dietilcarbâmico, - éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxímetilfenílico do ácido (±)-N-fenilcarbâmico, cloridrato do éster etílico do ácido (±)-[2-(3-diisopropilamino-1- fenilpropil)-4-hidroximetil-fenoxicarbonilamino]acético, - éster 3-(3-diisopropitamino-1-fenilpropil)-4-N-etilcarbamoiloxibenzílico do ácido (±)-N-etilcarbâmico, . éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-N,N-dimetilcarbamoiloxiben- zílico do ácido (±)-N,N-dimetilcarbâmico> . éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-N,N-dietilcarbamoiloxibenzílico do ácido (±)-N,N-dietilcarbâmico, - éster 3-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropÍI)-4-N-fenilcarbamoiloxibenzílico do ácido (±)-N-fenilcarbâmico, - éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-{4-[2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenoxicarbonilami- no]-butil}-carbâmico, . éster etílico do éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetil- fenílico do ácido (±)-carbônico, - éster fenílico do éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxime- tilfenílico do ácido (±)-carbônico, - éster etílico do éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-etoxicarboni- loximetilfenílico do ácido (±)-carbônico, . éster fenílico do éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-fenoxicar- boniloximetilfenílico do ácido (±)-carbônico. G) 3,3-difenilpropilaminas selecionadas de (i) compostos das fórmulas IX e IX’ onde o e p são iguais ou diferentes e representam o número de unidades metileno -(CH2)- e podem variar de 0 a 6, (ii) éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-sulfooximetilfe- nílico do ácido (±)-benzóico (iii) poli-co-LD-lactídeos de 2-(3-diisopropilamino-fenilpropil)-4- hidroximetilfenol (iv) (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(ip-D-glicuronosi- loximetil)-fenol tendo a fórmula e seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, suas bases livres e, quando os compostos puderem estar na forma de isômeros óticos, a mistura racêmica e os enantiômeros individuais.
Ademais, a presente invenção refere-se a processos para a preparação dos compostos acima mencionados. Em particular, de acordo com a presente invenção, são fornecidos os processos a seguir.
Um processo para a produção de monoésteres fenólicos repre- sentados pela fórmula geral II como definida acima, que compreende o tratamento de um composto da fórmula com um equivalente de um agente acilante selecionado de onde LG representa um grupo deslocável selecionado de halogeneto, car- boxilato e imidazolida e R1 é como definido acima, em um solvente inerte na presença de um agente condensante.
De preferência, o agente acilante é selecionado de ou onde Hal representa um átomo de halogênio, de preferência um átomo de cloro, e R1 é como definido acima.
Um processo para a produção de monoésteres fenólicos repre- sentados pela fórmula geral ΙΓ como definida acima, que compreende o tratamento de dois equivalentes de um composto da fórmula com um agente acilante selecionado de ou onde Hal representa um átomo de halogênio, de preferência um átomo de cloro.
Por conseguinte, nestes processos, um intermediário B tendo a fórmula é tratado com um equivalente de um agente acilante (por exemplo um halo- genito de acila ou anidrido de acila) em um solvente inerte e na presença de um agente condensante (por exemplo amina) para dar monoésteres fenóli- cos de fórmula II ou fórmula 11’ (onde n é 0-12), respectivamente, se agentes acilantes polifuncionais (por exemplo halogenetos de ácidos, de preferência cloretos de ácidos de ácidos dicarboxílicos) forem usados. O intermediário B conforme usado nos processos para a produ- ção das 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma mistura racêmica ou de compostos oticamente ativos de acordo com as fórmulas mostradas abaixo: Intermediário RS Intermediário R-(+) Intermediário S-(-) Alternativamente, as estruturas de fórmula II ou ΙΓ podem ser obtidas por desproteção regiosseletiva de um grupo hidróxi benzílico prote- gido (quimicamente ou enzimaticamente: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 2â ed., J. Wily & Sons, New York 1991).
Os diésteres idênticos representados pela fórmula geral III
Fomuia III como definidos acima podem ser preparados por um processo que compre- ende o tratamento de um composto da fórmula com pelo menos dois equivalentes do agente adiante R1-C(=0)-LG como definido acima.
Assim, os compostos diacílicos acima mencionados serão facil- mente acessíveis se um excesso de pelo menos dois molares de um agente acilante for usado na conversão acima mencionada do intermediário B ou, mais genericamente, no tratamento de compostos de fórmula I com agentes acilantes na presença de catalisadores adequados. No processo acima, o seguinte intermediário A onde FT denota um grupo benzila pode ser usado no lugar do intermediário B. O intermediário A pode ser usado na forma de uma mistura racêmica ou de compostos oticamente ativos (similares ao intermediário B).
Monoésteres benzílicos representados pela fórmula geral V
Fránuta V onde R1 é como definido acima podem ser preparados por um processo que compreende o tratamento de um composto da fórmula à temperatura ambiente e em condições anidras com ésteres ativados na presença de enzimas selecionadas de lipases ou esterases.
Por conseguinte, este processo refere-se à preparação de fe- nóis com substituintes para-aciloximetila (cf. fórmula V). Estes compostos podem ser preparados em várias etapas químicas a partir de intermediários tais como de fórmula I, onde R representa hidrogênio e R’é hidrogênio ou qualquer grupo protetor adequado que possa ser removido por métodos co- nhecidos (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 2â ed. J. Wiley & Sons, New York 1991) na presença do substi- tuinte R1CO recém-introduzido. Verificou-se, no entanto, que substituinte benzílico R1CO pode ser introduzido de forma mais conveniente e em ape- nas uma etapa se o intermediário B for tratado à temperatura ambiente e em condições anidras com ésteres ativados (por exemplo vinil acilatos, isopro- penil acilatos) na presença de enzimas tais como lipases ou esterases.
Os diésteres mistos representados pela fórmula geral IV
FármutilV onde R1 e R2 são como definidos acima podem ser preparados por um pro- cesso que compreende acilação do monoéster benzílico acima mencionado representado pela fórmula geral V
Fórmuli V onde R1 é como definido acima ou de um monoéster fenólico representado pela fórmula geral II
Feirnul· IJ como aqui definido.
Em geral, diésteres mistos de fórmula IV podem ser obtidos por acilação de compostos da fórmula geral I onde R e R' são substituintes dife- rentes selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, resíduos acila ou grupos protetores que são cliváveis nas condições reacionais de acilação.
Éteres representados pela fórmula geral VI
Formula VI como definida acima onde R11 é hidrogênio podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula com um álcool R10-OH na presença de um catalisador de esterificação.
Um outro processo para a preparação de éteres representados pela fórmula geral VI
Formula VI onde R10 e R11 são como definidos acima compreende tratamento com ácido ou base de álcoois benzílicos livres selecionados de e e Formula !| OU
Formula 71 onde R10 é hidrogênio e R11 é como definido acima ou Fámub VII onde R12 é hidrogênio e R13 representa um grupo CrC6 alcoxicarbonila ou onde R4 e R5 são como definidos acima ou de acilatos benzílicos selecionados de Formula III
Fórmula IV
Formula V onde R1 e R2 são como anteriormente definidos na presença de reagentes hidróxi adequados.
Finalmente, éteres de fórmula VI podem ser preparados por um processo que compreende o tratamento de um composto da fórmula onde R10 é como definido acima com um agente acilante selecionado de halogenetos de alquila, alquil sulfatos e alquil triflatos, o referido grupo al- quila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
Em resumo, modificação regiosseletiva dos grupos hidróxi ben- zílico é obtida por tratamento com ácido ou base de acilatos benzílicos na presença de reagentes hidróxi adequados (por exemplo álcoois) ou por for- mação catalítica de éter como descrito na literatura para outros substratos benzílicos (J. M. Saa, A. Llobera, A. Garcia-Raso, A. Costa, P. M. Deya; J.
Org. Chem. 53: 4263-4273 [1988]). Tanto álcoois benzílicos livres tais como os intermediários A e B ou compostos de fórmulas II ou VI (onde R10 é hi- drogênio) ou fórmula VII (onde R12 é hidrogênio) quanto acilatos benzílicos tais como as fórmulas III, IV, V podem servir como materiais de partida para a preparação de éteres benzílicos (B. Loubinoux, J. Miazimbakana, P. Ge- rardin; Tetrahedron Lett. 30:1939-1942 [1989]).
Igualmente, os grupos hidróxi fenólico são facilmente transfor- mados em éteres fenílicos (R11 = alquila) usando-se agentes alquilantes tais como por exemplo halogenetos de alquila, alquil sulfatos, alquil triflatos ou empregando-se condições reacionais do tipo Mitsunobu (Synthesis 1981, 1- 28). De maneira similar, éteres fenólicos e monossilílicos alcoólicos são ob- tidos por sililação regiosseletiva ou por dessilílação de éteres bis-silílicos do intermediário B como descrito para outros compostos na literatura (J. Pala- dino, C. Guyard, C. Thurieau, J.-L. Fauchere, Helv. Chim. Acta 76: 2465- 2472 [1993]; Y. Kawazoe, M. Nomura, Y. Kondo, K. Kohda, Tetrahedron Lett. 26: 4307-4310 [1987]).
Carbonatos e carbamatos representados pelas fórmulas gerais VII e VIII como definidas acima podem ser preparados por um processo que compre- ende reagir um composto selecionado do grupo que consiste de onde R1 é como definido acima, n varia de 0 a 12, Bn é benzila, R10 ou R11 é hidrogênio com compostos de carbonila ativados ou reagentes de precurso- res de carbonila selecionados de haloformiatos, cetenos, ésteres ativados, anidridos mistos de ácidos orgânicos ou inorgânicos, isocianatos e isotioci- anatos.
As reações de acoplamento podem ser realizadas em solventes inertes por períodos de várias horas a temperaturas de -10°C à temperatura de refluxo do solvente ou reagente usado para dar compostos da fórmula geral VII onde R12 representa hidrogênio, alquila, acila alifática ou aromática ou carbamoíla, e R13 representa -C(=0)-Y-R3, onde Y e R3 representam O, S, NH e alquila ou arila, respectivamente. Reagentes polifuncionais dão os derivados correspondentes. Por exemplo, diisocianatos ou cloretos de di- carbonila dão compostos de fórmula VIII onde X, Y têm o significado de O, S ou NH e n varia de zero a doze.
Além disso, a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo uma ou mais das 3,3-difenilpropilaminas. Em outras pala- vras, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados como substâncias farmaceuticamente ativas, especialmente como agentes antimuscarínicos.
Elas podem ser usadas para preparar formulações farmacêuti- cas contendo pelo menos um dos referidos compostos.
Os compostos de acordo com a presente invenção na forma de bases livres ou sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis podem ser colo- cados em formas galênicas adequadas, tais como composições para uso oral, para injeção, para administração spray nasal ou outras, de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitos. Estas composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem uma quantidade eficaz dos compos- tos das reivindicações 1 a 15 em associação com materiais carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis, como bastante conhe- cido na literatura. Os veículos podem ser qualquer material inerte, orgânico ou inorgânico, adequado para administração enteral, percutânea ou paren- teral, tal como água, gelatina, goma arábica, lactose, amido celulósico mi- crocristalino, glicolato de amido sódico, fosfato ácido de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e outros. Estas composições também podem conter outros agentes farmaceuticamente ativos, e aditivos convencionais, tais como estabilizantes, agentes umectantes, emulsifican- tes, agentes flavorizantes, tampões e outros. A composição de acordo com a invenção pode por exemplo ser feita na forma sólida ou líquida para administração oral, tal como comprimi- dos, cápsulas, pós, xaropes, elixires e outros, na forma de soluções esté- reis, suspensões ou emulsões para administração parenteral, e outras.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em uma formulação de emplastro. Os compostos podem ser administrados por via transdérmica com uma incidência reduzida de efeitos secundários e melhor aceitação do indivíduo.
Os compostos e composições podem, como acima mencionado, ser usados para o tratamento de incontinência urinária e outras condições espasmogênicas que são causadas por mecanismos muscarínicos. A dosa- gem do composto específico vai variar dependendo de sua potência, do modo de administração, da idade e peso do paciente e da severidade da condição a ser tratada. A dosagem diária pode, por exemplo, variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 5 mg, administrada em dose única ou múltiplas por exemplo de cerca de 0,05 mg a cerca de 50 g cada. A invenção será ainda ilustrada pelos exemplos não limitativos e testes farmacológicos a seguir. I. Experimental 1. Generalidades Todos os compostos foram totalmente caracterizados por es- pectroscopia de 1H e 13C RMN (Bruker DPX 200). Os desvios químicos re- latados para os espectros de 13C RMN 50 MHz, valores dados em ppm) refe- rem-se ao solvente CDCI3 (77,10 ppm), dideutério diclorometano (CD2CI2, 53,8 ppm), CD3OD (49,00 ppm) ou hexadeutério dimetil sulfóxido (DMSO-d6, 39,70 ppm), respectivamente. Os dados de 1H RMN (200 MHz, ppm) refe- rem-se ao tetrametilsilano interno). Cromatografia de camada fina (tlc, rela- tados os valores Rf) foi conduzida em placas de sílica gel de E. Merck de 5 x 10 cm pré-revestidas, manchas foram visualizadas por resfriamento brusco de fluorescência ou aspersão com solução de permanganato de potássio alcalino. Sistemas solventes: (1) etil acetato/n-hexano (30/70, v/v %); (2) tolueno/acetona/metanol/ácido acético (70/5/20/5, v/v %); (3) n- hexano/acetona/dietilamina (70/20/10, v/v %); (4) n-hexano/aceto- na/trietilamina (70/20/10, v/v %); (5) etil acetato/n-hexano/2-propa- nol/trietilamina (60/40/20/1, v/v %); (6) etil acetato/trietilamina (90/10, v/v %); (7) ciclohexano/acetona/ácido acético (80/20/0,5, v/v %). As rotações óticas foram medidas a 589,3 nm e temperatura ambiente em um polarímetro Perkin Elmer tipo 241. Os pontos de fusão (p.f.) relatados não estão corrigi- dos e foram determinados em um instrumento Mettler FP 1. Os espectros IV foram tomados de um espectrômetro FTIR Perkin-Elmer série 1610, resolu- ção 4 cm'1. Cromatografia gasosa/espectrometria de massa (GC-EM): (os valores de espectro (m/z) e a abundância relativa (%) relatados) foram re- gistrados em um espectrômetro de massa triplo TSQ 700 Finnigan no modo de ionização química positivo (P-CI) ou negativo (N-CI) usando metano ou amônia como o gás reactante. Os compostos hidroxílicos foram analisados como seus derivados de éter trimetilsilílico. Cromatografia líquída- espectrometria de massa (LC-EM) combinadas: Sistema de Integridade Waters, Detector de Massa Thermabeam (El, 70 eV), relatados os valores m/z e abundância relativa.
2. Síntese dos intermediários A e B Éster 4-bromofenílico do ácido 3-fenilacrílico Uma solução gelada de 4-bromofenol (69,2 g) e cloreto de ci- namoíla (66,8 g) em diclorometano (150 ml) foi tratada com trietilamina (40,6 g). Depois de agitação por 18 h à temperatura ambiente, a mistura foi lava- da com água (250 ml), HCI aquoso 1 M, e seca sobre sulfato de sódio ani- dro. Evaporação a vácuo deixou o éster 4-bromofenΠico do ácido 3- fenilacrílico sólido (121,0 g, 99,8% de rendimento), p.f. 113,3°C, tlc: (1) 0,83. RMN (CDCIa): 116,85, 118,87, 123,49, 128,38, 129,06, 130,90, 132,49, 134,02, 147,07, 149,84,165,06. (±)-6-bromo-4-fenilcroman-2-ona Uma porção do éster (60,0 g) foi dissolvida em uma mistura de ácido acético (60 ml) e ácido sulfúrico concentrado (18 ml) e refluxada por 2 h. Depois de resfriamento, a mistura reacional foi despejada em água gela- da e o produto foi isolado por extração com etil acetato. Evaporação do sol- vente e recristalização do resíduo a partir de etanol em ebulição (150 ml) deram 26,3 g (43,8% de rendimento) de (±)-6-bromo-4-fenilcroman-2-ona cristalina pura, p.f. 117,8°C, tlc: (1) 0,67. RMN (CDCI3): 36,56, 40,51, 117,29, 118,87, 127,47, 127,89, 128,33, 129,32, 131,07, 131,79, 131,42, 150,76,166,84. Éster metílico do ácido (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropiônico Uma suspensão consistindo de (±)-6-bromo-4-fenilcroman-2-ona (85,0 g), carbonato de potássio anidro (46,7 g), iodeto de sódio (20,5 g) e cloreto de benzila (40,6 g) em metanol (350 ml) e acetona (350 ml) foi reflu- xada por 3 h. Depois de evaporação dos solventes o resíduo foi extraído com éter dietílico (2 x 300 ml) e o extrato foi lavado com água (2 x 200 ml) e carbonato de sódio aquoso. Secagem (Na2S04) e evaporação rotativa dei- xaram 121, 8 g (102,1% de rendimento bruto) de éster metílico do ácido (+)- 3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico como um óleo amarelo claro, tlc: (1) 0,77; RMN (CDCI3): 39,22, 40,53, 51,63, 70,16, 113,10, 113,77, 126,46, 126,92, 127,88, 128,08, 128,34, 128,45, 130,31, 130,55, 134,41, 136,44, 142,37, 154,94,172,08. Ácido (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico Uma solução de éster metílico do ácido (±)-3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropiônico (0,391 g, 0,92 mmol) em etanol (5 ml) foi trata- da a 50°C com um excesso de uma solução aquosa de hidróxido de sódio até a emulsão leitosa ficasse límpida. A mistura reacional foi então acidifi- cada (pH 3), evaporada e extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi evaporado e o óleo remanescente foi redissolvido em um mínimo de etanol em ebulição. A precipitação formada depois de 18 h a 4°C foi removida por filtração e seca a vácuo para dar 0,27 g (71,4%) de ácido (±)-3-(2-benzilóxi- 5-bromofenil)-3-fenilpropiônico, cristais incolores, p.f. 124,9°C; tlc: (1) 0,15 (material de partida éster metílico 0,75); RMN (CDCI3): 39,15, 40,26, 70,25, 113,21, 113,90, 126,62, 127,27, 127,98, 128,17, 128,47, 128,54, 130,46, 130,68, 134,34, 136,45, 142,16, 154,95, 177,65, LC-EM: 412/410 (14/11%, M+), 394/92 (15/13%), 321/319 (17/22%), 304/302 (17/21%), 259 (24%), 194 (22%), 178 (21%), 167 (65%), 152 (49%), 92 (100%). IV (KBr): 3434, 3030, 1708, 1485, 1452, 1403, 1289, 1243, 1126, 1018, 804, 735, 698, 649, Cal- culado para C22Hi9Br03(mol-peso. 411,30): C 64,25%, H 4,66%, Br 19,43%, O 11,67%; encontrado: C 63,72%, H 4.70%, Br 19,75%, O 11,80%.
Alternativamente, a mistura reacional bruta da síntese de éster metílico do ácido (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico descrita acima foi evaporada, redissolvida em etanol quente, e tratada com um ex- cesso de uma solução aquosa de hidróxido de potássio. Acidíficação até pH 3 (ácido clorídrico conc.) e resfriamento para 4°C resultaram na formação de um sólido, que foi removido por filtração depois de 18 h, lavado repetida- mente com água e seco para dar ácido (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropiônico com 82% de rendimento. a) Resolução do ácido (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico Ácido R-(-)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico Soluções quentes de ácido (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropiônico (815,6 g, 1,85 mol) e hemihidrato de 1S,2R-(+)-efedrina (232,1 g, 1,85 mol) em 2000 ml e 700 ml, respectivamente, de etanol abso- luto foram combinadas e em seguida deixadas resfriar até 0°C. O precipita- do formado foi colhido, lavado com etanol frio e seco a vácuo para dar 553,2 g do sal de efedrina do composto título (p.f. 153°C, e.e. 65% conforme de- terminado por RMN e HPLC). O sal foi recristalizado duas vezes de etanol em ebulição para dar o sal de 1 S,2R-(+)-efedrina do ácido R-(-)-3-(2- benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico com 75% de rendimento, cristais incolores, p.f. 158,6°C, e.e. 97,6% (HPLC). RMN (CDCI3): 9,53, 30,90, 41,54, 42,83, 61,45, 70,15, 70,42, 113,05, 113,68, 125,89, 126,03, 127,33, 127,85, 128,19, 128,28, 128,45, 129,86, 130,70, 135,91, 136,65 140,40, 144,09,155,20, 178,94. 1,2 g (2,0 mmoles) do sal de efedrina foi dissolvido em uma mistura de acetona (5 ml) e etanol (10 ml). Depois de tratamento com água (0,4 ml) e ácido clorídrico aquoso concentrado (37%) (0,34 ml), a solução foi evaporada a vácuo, e o resíduo foi redissolvido em ácido clorídrico aquoso 1 M (2 ml) e diclorometano (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (2 ml), e evaporada até a secura para dar o ácido R-(- )-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico como um óleo incolor que solidificou lentamente (0,4 g, 98% de rendimento), p.f. 105,6°C (de etil ace- tato/n-heptano); tlc: (7) 0,21; [a]D20 = -21,1 (c = 1,0, etanol), e.e. 99,9% (HPLC). RMN: idêntico ao ácido racêmico. Ácido S-(+)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico Os licores mãe combinados da resolução e recristalizações aci- ma foram tratados com agitação e resfriamento (18°C) com um excesso de ácido clorídrico aquoso concentrado. O precipitado (cloridrato de efedrínío) foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (1,5 litro) e em seguida lavado com várias porções de ácido clorídrico aquoso 1 M seguido de água. Depois de seca- gem (Na2S04), filtração e evaporação foram obtidos 479 g de ácido S-(+)-3- (2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiôníco como um óleo viscoso amarelo. O ácido S-(+)-enantiomérico puro foi convertido no sal de 1 R,2S-(-)-efedrina como descrito acima para o ácido R-(-). Duas recristalizações de etanol em ebulição deram cristais incolores de sal 1 R,2S-(-)-efedrínio do ácido S-(+)-3- (2-benzilóxí-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico com 83% de rendimento, p.f. 158,7°C, e.e. 97,8% (HPLC). RMN (CDCI3): : 9,47, 30,85, 41,54, 42,92, 61,48, 70,13, 70,30, 113,04, 113,66, 125,89, 126,01, 127,32, 127,84, 128,18, 128,44, 129,83, 130,68, 135,94, 136,63, 140,44, 144,13, 155,19, 178,94. O ácido S-(+)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico foi obtido em rendimento quantitativo a partir deste sal de efedrínio pelo méto- do descrito acima o ácido R-(-), tlc: (7) 0,20, e.e. (RMN) > 99%, p.f. 105,5°C; [oi]d20 = +22,6 (c = 1,0, etanol); RMN: idêntico ao ácido racêmico. b) Síntese enantiosseletiva do ácido R-(-)- e S-(+)-3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropiônico 2-benzilóxi-5-bromobenzaldeído A uma solução de 0,1 mol de 5-bromo-2-benzaldeído em THF (150 ml) foi adicionado 0,1 mol de K2C03 e 0,11 mol de brometo de benzila. A mistura foi refluxada por 2 horas e água (500 ml) foi adicionada. Depois da adição de etil acetato (400 ml) e agitação, a camada orgânica foi lavada com água, seca (sulfato de sódio) e evaporada até a secura. O sólido leve- mente amarelo resultante de 2-benzilóxi-5-bromobenzaldeído puro (tlc) foi usado como tal na etapa seguinte. Ácido 3-(2-benzilóxi-5-bromofenil) acrílico Uma mistura de 2-benzilóxi-5-bromobenzaldeído (0,10 mol), áci- do malônico (15,0 g) e piperidina (2,0 ml) em 150 ml de piridina foi primeiro aquecida a 90°C por 90 min e subseqüentemente refluxada por 0,5 hora.
Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi despeja- da em uma mistura de gelo (1 kg) e ácido clorídrico aquoso concentrado (250 ml). O material sólido que precipitou depois de agitação por 2 horas foi colhido por sucção e recristalizado de um mínimo de metanol em ebulição. 3- [3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-acriloil]-(4R)-4-feniloxazolidin-2-ona Cloreto de pivaloíla (7 g) foi adicionado em gotas a -30°C a uma solução agitada de ácido 3-(2-benzilóxi-5-bromofenil) acrílico (50,0 mmoles) e trietilamina (15,0 ml) em 200 ml de tetrahidrofurano. Depois de mais uma hora a temperatura foi diminuída para -50°C e (R)-2-feniloxazolidin-2-ona (9,0 g) e cloreto de lítio (2,5 g) foram adicionados em uma porção. O banho de resfriamento foi então removido e a agitação foi continuada por 18 horas. A reação foi diluída com água e 3-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-acriloil]-(4R)- 4- feniloxazolidin-2-ona foi isolada por extração com etil acetato. 3-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-(3S)-3-fenilpropionilJ-(4R)-4-feniloxazo- lidin-2-ona A uma mistura pré-resfriada (-30°C) de cloreto de cobre(l) (21,0 g) e dimetil sulfeto (45 ml) em tetrahidrofurano seco (150 ml) foi adicionada em gotas uma solução etérea de brometo de fenilmagnésio (0,3 mol). A mistura foi agitada por 20 min a mesma temperatura e em seguida resfriada para -40°C. Uma solução de 3-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-acriloil]-(4R)-4- feniloxazolidin-2-ona (50,0 mmoles) em tetrahidrofurano seco (150 ml) foi adicionada durante 10 min. O banho de resfriamento foi removido e a agita- ção foi continuada por 18 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com uma solução aquosa semi-saturada de cloreto de amônio e o produto foi isolado por extração com etil acetato. Ácido S-(+)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico Uma solução da 3-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-(3S)—3- fenilpropionil-(4R)-feniloxazolidin-2-ona descrita acima em tetrahidrofurano (300 ml) e água (100 ml) foi resfriada para 0°C e em seguida tratada com peróxido de hidrogênio aquoso 30% (20 ml) seguido de hidróxido de lítio sólido (4,3 g). Água foi adicionada depois de 2 horas e o auxiliar quiral foi removido por extração com etil acetato. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (10%) e S-(+)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropiônico bruto foi extraído com éter terc-butilmetílico.
Análise por HPLC (Chiralpak AD, fase móvel hexano/2- propanol/ácido trifluoracético [92:8:0,1, vol/vol %); fluxo 1,0 ml/min, detec- ção 285 nm) indicou uma razão enantiomérica de 93:7 (tempos de retenção 14,8 min e 11,5 min, respectivamente). O e.e. de 86% do enantiômero S-(+) pode ser melhorado para >98,5% por recristalização dos sais diastereomé- ricos usando "nitromix" (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, vol. 37, p. 2349) ou hemihidrato de (1R,2S)-(-)-efedrina como descrito acima. O ácido S-(+)- 3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico foi isolado depois de acidifica- ção de soluções aquosas dos sais diastereoméricos. Ele forma cristais in- colores que deu uma rotação ótica de [afo22 = +21,6 (c = 0,5, MeOH). Ácido R-(-)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico Adição de organocuprato conjugado de brometo de fenilmagné- sio a 3-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-acriloil]-(4S)-4-fenoiloxazolidin-2-ona como descrito acima para o enantiômero S-(+) deu o ácido R-(-)-3-(2- benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico cristalino em um e.e. de 99,6% de- pois de duas recristalizações, [a]D22 = -21,7 (c = 0,5, MeOH).
c) Síntese dos enantiômeros R- e S- do intermediário B (i) Via do fenilpropanol (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3*fenilpropan-1-ol Uma solução do (i)-propionato de metila (121,0 g) em 350 ml de tetrahidrofurano seco foi lentamente adicionada em uma atmosfera de nitro- gênio a uma suspensão de hidrato misto de lítio e alumínio (7,9 g) em te- trahidrofurano (350 ml). Depois de agitação à temperatura ambiente por 18 horas, HCI aquoso 20% foi adicionado em gotas e o produto foi isolado por extração repetida com éter dietílico. Os extratos combinados foram gradu- almente lavados com ácido clorídrico, solução de hidróxido de sódio, água destilada, e em seguida secos (Na2S04) para dar um óleo viscoso amarelo claro (108,8 g, 96,3% de rendimento) depois de evaporação, que cristalizou gradativamente, p.f. 73,8°C, tlc: (1) 0,47, (±)-3-(2-benzi(óxí-5-bromofeníl)-3- fenilpropan-1-ol. RMN (CDCI3): 37,52, 39,52, 60,84, 70,54, 113,54, 113,83, 126,29, 127,30, 127,51, 129,99, 128,24, 128,38, 129,99, 130,88, 135,69, 136,40, 143,53, 155,12. O mesmo produto foi obtido depois de redução do ácido (±)-3- (2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico com hidrato misto de lítio e alu- mínio em tetrahidrofurano (30 min, 25°C), 31% de rendimento. Éster 3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropílico do ácido (±)-tolueno- 4-sulfônico Uma solução resfriada (5°C) de (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)- 3- fenilpropan-1-ol (108,0 g) em diclorometano (300 ml) foi tratada com piri- dina (79,4 ml) e em seguida cloreto de p-toluenossulfonila (60,6 g) em diclo- rometano (200 ml). Depois de 18 horas à temperatura ambiente o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi extraído com éter dietílico. O extrato foi lavado com ácido clorídrico, água, e seco sobre sulfato de sódio anidro para dar o éster 3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropílico do ácido (±)-tolueno- 4- sulfônico como um óleo amarelo claro depois de concentração à pressão reduzida (140,3 g, 93,6% de rendimento, tlc: (1) 0,66. RMN (CDCI3): 21,67, 33,67, 39,69, 68,58, 70,28, 113,21, 113,76,126,47, 127,84, 128,10, 128,25, 128,41, 128,51, 129,81, 130,26, 130,42 132,91, 134,39, 136,41, 142,16, 155,07. (±)-[3-(2-benzilóxi-5-bromofeni))-3-fenilpropil]>diisopropilamina Uma solução do (±)-toluenossulfonato ( éster 3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropílico do ácido (±)-tolueno-4-sulfônico, 139,3 g) em acetonitrila (230 ml) e N,N-diisopropilamina (256 g) foi refluxada por 97 ho- ras. A mistura reacional foi em seguida evaporada até a secura e o resíduo assim formado foi distribuído entre éter dietílico (500 ml) e hidróxido de só- dio aquoso (2 M, 240 ml). A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (250 ml) e em seguida extraída com ácido sulfúrico 1 Μ. A fase aquosa foi ajustada para um pH de cerca de 12-13 e reextraída com éter (500 ml). A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2S04) e evaporada para dar (+)- [3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil]-diisopropilamina como um xarope castanho e viscoso (94,5 g, 77,9% de rendimento), tlc: (2) 0,49. RMN (CDCIa): 20,65, 20,70, 36,70, 41,58, 43,78, 48,77, 70,24, 113,52, 126,02, 127,96,128,20,128,36,129,82, 130,69, 136,34, 136,76, 144,20, 155,15. (ii) Via da fenilpropionamida Cloreto de S-(+)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropionila Cloreto de tionila (4,5 g, 2,8 ml, 37,8 mmoles) e algumas gotas de dimetílformamída foram adicionados a uma solução de ácido S-{+)-3-(2- benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico (10,3 g, 25 mmoles) em etil acetato (60 ml). A mistura foi refluxada até que o controle por tlc indicou consumo completo do material de partida (2 horas). Evaporação a vácuo deu o cloreto de ácido como um líquido amarelo claro em rendimento quase quantitativo (10,7 g). Conversão de uma alíquota no éster metílico mostrou uma única mancha em tlc (Rf 0,54, sistema solvente (7)). S-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropionamida Uma solução de cloreto de S-(+)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropionila (9,6 g, 22,3 mmoles) em etil acetato (40 ml) foi adicionada em gotas a uma solução agitada e resfriada (3°C) de diisopropilamina (6,4 g, 49,0 mmoles) em 60 ml de etil acetato. A reação foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente e em seguida lavada com água, ácido clorídrico aquoso (1 M) e salmoura semi-saturada. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada até a secura. O resíduo oleoso incolor (10,7 g, 97% de rendimento) de S-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpro- pionamida mostrou uma única mancha em tlc: (Rf 0,70 (4)). RMN (CDCI3): 18,42, 20,46, 20,63, 20,98, 39,51, 41,44, 45,76, 48,63, 70,00, 112,84, 113,64, 126,10, 126,45, 27,34, 127,78, 128,20, 128,36. 129,93, 130,59, 135,18, 136,52, 143,52,155,17, 169,61. (±)-N,N-diisopropil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3>fenilpropionamida A amida foi preparada a partir de diisopropilamina e do cloreto de ácido racêmico como descrito acima para o enantiômero S-(+). O óleo incolor viscoso foi dissolvido em etanol e a solução armazenada a -30°C. A partir desta solução foram obtidos cristais incolores, p.f. 101,8°C. (±)-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil]-diisopropilamina A uma solução agitada de (±)-N,N-diisopropil-3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropionamida (11,8 g) em 40 ml de tetrahidrofurano seco foi adicionado hidrato misto de lítio e alumínio 1 M/tetrahidrofurano (36 ml). A reação foi refluxada por 4 horas e em seguida resfriada bruscamente com a adição em gotas de água. Depois de remoção do precipitado o solvente foi evaporado e o resíduo oleoso dissolvido em ácido sulfúrico diluído. A fase aquosa foi lavada várias vezes com éter dietílico, o pH ajustado em 10-12 (NaOH aquoso), e extraída com éter dietílico. O extrato foi seco (sulfato de sódio), filtrado e evaporado a vácuo até a secura para deixar 8,1 g (76,7%) do composto título como um óleo incolor viscoso, tlc: (4) 0,86. O espectro de RMN corresponde ao produto, obtido do precursor tosilato (veja acima). S-(+)-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil]-diisopropilamina Repetição da sequência reacional usando ácido S-(+)-3-(2- benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico como o material de partida deu S- (+)-[3-(2-benzilóxi'5-bromofenil)-3-fenilpropil]-diisopropilamina como um óleo incolor viscoso, [a]p22 = +18,5 (c = 10,0, etanol), e.e. de uma batelada representativa 99,4%. R-(-)-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil]-diisopropilamina Repetição da sequência reacional usando ácido R-(-)-3-(2- benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiônico como o material de partida deu R-(- )-[3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil]-diisopropilamina como um óleo incolor viscoso, [a]D22 = -17,3 (c = 10,0, etanol), e.e. de uma batelada repre- sentativa 98,3%.
As purezas óticas foram determinadas por HPLC quiral usando colunas Chiralpak OD.
Cloridrato do ácido (±)-4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)- benzóico Uma solução de Grignard etérea, preparada a partir da (+)- amina acima (22,8 g), brometo de etila (17,4 g) e magnésio (6,1 g) em uma atmosfera de nitrogênio foi diluída com tetrahidrofurano seco (200 ml) e em seguida resfriada para -60°C. Dióxido de carbono sólido em pó (cerca de 50 g) foi então adicionado em pequenas porções e a mistura reacional verde foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois da adição de uma solução aquosa de cloreto de amônio (200 ml, 10%) e ajuste da fase aquosa para um pH de 0,95, um sólido branco foi recuperado por filtração para dar clori- drato do ácido (±)-4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzóico (14,7 g, 64,3% de rendimento), p.f. 140°C (dec.), tlc: (2) 0,33. RMN (CD3OD): 17,07, 18,77, 33,55, 43,27, 56,50, 71,50, 112,89, 124,10, 127,94, 129,07, 129,25, 129,34, 129,59, 129,66, 130,18, 131,60, 132,78, 137,60, 143,30,161,11,169,70. (+)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenil]-metanol Intermediário A (n = 1) O (±)-c!oridrato foi convertido em seu éster metílico (MeOH, tra- ços de ácido sulfúrico, 6 h de refluxo) e a base oleosa livre assim obtida (28 g, tlc (2): Rf 0,46) foi dissolvida em éter dietílico seco (230 ml). Esta solução foi lentamente (2 h) gotejada, em uma atmosfera de nitrogênio, a uma sus- pensão de hidrato misto de lítio e alumínio (1,8 g) em éter (140 ml). Depois de agitação por 18 h, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (4,7 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada até a secura para dar (±)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1- fenilpropil)-fenil]-metanol (26 g, 98,9% de rendimento) como um óleo que cristalizou gradativamente, p.f. 86,4°C. tlc: (2) 0,32. RMN (CDCI3): 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.
Intermediário A (±)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenil]-[C2H]metanol Intermediário d2-A (n = 2) Repetição da redução acima descrita do éster metílico do ácido (±)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzóico pelo uso de deuterida mista de lítio e alumínio deu (±)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino- 1-fenilpropil)-fenil]-[C2H]metanol, sólido amorfo incolor com 77% de rendi- mento; tlc: (2) 0,33. RMN (CDCI3): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multipleto centrado em 64,96, 70,05, 111,76, 125,72, 127,34, 128,03, 128,32,128,38,133,15,133,99,137,17,144,80,155,52. (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol Intermediário B (n = 1) Uma solução de intermediário A (9,1 g) em metanol (100 ml) foi hidrogenada sobre níquel de Raney (4,5 g) em condições ambientais. De- pois de 5 horas, cromatografia de camada fina indicou hidrogenólise com- pleta. O catalisador foi removido por filtração e a solução evaporada até a secura para deixar um óleo (6,95 g, 96,5% de rendimento) que solidificou gradativamente, (±)-2-(3-diisopropi!amino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol, p.f. 50°C, tlc: (2) 0,15. RMN (CDCIa): 19,42, 19,83, 33,22, 39,62, 42,27, 48,27, 65,19, 118,32, 126,23, 126,55, 127,47, 128,33, 132,50, 144,47, 155,38.
Cloridrato: cristais incolores, p.f. 187-190°C (com decomposição) Intermediário B S-(-)-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenol Hidrogenólise de S-(-)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil- propil)-fenil]-metanol (preparado a partir do ácido S-(+)-3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropiônico como descrito para a série racêmica) deu o composto título-com 85% de rendimento, sólido incolor; p.f. > 50°C, [oc]D22 = -19,8 (c=1,0, etanol); RMN (CDCI3): 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55,155,52. S-(+) cloridrato: sólido incolor, não higroscópico, p.f. 186,4°C (dec.); [ct]D22 = +6,6 (c = 0,5, água). RMN (DMSO-d6): 16,58, 18,17, 31,62, 41,37, 45,90, 54,02, 63,07, 115,18, 126,05, 126,37, 128,03, 128,45, 129,04, 133,12, 143,88, 153,77. R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol Hidrogenólise de R-(+)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1- fenilpropil)-fenil]-metanol (preparado a partir do ácido R-(-)-3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropiônico como descrito para a série racêmica) deu o composto título com 87% de rendimento, sólido incolor; p.f. > 50°C, [a^22 = +21,3 (c= 1,0, etanol). R-(-) cloridrato: sólido incolor, não higroscópico, p.f. 179,8°C (dec.); [afo22 = -7,2 (c=0,5, água); RMN (DMSO-d6): 16,59, 18,19, 31,64, 41,38, 45,92, 54,07, 63,08, 115,19, 126,07, 126,39, 128,04, 128,46, 129,05, 133,13, 143,89,153,79. S-(+)-mandelato: p.f. 139,7°C, [oc]d21 = +38,3 (c = 1,0, etanol). (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidróxi-[2H2]metil-fenol Intermediário d2-B (n = 2) Uma suspensão agitada de deuterida mista de lítio e alumínio (0,1 g, 2,38 mmoles) em 5 ml de éter dietílico seco foi tratada durante 30 min à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio seco com uma solução de éster metílico do ácido (±)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1- fenilpropil)-benzóico (1,0 g, 2,17 mmoles) em éter dietílico seco (5 ml). De- pois de mais uma agitação à temperatura ambiente por 18 h, a reação foi resfriada bruscamente pela adição em gotas de 0,17 de 2H20. A precipita- ção resultante foi removida por filtração, lavada com pequenas porções de éter, e as fases orgânicas combinadas foram evaporadas a vácuo até a se- cura para deixar (±)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-fenil]- [2H2]metanol como um óleo viscoso levemente amarelo que cristalizou gra- dativamente, p.f. 84,1°C; tlc (2) 0,33 (material de partida 0,46), 0,725 g, 77,2% de rendimento. RMN (CDCI3): 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multipleto centrado em 64,30, 70,05, 111,76, 125,72, 125,94, 126,92, 127,34, 127,71, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.
Uma solução do (±)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1- fenilpropil)-fenil]-[2H2]metanol acima (0,129 g, 0,29 mmol) em uma suspen- são de metanol (5 ml) e níquel de Raney molhado (0,1-0,2 g) foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de gás de deutério (2H2). Depois de 1 h, tlc indicou o desaparecimento completo do material de partida. A mistura foi filtrada, evaporada e o resíduo foi redissolvido em éter dietílico (5 ml). A solução foi lavada com água (2x5 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura para deixar um óleo amarelo pálido, 76,3 mg, com 74,6% de rendimento, que solidificou gradativamente para dar um sólido incolor com uma faixa de p.f. de 46-49°C. Tlc: (4) 0,57 (material de partida 0,77). RMN (CDCI3): 19,57,19,94, 33,33, 39,56, 42,18, 48,07, 48,43, multipleto centrado em 64,61, 118,47, 126,29, 126,58, 127,55, 127,94, 128,38, 132,53, 144,53, 155,37. GC-EM (P-CI, amônia, derivado de TMS): 488,43 (100%), 489,56, (70%), 490,56 (31%), 491,57 (8%).
Intermediário d2 B n = 2, deutério (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidróxi-[2H2]metil-fenol Intermediário d2-B
(iii) Via do cuprato de Heck para 0 intermediário B
Intermediário B Ν,Ν-diisopropil-acrilamida Uma solução de cloreto de acroíla (42,2 g, 40,6 ml, 0,467 mol) em 125 ml de diclorometano foi lentamente adicionada a uma solução res- friada (0-5°C) de Ν,Ν-diisopropilamina em diclorometano (500 ml). Depois de 2 h 0 sal de amônio precipitado foi removido por filtração e 0 filtrado foi lavado com ácido clorídrico 1 M (3 x 100 ml), seco (sulfato de sódio) e eva- porado até a secura. Ν,Ν-diisopropil-acrilamida foi obtida como um líquido amarelo claro com 48% de rendimento e cerca de 99% de pureza. RMN (CDCIs): 20,54, 21,25, 45,66, 48,10, 125,62, 130,70,166,17. (E)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metoxicarbonilfenil)-acrilamida (Éster metílico do ácido (E)-3-(2-diisopropilcarbamoilvinil)-4-metoxi- benzóico) A reação foi realizada em uma atmosfera de gás de nitrogênio seco e isento de oxigênio. Todos os solventes e reagentes foram secos an- tes do uso.
Uma suspensão agitada consistindo de N,N-dimetilglicina (6,0 mmoles), acetato de sódio anidro (40 mmoles), 3-bromo-4-metoxibenzoato metílico (20 mmoles, 4,90 g), N,N-diisopropilacrilamida (24 mmoles, 3,72 g), cloreto de bis-(benzonitrila)-paládio-ll (1,5 % em mol) e 20 ml de N-metil-2- pirrolidinona foi aquecida a 130°C até que nenhum material de partida pu- desse ser detectado por tlc (material de partida 3-bromo-4-metoxibenzoato metílico: Rf 0,73; Ν,Ν-diisopropilacrilamida: Rf 0,46; sistema solvente (1)).
Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, foram adicionados 50 ml de uma solução aquosa de HCI 2 N. A reação foi diluída com diclorome- tano (50 ml) e 0 metal paládio cinza precipitado foi removido por filtração. A fase orgânica foi lavada com cinco porções (50 ml cada) de ácido clorídrico aquoso 2 N, seca (MgSOí) e evaporada até a secura. O sólido esbranquiça- do remanescente foi recristalizado de etil acetato/n-hexano para dar 4,40 g de (E)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metoxicarbonilfenil)-acrilamida com 69% de rendimento, p.f. 139-140°C, tlc: (1) Rf 0,40. RMN (CD2CI2): 21,22, 22,10, 46,39, 48,87, 52,59, 56,61, 111,42, 123,39, 123,78, 125,54, 130,32, 132,53, 135,07. EM (El, Dl, 105°C): 319 (M+ , 22), 304 (6%), 276 (8%), 219 (100%), 187 (18%), 160 (7%). (±)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metoxicarbonilfenil)-3-fenilpropiona- mida (Éster metílico do ácido (±)-3-(2-diisopropilcarbamoil-1-feniletil)-4- metoxibenzóico) A reação foi realizada em uma atmosfera de gás de nitrogênio seco e isento de oxigênio. Todos os solventes e reagentes foram secos an- tes do uso.
Uma solução verde escuro de difenilcuprato de lítio foi prepara- da por adição de uma solução de fenillítio (12 ml, 24 mmoles, ciclohexa- no/éter dietílico) a uma suspensão resfriada (0°C) e agitada de aduto de brometo de cobre-l dimetil sulfeto (2,71 g, 13 mmoles) em éter dietílico (40 ml). Esta solução foi resfriada para -78°C e em seguida foram adicionadas soluções de trimetilclorossilano (1,5 ml, 12 mmoles) em éter dietílico (5 ml) seguido da cinamida acima (3,19 g, 10,0 mmoles, (E)-N,N-diisopropil-3-(2- metóxi-5-metoxicarbonilfenil)-acrilamida) em 10 ml de tetrahidrofurano. A reação foi agitada por uma hora a -78°C, aquecida até a temperatura ambi- ente e em seguida resfriada bruscamente pela adição de 150 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Depois de 90 min, a fase orgânica foi lavada com duas porções (100 ml) de cloreto de sódio aquoso semi-saturado, seca (MgS04) e evaporada até a secura. O resíduo oleoso amarelo foi dissolvido em um mínimo de etil acetato e purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica gel (fase móvel (1)). Evaporação das frações combinadas do composto título deu (±)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5- metoxicarbonilfenil)-3-fenilpropionamida como um xarope amarelo viscoso levemente amarelo (1,8 g, 44% de rendimento). RMN (CD2CI2): 19,45, 19,56, 19,74, 38,86, 44,87, 47,92, 50,80, 54,76, 109,41, 121,32, 125,53, 128,10,128,43, 128,78, 132,03, 143,20,159,95,165,95, 168,87. EM (El, Dl, 105°C): 397 (M+, 41%), 366 (5%), 322 (2%), 269 (3%), 255 (14%), 237 (7%), 165 (5%), 128 (12%), 91 (43%), 58 (100%). (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol Uma solução de (±)-N,N-diisopropil-3-(2-metóxi-5-metoxicar- bonilfenil)-3-fenilpropionamida (0,79 g, 2,0 mmoles) em 20 ml de tetrahidro- furano foi resfriada para 5°C e em seguida tratada com 2,5 ml de UAIH41 M/THF. Depois de agitação à temperatura ambiente por 18 horas, cloreto de alumínio em pó fino (0,3 g) foi adicionado e a agitação foi continuada por mais 4 horas. A reação foi bruscamente resfriada a 5°C pela adição em go- tas de água seguida de solução aquosa de hidróxido de sódio. A mistura foi diluída com éter dietílico (150 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura semi-saturada, seca (sulfato de sódio) e evaporada até a secura para dar o composto título como uma espuma esbranquiçada sólida. Tlc (2) 0,16, p.f. 48-51°C. Uma porção do material foi convertida no cloridrato (ácido clorídri- co etéreo), p.f. 186-189°C (dec.).
Desoxigenação hidrogenolítica de S-(-)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil- propil)-4-hidroximetilfenol Uma mistura de S-(-)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4- hidroximetilfenol (683 mg, 2,0 mmoles, [oc]d22 = -19,8 (c = 1,0, etanol)), cata- lisador platina sobre carbono (120 mg) e ácido acético (1,0 ml) foi diluída com etil acetato (50 ml) e em seguida hidrogenada à temperatura ambiente a uma pressão de 4 bar de gás de hidrogênio por 5 h. O catalisador foi re- movido por filtração e o filtrado foi evaporado para deixar um óleo. O resí- duo foi redissolvido em diclorometano (25 ml) e a solução foi lavada com solução aquosa de carbonato ácido de sódio. A fase orgânica foi concentra- da até a secura e o resíduo oleoso recuperado em etanol (7 ml). Adição de ácido D-(-)-tartárico (300 mg) e armazenamento da solução límpida a -25°C deu cristais incolores (310 mg) de D-(-) tartarato ácido de S-(-)-2-(3- diisopropilamino-1 -fenilpropiI)-4-metilfenol com 33% de rendimento, tlc (4): 0,66 (material de partida 0,31), [a]D22 = -26,7 (c = 1,0, metanol). RMN (CD3OD: 17,98, 18,37, 20,69, 33,68, 43,12, 56,33, 74,17, 116,31, 127,51, 129,11,129,50,129,70, 129,89,130,41, 144,57,153,67, 176,88.
Uma porção do tartarato foi tratada com uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio e a base livre foi isolada em rendimento quantita- tivo como um óleo incolor por extração com etil acetato e evaporação do extrato, [α^22 = -26,3 (c = 1,0, metanol).
Intermediários preferidos nos processos para a preparação das 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a presente invenção são: . ácido (±)-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanóico e seus sais, - ácido R-(-)-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanóico e seus sais, - ácido S-(+)-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanóico e seus sais, - (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidróxi-[C2H2]metil-fenol, . S-(-)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidróxi-[C2H2]metil-fenol, - R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidróxi-[C2H2]metil-fenol e seus sais. 3. Exemplos a) Monoésteres fenólicos aa) Procedimento geral Esteres de ácidos carboxílicos Uma solução agitada de (±)-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)- 4-hidroximetilfenol (intermediário B, 1,71 g, 5,01 mmoles) e cloreto de ácido (5,00 mmoles de monocloreto de ácido carboxílico para compostos de fór- mula II, 2,50 mmoles para compostos de fórmula ΙΓ) em 60 ml de dicloro- metano foi resfriada para 0°C e em seguida trietilamina (0,502 g, 4,96 mmoles para compostos de fórmula II, 1,05 g, 9,92 mmoles para compostos de fórmula ΙΓ), dissolvida em 10 ml de diclorometano, foi adicionada em go- tas durante 5-10 min. A agitação foi continuada por 18 h à temperatura am- biente, e em seguida a mistura foi lavada sucessivamente com água (25 ml), carbonato ácido de sódio aquoso (5%, 25 ml) e água (25 ml). A fase orgâni- ca foi então seca (sulfato de sódio) e evaporada à pressão reduzida e à bai- xa temperatura. Os resíduos oleosos assim formados foram finalmente ex- postos a alto vácuo (2-4 horas) para remover traços de solventes residuais.
Os ésteres de fórmula II ou ΙΓ foram obtidos como sólidos ou xaropes viscosos incolores a amarelo claro com purezas entre 90% e 99% (tlc, HPLC, RMN). Ésteres de N-acilamino ácidos Monoésteres fenólicos A uma solução do aminoácido respectivo (2,0 mmoles) em 0,7 ml a 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 0,5 ml de trietilamina foi adicionado, a 5°C em uma porção, cloroformiato de metila (2,0 mmoles, 288 mg). Depois de agitação por 2 horas a mesma temperatura, o banho de resfriamento foi removido e uma solução de intermediário B (2,0 mmoles, 682 mg) em 5 ml de diclorometano e trietilamina (0,5 ml) foi adicionada. A reação foi deixada agitar por 2-8 horas e em seguida diluída com éter dietílico (70 ml). Os pre- cipitados sólidos foram removidos por filtração e a mistura foi lavada com uma solução aquosa de sulfato ácido de sódio (5%) e água. Depois de se- cagem (sulfato de sódio), filtração e evaporação a vácuo, o resíduo foi puri- ficado por cromatografia flash sobre sílica gel (eluente: sistema solvente (4)). Esteres de N-acilamino ácidos foram obtidos como óleos viscosos ou sólidos cerosos com rendimentos entre 24% e 73%. bb) Formação de sal (exemplo cloridrato) Uma solução resfriada (0°C) de 4,94 mmoles de aminobase em 30 ml de éter dietílico seco foi tratada em uma atmosfera de nitrogênio com 4,70 mmoles (monoaminas de fórmula II) ou 9,4 mmoles (diaminas de fór- mula II') de ácido clorídrico etéreo (1 M). a precipitação oleosa foi lavada repetidamente com éter seco e em seguida evaporada em alto vácuo. O produto residual solidificou na maioria dos casos como uma espuma amorfa.
Os sólidos altamente higroscópicos mostram uma ampla faixa de fusão aci- ma de 100°C (com decomposição).
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o mé- todo descrito acima e seus dados analíticos estão mostrados abaixo: Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-acético, tlc: Rf 0,47 (4), RMN (CDCI3): 20,36, 20,68, 20,97, 36,59, 42,35, 43,83, 48,76, 64,58, 122,69, 125,61, 126,22, 126,71, 127,96, 128,34, 136,82, 138,97,143,73, 147,77, 169,24; GC-EM/P-CI (amônia, deri- vado trimetilsilílico): 456,8 (100%), 398,4 (4%) Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-propiônico, tlc: Rf 0,52 (4); RMN (CDCI3): 20,44, 20,64, 27,67, 36,67, 42,21, 43,87, 48,78, 64,70, 122,71, 125,62, 126,52, 126,78, 127,97, 128,53, 136,86, 138,82, 143,82, 147,86, 172,68; GC-EM/P-CI (amônia, deri- vado trimetilsilílico): 470,38 (100%), 398,4 (4%) Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-n-butírico, tlc: Rf 0,43 (4); RMN (CDCI3): 13,77, 18,40, 20,43, 20,51, 20,59, 36,15, 36,82, 42,16, 43,90, 48,83, 49,20, 64,58, 122,66, 125,98, 126,17, 126,74, 127,33 127,94, 128,33, 136,79, 138,91, 143,82, 171,88; GC-EM/N-CI (metano, amônia, derivado trimetilsilílico): 482,3 (20%), 412,3 (100%), 340,1 (33%), 298,1 (89%), 234,7 (15%); GC-EM/P-CI (meta- no, amônia, derivado trimetilsilílico): 484,5 (100%), 468,4 (62%), 394,3 (22%); GC-EM/P-CI (amônia, derivado trimetilsilílico): 484,4 (100%), 398,4 (3%) Éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (+)-isobutírico, tlc: Rf 0,43 (4); RMN (CDCI3): 18,99, 19,11, 20,54, 34,21, 36,88, 41,84, 43,91, 48,78, 64,61, 122,54, 125,57, 126,14, 126,81, 127,94, 128,34, 136,84,138,84, 143,89, 147,85,175,36 Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-R-(+)-isobutírico, Tlc: Rf 0,38 (4), material de partida: 0,26; óleo incolor (rendimento de 95%); RMN (CDCI3): 19,02, 19,14, 19,96, 20,61, 34,26, 36,92, 41,87, 43,90, 48,80, 64,84, 122,63, 122,63 125,64, 126,19, 126,92, 127,98, 128,39, 136,96, 138,76, 143,93, 147,97, 175,39.
Cloridrato: sólido higroscópico incolor; [a]D20 = +5,5 (c = 1,0, clorofórmio); RMN (CDCI3): 17,03, 17,53, 18,30,18,52, 18,95, 19,12, 31,23, 34,10, 41,69, 45,40, 54,22, 54,47, 64,00, 122,32, 126,62, 126,81, 127,40, 128,06, 128,70, 133,88,140,64,142,25,147,81,175,89. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, tlc: Rf 0,49 (1); RMN (CDCI3): 20,46, 20,66, 26,53, 27,34, 37,12, 39,21, 41,46, 43,98, 48,81, 64,65, 122,42, 125,58, 126,16, 126,92, 128,37, 134,27, 136,92, 138,82, 143,97, 148,02, 176,97; GC-EM/P-CI (amônia, derivado trimetilsilílico): 498,8 (100%), 482,5 (10%, 398,4 (4%) Éster 2-{3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-acetamidoacético 2-(acetilamino) acetato de (±)-2- [diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenila RMN (CD3OD): 20,33, 20,61, 22,17, 30,54, 42,39, 48,62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73, 125,51, 127,01,127,75,129,31,131,63,137,33, 146,67,147,43,171,47,173,82 Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-ciclopentanocarboxílico Tlc: Rf 0,66 (4), material de partida intermediário B (0,50), óleo incolor, ren- dimento: 82%. RMN (CDCI3): 20,42, 25,87, 30,25, 36,57, 41,89, 43,97, 47,15, 49,02, 64,63, 122,56, 125,60, 126,16, 126,81, 127,60, 127,94, 128,35,128,77, 136,74,138,88,143,85,147,92,175,05. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-ciclohexanocarboxílico Tlc: Rf 0,67 (4), material de partida intermediário B (0,50), óleo incolor, ren- dimento: 93%. RMN (CDCIa): 20,27, 25,40, 25,74, 29,03, 29,16, 36,29, 41,82, 43,31, 44,08, 49,36, 64,62, 122,56, 125,68, 126,22, 126,92, 127,92, 128.38.136.65, 139,00,143,72,147,86,174,40. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenílpropil)-4-hidroximetilíenílico do ácido (±)-benzóico Tlc: Rf 0,31 (4); xarope incolor (99% de rendimento, pureza > 95%), cristali- zou gradativamente mediante refrigeração; RMN (CDCI3): 20,41, 20,51, 36.65, 42,42, 43,85, 48,79, 64,70, 122,79, 125,74, 126,17, 126,83, 128,13, 128,28, 128,58, 129,48, 130,25, 133,62, 137,21, 139,10, 143,67, 148,00, 164,99. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido R-(+)-benzóico tlc Rf 0,30 (4); xarope incolor Cloridrato: sólido amorfo incolor; [afo20 = +14,9 (c = 1,0, clorofórmio), RMN (CDCIa): 17,06, 17,53, 18,25, 18,61, 31,23, 42,19, 45,49, 54,26, 54,53, 64,09, 122,55, 126,77, 127,13, 127,58, 128,10, 128,50, 128,72, 128,78, 129,02,130,17,133,96,134,27,140,81, 142,13,147,91,165,40. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-metilbenzóico tlc: Rf 0,30 (4), material de partida intermediário B: 0,24; rendimento: quan- titativo, óleo viscoso amarelo claro; RMN (CDCI3): 20,32, 20,50, 21,78, 36,13, 42,35, 43,98, 49,29, 64,66, 122,79, 125,81, 129,19, 126,70, 127,04, 128,30, 129,32, 129,76, 130,29, 136,94, 139,20, 143,61, 144,46, 148,04, 165,07. LC-EM: 459 (M+\ 3,5%), 444 (17%), 223 (2,5%), 195 (2%), 119 (48%), 114 (100%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-metilbenzóico óleo viscoso incolor, tlc: (4) 0,64 (material de partida Rf 0,51), rendimento 84%. RMN (CDCIs): 20,44, 20,53, 21,86, 22,01, 36,74, 42,36, 43,87, 48,81, 64,76, 122,93, 123,11, 125,71, 126,12, 126,88, 128,10, 128,48, 130,76, 131,26, 131,70, 132,03, 132,79, 137,28, 139,00 141,73, 143,72, 148,04, 165,25. LC-EM: 459 (M+ , 21%), 444 (100%), 326 (1%), 223 (10%), 213 (6%), 195, (9%), 165 (14%), 115 (94%), 91 (99%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-acetoxibenzóico xarope incolor, tlc: (4) 0,47 (material de partida Rf 0,51), rendimento 82%. RMN (CDCIs): 20,39, 20,57, 20,96, 36,92, 42,29, 43,88, 48,87, 64,64, 122,39, 122,64, 124,05, 125,80, 126,11, 126,75, 128,09, 128,32, 132,23, 134,66, 137,27, 139,22, 143,64, 147,63, 151,37, 162,72, 169,73,. LC-EM: 503 (M+-, 7%), 488 (59%), 446, (6%), 326 (22%), 223, (9%), 213 (9%), 195 (9%), 163 (14%), 121 (100%), 114 (88%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-1 -naftóico óleo viscoso incolor, tlc: (4) 0,57 (material de partida Rf 0,51), rendimento 82%. RMN (CDCIs): 20,46,20,58, 36,82, 42,46, 43,89, 48,76, 64,81, 122,98, 124,51, 125,64, 125,79, 125,98, 126,15, 126,44, 126,94, 128,12, 128,36, 128,65, 131,37, 131,82, 133,98, 134,45, 137,44, 139,08, 143,73, 148,13, 165,49. LC-EM: 495 (M+', 8%),480 (100%), 213 (7%), 165 (8%), 155 (95%), 127(100%), 114(90%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-naftóico óleo viscoso incolor levemente amarelo, tlc: (4) 0,57 (material de partida Rf 0,51), rendimento 71%. RMN (CDCIs): 20,47, 20,59, 36,71, 42,59, 43,85, 48,81, 64,82, 122,89, 126,89, 127,89, 128,19, 128,41, 128,68, 129,50, 132,03, 132,55, 135,87, 137,22, 139,08, 143,83, 148,20, 165,14. LC-EM: 495 (M+, 7%), 480 (98%), 223 (8%), 213 (6%), 195 (6%), 165 (8%), 155 (96%), 127(100%), 114(81%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-clorobenzóico tlc: Rf 0,54 (4), material de partida intermediário B: 0,44; rendimento: quan- titativo, óleo viscoso amarelo claro; RMN (CDCIa): 20,34, 20,50, 36,41, 42,51, 43,84, 48,93, 64,66, 122,72, 128,06, 125,82, 126,88, 127,27, 128,56, 128,96, 131,60, 133,80, 136,95, 139,30, 140,16, 143,60, 147,87, 164,10. LC-EM: 479 (M+, 1,5%), 464 (10%), 223 (2%), 195 (2%), 165 (1,5%), 139 (25%), 114(100%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-metoxibenzóico tlc: Rf 0,47 (4), material de partida intermediário B: 0,42; rendimento: 89%, óleo viscoso amarelo claro; RMN (CDCI3): 20,31, 20,47, 36,43, 42,39, 43,90, 48,97, 55,53, 64,71, 121,79, 122,86, 125,72, 126,14, 126,79, 128,11, 128,27, 131,27, 131,77, 132,36, 132,84, 137,15, 139,01, 143,74, 148,08, 163,92, 164,71. LC-EM: 475 (M+', 3,5%), 460 (20%), 223, (2%), 195 (2%), 135 (48%), 114(100%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-metoxibenzóico tlc: Rf 0,40 (4), material de partida intermediário B: 0,42; rendimento: 98%, óleo viscoso amarelo claro, RMN (CDCI3): 20,29, 20,42, 36,50, 41,92, 44,02, 49,09, 55,95, 64,72, 119,10, 120,20, 122,86, 125,64, 126,10, 126,82, 128,06, 128,30, 132,08, 134,32, 137,11, 139,01, 143,87, 148,00, 159,82, 164,40. LC-EM: 475 (M+', 3,5%) 18%), 223 (1%), 195 (1%), 135 (49%), 114 (100%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-nitrobenzóico tlc: Rf 0,44 (4), material de partida intermediário B: 0,42: rendimento: 78%, óleo viscoso amarelo que solidificou lentamente; p.f. 123,6°C; RMN (CDCI3): 20,47, 20,62, 36,52, 42,66, 43,70, 48,75, 64,69, 122,61, 123,72, 125,91, 126,33, 127,04, 128,02, 128,37, 131,32, 134,86, 136,83, 139,55, 143,56, 147,75, 150,93, 163,04. LC-EM: 490 (M+’, 1,5%), 475 (15%), 327 (0,8%), 223 (3%), 195 (3%), 150 (15%), 114(100%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-nitrobenzóico tlc: Ri 0,32 (4), material de partida intermediário B: 0,42; rendimento: 92%, óleo viscoso amarelo que solidificou lentamente; RMN (CDCI3): 20,39, 20,50, 36,74, 42,14, 43,89, 48,71, 48,92, 64,59, 122,15, 123,95, 124,18, 125,89, 126,25, 127,23, 127,99, 128,39, 129,95, 132,95, 133,08, 136,72, 139,62, 143,64, 147,63, 148,15, 163,90,. LC-EM: 490 (M+, 1%), 475 (11%), 327 (2,5%), 223 (2,5%), 195 (3%), 165 (3%), 150 (7%), 114 (100%). Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de (±)-N-acetilglicina/Éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroxime- tilfenílico do ácido (±)-2-acetamidoacético (2-(acetilamino)acetato de (±)-2-[díisopropilamino-1 -fenilpropil]-4- (hidroximetil)-fenila) RMN (CDCI3): 20,33, 20,61, 22,17, 30,54, 42,39, 48,62, 51,04, 64,88, 117,09, 124,73, 125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33,146,67, 147,43,171,47,173,82. Éster bis-[2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetil- fenílico] do ácido (±)-malônico, tlc: Rf 0,38 (4); RMN (CDCI3): 20,52, 20,62, 20,69, 36,95, 41,84, 42,82, 43,89, 48,23, 64,83, 123,37, 127,36, 127,97, 128,42,128,38, 129,06,131,55,137,50, 138,90, 148,23, 148,32,160,54. Éster bis-[2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfe- nílico] do ácido (±)-succínico tlc: Rf 0,40 (4); RMN (CDCI3): 20,51, 20,63, 20,73, 30,69, 36,91, 41,80, 43,92, 48,20, 64,81, 122,60, 127,41, 127,93, 128,39, 128,39, 129,31, 131,80,136,73, 138,92, 143,82, 148,17,168,01. Éster bis-[2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico]do áci- do(±)-pentanodióico, tlc: Rf 0,43; RMN (CDCI3): 20,47, 20,60, 32,87, 36,93, 41,82, 43,90, 48,22, 64,81, 64,83, 122,85, 127,39, 127,99, 128,35, 129,31, 131,84,136,98, 138,94,143,80,147,40, 169,05. Éster bis-[2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfe- nílico] do ácido (i)-pentanodióico, tlc: Rf 0,43; RMN (CDCI3): 20,64, 23,40, 34,37, 36,95, 41,84, 43,88, 48,25, 64,87, 122,88, 127,34, 127,97, 128,39, 129,33,131,80,136,99,138,94,143,82,147,65,168,72. b) Diésteres idênticos Diésteres (±)-idênticos (fórmula III) foram preparados e tratados como descrito acima com a diferença de que foram usados 2,4 mmoles tanto de trietilamina como de cloreto de acila (R1-COCI). As propriedades físicas foram semelhantes às das bases e sais descritos acima.
Diésteres de N-acilaminoácidos foram preparados como descrito para monoésteres fenólicos, com a diferença de que foi usado mais um equivalente molar de agente acilante (anidrido de ácido misto).
Em particular, foram preparados os compostos a seguir e seus analíticos estão dados abaixo: Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico] do ácido (±)-fórmico, tlc: Rf 0,65 (4). Este diéster foi preparado a partir do anidrido misto fórmico acético e do intermediário B como anteriormente des- crito para outros substratos (F. Reber, A. Lardon, T. Reichstein, Helv. Chim.
Acta 37: 45-58 [1954]). Éster 4-acetóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-acético, tlc: Rf 0,76 (4); GC-EM/P-CI (amônia): 426,3 (100%), 368.3 (22%); GC-EM/P-CI (metano, derivado trimetilsilílico): 426,4 (64%), 410.3 (16%), 366,3 (100%); cloridrato, RMN (DMSOde) - 16,50, 16,76, 18,05, 20,94, 21,04, 27,02, 31,39, 41,28, 45,26, 53,80, 65,21, 123,39, 126,84, 127,61, 127,85, 128,70, 134,41, 135,49, 142,68, 148,20, 169,32, 170,42. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-propioniloximeíilfe- nílico] do ácido (±)-propiônico, tlc: R( 0,82 (4); RMN (CDCI3): 20,53, 20,73, 21,14, 27,66, 36,73, 42,10, 43,68, 48,65, 65,75, 122,65, 126,10, 127,01, 127,70, 128,34, 128,78, 133,73, 136,81, 143,76, 148,45, 172,45, 174,21; GC-EM/P-CI (amônia): 454,8 (100%), 438,5 (9%), 382,4 (27%) Éster 4-n-butiriloxímetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)- fenílico do ácido (±)-n-butírico, tlc: Rf 0,86 (4); RMN (CDCI3): 13,70, 13,76, 18,44, 20,53, 20,69, 21,13, 36,14, 36,76, 37,09, 42,08, 43,73, 48,71, 65,64, 122,81, 125,97, 126,97, 127,92, 128,35, 128,77, 133,78, 136,99, 143,76, 148,41,171,68,173,40; GC-EM/P-CI (amônia): 482,8 (100%), 396,4 (67%) Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-ísobutiriloximetil- fenílico] do ácido (±)-isobutírico, tlc: Rf0,83 (4) RMN (CDCI3): 18,97, 19,10, 20,64, 20,67, 34,01, 34,23, 36,98, 41,72, 43,70, 48,65, 65,61, 122,50, 126,18, 126,73, 127,92, 128,13, 128,36, 133,90, 137,01, 143,85, 148,41, 175,17, 176,81; GC-EM/N-CI (metano): 480,3 (15%); GC-EM/P-CI (metano): 482.5 (63%), 466,4 (18%), 394,3 (100%) Éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(2,2- dimetilpropionilóxi)-benzílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, tlc: Rf 0,96 (4); RMN (CDCIg): 20,44, 20,75, 27,09, 27,24, 37,18, 38,68, 39,15, 41,25, 43,66, 48,20, 65,50, 122,36, 126,32, 127,22, 127,48, 127,83, 128,29, 133,99, 136,98, 143,87, 148,37, 176,70, 178,10; GC-EM/P-CI (metano): 510.5 (76%), 494,5 (21%), 408,4 (100%) Éster 4-benzoiloximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fení- lico do ácido (±)-benzóico, tlc: Rf 0,80 (4); RMN (CDCI3): 20,62, 36,95, 41,72, 43,89, 48,23, 66,76,122,22, 125,33,127,36,127,62,127, 89,127,89, 127,97, 128,38, 129,49, 130,52, 130,64, 131,15, 131,22, 131,98, 136,38, 137,66,143,82,148,95,164,77, 166,60 Éster 4-benzoiloximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-feníli- co do ácido (±)-benzóico Cloridrato: sólido incolor, tlc: (4) 0,70, [a]D20 = +24,2 (c = 1,0, clorofórmio). RMN (DMSO-de): 16,52, 17,99, 18,06, 25,99, 31,32, 53,94, 65,98, 123,58, 127,65, 127,98, 128,62, 128,90, 129,02, 129,45, 129,71, 130,10, 133,64, 134,32, 134,55,135,60, 142,52,148,37, 164,53, 165,76. c) Diésteres mistos Diésteres mistos (fórmula IV) foram preparados por acilação dos respectivos monoésteres benzílicos ou fenólicos. O tratamento e as proprie- dades físicas corresponderam às bases e sais descritos acima.
Em particular, foram preparados os compostos a seguir e seus dados analíticos estão dados abaixo: Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico do ácido (±)-acético, tlc: Rf 0,76 (4); RMN (CDCI3): 20,62, 20,91, 33,25, 42,20, 42,28, 48,23, 70,70, 122,96, 127,36, 127,97, 128,38, 128,73, 132,02, 135,41,137,11,143,81,149,35,161,34,168,95 Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico do ácido (±)-benzóico, tlc: R, 0,74 (4); RMN (CDCI3): 20,60, 36,93, 41,72, 43,89, 48,23, 70,71, 122,50, 125,33, 127,30, 127,89, 127,97, 128,36, 129,57, 130,65, 131,13, 132,05, 135,41, 136,66, 143,80, 149,15, 161,35, 164,78 Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-acetoximetilfenílico do ácido (±)-benzóico óleo viscoso incolor, tlc: Rf 0,70 (4); RMN (CDCI3): idêntico ao enantiômero R-(+), veja abaixo. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-acetoximetilfenílico do ácido R-(+)-benzóico tlc: R, 0,70 (4) Cloridrato: sólido não higroscópico incolor [a]D20 = +27,1 (c = 1,0, clorofór- mio). RMN (CDCIa): 17,14, 18,53, 21,04, 31,53, 42,25, 46,27, 54,74, 65,58, 123,18, 127,07, 127,55, 127,61, 127,99, 128,80, 130,22, 134,14, 134,81, 135,27,141,44, 148,54, 165,19,170,81. Éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido (±)-isobutírico, tlc: Rf 0,77 (4); RMN (CDCI3): 18,99, 19,12, 20,65, 21,05, 34,24, 37,02, 41,79, 43,79, 48,72, 65,98, 122,75, 126,76, 127,14, 127,94,128,39,128,84,133,55,137,04,143,84, 148,56,170,84,175,18 Éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido (+)-isobutírico óleo incolor Cloridrato: sólido higroscópico incolor; [ce]o20 = +14,6 (c = 1,0, clorofórmio); RMN (CDCIs): 16,89,17,04, 18,31, 18,54, 18,92, 19,06, 20,95, 31,49, 34,07, 41,64, 46,17, 54,55, 65,49, 122,91, 126,93, 127,48, 127,83, 128,74, 134,50, 134,88,141,61,148,44,170,67,175,63. Éster 4-acetóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropíl)-benzílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico tlc: Rf 0,80 (4); RMN (CDCI3): 20,63, 20,93, 27,19, 33,25, 37,49, 42,21, 42,25, 48,22, 67,37, 123,18, 127,36, 127,84, 128,39,131,16,137,34,143,84,148,29,168,93,178,40 Éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, tlc: Rf 0,81 (4); RMN (CDCI3): 20,60, 20,79, 27,09, 36,93, 37,35, 41,85, 42,29, 48,25, 65,91, 122,36, 127,37, 127,99,128,39, 129,38, 132,69, 136,00, 136,85, 143,80, 170,45, 176,60. d) Monoésteres benzílicos Uma mistura consistindo de intermediário B (80 mg, 0,23 mmol), éster vinílico (0,4 ml), éter ter-butil metíiico (18 ml) e enzima lipase (1,0 g) foi suavemente sacudida à temperatura ambiente. Formiato, acetato e n- butirato benzílicos foram preparados a partir dos doadores de éster vinílico correspondentes usando SAM I lipase (Amano Pharmaceutical Co.). Ben- zoilação foi obtida com benzoato de vinila na presença de Lipozym IM 20 (Novo Nordisk), ao passo que pivalatos e isobutiratos foram obtidos a partir dos ésteres vinílicos correspondentes sob catálise de Novozym SP 435 (Novo Nordisk). Análise por tlc indicou depois de 2-24 horas desapareci- mento completo do material de partida (Rf = 0,45 (3)). A mistura foi filtrada e em seguida evaporada em alto vácuo (< 40°C) para dar os sais de ácido carboxílico (R1-C02H) dos respectivos monoésteres benzílicos como óleos incolores a amarelo claro.
Em particular, foram preparados os compostos a seguir e seus dados analíticos estão dados abaixo: Éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)-fórmico, tlc: Rf 0,25 (2); RMN (CDCI3): 19,43, 33,24, 39,61, 42,25, 48,21, 68,44, 118,09, 127,34, 127,66, 128,31, 128,39, 133,97, 144,47, 156,63,161,32 Éster 3-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)-acético, tlc: Rf 0,26 (2); RMN (CDCI3): 19,45, 20,96, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 63,59, 118,00, 127,36, 128,33, 128,48, 128,53, 129,13, 131,59,133,88,144,49,155,74,170,44 Éster 3-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)-propiônico, tlc: Rf 0,45 (2); RMN (CDCI3): 19,02, 19,43, 27,58, 33,20, 39,61, 42,25, 48,21, 64,08, 118,30, 125,30, 127,03, 127,39, 128,31, 130,12,134,22,144,51,155,64,173,22 Éster 3-(3-diisopropilamÍno-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)-butírico, tlc: Rt0,54 (2); RMN (CDCI3): 13,58, 18,40, 19,45, 33,29, 35,88, 39,65, 42,23, 48,25, 63,96, 118,32, 124,55, 126,20, 127,35, 128,32, 129,91,134,22,144,50, 155,60, 169,05 Éster 3-(3-diísopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzírico do ácido (±)-isobutírico, tlc: Rf 0,56 (4); RMN (CDCI3): 19,09, 19,45, 33,28, 33,59, 39,65, 42,29, 48,25, 64,63, 118,35, 125,35, 127,03, 127,38, 128,35, 128,49,129,79,134,22,144,52, 155,65, 175,48 Éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, tlc: Rf 0,61 (4); RMN (CDCI3): 19,41, 27,15, 33,24, 37,46, 39,61, 42,25, 48,21, 65,10, 118,30, 125,32, 127,00, 127,34, 128,31,129,42,134,18,144,47,155,61, 178,39 Éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)-benzóico, tlc: Rf 0,77 (4); RMN (CDCI3): 18,01, 19,40, 33,24, 39,60, 42,40, 48,20, 66,93, 117,13, 127,18, 127,81, 128,33, 129,98, 130,17, 132,96, 133,58, 142,33,156,95,166,60 e) Éteres e éteres silílicos Uma mistura de intermediário B (3,4 g, 10 mmoles), ácido meta- nossulfônico (2 ml, 31 mmoles) e álcool R10-OH (50-150 ml) foi agitada à temperatura ambiente até que nenhum material de partida fosse detectável (2-24 horas). Depois de evaporação até a secura (< 35°C) o resíduo foi re- dissolvido em uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio (100-200 ml, 5%, p/v) e a solução foi extraída com etil acetato (75 ml). A fase orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e evaporada para dar bases de fórmula VI (R11 = H) como óleos incolores a amarelo claro.
Derivados mistos de éster éter, por exemplo de intermediário A, foram preparados por acilação benzílica de éteres fenólicos, tal como o in- termediário A, de acordo com o procedimento descrito para exemplos da estrutura de fórmula IV.
Cloridratos Equivalentes molares de bases de VI (R11 = H), dissolvidas em éter ter-butil metílico, e ácido clorídrico etéreo foram combinados à tempe- ratura ambiente. Precipitados oleosos foram separados e secos a vácuo, cloridratos cristalinos foram isolados e recristalizados de acetonitrila ou acetona para dar material cristalino incolor.
Em particular, foram preparados os compostos a seguir e seus dados analíticos estão dados abaixo: (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-metoximetilfenol, tlc: R( 0,61 (4); GC-EM/P-CI (metano, derivado trimetilsilílico): 428,4 (100%), 412,3 (49%), 396,3 (52%); cloridrato: sólido higroscópico amorfo incolor; p.f. 161 °C; RMN (CD3OD): 17,39/18,75 (sinais amplos), 33,79, 43,13, 56,47, 58,00, 75,59, 116,19, 120,79, 127,62, 129,04, 129,14, 129,42, 129,55, 130,43, 144,32, 155,85 (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-etoximetilfenol, tlc: Rf 0,72 (4); GC-EM/P-CI (amônia, derivado trimetilsilílico): 444,8 (100%), 398,4 (6%);
cloridrato: cristais não higroscópicos incolores; p.f. 158-161°C, RMN (CD3OD): 15,43, 17,12, 18,82, 33,80, 56,49, 66,49, 73,62, 116,19, 127,63, 128,99,129,13,129,36,129,55,130,58,130,75,144,32,155,77 (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-propoximetilfenol, RMN (CDCI3): 18,62, 19,44, 23,10, 33,24, 39,61, 42,26, 48,22, 71,87, 73,94, 117,78, 124,95, 127,35, 127,57, 128,32, 128,47, 133,66, 134,23, 144,48, 155,25 (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-isopropoximetilfenol, RMN (CDCI3): 19,44, 22,32, 33,27, 39,65, 42,29, 48,25, 69,28, 72,10, 117,90,127,38,128,03,128,41,131,10, 133,76,134,37,144,51,154,65.
Cloridrato: cristais incolores, p.f. 140,4°C, tlc (4) 0,61. LC-EM: 383 (6%, [N- HCI]+), 368 (11%), 324 (1%), 223 (6%), 195 (3%), 165 (2%), 155 (5%), 114 (100%). RMN (DMSO-d6): 16,57, 18,09, 18,19, 22,29, 31,58, 41,25, 45,87, 53,97, 69,26, 69,92, 115,28, 126,34, 127,08, 127,25, 127,96, 128,45, 129,07, 129,70,132,31,143,88,154,22.
(±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-butoximetilfenol, RMN (CDCI3): 13,75, 19,44, 19,75, 32,24, 33,28, 39,60, 42,20, 48,20, 72,45, 117,87,125,50,127,29,128,39,133,70,134,30,144,47,155,36 Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-metoximetilfenílico do ácido (±)-acético, RMN (CDCI3): 19,99, 20,62, 20,90, 33,33, 42,30, 48,21, 58,41, 75,94, 122,92, 127,37, 127,95, 128,35, 131,85, 136,99, 138,81, 143,88, 147,88, 168,95 Éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-etoximetilfenílico do ácido (±)-acético, RMN (CDCI3): 15,49, 19,94, 20,95, 33,23, 42,25, 48,25, 65,70, 73,73, 122,63, 127,46, 127,95, 128,36, 131,65, 136,79, 139,71, 143,80, 147,66,168,99 (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4- trimetilsilaniloximetilfenol, RMN (CDCI3): 0,10, 19,40, 19,43, 33,25, 39,65, 42,25, 48,20, 64,93, 117,90, 124,90, 126,60, 127,35, 128,35, 128,48, 133,80,137,15, 144,49,155,28 (±)-diisopropil-[3-fenii-3-(2-trimetilsilanilóxi-5- trimetilsilaniloximetil-fenil)-propil]amina, RMN (CDCI3): 0,10, 0,29, 19,40, 19,53, 33,28, 41,19, 42,27, 48,25, 66,40, 121,37, 127,36, 128,25, 128,50, 136,42, 144,10,154,98 (±)-[3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4- trimetilsilaniloxifenil]meta-nol, RMN (CDCI3): 0,29, 0,33, 19,40, 19,53, 33,27, 41.16, 42,27, 48,23, 65,22, 118,04, 124,99, 126,52, 127,30, 128,25, 134,16, 136,80,144,14, 155,06 (±)-diisopropil-[3-(5-metoximetil-2-trimetilsilaniloxiíenil)-3- fenilpropil]-amina, RMN (CDCI3): 0,28, 0,32, 19,39, 19,43, 33,28, 41,22, 42,33, 48,19, 58,40, 75,95, 117,68, 124,92, 126,60, 127,35, 128,25, 128,55, 134,00,136,47,144,16,155,09 (±)-diisopropil-[3-(5-etoximetil-2-trimetilsilaniloxifenil)-3- fenilpropil]-amina, RMN (CDCI3): 0,28, 0,31, 15,50, 19,42, 19,58, 33,29, 41.17, 42,25, 48,20, 65,70, 72,48, 117,50, 124,75, 126,39, 127,39, 128,25, 128,50,134,99, 136,28,144,19,154,28 (±)-[4-(ter-butil-dimetilsilanilóxi)-3-(3-diisopropilamino-1- fenilpropil)-fenil]metanol, Rf 0,65 (3) Éster 4-(ter-butil-dimetilsilanilóxi)-3-(3-diisopropilamino*1-fenil- pro-pil)-benzílico do ácido (±)-acético, RMN (CDCI3): -4,92, -5,00, 19,40, 19,49, 20,40, 20,83, 23,49, 33,25, 41,22, 42,25, 48,25, 72,55, 81,55,121,24, 124,88, 127,40, 128,26,128,44, 128,48, 133,37,135,74, 144,11, 155,20 (±)-4-(ter-butil-dimetilsilaniloximetil)-2-(3-diisopropilamino-1- fenilpropil)-fenol, tlc: Rf 0,70 (3); GC-EM/N-CI (metano, derivado trimetilsilíli- co): 526,5 (59%), 454,3 (100%), 412,2 (14%), 340,1 (42%); GC-EM/P-CI (metano, derivado trimetilsilílico): 528,6 (100%), 512,5 (85%), 470,43 (10%), 396,3(31%) Éster 4-(ter-butií-dimetilsilanilóxi)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil- propil)-fenílico do ácido (±)-acético, RMN (CDCI3): -4,77, -4,88, 19,15, 20,65, 20,93, 24,77, 33,25, 42,20, 48,20, 67,90, 122,79, 125,15, 127,44, 127,90, 128,41, 136,99,140,55, 143,85, 147,86, 168,95 (±)-{3-[2-(ter-butil-dimetilsilanilóxi)-5-(ter-butil- dimetilsilaniloximetil)-fenil]-3-fenilpropil}-diisopropilamina, tlc: Rf 0,94 (3); GC-EM/N-CI (metano): 568,6 (62%), 454,3 (100%), 438,2 (10%), 340,2 (58%), 324,8 (16%), 234,7 (78%), GC-EM/P-CI (metano): 570,6 (70%), 554,5 (52%), 512,5 (18%), 438,4 (24%) Éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropÍlamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-acético, tlc: Rf 0,56 (5); GC-EM/P-CI (amônia): 474,4 (100%), 416,4 (54%), RMN (CDCI3): 20,44, 20,56, 21,07, 36,73, 41,53, 44,01, 48,79, 66,43, 70,00, 111,61, 125,75, 127,34, 127,55, 127,76, 127,90, 128,03, 128,27, 128,39,133,98,136,98, 144,63, 156,05, 170,94 Éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-benzóico, tlc: R, 0,87 (4); RMN (CDCI3): 20,54, 20,60, 36,80, 41,51, 43,95, 48,67, 66,83, 70,04, 111,66, 125,76, 127,35, 127,45, 127,78, 128,06, 128,27, 128,30, 128,42, 128,85, 129,66, 130,55, 132,86, 134,05, 137,03, 144,75, 156,08,166,46; GC-EM/P-CI (amônia): 536,5 (100%), 416,4 (42%) Éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-isobutírico, tlc: R( 0,77 (4); RMN (CDCI3): 19,01, 20,62, 20,65, 34,04, 36,85, 41,54, 43,97, 48,71, 66,15, 70,06, 111,62, 125,79, 125,96, 126,97, 127,24, 127,55, 127,81, 128,08, 128,34, 128,45, 134,05, 137,10, 144,79, 156,00,177,01; GC-EM/P-CI (amônia): 502,4 (100%), 416,4 (49%) f) Carbamatos e carbonatos Carbamatos N-monossubstituídos Uma solução de 4,0 mmoles de intermediário B, éter benzílico (fórmula VI, R11 = H) ou monoéster de fórmula II em diclorometano (20 ml) foi tratada à temperatura ambiente por 16 horas com isocianato (4,8 mmo- les) ou diisocianato (2,2 mmoles). Depois de lavagem com 10 ml de carbo- nato ácido de sódio aquoso (5%, p/v), secagem (Na2S04) e evaporação fo- ram obtidos resíduos oleosos ou sólidos incolores das bases livres.
Carbamatos N-dissubstituídos Cloreto de N,N-dialquil-carbamoíla (4,4 mmoles) foi dissolvido em diclorometano e gotejado em uma mistura resfriada (0°C) e agitada con- sistindo de intermediário B (4,0 mmoles), diclorometano (30 ml) e trietilami- na (7,0 mmoles, 0,71 mg, 1 ml). A agitação foi continuada por 6 horas. A mistura foi em seguida lavada com 5 porções (10 ml) de carbonato ácido de sódio aquoso, seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada para dar o car- bamato como óleos ou sólidos incolores.
Bis-carbamatos foram preparados de maneira similar usando-se o intermediário B e um excesso de isocianato (4,8 mmoles) e tolueno como solvente a 65°C por 18 horas.
Carbonatos foram preparados e tratados de acordo com os mé- todos descritos para a preparação de compostos de fórmulas II a IV. Cloro- formiatos de alquila foram usados como reagentes acilantes.
Cloridratos Os óleos ou sólidos foram redissolvidos em tetrahidrofurano (10 ml). Adição de ácido clorídrico etéreo e evaporação até a secura em alto vácuo deram cloridratos de carbamato cristalinos ou amorfos.
Em particular, foram preparados os compostos a seguir e seus dados analíticos estão dados abaixo: Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (+)-N-etilcarbâmico, tlc: Rf 0,38 (4); GC-EM/P-CI (amônia, derivado trimetilsilílico): 486,8 (100%), 413,4 (5%), 398,4 (6%); cloridrato, p.f. 64°C (com decomposição); RMN (DMSO-d6): 15,16, 16,68, 18,05, 18,13, 25,33, 31,26, 35,46, 53,94, 62,65, 67,22, 123,04, 125,70, 126,72, 127,86, 128,67, 135,42,136,02, 140,07, 142,98, 147,53, 154,52 Éster 2-(3-diisopropilamino-1-1enilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-N,N-dimetilcarbâmico, RMN (CDCI3): 20,34, 20,66, 30,51, 36.33, 36,77, 42,00, 48,28, 50,21, 65,65, 119,83, 123,44, 125,19, 126,60, 127,38,127,54, 129,31,136,62,143,33,150,99, 155,67. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxímetilfenílíco do ácido (±)-N,N-dietilcarbâmico, RMN (CDCI3): 20,54, 20,66, 30,49, 35,61, 42,42, 48,31, 50,20, 65,56, 119,43, 123,40, 125,33, 126,66, 126,99, 127,05, 136,30,143,27,149,13,154,97 Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-N-fenilcarbâmico; RMN (CDCI3): 20,52, 20,61, 36,91, 39,44, 42,25, 48,22, 62,66, 118,36, 119,46, 123,50, 125,32, 127,11, 127,99, 130,15,132,63,139,65,141,33,145,16, 152,21,156,00 Cloridrato do éster etílico do ácido (±)-2-(3-diisopropilamino-1- fenilpropil)-4-hidroximetilfenoxicarbonilamino] acético tlc: Rf 0,14 (4); p.f. cristais incolores (de acetona, 21% de rendimento); RMN (CDCI3): 16,76, 16,86, 18,45, 20,96, 31,37, 42,20, 46,13, 54,56, 65,50, 123,10, 126,98, 127.66, 128,72, 130,14, 134,05, 134,72, 135,22, 141,37, 148,47, 165,12, 170,71 Éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-N-etilcarbamoiloxi- benzílico do ácido (±)-N-etilcarbâmíco, tlc: Rf 0,36 (3); RMN (CDCI3): 15,00, 19.23, 19,40, 33,26, 36,00, 39,62, 42,35, 48,12, 65,95, 118,30, 125,45, 127.08.128.33, 130,37, 134,24,144,44,155,44, 157,74 Éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenílpropil)-4-N,N-dimetílcarba- moiloxi-benzílico do ácido (±)-N,N-dimetilcarbâmico, RMN (CDCI3): 20,59, 20.66, 30,59, 35,96, 36,40, 36,74, 36,98, 42,03, 48,26, 50,09, 67,09, 119,04, 123.23, 123,49, 125,01, 126,67, 127,72, 129,33, 133,65, 143,43, 150,99, 155,63. Éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-N,N-dietilcarbamoilo- xibenzílico do ácido (±)-N,N-dietilcarbâmico, RMN (CDCI3): 13,31, 13,64, 13,89, 20,33, 20,71, 31,57, 37,97,41,55, 42,37, 48,46, 51,00, 67,23, 120,00, 123,39,124,82,126,31,126,95,127,33,150,36,157,18,158,97. Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-{4-[2-(3-düsopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetit-fenoxicar- boníl-amino]-butil}-carbâmico (fórmula VII’, X = Y = NH, n = 4) tlc: R( 0,60 (6); dicloridrato p.f. 142,5-145,6°C. Éster etílico do éster 2-(3-díisopropilamíno-1-fenilpropil)-4- hidroxi-metilfenílico do ácido (±)-carbônico, Rf 0,67 (4). Éster etílico do éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4- etoxicar-boniloximetilfenílico do ácido (±)-carbônico, Rf 0,87 (4). g) Diésteres cíclicos intramoleculares via metátese de fechamento de anel (RCM) Exemplo Éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(pent-4-enoiloximetil)-fení- lico do ácido (±)-pent-4-enóico (x = y = 2) Uma mistura resfriada (4°C) de ácido pent-4-enóico, cloroformi- ato de isobutila e trietilamina (5,84 ml cada) em 10 ml de diclorometano foi agitada por 5 horas em uma atmosfera de gás de nitrogênio seco. O banho de resfriamento foi então removido e trietilamina (1,46 mmol) e 2-(3- diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenol (1,46 mmol) foram adicio- nados em uma porção. Depois de 18 horas a mistura foi diluída com diclo- rometano (30 ml), lavada várias vezes com água e finalmente uma solução aquosa 5% de carbonato ácido de sódio. Depois de secagem (sulfato de sódio), filtração e evaporação, o resíduo oleoso foi redissolvido em um pe- que-no volume de uma mistura de solventes consistindo de etil aceta- to/heptano/-trietilamina (65/30/5, % em vol.) e colocado em uma coluna de cromatografia flash sobre sílica gel. Eluição da coluna com a mesma mistura de solventes, colheita das frações apropriadas, e evaporação das frações combinadas deram éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(pent-4- enoiloximetil)-fenílico do ácido (±)-pent-4-enóico como um óleo xaroposo amarelo pálido (50% de rendimento), tlc: (4) 0,75. RMN (CDCI3): 18,95, 20,77, 27,75, 28,87, 33,58, 36,83, 42,13, 43,72, 48,71, 65,85, 70,55, 115,47, 115,99, 122,45, 126,26, 127,08, 127,96, 128,11, 128,83, 133,73, 136,38, 136,79,137,04,143,77,148,46,171,11, 172,78.
Diésteres cíclicos intramoleculares de ácidos Ι,ω-dióicos e intermediá- rio B
Exemplo Diéster cíclico intramolecular de ácido octano-1,8-dióico e 2-(3-diiso- propiiamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol Catalisador de Grubbs (benzilideno-bis-(triciclohexilfosfina)- dicloror-rutênio, 16 mg, 0,002 mmol, 2% em mol) foi adicionado a uma solu- ção de éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(pent-4-enoiloximetil)- fenílico do ácido (±)-pent-4-enóico (483 mg, 0,96 mmol) em diclorometano (150 ml) e a mistura foi refluxada por 96 h em uma atmosfera de gás de ni- trogênio, depois do que todo o material de partida foi consumido conforme indicado por tlc. A mistura foi filtrada através de um chumaço curto de alu- mina básica, e o solvente foi removido a vácuo. Cromatografia flash (siste- ma solvente (4)) deu o diéster cíclico intramolecular intermediário de ácido oct-4-eno-1,8-dióico e 2-(3-diisopropilamino)-1-(fenilpropil)-4-hidroxime- tilfenol (324 mg) como um xarope incolor (tlc: (4) Rf 0,68) com 71% de ren- dimento, mistura de dois isômeros geométricos. RMN (CDCI3, isômero prin- cipal): 19,24, 20,61, 23,11, 25,62, 30,55, 33,53, 35,02, 42,41, 48,29, 50,20, 65,30, 114,46, 124,33, 125,58, 127,15, 128,70, 129,29, 131,10, 132,46, 139,54,146,76, 147,98, 173,76, 174,39.
Uma porção deste material (140 mg) foi dissolvida em etil ace- tato (10 ml) e hidrogenada à temperatura ambiente na presença de catalisa- dor paládio sobre carbono para dar o diéster cíclico intramolecular de ácido octano-1,8-dióico e 2-(3-diisopropilamÍno-1-fenilpropÍI)-4-hidroximetilfenol em rendi-mento essencialmente quantitativo, 139 mg, óleo incolor, tlc: (4) 0,71. RMN (CDCI3): 19,36, 20,73, 24,84, 25,28, 28,90, 29,70, 30,57, 33,72, 34,37, 42,39, 48,26, 50,20, 65,26, 114,45, 124,37, 127,11, 128,67, 129,29, 131,18, 132,45, 139,52, 146,77, 147,69, 173,90, 174,15.
Poli-co-LD-lactídeos do intermediário B
Todos os reagentes foram secos sobre P205 a vácuo (< 1 mbar) e à temperatura ambiente. As reações foram realizadas à temperatura am- biente em uma atmosfera de nitrogênio seco isento de oxigênio.
Copolímero de baixo peso molecular Uma solução 15% de n-butillítio (0,36 ml) foi injetada através de um septo de borracha em uma solução agitada de 2-(3-diisopropilamino- fenilpropil)-4-hidroximetilfenol (100 mg, intermediário B) e DL-dilactídeo (1,5 g) em 15 ml de tolueno seco. A polimerização foi deixada prosseguir por 4 dias à temperatura ambiente. Água destilada (10 ml) foi então adicionada para terminar a polimerização. A fase orgânica foi separada e lentamente gotejada em 200 ml de metanol. O óleo incolor precipitado foi tratado com água (100 ml) e em seguida seco em alto vácuo por 48 horas. O copolímero foi obtido com 72,7% de rendimento. Análise por RMN (veja abaixo) indicou uma faixa de peso molecular médio de Mn 2000- 4000 e um teor em peso do intermediário B de cerca de 8,4% (RMN). Análi- se por tlc mostrou a ausência de intermediário B monomérico. Análise por cromatografia por permeação em gel (GPC) mostrou um Mp de 1108 e um Mn de 702.
Copolímero de alto peso molecular O copolímero de alto peso molecular foi preparado como des- crito acima, com a diferença de que foram usados 3,0 g de DL-dilactídeo.
Precipitação por metanol deu um sólido branco fofo que foi cuidadosamente lavado com água e em seguida seco como descrito para dar 0 copolímero com 81% de rendimento. Análise por RMN (veja abaixo) indicou uma faixa de peso molecular médio de Mn 4000-8000 e um teor em peso do intermedi- ário B de cerca de 2,0%. Análise por tlc mostrou a ausência de intermediário B monomérico. Cromatografia por permeação em gel (GPC) mostrou um Mp de 9347 e um Mn de 6981. Calorimetria de varredura diferencial (DSC) deu umaTg de 42,5°C.
Análise por RMN
Os sinais de ressonância por 1H RMN da cadeia de poli-lactil foram nitidamente separados da parte copolimérica do intermediário B (sol- vente CDCI3): Ressonâncias de CH3 da cadeia de poli-lactil: 1,30-1,60 ppm.
Ressonâncias de CH da cadeia de poli-lactil: 5,10-5,30 ppm.
Ressonâncias de CH das unidades lactil de ligação com os dois grupos hidróxi do intermediário B: 4,8-5,0 ppm e 5,5-5,7 ppm.
Intermediário B ligado a polímero: 1,06-1,11 (CH3), 2,20-2,30 (CH2CH2), 2,40-2,80 (NÇH2), 3,30-3,50 (NÇH), 4,45-4,55 (ÇHCH2), 4,70-4,80 (ÇH2- OCO-lactil), 6,70-7,30 (arilaÇH). h) Ester inorgânico Exemplo Cloridrato do éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-sulfooxime- tilfení-lico do ácido (±)-benzóico A uma solução agitada de ácido clorossulfônico (116 mg, 1,0 mmol) em 5 ml de éter dietílico seco foi lentamente adicionada a 0°C uma solução de éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-benzóico (445,6 mg, 1,0 mmol) em 3 ml de éter dietílico seco. O gel formado imediatamente durante a adição foi agitado à temperatura am- biente até que ficasse com uma consistência cristalina (cerca de 1 hora). O precipitado foi lavado várias vezes com éter dietílico e em seguida seco a vácuo para dar 0,52 g (46% de rendimento) de cristais incolores, p.f. 63- 65°C. RMN (CDCI3): 16,85, 17,03, 18,32, 18,49, 32,01, 42,29, 46,23, 55,23, 55,50, 69,24, 122,52, 126,94, 127,15, 129,04, 129,76, 130,25, 133,89, 134,93,136,85,141,87,147,80,165,19. i) Ι-Ο-β-D-glicuronida benzílica de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)- 4-hidroximetilfenol ((±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(1p-D-glicuronosiloximetil)- fenol) Uma solução de 2,3,4-triacetil-1-a-D-glicuronosil brometo de metila (2,07 g, 4,64 mmoles) em 24 ml de tolueno seco foi resfriada para - 25°C em uma atmosfera de nitrogênio e em seguida tratada com uma solu- ção de éster 2-(3-díisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-benzóico em 7 ml de tolueno. A esta mistura foi adicionada em gotas, com agitação e protegida contra luz, uma solução de triflato de prata em 14 ml de tolueno (formação imediata de um precipitado branco). O ba- nho de resfriamento foi removido depois de 15 min e piridina (0,38 ml) foi adicionada. A mistura foi diluída com etil acetato (200 ml), filtrada e o filtrado amarelo transparente foi lavado seqüencialmente com solução aquosa de tiossulfato de sódio (5%), carbonato ácido de sódio (5%) e cloreto de sódio (20%). A solução foi seca com sulfato de sódio sólido, tratada com carvão vegetal, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo ceroso foi redissolvido em um pequeno volume de uma mistura de solventes consistindo de etil acetato/heptano/trietilamina (65/30/5, % em vol.) e colocado em uma coluna de cromatografia flash sobre sílica gel. Eluição da coluna com a mesma mistura de solventes, colheita das frações apropriadas e evaporação das frações combinadas deram o éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4- (2,3,4-triacetil-13-D-glicuronosiloximetil)-fenílico do ácido (±)-benzóico, xa- rope incolor, tlc (4) 0,70 (amina de partida: 0,31, bromo glicosídeo: 0,23), rendimento de 14%. RMN (CDCI3, mistura de diastereômeros): 20,41,20,50, 20,60, 20,65, 20,84, 36,49, 42,44, 43,65, 48,73, 52,91, 69,46, 70,43, 71,12, 72,11, 72,60, 73,99, 99,19, 122,91, 126,23, 126,38, 126,54, 127,60, 127,92, 128,06, 128,09, 128,31, 128,59, 129,38, 130,22, 133,67, 134,31, 137,41, 143,52, 148,46, 164,82,167,26,169,21,169,39,170,07.
Uma porção (350 mg) do material descrito acima foi dissolvida e hidrolisada em uma mistura de solventes consistindo de tetrahidrofura- no/meta-nol/hidróxido de potássio aquoso (excesso, 12 horas, 22°C). A mistura foi evaporada, redissolvida em 5 ml de água e o pH foi ajustado em 8,3. Esta solução foi aplicada a uma coluna de cromatografia carregada com resina XAD 2 pré-lavada (50 g). A coluna foi lavada com água (cerca de 250 ml) e em seguida eluída com metanol. Colheita das frações metanólicas apropriadas e evaporação das frações combinadas a vácuo deram 111 mg do sal sódico de (±)-2-(diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-(1 β-D-glicuronosilo- ximetil)-fenol, sólido incolor amorfo, p.f. = 110-124°C (dec.), tlc (4) 0,12. RMN (CD3OD, isômero principal): 19,43, 19,67, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 69,76, 73,55, 74,70, 75,95, 78,03, 107,64, 117,95, 125,51, 127,36, 128,33, 133,83, 134,77, 144,49, 155,36,176,76. II. Incubações de diferentes compostos da invenção com a fração S 9 do fígado humano a) Incubação de substratos não-marcados Uma preparação de S 9 de fígado humano coagulado foi usada para mostrar 0 metabolismo in vitro de diferentes compostos da invenção e para provar a geração do metabólito ativo por processo enzimático. A preparação de S 9 de fígado humano coagulado foi ofertada por Gentest, Woburn, MA, EUA.
Em um ensaio de rotina, 25 μΙ de S9 de fígado humano coagu- lado (20 mg proteína/ml, H961, Gentest, Woburn, MA, EUA) foram incuba- dos por 2 horas a 37°C com 40 μΜ de substrato em um tampão fosfato de potássio 0,01 M na presença de NADPH (1 mM). A reação foi resfriada bruscamente pela adição de ácido perclórico concentrado e proteína em precipitação foi removida por centrifugação. O sobrenadante foi ajustado em pH 3 com uma solução concentrada de fosfato de potássio, centrifugado e injetado na HPLC para análise dos respectivos produtos. A análise dos compostos não-deuterados foi realizada por um método de rotina de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com de- tecção de UV.
Os resultados da incubação expressos em (%) dos valores teó- ricos estão apresentados na figura 1.
Eles variaram de 96 a 63,2%. A formação do metabólito ativo depende dos substituintes tanto do lado benzílico como do fenólico dos res- pectivos compostos.
Explicação As pró-drogas introduzidas no ensaio mostram a seguinte es- trutura química: estrutura química X-/-Y
AcO-/-OAc significa acetato HO-/-OBut significa hidróxi e n-butirato HO-/OiBut significa hidróxi e iso-butirato iButO-/-OiBut significa iso-butirato ButO-/-OBut significa n-butirato PropO-/-OProp significa propionato HO-/-OProp significa hidróxi e propionato HO-/-OAc significa hidróxi e acetato BzO-/-OBz significa benzoato e benzoato AcO-/-OiBut significa acetato e isobutirato AcO-/-OBz significa acetato e benzoato b) Incubação de substratos marcados A degradação metabólica do metabólito hidróxi não-marcado (isto é, intermediário B) e o metabólito hidróxi deuterado (intermediário d2B) foi comparada in vitro. Foram usados os respectivos enantiômeros e os ra- cematos. O metabólito hidróxi e o metabólito hidróxi deuterado expressa- ram diferenças significativas na taxa de produção do ácido carboxílico cor- respondente. A medição foi realizada com um tempo de incubação de 3 horas a 37,0°C a uma concentração de 40 μΜ. A formação do ácido carboxílico a partir do metabólito hidróxi deuterado mostrou uma velocidade significativa- mente reduzida de 10%.
Estas experiências in vitro indicam um "tumover" metabólico reduzido do composto deuterado in vitro, que pode resultar em níveis mais altos no plasma. c) Estudo de ligação ao receptor O documento WO 94/11337 descreve que o metabólito ativo tem alta afinidade para receptores muscarínicos na bexiga de porquinho-da- índia. Diferentes compostos da presente invenção foram testados em um ensaio padronizado bem estabelecido, medindo a ligação de [3H]- metilescopolamina a receptores M3 humanos recombinantes. Células BSR- M3H transfectadas com um plasmídio codificando o receptor M3 muscaríni- co humano foram usadas para preparar membranas em tampão Tris-HCI modificado pH 7,4 usando técnicas convencionais. Uma alíquota da prepa- ração de membrana foi incubada com [3H]-metilescopolamina na presença ou ausência de diferentes concentrações de vários compostos da invenção por 60 minutos a 25°C. Ligação inespecífica foi estimada na presença de atropina 1 μΜ. As membranas foram filtradas e lavadas três vezes e os fil- tros foram contados para determinar a quantidade de [3H]- metilescopolamina especificamente ligada. A tabela a seguir mostra os valo- res de IC50 de vários compostos da invenção no ensaio de ligação ao re- ceptor M3.
Interação com receptores M3 humanos in vitro Estes dados mostram claramente que a derivatização na porção hidroxila fenólica resulta em uma ligação cerca de 20 vezes menos potente.
Se ambas as funcionalidades forem derivatizadas, a ligação será ainda mais drasticamente reduzida. Além disso, está demonstrado que os enantiômeros do metabólito ativo apresenta uma diferença acentuada nas características de ligação a receptores M3 humanos.
Os compostos foram testados quanto a sua atividade anticoli- nérgica em ensaio de tecido convencional, o íleo de porquinho-da-índia. Um segmento de íleo foi obtido de porquinhos-da-índia Duncan Hartley que fo- ram sacrificados por deslocamento cervical. O tecido foi colocado sob 1 g de tensão em 10 ml de um banho contendo solução de Kreb (pH 7,4, 32°C) e a capacidade dependente da concentração de diferentes compostos para reduzir a resposta contrátil induzida por metacolina (0,6 μΜ) foi registrada.
Os valores de IC5o para as diferentes substâncias foram calculados e exem- plos estão apresentados na tabela a seguir.
Atividade anticolinérgica em íleo de porquinho-da-índia in vitro Estes dados confirmam os resultados obtidos nos ensaios de ligação ao receptor e demonstram que a atividade anticolinérgica dos com- postos diminui com derivatização aumentada, d) Membranas biológicas Diferentes compostos da invenção foram testados quanto a sua capacidade para penetrar na pele humana (200 pm de espessura) no "fluxo através da célula" a 32°C de acordo com Tiemessen et al. (Acta Pharm. Te- chnol. 1998; 34:99-101). Tampão fosfato (pH 6,2) foi usado como o meio aceptor. Amostras foram retiradas em diferentes pontos no tempo e analisa- das por RP-HPLC com detecção de UV (220 nm). Perfis de permeação fo- ram plotados e as taxas de fluxo médias de diferentes substâncias foram calculadas por análise de regressão linear. Os dados obtidos para diferen- tes compostos da invenção estão resumidos na tabela a seguir.
Penetração através da pele humana Dissubstituição do grupo hidróxi de HO-/-OH leva a um aumento > 20 vezes na permeação da pele em relação ao HO-/-OH de origem. Sur- preendentemente a monossubstituição do grupo hidróxi fenólico resultou em uma taxa de penetração até 50 vezes maior através da pele humana.
Tomados juntos, estes dados biológicos demonstram claramente que os compostos da invenção têm uma afinidade reduzida para se ligarem a receptores M3 muscarínicos humanos. Eles apresentam uma penetração maior através de membranas biológicas, por exemplo, a pele humana, e eles são rapidamente transformados no metabólito ativo depois de penetra- dos na circulação sistêmica como mostrado pelo metabolismo in vitro pela preparação de S9 de fígado humano.
Assim, as pró-drogas antimuscarínicas de acordo com esta in- venção mostraram um perfil que define pró-drogas excelentes.

Claims (23)

1. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas, caracterizados pelo fato de apresentarem a fórmula geral I: onde ReR’ são independentemente selecionados de a) hidrogênio, Ci-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, benzila substitu- ída ou não-substituída, alila ou carboidrato; ou b) formila, CrC6 alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila substituída ou não-substituída, de preferência benzoíla, com a condição de que R’ não seja hidrogênio, metila ou benzila se R for hidrogênio, R não seja etila se R’ for hidrogênio, X representa um grupo amino terciário de fórmula Ia onde R8 e R9 representam grupos hidrocarbila não-aromáticos, que podem ser iguais ou diferentes e que juntos contêm pelo menos três átomos de car- bono, e onde R8 e R9 podem formar um anel junto com o nitrogênio da ami- na, A representa hidrogênio (1H) ou deutério (2H), e seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, suas bases livres e, quando os compostos puderem estar na forma de isômeros óticos, a mistura racêmica e os enantiômeros individuais.
2. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizados pelo fato de que X é
3. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a reivin- dicação 2, caracterizados pelo fato de serem selecionados de monoésteres fenólicos representados pela fórmula geral II onde R1 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila ou fenila.
4. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a reivin- dicação 3, caracterizados pelo fato de serem selecionados de: éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-fórmico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-acético, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-propiônico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropíl)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-n-butírico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetiifenílico do ácido (±)-isobutírico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido R-(+)-isobutírico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-acetamidoacético, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-ciclopentanocarboxílico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-ciclohexanocarboxílico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-benzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido R-(+)-benzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-metilbenzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-metilbenzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-acetoxibenzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-1-naftóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-naftóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-clorobenzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-metoxibenzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-metoxibenzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-4-nitrobenzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico do ácido (±)-2-nitrobenzóico.
5. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a reivin- dicação 2, caracterizados pelo fato de serem selecionados de diésteres idên- ticos representados pela fórmula geral III onde R1 é como definido na reivindicação 3.
6. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a reivin- dicação 5, caracterizados pelo fato de serem selecionados de: éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico do áci- do (±)-fórmico, éster 4-acetóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-acético, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-propioniloximetilfenílico do ácido (±)-propiônico, éster 4-n-butiriloximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido (±)-n-butírico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-isobutiriloximetilfenílico do ácido (±)-isobutírico, éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(2,2-dimetilpropionilóxi)-ben- zílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, éster 4-benzoiloximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido (±)-benzóico, éster 4-benzoiloximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido R-(+)-benzóico.
7. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a reivin- dicação 2, caracterizados pelo fato de serem selecionados de diésteres mis- tos representados pela fórmula geral IV FormutatV onde R1 é como definido na reivindicação 3 e R2 representa hidrogênio, Cr C6 alquila ou fenila, com a condição de que R1 e R2 não sejam idênticos.
8. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a reivin- dicação 7, caracterizados pelo fato de serem selecionados de: éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico do áci- do (±)-acético, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-formiloximetilfenílico do áci- do (±)-benzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-acetoximetilfenílico do ácido (±)-benzóico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-acetoximetilfenílico do ácido R-(+)-benzóico, éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido (±)-isobutírico, éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido R-(+)-isobutírico, éster 4-acetóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, éster 4-acetoximetil-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenílico do ácido (±)-2,2-dimetilpropiônico, éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-benzóico.
9. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a reivin- dicação 2, caracterizados pelo fato de serem selecionados de monoésteres benzílicos representados pela fórmula geral V Formula V onde R1 é como definido na reivindicação 3.
10. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a rei- vindicação 9, caracterizados pelo fato de serem selecionados de: éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (+)- fórmico, éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- acético, éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- propiônico, éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)~ butírico, éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- isobutírico, éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- 2,2-dimetilpropiônico, éster 3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxibenzílico do ácido (±)- benzóico.
11. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a rei- vindicação 2, caracterizados pelo fato de serem selecionados de éteres re- presentados pela fórmula geral VI Formuii VI onde pelo menos um de R10 e R11 é selecionado de Ci-C6 alquila ou benzila como definido na reivindicação 1 e o outro de R10 e R11 pode adicionalmente representar hidrogênio, Ci-C6 alquilcarbonila ou benzoíla.
12. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com a rei- vindicação 11, caracterizados pelo fato de serem selecionados de: (±)-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-metoximetilfenol, (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-etoximetilfenol, (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-propoximetilfenol, (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-isopropoximetilfenol, (±)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-butoximetilfenol, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-metoximetilfenílico do ácido (±)-acético, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-etoximetilfenílico do ácido (±)-acético, éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-acético, éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzí!ico do ácido (±)-benzóico, éster 4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzílico do ácido (±)-isobutírico.
13. Processo para a produção de monoésteres fenólicos repre- sentados pela fórmula geral II Formula II como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreen- de o tratamento de um composto da fórmula com um equivalente de um agente acilante selecionado de onde LG representa um grupo partida selecionado de halogeneto, carboxila- to e imidazolida e R1 é como definido reivindicação 3, em um solvente inerte na presença de um agente condensante.
14. Processo para a produção de diésteres idênticos represen- tados pela fórmula geral III Formula lil como definida na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreen- de o tratamento de um composto da fórmula com pelo menos dois equivalentes do agente acilante como definido na rei- vindicação 13.
15. Processo para a preparação de monoésteres benzílicos re- presentados pela fórmula geral V Faimuia V como definida na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreen- de o tratamento de um composto da fórmula à temperatura ambiente e em condições anidras com ésteres ativados na presença de enzimas selecionadas de lipases ou esterases.
16. Processo para a preparação de diésteres mistos representa- dos pela fórmula geral IV FormutalV como definida na reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreen- de a acilação de um monoéster benzílico representado pela fórmula geral V Formula V como definida na reivindicação 9 ou de um monoéster fenólico representado pela fórmula II como definido na reivindicação 3.
17. Processo para a produção de éteres representados pela fórmula geral VI Forraia VI como definida na reivindicação 11 onde R11 é hidrogênio, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula com um álcool R10-OH na presença de um catalisador de esterificação.
18. Processo para a preparação de éteres representados pela fórmula geral VI Formula VI onde R10 e R11 são como definidos na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende tratamento com ácido ou base de álcoois benzílicos livres selecionados de e e Fo'm*jta<1 ou Formula VI onde R10 é hidrogênio e R11 é como definido na reivindicação 11 ou Formula VII onde R12 é hidrogênio e R13 representa um grupo Ci-C6 alcoxicarbonila ou onde R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1 ou de acilatos benzílicos selecionados de FcfTTUka 1Π Formtit· V onde R1 e R2 são como definidos na reivindicação 7 na presença de reagen- tes hidróxi adequados.
19. Processo para a preparação de éteres de fórmula VI como definido na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de um composto da fórmula com um agente acilante selecionado de halogenetos de alquila, alquil sulfa- tos e alquil triflatos, o referido grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
20. Compostos de 3,3-difenilpropilaminas de acordo com as rei- vindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de serem para uso como subs- tâncias farmaceuticamente ativas, especialmente como agentes antimusca- rínicos.
21. Composição farmacêutica compreendendo compostos de 3,3-difenilpropilaminas, caracterizada pelo fato de que compreende um com- posto como definido nas reivindicações 1 a 12, e um veículo farmacêutico compatível.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de ser uma formulação de emplastro.
23. Uso de compostos de 3,3-difenilpropilaminas como definido nas reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma droga antimuscarínica.
BRPI9910406A 1998-05-12 1999-05-11 compostos de 3,3-difenilpropilaminas, uso dos mesmos, processos para produção de monoésteres fenólicos, diésteres idênticos, monoésteres benzílicos, diésteres mistos e composição farmacêutica BRPI9910406B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98108608.5 1998-05-12
EP98108608A EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1998-05-12 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
PCT/EP1999/003212 WO1999058478A1 (en) 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR9910406A BR9910406A (pt) 2001-01-09
BR9910406B1 true BR9910406B1 (pt) 2014-01-07
BRPI9910406B8 BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=8231918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI9910406A BRPI9910406B8 (pt) 1998-05-12 1999-05-11 compostos de 3,3-difenilpropilaminas, uso dos mesmos, processos para produção de monoésteres fenólicos, diésteres idênticos, monoésteres benzílicos, diésteres mistos e composição farmacêutica

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6713464B1 (pt)
EP (3) EP0957073A1 (pt)
JP (3) JP3929702B2 (pt)
KR (1) KR100599004B1 (pt)
CN (2) CN1207268C (pt)
AT (1) ATE220056T1 (pt)
AU (1) AU748057B2 (pt)
BR (1) BRPI9910406B8 (pt)
CA (1) CA2328920C (pt)
CY (1) CY2007024I1 (pt)
CZ (2) CZ299721B6 (pt)
DE (2) DE122007000065I2 (pt)
DK (1) DK1077912T3 (pt)
ES (1) ES2181443T3 (pt)
FR (1) FR07C0050I2 (pt)
GE (1) GEP20084461B (pt)
HK (2) HK1046269B (pt)
HU (2) HU230434B1 (pt)
IL (1) IL139110A0 (pt)
IS (1) IS2044B (pt)
LU (1) LU91365I2 (pt)
MX (1) MXPA00011096A (pt)
NL (1) NL300293I2 (pt)
NO (2) NO326872B1 (pt)
NZ (1) NZ507487A (pt)
PL (3) PL195581B1 (pt)
PT (1) PT1077912E (pt)
RU (1) RU2199525C2 (pt)
SK (1) SK286052B6 (pt)
TR (1) TR200003319T2 (pt)
WO (1) WO1999058478A1 (pt)
ZA (1) ZA200005728B (pt)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica
ATE545627T1 (de) 2003-05-23 2012-03-15 Bridge Pharma Inc Glattmuskelspasmolytika
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
EP1965863A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of luts comprising a pde5 inhibitor and a muscarinic antagonist
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
CN101454304B (zh) * 2006-05-24 2012-05-30 辉瑞有限公司 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
WO2007140986A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
ATE517619T1 (de) * 2006-06-09 2011-08-15 Ucb Pharma Gmbh Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung mit fesoterodin
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
DK2027103T3 (da) * 2006-06-12 2014-04-22 Ucb Pharma Gmbh Nyt chiralt mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling deraf og dets anvendelse i fremstillingen af tolterodin, fesoterodin, eller den aktive metabolit deraf
CZ298448B6 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
US8053595B2 (en) 2006-11-17 2011-11-08 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing isocyanates
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
WO2008144602A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated zamifenacin derivatives
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20110086103A1 (en) * 2008-04-04 2011-04-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
CA2721359C (en) 2008-05-15 2014-05-06 Asahi Kasei Chemicals Corporation Isocyanate production process
RU2523201C2 (ru) 2008-05-15 2014-07-20 Асахи Касеи Кемикалз Корпорейшн Способ получения изоцианатов с использованием диарилкарбоната
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
EP2281801B1 (en) 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
ES2604705T3 (es) 2010-03-31 2017-03-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie
US8748433B2 (en) 2010-04-30 2014-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. β3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8492422B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2686288B1 (en) 2011-04-07 2015-03-25 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for preparing fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
US20140378699A1 (en) 2012-01-07 2014-12-25 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
CA2873721C (en) 2012-05-04 2021-06-22 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
EP2780317A2 (en) 2012-05-18 2014-09-24 Alembic Pharmaceuticals Limited The novel reference markers for fesoterodine fumarate
EP2760822B1 (en) 2012-06-14 2016-03-23 ratiopharm GmbH Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (pt) 1947-10-28
US2567245A (en) 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH287776A (de) 1948-11-09 1952-12-15 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (pt) 1949-09-05
US2676964A (en) 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (pt) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
JP3786684B2 (ja) 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
EP0924983A4 (en) 1996-07-19 1999-08-25 Gunnar Aberg S (-) - TOLTERODINE FOR THE TREATMENT OF URINARY AND GASTROINTESTINAL DISORDERS
WO1998025590A2 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Dds Drug Delivery Service Gesellschaft Zur Förderung Der Forschung In Pharmazeutischer Technologie Und Biopharmazie Mbh Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
PT1039882E (pt) 1998-08-27 2011-01-03 Pfizer Health Ab Formulação terapêutica para administrar tolterodina com libertação controlada
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
DE19922662C1 (de) 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
PT1227806E (pt) 1999-11-11 2005-10-31 Pfizer Health Ab Formulacao farmaceutica contendo tolterodina e sua utilizacao
DE19955190A1 (de) 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
MXPA04002058A (es) 2001-09-04 2004-06-07 Pfizer Prueba.
JP2005506323A (ja) 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
IL160852A0 (en) 2001-09-27 2004-08-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary disorders
CA2464223C (en) 2001-10-26 2009-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
BR0206300A (pt) 2001-11-05 2008-04-08 Upjohn Co composição farmacêutica para tratar distúrbio urinário em um mamìfero e uso
AU2002360717A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Controlled release dosage form having improved drug release properties
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
BR0312445A (pt) 2002-06-07 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Sistemas multiunitários para disponibilização de fármaco de liberação modificada
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
WO2004019892A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
AU2003270863A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Advent Networks, Inc. Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica

Also Published As

Publication number Publication date
US20060270738A1 (en) 2006-11-30
BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25
NO20005669L (no) 2001-01-11
PL218882B1 (pl) 2015-02-27
HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
AU748057B2 (en) 2002-05-30
CN1690041A (zh) 2005-11-02
JP2007204481A (ja) 2007-08-16
US6713464B1 (en) 2004-03-30
PL380733A1 (pl) 2006-11-13
HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
DK1077912T3 (da) 2002-10-28
FR07C0050I1 (pt) 2007-11-16
US7230030B2 (en) 2007-06-12
IL139110A0 (en) 2001-11-25
NO2009015I2 (no) 2012-11-12
IS5670A (is) 2000-10-17
ZA200005728B (en) 2001-03-05
DE122007000065I2 (de) 2010-03-25
CZ296605B6 (cs) 2006-04-12
FR07C0050I2 (pt) 2008-05-09
SK286052B6 (sk) 2008-02-05
NO2009015I1 (no) 2009-07-17
PL202489B1 (pl) 2009-06-30
TR200003319T2 (tr) 2001-12-21
DE69902037D1 (de) 2002-08-08
AU4141299A (en) 1999-11-29
WO1999058478A1 (en) 1999-11-18
CN1354737A (zh) 2002-06-19
JP2007084552A (ja) 2007-04-05
EP1077912A1 (en) 2001-02-28
CY2007024I2 (el) 2010-07-28
PL347823A1 (en) 2002-04-22
CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
NL300293I1 (nl) 2007-11-01
LU91365I2 (fr) 2007-11-14
GEP20084461B (en) 2008-08-25
CA2328920C (en) 2008-04-15
ATE220056T1 (de) 2002-07-15
DE69902037T2 (de) 2003-02-06
US7985772B2 (en) 2011-07-26
HU0600760D0 (en) 2006-12-28
JP2003519079A (ja) 2003-06-17
PT1077912E (pt) 2002-11-29
HK1046269A1 (en) 2003-01-03
US20090042981A1 (en) 2009-02-12
HU226490B1 (en) 2009-03-02
CZ299721B6 (cs) 2008-10-29
JP3929702B2 (ja) 2007-06-13
US20040186061A1 (en) 2004-09-23
KR100599004B1 (ko) 2006-07-12
IS2044B (is) 2005-09-15
HK1046269B (zh) 2005-09-23
JP4833884B2 (ja) 2011-12-07
EP1077912B1 (en) 2002-07-03
NZ507487A (en) 2002-11-26
NO326872B1 (no) 2009-03-09
SK15472000A3 (sk) 2001-06-11
PL195581B1 (pl) 2007-10-31
LU91365I9 (pt) 2018-12-31
US7384980B2 (en) 2008-06-10
PL380081A1 (pl) 2002-04-22
US20110294882A1 (en) 2011-12-01
HK1084099A1 (en) 2006-07-21
EP1254890A1 (en) 2002-11-06
HU230434B1 (hu) 2016-06-28
DE122007000065I1 (de) 2008-01-03
US20100256231A1 (en) 2010-10-07
CA2328920A1 (en) 1999-11-18
US8338478B2 (en) 2012-12-25
ES2181443T3 (es) 2003-02-16
KR20010082547A (ko) 2001-08-30
NL300293I2 (nl) 2008-03-03
CY2007024I1 (el) 2010-07-28
NO20005669D0 (no) 2000-11-10
BR9910406A (pt) 2001-01-09
CN100491336C (zh) 2009-05-27
MXPA00011096A (es) 2002-06-04
CN1207268C (zh) 2005-06-22
JP4658895B2 (ja) 2011-03-23
EP0957073A1 (en) 1999-11-17
US7855230B2 (en) 2010-12-21
RU2199525C2 (ru) 2003-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR9910406B1 (pt) Compostos de 3,3-difenilpropilaminas, uso dos mesmos, processos para produção de monoésteres fenólicos, diésteres idênticos, monoésteres benzílicos, diésteres mistos e composição farmacêutica
JP2007084552A5 (pt)
US20070072859A1 (en) Pharmaceutical compounds
BRPI9917910B1 (pt) 3,3-diphenylpropylamine compounds, use of the same, process for the production of phenolic monoesters, process for the preparation of carbonates and carbamates and pharmaceutical composition
US6790865B2 (en) 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
SK10632003A3 (sk) Inhibítor príjmu monoamínov
US20030032834A1 (en) Aminoalcohol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: ATRAVES DA PETICAO NO 043712 DE 06/09/2001, O REQUERENTE SOLOCITOU O EXAME DO PRESENTE E EFETUOU A RETRIBUICAO EQUIVALENTE A 27 REIVINDICACOES. NO ENTANTO, EM PETICAO NO 042028 DE 29/08/2001 FOI APRESENTADO UM NOVO QUADRO REIVINDICATORIO CONSTANDO 28 REIVINDICACOES. DESSE MODO, A FIM DE DAR CONTINUIDADE AO AXAME DO PEDIDO O REQUERENTE DEVERA COMPLEMENTAR A RETRIBUICAO AQUIVALENTE A 1 REIVINDICACAO EXEDENTE.

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: PARA:INT.CI.C07C 1/00, C07C 217/62, C07C 217/48, C07C 219/28, C07C 219/22, C07D 207/06, C07D 295/06, C07C 271/08, C07F 7/18, C07C 307/02, A61K 31/135, A61K 31/325, A61K 31/40, A61K 31/435, A61P 13/00.

Ipc: C07C 1/00 (2011.01), C07C 217/62 (2011.01), C07C 2

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/01/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/05/1999 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 11/05/2019