HU226490B1 - Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of use them - Google Patents

Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of use them Download PDF

Info

Publication number
HU226490B1
HU226490B1 HU0100779A HUP0100779A HU226490B1 HU 226490 B1 HU226490 B1 HU 226490B1 HU 0100779 A HU0100779 A HU 0100779A HU P0100779 A HUP0100779 A HU P0100779A HU 226490 B1 HU226490 B1 HU 226490B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
acid
diisopropylamino
ester
phenylpropyl
Prior art date
Application number
HU0100779A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Meese
Bengt Sparf
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8231918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226490(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Publication of HUP0100779A2 publication Critical patent/HUP0100779A2/hu
Publication of HUP0100779A3 publication Critical patent/HUP0100779A3/hu
Publication of HU226490B1 publication Critical patent/HU226490B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány új 3,3-difenil-propil-amin-származékokra, előállításukra alkalmas eljárásokra, az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek gyógyszerek előállítására való alkalmazására vonatkozik.
Az emberben a normális húgyhólyag összehúzódások főként kolinerg muszkarinreceptor-stimulálás közvetítése révén jönnek létre. Ezért úgy gondolják, hogy a muszkarinreceptorok nem csak a normális húgyhólyag-összehúzódásokat, hanem a túlzottan aktív húgyhólyagokban az összehúzódás nagy részét is közvetítik, amelyek olyan tünetekhez vezetnek, mint a gyakori vizelés, a sürgető és sürgős vizelési inger. Ezért muszkarinellenes szereket ajánlottak a húgyhólyag túlzott aktivitásának kezelésére.
A forgalomban levő muszkarinellenes szerek közül az oxibutinin az, amelyet a sürgető vizelési inger és más, a húgyhólyag túlzott aktivitásával kapcsolatos tünetek gyógyászati kezelése szempontjából az arany standardnak tekintenek. Az oxibutinin hatékonyságát több klinikai vizsgálatban kimutatták, azonban az oxibutinin klinikai alkalmazhatósága a muszkarinellenes mellékhatások miatt korlátozott. A szájszárazság a leggyakrabban tapasztalt mellékhatás, amely elég okot ad arra, hogy a beteg ne fogadja el a gyógyszert vagy abbahagyja a kezelést (Andersson K.-E., 1988, Current concepts in the treatment of disorders of micturition, Drugs 35, 477-494; Kelleher et al. 1994).
A tolterodin egy új, hatékony és kompetitív muszkarinreceptor-antagonista, amelyet a sürgető vizelési inger és a detrusor (M. pubovesicalis, a húgyhólyag falának külső, főként longitudinálisán elrendezett izomzata) hiperaktivitásának kezelésére szánnak. A prekilinikai farmakológiai adatok azt mutatják, hogy a tolterodin kedvező szövetszelektivitást mutat in vivő a húgyhólyagok tekintetében a nyálképzésre gyakorolt hatással szemben [Nilvebrant et al., 1997, Tolterodine - a new bladder-selective antimuscarinic agent, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-206], míg az oxibutinin fordított szelektivitást mutat. A tolterodin ugyanolyan hatást fejt ki a húgyhólyagok muszkarinreceptorjaira, mint az oxibutinin, és a tolterodin preklinikai vizsgálatokban kimutatott kedvező szelektivitását klinikai vizsgálatokban is igazolták, (gy a jó klinikai hatékonyság nagyon kevés számban előforduló szájszárazsággal és muszkarinellenes mellékhatással párosul.
A tolterodin fő metabolitja, az 5-hidroxi-metilszármazék, szintén hatékony muszkarinreceptor-antagonista, és ennek a metabolitnak a farmakológiai in vitro és in vivő profilja szinte azonos a tolterodinéval [Nilvebrant et al., 1997, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-197], A kombinált farmakológiai és farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy legvalószínűbben főként a metabolit járul hozzá a legtöbb betegben a klinikai hatáshoz.
A WO 94/11337 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben a tolterodin hatásos metabolitját ajánlják a sürgető vizelési inger kezelésére alkalmas új szerként. Az, hogy a hatásos metabolitot adagolják közvetlenül a betegnek, azzal az előnnyel jár a tolterodin adagolásával szemben, hogy csak egy hatóanyagot (vegyületet) kell a betegnek kezelnie, ami rendszerint a hatékonyságban és mellékhatásokban kisebb variációt eredményez a betegek között, és kevésbé áll fenn a veszélye a más szerekkel való kölcsönhatásnak.
A tolterodinmolekulába egy további hidroxilcsoport bevezetése megnöveli az új vegyületek (3,3-difenil-propil-aminok) hidrofil tulajdonságát az eredeti vegyületekhez képest, ami rendszerint kisebb felszívódást/biológiai hasznosíthatóságot eredményez, ami viszont a fel nem szívódott muszkarinellenes szer következtében preszisztémás mellékhatásokhoz vagy kölcsönhatásokhoz vezet. Ennek a hátránynak az elkerülésére a metabolit különböző előgyógyszereit szintetizálták, és vizsgálták muszkarinellenes hatásukat, a biológiai membránokon keresztül történő potenciális felszívódásuk és enzimatikus hasításuk szempontjából.
A jelen találmány tárgya új 3,3-difenil-propil-aminszármazékok rendelkezésre bocsátása. A találmány további tárgya olyan új 3,3-difenil-propil-amin-származékok rendelkezésre bocsátása, amelyek jobban használhatók előgyógyszerként a muszkarinmechanizmus által okozott inkontinencia és más spazmogén állapotok kezelésére, miközben a vegyületek nem rendelkeznek olyan hátrányokkal, mint a hatóanyag biológiai membránokon keresztül való túl alacsony felszívódása vagy kedvezőtlen metabolizmus.
A találmány tárgyát képezik továbbá muszkarinellenes szereknek a jelenleg ismert szereknél, így az oxibutininnál és tolterodinnál jobb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkező előgyógyszerei, a vegyületek előállítása, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ilyen vegyületek és készítmények inkontinencia, gasztrointesztinális hiperaktivitás (érzékeny bélszindróma) és más simaizom összehúzódási állapotok kezelésére történő alkalmazása.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány új (I) általános képletű 3,3-difenil-propil-aminokra vonatkozik,
(I) a képletben
R jelentése hidrogénatom,
R' jelentése
a) 2-6 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, helyettesített benzil-, allil- vagy szénhidrátcsoport; vagy
b) formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, cikloalkil-karbonil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aril-karbonil-csoport; vagy
c) (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aril-oxi-karbonil-, benzoil-acil-,
HU 226 490 Β1 benzoil-glicil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aminosavmaradék; vagy
általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aril-, benzilvagy fenoxi-alkil-csoport, ahol az alkilrész 1-4 szénatomos, és ahol R4 és R5 együtt az amin-nitrogénatommal gyűrűt alkothat; vagy
e)
Re
általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoport, benzilvagy fenoxi-alkil-csoport, ahol az alkilrész 1-6 szénatomos; vagy
f) szervetlen savak észter része, vagy
g) -SiRaRbRc általános képletű csoport, amelyben Ra, Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport,
X jelentése (la) általános képletű tercier aminocsoport
(la) a képletben R® és R9 jelentése nem aromás szénhidrogéncsoport, amely azonos vagy eltérő lehet, és amelyek együtt legalább három szénatomot tartalmaznak, és ahol R® és R9 az amin-nitrogénatommal együtt gyűrűt alkothat,
A jelentése hidrogénatom (1H) vagy deutériumatom (2H), és a vegyületek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sói, szabad bázis formái, és amikor a vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek, a racém elegy és az egyes enantiomerek.
A fenti vegyületek fiziológiailag elfogaható szerves és szervetlen savakkal sókat képezhetnek. Emellett a fentebb említett vegyületek magukban foglalják a szabad bázisokat és azok sóit is. Ilyen savadd íciós só többek között a hidroklorid és a hidrobromid.
Amikor az új vegyületek optikai izomerek formájában léteznek, a találmány kiterjed a racém elegyekre, valamint magukra az egyes izomerekre is.
R® és R9 mindegyike előnyösen egymástól függetlenül telített szénhidrogéncsoportot, különösen telített alifás szénhidrogéncsoportot, így 1-8 szénatomos alkil-, különösen 1-6 szénatomos alkil- vagy adamantilcsoportot jelent, R® és R9 együtt legalább három, előnyösen legalább négy szénatomot tartalmaz.
A találmány egy másik megvalósítási módjának megfelelően R® és R9 legalább egyike elágazó szénláncot tartalmaz.
Az (I) általános képletben X jelenleg előnyben részesített tercier aminocsoport jelentése többek között a következő a)-h) csoport:
a) _n/CH(CH3)2 b) _ ^ch(ch3)2 ^C(CH3)a
CHg
g) h) _
-Ό -O
Az a) csoport különösen előnyös.
Az X jelentéseként fentebb említett tercier aminocsoportokat a WO 94/11337 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírták, és a jelen találmány szerinti vegyületek a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával állíthatók elő.
A jelen találmány szerinti vegyületekben az „alkilcsoport” előnyösen egyenes vagy elágazó láncú
1- 6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent. Ilyen szénhidrogéncsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- és a hexilcsoport. A „cikloalkilcsoport” meghatározás 3-10 szénatomos gyűrűs szénhidrogéncsoportokra utal, amelyek alkalmasan helyettesítettek lehetnek.
A „helyettesített vagy helyettesítetlen benzilcsoport” kifejezés a -CH2-C6H5 képletű benzilcsoportot jelöli, amely adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy több csoporttal helyettesített. A megfelelő helyettesítőket a halogénatom, az alkil-, alkoxi- és nitrocsoportok közül választjuk. Alkalmas halogénatom a fluor-, klór- és a jódatom. Előnyös helyettesített benzilcsoport a 4-metilbenzil-, 2-metil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 2-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, 2-nitro-benzil-, 4-klór-benzil- és a
2- klór-benzil-csoport.
HU 226 490 Β1
A jelen találmány szerinti vegyietekben az „(1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport” R-C(-O)általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentése egy fentebb meghatározott alkilcsoport. Előnyös (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport az acetil-, propionil-, izobutiril-, butiril-, valeroil- és a pivaloilcsoport. A „cikloalkil-karbonil-csoport” kifejezés R-C(=O)- általános képletű csoportra utal, amelyben R jelentése egy fentebb meghatározott gyűrűs szénhidrogéncsoport. Ugyanez vonatkozik a kiválasztott karbonilcsoportokra.
Az „arilcsoport” aromás szénhidrogéncsoportot, így például fenil- (CgHs-), naftil- (C10H7-) és antril(Ci4H9-) csoportot jelent. A jelen találmány szerinti előnyös arilcsoport a fenil- és a naftil-, különösen a fenilcsoport.
A „benzoilcsoport” -COC6H5 képletű acilcsoportot jelent, amely a fenilgyűrűn egy vagy több csoporttal helyettesített lehet.
Az arilcsoport, és különösen a fenilcsoport előnyös helyettesítője a halogénatom, alkil-, alkoxi- és nitrocsoport. A helyettesített benzoilcsoportokra példaként a 4-metil-benzoil-, 2-metil-benzoil-, 4-metoxi-benzoíl-, 2-metoxi-benzoil-, 4-klór-benzoil-, 2-klór-benzoil-, 4-nitro-benzoil- és a 2-nitro-benzoil-csoportot említhetjük.
Az „(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport megnevezés ROC(=O)- általános képletű csoportra utal, amelyben R jelentése egy fentebb meghatározott alkilcsoport. Előnyös (1-6 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és a terc-butoxi-karbonil-, valamint az aliciklusos alkil-oxi-karbonil-csoport.
Az „aminosavmaradék” kifejezés a természetben előforduló vagy szintetikus aminosavak maradékát jelenti. Különösen előnyös aminosavmaradék a glicil-, valil-, leucil-, izoleucil-, fenil-alanil-, prolii-, szeril-, treonil-, metionil- vagy hidroxi-prolil-csoport.
Az aminosavmaradék egy alkalmas csoporttal helyettesített lehet, és a helyettesített aminosavmaradékokra példaként a benzoil-glicil- és az N-acetil-glicilcsoportokat említhetjük.
A „szénhidrát” fogalom a CnH2nOn vagy Cn(H2O)n általános képletű polihidroxi-aldehidek vagy polihidroxiketonok maradékára utal, és a megfelelő szénhidrátcsoportokat például az Aspinal, The Polysaccharides, New York Academic Press 1982, 1983 irodalmi helyen írják le. A jelen találmány szerinti előnyös szénhidrátcsoport a glükuronozilcsoport, különösen az Ιβ-D-glükuronozil-csoport.
Az „LG” rövidítés például a halogenidek, karboxilátok és imidazolidek közül választott kilépőcsoportokra utal.
A „Bn” rövidítés benzilcsoportot jelent.
A szervetlen savak alkalmas észtercsoportjai például a kénsavból és foszforsavból származtathatók.
A jelen találmány szerint előnyösek a (II) általános képletű fenolos monoészterek
a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
Különösen előnyös fenolos monoészterek a következők:
(±)-hangyasav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4(hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-ecetsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4 (hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-propionsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4 (hidroxi-metil)-feni!]-észter, (±)-n-vajsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4 (hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-izovajsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4 (hidroxi-metil)-fenil]-észter, (R)-(+)-izovajsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)
4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2,2-dimetil-propionsav-[2-(3-diizopropil-amino-1 fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-acetamido-ecetsav-[2-(3-diizopropil-amino-1 fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-ciklopentán-karbonsav-[2-(3-diizopropil-amino-1 fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-ciklohexán-karbonsav-[2-(3-diizopropil-amino-1 fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4 (hidroxi-metil)-fenilj-észter,
R-(+)-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)
4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-4-metil-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-metil-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-acetoxi-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1 fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-1-naftoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)
4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-naftoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil) 4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-4-klór-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-4-metoxi-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-metoxi-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-4-nitro-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-nitro-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1 -fenil propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter,
HU 226 490 Β1 és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sói, szabad bázis formái, és amikor a vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek, a racém elegy és az egyes enantiomerek.
A jelen találmány tárgyát képezik a továbbiakban a fentebb említett vegyületek előállítására alkalmas eljárások is. Közelebbről, a jelen találmánynak megfelelően az alábbi eljárásokat bocsátjuk rendelkezésre.
Eljárás a fentebb meghatározott általános képletű acilezőszer ekvivalens mennyiségével közömbös oldószerben és kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk, a képletben LG jelentése kilépőcsoport, amelyet a halogenid, karboxilát és imidazolid közül választunk, és R1 jelentése a fenti.
Az acilezőszer előnyösen
II
R^C-Hal vagy
0 « 11 i r^-C-O-C-R
(II) általános képletű fenolos monoészterek előállítására, amelyre jellemző, hogy egy általános képletű vegyület, a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és R1 jelentése a fenti.
Ennél az eljárásnál egy
u t V 25
HO^
A A Λ
IJ 30
általános képletű vegyületet egy
0
II R1-C-LG 35
képletű B közbenső terméket ekvivalens mennyiségű acilezőszerrel (például savhalogeniddel vagy savanhidriddel) közömbös oldószerben és kondenzálószer (például amin) jelenlétében reagáltatunk a (II) általános képletű fenolos monoészterek előállítására, ha polifunkciós acilezőszereket (például savhalogenideket, előnyösen dikarbonsav-kloridokat) használunk.
A B közbenső termék, amelyet a jelen találmány szerinti 3,3-difenil-propil-aminok előállítására alkalmas eljárásban használunk, racém elegy vagy optikailag aktív formában lehet, amint azt az alábbi képletek mutatják:
R-(+)-intermedier
Más esetben a (II) általános képletnek megfelelő szerkezeteket egy védett benziles hidroxilcsoport vé- 55 dőcsoportjának regioszelektív eltávolításával kaphatjuk (kémiai vagy enzimatikus reakcióban, T. W. Green, P. G. M. Wuts, „Protectíve Groups in Organic Chemistry”, 2nd Ed., J. Wiley & Sons, New York, 1991). 60
A benziles hidroxilcsoportok regioszelektív módosítását a benziles acilátok megfelelő hidroxireagensek (például alkoholok) jelenlétében történő savas vagy lúgos kezelésével vagy katalitikus éterképzéssel érhetjük el, amint azt az irodalomban más benziles szubsztrátokra leírják [J. M. Saa, A. LLobera, A. Garcia-Raso, A. Costa, P. M. Deya, J. Org. Chem. 53: 4263-4273
HU 226 490 Β1 (1988)]. Hasonlóképpen mind a fenolos, mind az alkoholos monoszilil-éterek előállíthatok regioszelektív szintezéssel vagy a B közbenső termék bisz-szilil-étereinek deszililezésével, amint azt az irodalomban más vegyietekre leírják [J. Paladino, C. Guyard, C. Thurieau, J.-L. Fauchere, Helv. Chim. Acta 76: 2465-2472 (1993); Y., Kawazoe, M. Nomura, Y. Kondo, K. Kohda, Tetrahedron Lett. 26:4307-4310 (1987)].
A találmány a fentiek mellett gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több találmány szerinti 3,3-difenil-propíl-amint tartalmaznak. Más szóval, a jelen találmány szerinti vegyületek gyógyszerek hatóanyagaként, különösen muszkarinellenes szerekként alkalmazhatók.
A vegyületek gyógyászati készítmények előállítására használhatók, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A jelen találmány szerinti vegyületek szabad bázis vagy fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sók alakjában alkalmas galenikus formákká, így orálisan, injekcióként vagy nazális spray formájában adagolható készítményekké alakíthatók az elfogadott gyógyszerészeti eljárásokkal. Az ilyen találmány szerinti gyógyászati készítmények az 1. igénypont szerinti vegyületek hatásos mennyiségét kompatibilis gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal együtt tartalmazzák, amint az a szakterületen jól ismert. A hordozó bármilyen közömbös, szerves vagy szervetlen anyag tehet, amely enterális, perkután vagy parenterális adagolásra alkalmas, ilyen a víz, a zselatin, az arabmézga, a laktóz, a mikrokristályos cellulóz, a keményítő, a nátrium-keményítő-glikolát, a kalcium-hidrogén-foszfát, a magnézium-sztearát, a talkum és a kolloidális szilícium-dioxid. Az ilyen készítmények más gyógyászatilag hatásos szert és hagyományos adalékanyagokat, így stabilizátorokat, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, ízesítőszereket és puffereket tartalmazhatnak.
A jelen találmány szerinti készítmények orális adagolásra szilárd vagy folyékony formába hozhatók, ilyenek például a tabletták, kapszulák, porok, szirupok és az elixírek, és a parenterálisan adagolható steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók.
A találmány szerinti vegyületek tapaszok előállítására is alkalmasak. A vegyületek transzdermálisan a mellékhatások előfordulásának csökkenése és jobb egyedi elfogadás mellett adagolhatok.
A vegyületek és készítmények, amint már korábban említettük, vizeletvisszatartó-képtelenség (inkontinencia) és más spazmogén állapotok kezelésére használhatók, amelyeket muszkarinos mechanizmusok váltanak ki. Az adott vegyületek dózisa a vegyület hatékonyságától, az adagolás módjától, a beteg korától és testtömegétől és a kezelendő állapot súlyosságától függően változik. A napi dózis például körülbelül 0,01 mg és körülbelül 5 mg közötti, amelyet egyetlen vagy többszörös dózisban, például körülbelül 0,05 és körülbelül 50 mg közötti mennyiségben adagolunk.
A találmányt a továbbiakban a következő nem korlátozó példákkal és farmakológiai vizsgálatokkal mutatjuk be.
/. Kísérleti rész
1. Módszerek, műszerek és anyagok
Minden vegyületet 1H- és 13C-NMR-spektroszkópiás módszerrel (Bruker DPX 200) teljes mértékben jellemeztünk. A 13C-NMR-spektrumok esetében (50 MHz, ppm) a kémiai eltolódások a CDCI3 oldószerre (77,10 ppm), dideuterio-diklór-metánra (CD2CI2,
53,8 ppm), deuterio-metanolra (CD3OD, 49,00 ppm) vagy hexadeuterio-dimetil-szulfoxidra (DMSO-de, 39,70) vonatkoznak. Az 1H-NMR-adatok (200 MHz, ppm) belső tetrametil-szilán standardra vonatkoznak. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat (vrk, Rrérték) előre gyártott 5*10 cm-es E. Merck szilikagél lemezeken (60F254) végeztük, a foltokat fluoreszcencia segítségével, vagy lúgos kálium-permanganát-oldattal való permetezéssel tettük láthatóvá. Az alkalmazott oldószerrendszerek a következők: (1) etil-acetát:n-hexán=30:70 térfogat%; (2) toluol:aceton:metanol:ecetsav=70:5:20:5 térfogat%; (3) n-hexán:aceton:dietilamin=70:20:10 térfogat%; (4) n-hexán:aceton:trietilamin=70:20:10 térfogat%; (5) etil-acetát:n-hexán:2propanol:trietil-amin=60:40:20:1 térfogat%; (6) etil-acetát:trietil-amin=90:10 térfogat%; (7) ciklohexán:aceton:ecetsav=80:20:0,5 térfogat%.
Az optikai forgatást 589,3 nm-en és szobahőmérsékleten egy Perkin-Elmer 241 típusú polariméteren mértük.
A megadott olvadáspontok nem korrigáltak és Mettler FP 1 készüléken kerültek meghatározásra.
Az IR-spektrumokat egy Perkin-Elmer FTIR spektrométeren (Series 1610) vettük fel, a felbontás 4 cm-1.
Gázkromatográfiás-tömegspektrometriás (GC-MS) mérések: a spektrumokat [m/z értékeket és relatív gyakoriságot (%) adunk meg] egy Finnigan TSQ 700 tripla tömegspektrométeren pozitív (PCI) vagy negatív (N-CI) kémiai ionizációs módban vettük fel metánt vagy ammóniát használva reaktáns gázként. A hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket trimetil-szilil-éter-származékuk formájában analizáltuk. A kombinált folyadékkromatográfiás-tömegspektrometriás (LC-MS) mérésekhez egy Waters Integrety rendszert használtunk Thermabeam tömegdetektorral (El, 70 eV), és az m/z értékeket, valamint a relatív gyakoriságot adjuk meg.
2. AB közbenső termék szintézise
3-Fenil-akrilsav-(4-bróm-fenil)-észter
69,2 g 4-bróm-fenol és 66,8 g fahéjsav-klorid 150 ml diklór-metánnal készült és jéggel hűtött oldatához 40,6 g trietil-amint adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízzel és 1 molos sósavval mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Szilárd maradék formájában 121,0 g (99,8%) 3-fenil-akrilsav-(4-bróm-fenll)-észtert kapunk, olvadáspont: 113,3 °C, vrk: Rf=0,83 (1). NMR (CDCI3): 116,85; 118,87; 123,49; 128,38; 129,06; 130,90; 132,49; 134,02; 147,07; 149,84; 165,06.
(±)-6-Bróm-4-fenil-kromán-2-on
Az előző lépésben kapott észterből 60,0 g-ot 60 ml ecetsav és 18 ml tömény kénsav elegyében oldunk, és
HU 226 490 Β1 az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 150 ml forró etanolból átkristályosítjuk, így 26,3 g (43,8%) tiszta, kristályos (±)-6-bróm-4-fenil-kromán-2-ont kapunk, olvadáspont:
117,8 °C, vrk: Rf=0,67 (1). NMR (CDCI3): 36,56; 40,51; 117,29; 118,87; 127,47; 127,89; 128,33; 129,32; 131,07; 131,79; 139,42; 150,76; 166,84.
(±)-3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsavmetil-észter
85,0 g (±)-6-bróm-4-fenil-kromán-2-on, 46,7 g vízmentes kálium-karbonát, 20,5 g nátrium-jodid és 40,6 g benzil-klorid 350 ml metanollal és 350 ml acetonnal készült szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószereket lepároljuk, és a maradékot 2*300 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 2*200 ml vízzel, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó készülékben bepároljuk. 121,8 g (102,1% nyers hozam) (±)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm~fenil)-3-fenil-propionsav-metil-észtert kapunk világossárga olaj alakjában, vrk: Rf=0,77 (1); NMR (CDCI3): 39,22; 40,53; 51,63; 70,16; 113,10; 113,77; 126,46; 126,92; 127,88; 128,08; 128,34; 128,45; 130,31; 130,55; 134,41; 136,44; 142,37; 154,94; 172,08.
(±)-3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenilpropionsav
0,391 g (0,92 mmol) (±)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav-metil-észter 5 ml etanollal készült oldatához 50 °C-on feleslegben vett vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk addig, amíg a tejszerű emulzió kitisztul. A reakcióelegyet ezután pH=3-ra savanyítjuk, bepároljuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, és a visszamaradó olajat minimális mennyiségű forró etanolban ismételten oldjuk. Az oldatot 18 órán át 4 °C-on tartjuk, majd a képződött csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 0,27 g (71,4%) (±)-3-(2-benziloxi)-5-bróm-fenil)-3fenil-propionsavai kapunk színtelen kristályok alakjában, olvadáspont: 124,9 °C; vrk: Rf=0,15 (1) (a kiindulási metil- észter Rrértéke 0,75); NMR (CDCI3): 39,15; 40,26; 70,25; 113,21; 113,90; 126,62; 127,27; 127,98; 128,17; 128,47; 128,54; 130,46; 130,68; 134,34; 136,45; 142,16; 154,95; 177,65. LC-MS: 412/410 (14/11%, M+); 394/392 (15/13%); 321/319 (17/22%); 304/302 (17/21%); 259 (24%); 194 (22%); 1787 (21%), 167 (65%), 152 (49%), 92 (100%). IR(KBr): 3434, 3030, 1708, 1485, 1452, 1403, 1289, 1243, 1126, 1018,804, 735, 698,649.
Elemanalízis a C22H19BrO3 (411,30) összegképlet alapján:
számított: C: 64,25%; H: 4,66%; Br 19,43%; 0:11,67%;
talált: C: 63,72%; H: 4,70%; Br 19,75%;
0:11,80%
Úgy is eljárhatunk, hogy a fentebb a (±)-3-(2-benziloxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav-metil-észter szintézisénél leírt nyers reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot meleg etanolban oldjuk és feleslegben vett vizes kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután az elegyet tömény sósavval pH=3-ra savanyítjuk, majd 4 °C-ra hűtjük, ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet 18 órával később kiszűrünk, vízzel ismételten mosunk, majd szárítunk, így (±)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsavat kapunk 82%-os hozammal.
a) A 3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav rezolválása
R-(-)-3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenilpropionsav
815,6 g (1,85 mól) (±)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)3-fenil-propionsav és 232,1 g (1,85 mól) 1S,2R-(+)efedrin-hemihidrát 2000 ml, illetve 700 ml abszolút etanollal készült meleg oldatát összeöntjük, majd 0 °C-ra hagyjuk hűlni. A képződött csapadékot összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így
553,2 g cím szerinti vegyület-efedrin sót kapunk, amely 153 °C-on olvad, és NMR- és HPLC-eljárással meghatározott e.e. értéke 65%. A sót két alkalommal forró etanolból átkristályosítjuk, így R-(-)-3-(2-benzil-oxi-5bróm-fenil)-3-fenil-propionsav-1S,2R-(+)-efedriniumsót kapunk 75%-os hozammal, színtelen, 158,6 °C-on olvadó kristályok alakjában, e.e. 97,6% (HPLC). NMR (CDCI3): 9,53; 30,90; 41,54; 42,83; 61,45; 70,15; 70,42; 113,05; 113,68; 125,89; 126,03; 127,33; 127,85; 128,19; 128,28; 128,45; 129,86; 130,70; 135,91; 136,65; 140,40; 144,09; 155,20; 178,94.
1,2 g (2,0 mmol) efedriniumsót 5 ml aceton és 10 ml etanol elegyében oldunk. Az oldathoz 0,4 ml vizet és 0,34 ml 37%-os tömény sósavat adunk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2 ml 1 mólos sósav és 10 ml diklór-metán elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, két alkalommal 2-2 ml vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk, így 0,4 g (98%) R-(-)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsavat kapunk színtelen olaj alakjában, amely lassan megszilárdul, és etil-acetát és n-heptánból végzett kristályosítás után 105,6 °C-on olvad; vrk: Rf=0,21 (7); [a]$—21,1 (c=1,0, etanol), e.e. 99,9% (HPLC). NMR: azonos a racém savéval.
S-(+)-3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenilpropionsav
A fenti rezolválás és átkristályosítások során kapott anyalúgokat egyesítjük, és keverés és hűtés (18 °C) közben feleslegben vett sósavval kezeljük. A csapadékot (efedrinium-hidroklorid) kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 1,5 liter diklór-metánban oldjuk, az oldatot több alkalommal 1 mólos sósavval, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepáriás után 479 g nyers S-(+)-3-(2-benziloxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsava[ kapunk sárga viszkózus olaj alakjában. A tiszta S-(+)-enantiomer savat 1R,2S-(-)-efedrinsóvá alakítjuk, amint azt az R-(—)savra leírtuk. A terméket két alkalommal forró etanolból átkristályosítjuk, így 83%-os hozammal S-(+)-3-(2-benzil-oxí-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav-1R, 2S-(-)efed7
HU 226 490 Β1 riniumscA kapunk, amely 158,7 °C-on olvad, e.e. 97,8% (HPLC). NMR (CDCI3): 9,47; 30,85; 41,54; 42,92; 61,48; 70,13; 70,30; 113,04; 113,66; 125,89; 126,01; 127,32; 127,84; 128,18; 128,44; 129,83; 140,68; 135,94; 136,63; 140,44; 144,13; 155,19; 178,94. 5
S-(+)-3-(2-Benzil-oxi-5-brőm-fenil)-3-fenil-propionsavat kvantitatív hozammal kapunk ebből az efedriniumsóból az R-(-)savra leírt módon, vrk: Rf=0,20 (7); e.e. (NMR) >99%, olvadáspont: 105,5 °C; [atf?=+22,6 (c=1,0, etanol); NMR: azonos a racém savéval.
b) Az R-(-)- és S-(+)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)3-fenil-propionsav enantioszelektív szintézise
R*H
R » Bn (tjenzil)
2- Benzil-oxi-5-bróm-benzaldehid
0,1 mól 5-bróm-2-benzaldehid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,1 mól kálium-karbonátot és 0,11 mól benzil-bromidot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 400 mi etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget keverés közben vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az enyhén sárga szilárd anyag formájában visszamaradó tiszta (vékonyréteg-kromatográfia) 2-benzil-oxi-5-bróm-benzaldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
3- (2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-akrilsav
0,10 mól 2-benzil-oxi-5-bróm-benzaldehid, 15,0 g malonsav és 2,0 ml piperidin 150 ml piridinnel készült elegyét először 90 percig 90 °C-on melegítjük, majd 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 1 kg jég és 250 ml tömény sósav elegyére öntjük. A kivált szilárd anyagot kétórás keverés után szívatással összegyűjtjük és minimális mennyiségű forró metanolból átkristályosítjuk.
3-[3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-akriloil]-(4R)-4-feniloxazolidin-2-on
50,0 mmol 3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-akrilsav és 15,0 ml trietil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült és -30 °C-ra hűtött oldatához keverés közben 7 g pivaloilkloridot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd -50 °C-ra hűtjük és 9,0 g (R)-2-fenil-oxazolidin-2-ont és 2,5 g lítium-kloridot adunk hozzá egy részletben. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést 18 órán át folytatjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a 3-[3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-akriloil]-(4R)-4-feniloxazolidin-2-ont etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük.
3-[3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-(3S)-3-fenilpropionil]-(4R)-4-fenil-oxazolidin-2-on
21,0 g réz(l)-klorid, 45 ml dimetil-szulfid és 150 ml száraz tetrahidrofurán -30 °C-ra hűtött elegyéhez cseppenként 0,3 mól éteres fenil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük, és 50,0 mmol 3-[3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-akriloil]-(4R)-4-fenil-oxazolidin-2-on 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A hütőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést 18 órán át folytatjuk. Az elegyet félig telített vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, és a terméket etil-acetáttal extrahálva elkülönítjük.
S-(+)-3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenilpmpionsav
A fentebb leírt 3-[3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-(3S)3-fenil-propionil]-(4R)-4-fenil-oxazolidin-2-on 300 ml tetrahidrofuránnal és 100 ml vízzel készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 20 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot, majd 4,3 g szilárd lítium-hidroxidot adunk hozzá. 2 óra eltelte után az elegyet vízzel hígítjuk, és a királis segédanyagot etil-acetáttal extrahálva eltávolítjuk. A vizes fázist 10%-os sósavval megsavanyítjuk, és a nyers S-(+)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsavat (terc-butil)-metil-éterrel extraháljuk.
A HPLC analízis (Chiralpak AD, mozgó fázis hexán:2-propanol:trifluor-ecetsav=92:8:1 térfogat%; átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc, detektálás 285 nm-en) szerint az enantiomerarány 93:7 (a retenciós idő 14,8, illet8
HU 226 490 Β1 ve 11,5 perc). Az S-(+)-enantiomer 86%-os e.e. értéke 98,5%-ra javítható a diasztereomer só „nitromix alkalmazásával végzett átkristályosításával (Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2349) vagy (1R,2S)-(-)-efedrinhemihidráttal a fentebb leírt módon. Az S-(+)-3-(2-ben- 5 zil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsavat a diasztereomer sók vizes oldatának megsavanyítása után különítjük el színtelen kristályok alakjában, amelyek [a]$ optikai forgatási értéke=+21,6 (c=0,5, metanol).
c) AB közbenső termék R- és S-enantiomerjének szintézise (i) Fenil-propanolon keresztül
R-(-)-3-(2-BenzH-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenilpropionsav
A 3-[3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-akriloil]-(4S)-4-fenil-oxazolidin-2-onhoz a fentebb az S-(+)-enantiomerre leírt módon fenil-magnézium-bromid-organokuprát konjugátumot adunk, így az R-(-)-3-(2-benzil-oxi-5bróm-fenil)-3-fenil-propionsavat kristályos anyagként kapjuk, amelynek e.e. értéke két átkristályosítás után 99,6%, [<x]ft=-21,7° (c=0,5, metanol).
(±)-3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propán-1-ol
121,0 g (±)-propionsav-metil-észter 350 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát lassan, nitrogénatmoszféra alatt 7,9 g lítium-alumínium-hidrid 350 ml tét- 25 rahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20%-os sósavat adunk hozzá cseppenként, és a terméket dietil-éterrel végzett ismételt extrakcióval elkülönítjük. Az egyesített extraktumokat egymást követően 30 sósavval, nátrium-hidroxid-oldattal és desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 108,8 g (96,3%) világossárga viszkózus olajat kapunk, amely fokozatosan kristályosodik; olvadáspont:
73,8 °C, vrk: Rf=0,47 (1), és amely (±)-3-(2-benzil-oxi- 35 5-bróm-fenil)-3-fenil-propán-1-ol. NMR (CDCI3): 37,52; 39,52; 60,84; 70,54; 113,54; 113,83; 126,29; 127,30; 127,51; 129,99; 128,24; 128,38; 129,99; 130,88; 135,69; 136,40; 143,53; 155,12.
Ugyanezt a terméket kapjuk 31 %-os hozammal (±J- 40 3-(2-benzil-oxl-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav lítiumalumínium-hidriddel tetrahidrofuránban 30 percig 25 °C-on végzett redukciójával.
(±)-Toluol-4-szulfonsav-[3-(2-benzil-oxi-5-bróm- 45 fenil)-3-fenil-propil]-észter
108,0 g (±)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-feníl-propán-1-ol 300 ml diklór-metánnal készült és 5 °C-ra hűtött oldatához 79,4 ml piridint, majd 60,6 g p-toluolszulfonilkloridot adunk 200 ml diklór-metánnal készült oldat fór- 50 májában. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot sósavval és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így
140,3 g (93,6%) (±)-toluol-4-szulfonsav-[3-(2-benzil-oxi5-bróm-fenil)-3-fenil-propíl]-észtert. kapunk világossárga olaj alakjában, vrk: R,=0,66 (1). NMR (CDCI3): 21,67; 33,67; 39,69; 68,58; 70,28; 113,21; 113,76; 126,47; 127,84; 128,10; 128,25; 128,41; 128,51; 129,81; 130,26; 130,42; 132,91; 134,39; 136,41; 142,16; 155,07.
(±)-[3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil]diizopropil-amin
139,3 g (±)-toluol-szulfonát {(±)-toluol-4-szulfonsav[3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil]-észter} és 256 g N,N-diizopropil-amin 230 ml acetonitrillel készült oldatát 97 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradékot 500 ml dietil-éter és 240 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist két alkalommal 250-250 ml vízzel mossuk, majd 1 mólos kénsavval extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 12-13-ra állítjuk és 500 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 94,5 g (77,9%) (±)-[3-(2-benziloxi-5-bróm-feníl)-3-fenil-propH]-diizopropH-amint kapunk barna és viszkózus szirup alakjában, vrk: Rf=0,49 (2). NMR (CDCI3): 20,65; 20,70; 36,70; 41,58; 43,78; 48,77; 70,24; 113,52; 126,02; 127,96; 128,20; 128,36; 129,82; 130,69; 136,37; 136,76; 144,20; 155,15.
(ii) Fenil-propionsav-amidon keresztül
HU 226 490 Β1
S-(+)-3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionilkloríd
10,3 g (25 mmol) S-(+)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav 60 ml etil-acetáttal készült oldatához 4,5 g (2,8 ml, 37,8 mmol) tionil-kloridot és néhány csepp dimetil-formamidot adunk. Az elegyet visszafolyatás közben addig forraljuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen elreagál (ehhez körülbelül 2 óra szükséges). Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a savkloridot 10,7 g világossárga folyadék alakjában (szinte kvantitatív hozammal) kapjuk. Egy mintát metilészterré alakítunk, amely a vékonyréteg-kromatogrammon a (7) oldószerrendszerben egyetlen, 0,54 Rrértékű foltot mutat.
S-(+)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)3-fenil-propionsav-amid
9,6 g (22,3 mmol) S-(+)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionil-klorid 40 ml etil-acetáttal készült oldatát keverés közben 6,4 g (49,0 mmol) diizopropilamin 60 ml etil-acetáttal készült és 3 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, 1 molos sósavval és félig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 10,7 g (97%) S-(+)-N,N-diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav-amidot kapunk színtelen olaj alakjában, amely a vékonyrétegen a (4) oldószerrendszerben egyetlen, 0,70 Rpértékű foltot mutat. NMR (CDCI3): 18,42; 20,46; 20,63; 20,98; 39,51; 41,44; 45,76; 48,63; 70,00, 112,84; 113,64; 126,10; 126,45; 127,34; 127,78; 128,20; 128,36; 129,93; 130,59; 135,18; 136,52; 143,52; 155,17; 169,61.
(±)-N,N-Diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3fenil-propionsav-amid
Az amidot diizopropil-aminból és a racém savkloridból állítjuk elő az S-(+)-enantiomerre leírt módon. A viszkózus színtelen olajat etanolban oldjuk, és az oldatot -30 °C-on tároljuk. Ebből az oldatból 101,8 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
(±)-[3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil]diizopropil-amin
11,8 g (±)-N,N-diizopropil-3-(2-benzil-oxi-5-brómfenil)-3-fenil-propionamid 40 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 36 ml 1 molos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd víz cseppenként történő hozzáadásával megbontjuk. A csapadék eltávolítása után az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot híg kénsavban oldjuk. A vizes fázist néhány alkalommal dietiléterrel mossuk, a pH-t vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-12-re állítjuk, és az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 8,1 g (76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus színtelen olaj alakjában, vrk: Rf=0,86 (4). Az NMR-spektrum megfelel a fenti módon a tozilát prekurzorból kapott termékének.
S-(+)-[3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil]diizopropil-amin
A reakciósorozatot S-(+)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav kiindulási anyaggal megismételve S-(+)-[3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil]-diizopropil-amint kapunk viszkózus színtelen olaj alakjában, [a]^=+18,5 (c=10,0, etanol), e.e. egy jellemző sarzsra 99,4%.
R-(-)-[3-(2-Benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil]diizopropil-amin
A reakciósorozatot R-(-)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav kiindulási anyaggal megismételve R-(-)-[3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propil]-diizopropil-amint kapunk viszkózus színtelen olaj alakjában, [a]^=-17,3 (c=10,0, etanol), e.e. egy jellemző sarzsra 98,3%.
Az optikai tisztaságot királis HPLC eljárással Chiralpak OD oszlopokat alkalmazva határozzuk meg.
(±)-4-BenzÍI-oxi-3-(3-diizopropil-amino-1-fenílpropil)-benzoesav-hidroklorid
22,8 g fenti (±)-aminból, 17,4 g etil-bromidból és
6,1 g magnéziumból előállított éteres Grignard-oldatot nitrogénatmoszférában 200 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítunk és azután -60 °C-ra hűtünk. Az oldathoz körülbelül 50 g porított szilárd szén-dioxidot adunk kis részletekben, és a zöld reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. 200 ml 10%-os vizes ammóniumkloridot adunk hozzá, majd a vizes fázis pH-ját 0,95-re állítjuk, a kivált fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így 14,7 g (64,3%) (±)-4-benzil-oxi-3-(3-diizopropil-amino-1 -fenil-propil)-benzoesav-hidrokloridot kapunk, amely 140 °C-on bomlás közben olvad, vrk: Rf=0,33 (2). NMR (CD3OD): 17,07; 18,77; 33,55; 43,27; 56,50; 71,50; 112,89; 124,10; 127,94; 129,07; 129,25; 129,34; 129,59; 129,66; 130,18; 131,60; 132,78; 137,60; 143,30; 161,11; 169,70.
(±)-[4-Benzil-oxi-3-(3-diizopropil-amino-1 -fenilprOpil)-fenil]-metanol A közbenső termék (n=1)
A (±)-hidrokloridot metanollal, nyomnyi kénsavval 6 órás forralás közben metil-észterré alakítjuk, és a 28 g olajos szabad bázist [vrk: Rf=0,46 (2)] 230 ml száraz dietil-éterben oldjuk. Ezt az oldatot lassan, nitrogénatmoszférában 1,8 g lítium-alumínium-hidrid 140 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához csepegtetjük 2 óra alatt. Ezt követően az elegyet 18 órán át keverjük, majd 4,7 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, így 26 g (98,9%) (±J[4-benzil-oxi-3-(3-diizopropil-amino-1 -fenil-propil)-fenil]-metanolt kapunk olaj alakjában, amely fokozatosan kristályosodik, olvadáspont: 86,4 °C, vrk: Rf=0,32 (2). NMR (CDCI3): 20,53; 20,61; 36,87; 41,65; 44,14; 48,82; 65,12; 70,09; 111,80; 125,77; 125,97; 126,94;
HU 226 490 Β1
127,55; 128,08; 128,37; 128,44; 133,27; 134,05; 134,27; 137,21; 144,84.
(±)-[4-Benzil-oxi-3-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-fenil]-[C2H]metanol d2-A közbenső termék (n=2)
A fentebb a (±)-4-benzil-oxi-3-(3-diizopropil-amino1-fenil-propil)-benzoesavra leírt redukciót lítium-alumínium-deuteriddel megismételjük, így (±)-[4-benzil-oxi3-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-fenil]-[C2H]metanol t kapunk színtelen amorf szilárd anyag alakjában, 77%-os hozammal; vékonyréteg-kromatográfia: (2) 0,33. NMR (CDCI3): 20,46; 20,55; 36,77; 41,62; 44,09; 48,77; multiplett, amelynek központja 64,96; 70,05; 11,76; 125,72; 127,34; 128,03; 128,32; 128,38; 133,15; 133,99; 137,17; 144,80; 155,52.
(±)-2-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol
B közbenső termék (n=1)
9,1 g A közbenső terméket 100 ml metanollal készült oldatban 4,5 g Raney-nikkel jelenlétében környezeti körülmények között hidrogénezünk. 5 óra eltelte után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a hidrogenolízis teljesen végbement. A katalizátort kiszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. Maradékként 6,95 g (96,5%) (±)-2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-metil-fenoK kapunk olaj alakjában, amely fokozatosan megszilárdul, olvadáspont: 50 °C, vrk: R,=0,15 (2). NMR (CDCI3): 19,42; 19,83; 33,22; 39,62; 42,27; 48,27; 65,19; 118,32; 126,23; 126,55; 127,47; 128,33; 132,50; 144,47; 155,38. Hidroklorid: színtelen kristályos anyag, amely 187-190 °C-on bomlás közben
S-(-)-2-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4hidroxi-metil-fenol
Az S-(+)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsavból a racém sorozatra leírt módon előállított
S-(-)-[4-benzil-oxi-3-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-fenil]-metanol hidrogenolízisével a cím szerinti vegyületet 85%-os hozammal színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk; olvadáspont: >50 °C, [a]^=-19,8 (c=1,0, etanol); NMR (CDCI3): 19,58; 19,96; 33,30; 39,52; 42,10; 48,00; 65,40; 118,58; 126,31; 126,57; 127,16; 127,54; 128,57; 132,63; 132,83; 144,55; 155,52.
S-(+)-hidroklorid: színtelen, nem higroszkópos szilárd anyag, olvadáspont: 186,4 °C (bomlik); [a]V=+6,6 (c=0,5, víz). NMR (DMSO-d6): 16,58; 18,17; 31,62; 41,37; 45,90; 54,02; 63,07; 115,18; 126,05; 126,37; 128,03; 128,45; 129,04; 133,12; 143,88; 153,77.
R-(+)-2-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4hidroxi-metil-fenol
Az R-(-)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsavból a racém sorozatra leírt módon előállított R-(+)-[4-benzil-oxi-3-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-fenil]-metanol hidrogenolízisével a cím szerinti vegyületet 87%-os hozammal színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk; olvadáspont: >50 °C, [α]ΐ?=+21,3 (c=1,0, etanol).
R-(—)-hidroklorid: színtelen, nem higroszkópos szilárd anyag, olvadáspont: 179,8 °C (bomlik); [aj^—7,2 (c=0,5, víz). NMR (DMSO-d6): 16,59; 18,19; 31,64; 41,38; 45,92; 54,07; 63,08; 115,19; 126,07; 126,39; 128,04; 128,46; 129,05; 133,13; 143,89; 153,79. S-(+)mandelát: olvadáspont: 139,7 °C, [a]ft=+38,3 (c=1,0, etanol) (±)-2-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroxi[2H2]metil-fenol d2-B közbenső termék (n=2)
0,1 g (2,38 mmol) lítium-alumínium-deuterid 5 ml száraz dietil-éterrel készült és kevert szuszpenziójához 30 perc alatt szobahőmérsékleten, száraz nitrogénatmoszférában 1,0 g (2,17 mmol) (±)-4-benzil-oxi-3(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-benzoesav-metilészter 5 ml száraz dietil-éterrel készült oldatát adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,17 ml 2H2O cseppenként való hozzáadásával megbontjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségű dietil-éterrel több alkalommal mossuk, majd az egyesített szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, így (±)-[4-benzil-oxi-3(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-fenil]-[2H2]metanolt kapunk 0,725 g (77,2%) enyhén sárga viszkózus olaj alakjában, amely fokozatosan kristályosodik, olvadáspont: 84,1 °C; vrk: Rf=0,33 (2) (a kiindulási anyag Rrértéke 0,46). NMR (CDCI3): 20,46; 20,55; 36,77; 41,62; 44,09; 48,77; multiplett, amelynek centruma 64,30; 70,05; 11,76; 125,72; 125,94; 126,92; 127,34; 127,71; 128,03; 128,32; 128,38; 133,15; 133,99; 137,17; 144,80; 155,52.
0,129 g (0,29 mmol) (±)-[4-benzil-oxi-3-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-fenilj-[2H2]metanol 5 ml metanollal készült oldatát 0,1-0,2 g Raney-nikkellel szobahőmérsékleten deutérium gáz (2H2) atmoszférában
HU 226 490 Β1
keverjük. 1 óra eltelte után a vékonyréteg-kromatogramm a kiindulási anyag teljes elreagálását mutatja. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 5 ml dietil-éterben oldjuk. Az oldatot 2*5 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, így 76,3 g (74,6%) halványsárga olajat kapunk, az olaj fokozatosan színtelen szilárd anyaggá szilárdul, amely 46-49 °C-on olvad. Vrk: Rf=0,57 (4) (a kiindulási anyag Rrértéke 0,77). NMR (CDCI3): 19,57; 19,94; 33,33; 39,56; 42,18; 48,07; 48,43; multiplett, amelynek centruma 64,61, 118,47; 126,29; 126,58; 127,55; 127,94; 128,38; 132,53; 144,53; 155,37. GC-MS (P-CI, ammónia, TMS-származék): 488,42 (100%), 489,56 (70%), 490,56 (31%), 491,57 (8%).
n=2, deutérium (±)-2-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroxi[2H2]metil-fenol d2-B közbenső termék iii) B közbenső termék Heck-kuprát módszerrel előállítva
N, N-diizopropil-akrilamid
42,2 g (40,6 ml, 0,467 mól) akroil-klorid 125 ml diklór-metánnal készült oldatát lassan N,N-diizopropilamin 500 ml diklór-metánnal készült és 0-5 °C-ra hűtött oldatához adjuk. 2 óra eltelte után a kivált ammóniumsót kiszűrjük, és a szűrletet 3*100 ml 1 molos sósavval mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az Ν,Ν-diizopropil-akril-amidot enyhén sárga folyadék formájában 48%-os hozammal és körülbelül 99%-os tisztaságban kapjuk. NMR (CDCI3): 20,54; 21,25; 45,66; 48,10; 125,62; 130,70; 166,17.
(E)-N,N-Diizopropil-3-(2-metoxi-5-metoxi-karbonilfenil)-akrilamid [(E)-3-(2-Diizopropil-karbamoil-vinil)-4-metoxibenzoesav-metil-észter]
A reakciót száraz és oxigénmentes nitrogéngáz-atmoszférában végezzük. Felhasználás előtt minden oldószert és reagenst megszárítunk.
6,0 mmol N,N-dimetil-glicint, 40 mmol vízmentes nátrium-acetátot, 4,90 g (20 mmol) metil-3-bróm-440 metoxi-benzoátot, 3,72 g (24 mmol) N,N-diizopropilakrilamidot, 1,5 mol% bisz(benzonitril)-palládium(ll)kloridot és 20 ml N-metil-2-pirrolidinont tartalmazó szuszpenziót keverés közben 130 °C-on melegítünk addig, amíg vékonyréteg-kromatográfiával a kiindulási anyag már nem mutatható ki (kiindulási anyag: 3-bróm-4-metoxi-benzoesav-metil-észter: Rf=0,73; N,N-diizopropil-akrilamid: Rf=0,46; az (1) oldószerrendszerben). Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A reakcióele50 gyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a csapadék formájában kivált szürke palládiumfémet kiszűrjük. A szerves fázist 5*50 ml 2 n sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó szürkésfehér szilárd anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 4,40 g (E)-N,Ndiizopropil-3-(2-metoxi-5-metoxi-karbonil-fenil)-akrilamidot kapunk 69%-os hozammal, olvadáspont: 139-140 °C, vrk: Rf=0,40 (1). NMR (CD2CI2): 21,22; 22,10; 46,39; 48,87; 52,59; 56,61; 11,42; 123,39;
123,78; 125,54; 130,32; 132,53; 135,07. MS (El, Dl,
HU 226 490 Β1
105 °C): 319 (M+, 22); 304 (6%), 276 (8%), 219 (100%), 187 (18%), 160 (7%).
(±)-N,N-Diizopropil-3-(2-metoxi-5-metoxi-karbonilfenil)-3-fenil-propionsav-amid [(±)-3-(2-Dilzopropil-karbamoil-1-fenil-etil)-4metoxi-benzoasav-matil-észtar]
A reakciót száraz és oxigénmentes nitrogéngáz-atmoszférában végezzük. Felhasználás előtt minden oldószert és reagenst megszárítunk.
Sötétzöld lítium-difenil-kuprát-oldatot állítunk elő úgy, hogy keverés közben 12 ml (24 mmol, ciklohexán/dietil-éter) fenil-lítium-oldatot adunk 2,71 g (13 mmol) réz(l)-bromid-dimetil-szulfid addukt 40 ml dietil-éterrel készült és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához. Ezt az oldatot -78 °C-ra hűtjük, majd egymást követően 1,5 ml (12 mmol) trimetil-klór-szilánt 5 ml dietiléterrel készült oldat formájában, 3,19 g (10,0 mmol) fenti fahéjsav-amidot és (E)-N,N-diizopropil-3-(2-metoxi-5-metoxi-karbonil-fenil)-akrilsav-amidot 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 150 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk.
perc eltelte után a szerves fázist 2*100 ml félig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A sárga olajos maradékot minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk és szilikagélen az (1) oldószerrendszerrel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így (±)-N, N-diizopropil-3-(2-metoxi-5-metoxi-karbonilfenil)-3-fenil-propionsav-amidol kapunk 1,8 g (44%) viszkózus enyhén sárga szirup alakjában. NMR (CD2CI2): 19,45; 19,56; 19,74; 38,86; 44,87; 47,92; 50,80; 54,76; 109,41; 121,32; 125,53; 128,10; 128,43; 128,78; 132,03; 143,20; 159,95; 165,95; 168,87. MS (El, Dl, 105 °C): 397 (M+, 41%), 366 (5%), 322 (2%), 269 (3%), 255 (14%), 237 (7%), 165 (5%), 128 (12%), (43%), 58 (100%).
(±)-2-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-(hidroximetilj-fenol
0,79 g (2,0 mmol) (±)-N,N-diizopropil-3-(2-metoxi5-metoxi-karbonil-fenil)-3-fenil-propionsav-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 5 °C-ra hűtjük, és 2,5 ml 1 molos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 0,3 g porított alumíniumkloridot adunk hozzá, és a keverést még 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 5 °C-on víz, majd vizes nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti adagolásával megbontjuk. Ezután 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, a szerves fázist félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet 48-51 °C-on olvadó szilárd szürkésfehér hab alakjában kapjuk. Vrk: Rf=0,16 (2). Az anyag egy részét éteres hidrogén-klorid-oldattal hidrokloriddá alakítjuk, amely 186-189 °C-on bomlás közben olvad.
S-(-)-2-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4(hidroxi-metil)-fenol hidrogenolitikus deoxlgénezése
683 mg (2,0 mmol) S-(-)-2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenolt {[a]ft=-19,8 (c=1,0, etanol)}, 120 mg szénhordozós platinakatalizátor és 1,0 ml ecetsav jelenlétében 50 ml etil-acetátban 4 bar hidrogénnyomás alatt 5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat 25 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és az olajos maradékot 7 ml etanolban felvesszük. Az oldathoz 300 mg D-(-)-borkősavat adunk, és a tiszta oldatból -25 ’C-on való állás közben 310 mg (33%).
S-(-)-2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-metilfenol-D-(-)-hidrogén-tartarát válik ki színtelen kristályok alakjában, vrk: Rf=0,66 (4) (a kiindulási anyag Rrértéke 0,31), [a]ft=-26,7 (c=1,0 metanol). NMR (CD3OD): 17,98; 18,37; 20,69; 33,68; 43,12; 56,33; 74,17; 116,31; 127,51; 129,11; 129,50; 129,70; 129,89; 130,41; 144,57; 153,67; 176,88.
A tartarát egy részét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk, így a szabad bázist kvantitatív hozammal színtelen olaj alakjában különítjük el. [a]^=-26,3 (c=1,0, metanol).
A jelen találmány szerinti 3,3-difenil-propil-aminok előállítási eljárásának előnyös közbenső termékei: (±)-3-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav és sói,
R-(-)-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav és sói,
S-(+)-(2-benzil-oxi-5-bróm-fenil)-3-fenil-propionsav és sói, (±)-2-(3-diizopropil-amino-1 -fenil-propil)-4-(hidroxi[C2H2]metil-fenol, (5) -(-)-2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-(hidroxi[C2H2]metil)-fenol, (R)-(+)-2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-(hidroxi[C2H2]metil)-fenol és sóik.
3. példák
Fenolos monoészterek
a) Általános eljárás Karbonsav-észterek
1,71 g (5,01 mmol) (±)-2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenol (B közbenső termék) és 5,00 mmol karbonsav-monoklorid 60 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és aztán [0,502 g (4,96 mmol) trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 5-10 perc alatt. A keverést 18 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyet egymást követően 25 ml vízzel, 25 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 2-4 órán át
HU 226 490 Β1 nagyvákuumban tartjuk az oldószernyomok eltávolítására.
A (II) általános képletű észtereket színtelentől világossárgáig változó színű szilárd anyagok vagy viszkózus szirupok alakjában kapjuk 90 és 99% közötti tisztasággal (vékonyréteg-kromatográfia, HPLC, NMR).
N-Acil-aminosavak észterei
Fenolos monoészterek
2,0 mmol adott aminosav 0,7 ml-5 ml dimetilformamiddal és 0,5 ml trietil-aminnal készült oldatához 5 °C-on 2,0 mmol (288 mg) klór-hangyasav-metil-észtert adunk egy részletben. Az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 682 mg (2,0 mmol) B közbenső termék 5 ml diklórmetánnal és 0,5 ml trietil-aminnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2-8 órán át keverjük, majd 70 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és az elegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogénszulfát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen a (4) oldószerrendszerrel eluálva tisztítjuk. Az N-acil-aminosavésztereket viszkózus olajként vagy gyantás szilárd anyagként 24% és 73% közötti hozamokkal kapjuk.
b) Sóképzés (példaként a hidrogén-klorid előállítása)
4,94 mmol aminobázis 30 ml száraz dietil-éterrel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt 4,70 mmol 1 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az olajos csapadékot száraz dietil-éterrel több alkalommal mossuk, majd nagyvákuumban bepároljuk. A maradékként kapott termék a legtöbb esetben amorf hab alakjában szilárdul meg. A nagyon higroszkópos szilárd anyagok 100 °C feletti széles olvadási tartományt mutatnak (bomlással).
A fentebb leírt eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő, és megadjuk a vegyületek analitikai adatait is.
(±)-Ecetsav-[2-(3-diizopropH-amino-1 -feníl-propil)4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,47 (4), NMR (CDCI3): 20,36; 20,68; 20,97;
36,59; 42,35; 43,83; 48,76; 64,58; 122,69; 125,61; 126,22; 126,71; 127,96; 128,34; 136,82; 138,97; 143,73; 147,77; 169,24; GC-MS/P-CI (ammónia, trimetil-szilil-származék): 456,8 (100%), 398,4 (4%).
(±)-Propionsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metH)-fenil]-észter, vrk: R,=0,52 (4); NMR (CDCI3): 20,44; 20,64; 27,67;
36,67; 42,21; 43,87; 48,78; 64,70; 122,71; 125,62; 126,52; 126,78; 127,97; 128,53; 136,86; 138,82; 143,82; 147,86; 172,68; GC-MS/P-CI (ammónia, trimetil-szilil-származék): 470,38 (100%), 398,3 (4%).
(±)-n-Vajsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,43 (4); NMR (CDCI3): 13,77; 18,40; 20,43;
20,51; 20,59; 36,15; 36,82; 42,16; 43,90; 48,83; 49,20,
64,58; 122,66; 125,98; 126,17; 126,74; 127,33; 127,94; 128,33; 136,79; 138,91; 143,82; 171,88; GC-MS/N-CI (metán, trimetil-szilil-származék): 484,5 (100%), 468,4 (62%), 394,3 (22%); GC-MS/P-CI (ammónia, trimetilszilil-származék): 484,4 (100%, 398,4 (3%).
(±)-lzovajsav-[2-(3-diizopropil-amino-1 -fenil-propil)4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,43 (4); NMR (CDCI3): 18,99; 19,11; 20,54;
34,21; 36,88; 41,84; 43,91; 48,78; 64,61; 122,54; 125,57; 126,14; 126,81; 127,94; 128,34; 136,84; 138,84; 143,89; 147,85, 175,36.
(R)-(±)-lzovajsav-[2-(3-diizopropH-amíno-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,38 (4), kiindulási anyag: 0,26; színtelen olaj (95%); NMR (CDCI3): 19,02; 19,14; 19,96; 20,61; 34,26; 36,92; 41,87; 43,90; 48,80; 64,84; 122,63; 125,64; 126,19; 126,92; 127,98; 128,39; 136,96; 138,76; 143,93; 147,97; 175,39.
Hidroklorid: színtelen higroszkópos szilárd anyag; [oc]$=+5,5 (c=1,0, kloroform); NMR (CDCI3): 17,03; 17,53; 18,30; 18,52; 18,95; 19,12; 31,23; 34,10; 41,69; 45,40; 54,22; 54,47; 64,00; 122,32; 126,62; 126,81; 127,40; 128,06; 128,70; 133,88; 140,64; 142,25; 147,81; 175,89.
(±)-2,2-Dimetil-propionsav-2-(3-diizopropil-amino1-fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil-észter, vrk: Rf=0,49 (1); NMR (CDCI3): 20,46; 20,66; 26,53;
27,34; 37,12; 39,21; 41,46; 43,98; 48,81; 64,65; 122,42; 125,58; 126,16; 126,92; 128,37; 134,27; 136,92; 138,82; 143,97; 148,02; 176,97;
GC-MS/P-CI (ammónia, trimetil-szilil-származék):
498,8 (100%), 482,5 (10%), 398,4 (4%).
(±)-2-Acetamido-ecetsav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, [(±)-2-(Diizopropil-amino)-1-fenil-propil)-4-(hidroximetil)-fenil-2-(acetil-amino)-acetát]
NMR (CD3OD): 20,33; 20,61; 22,17; 30,54; 42,39;
48,62; 51,04; 64,88; 117,99; 124,73; 125,51;
127,01; 127,75; 129,31; 131,63; 137,33; 146,67;
147,43; 171,47; 173,82.
(±)-Ciklopentán-karbonsav-[2-(3-diizopropil-amino1-fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,66 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rrértéke 0,50); színtelen olaj, hozam: 82%. NMR (CDCI3): 20,42; 25,87; 30,25; 36,57; 41,89; 43,97; 47,15; 49,02; 64,63; 122,56; 125,60; 126,16; 126,81; 127,60; 127,94; 128,35; 128,77; 136,74; 138,88; 143,85; 147,92; 175,05.
(±)-Ciklohexán-karbonsav-[2-(3-diizopropil-amino1-fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenH]-észter, vrk: Rf=0,67 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rf-értéke 0,50), színtelen olaj, hozam: 93%. NMR (CDCI3): 20,27; 25,40; 25,74; 29,03; 29,16; 36,29; 41,82; 43,31; 44,08; 49,36; 64,62; 122,56; 125,68;
HU 226 490 Β1
126,22; 126,92; 127,92; 128,38; 136,65; 139,00; 143,72; 147,86; 174,40.
(±)-Banzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,31 (4); színtelen szirup (hozam: 99%, tisztaság >95%); hűtés közben fokozatosan kristályosodik; NMR (CDCI3): 20,41; 20,51; 36,65; 42,42; 43,85; 48,79; 64,70; 122,79; 125,74; 126,17; 126,83; 128,13; 128,28; 128,58; 129,48; 130,25; 133,62; 137,21; 139,10; 143,67; 148,00; 164,99.
R-(+)-Benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,30 (4); színtelen szirup
Hidroklorid: színtelen amorf szilárd anyag;
[a]§=+14,9 (c=1,0, kloroform);
NMR (CDCI3): 17,06; 17,53; 18,25; 18,61; 31,23; 42,19; 45,49; 54,26; 54,53; 64,09; 122,55; 126,77; 127,13; 127,58; 128,10; 128,50; 128,72; 128,78; 129,02; 130,17; 133,96; 134,27; 140,81; 142,13; 147,91; 165,40.
(±)-4-Metil-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,30 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rrértéke 0,24), kvantitatív hozam, viszkózus világossárga olaj; NMR (CDCI3): 20,32; 20,50, 21,78; 36,13; 42,35; 43,98; 49,29; 64,66; 122,79; 125,81; 126,19; 126,70; 127,04; 128,30; 129,32; 129,76; 130,29; 136,94; 139,20; 143,61; 144,46; 148,04; 165,07. LC-MS: 459 (M+, 3,5%), 444 (17%), 223 (2,5%), 195 (2%), 119 (48%), 114 (100%).
(±)-2-Metil-benzoesav-[2-(3-diizoprOpil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, viszkózus színtelen olaj, vrk: Rf=0,64 (4) (a kiindulási anyag Rrértéke 0,51), hozam 84%. NMR (CDCI3): 20,44; 20,53; 21,86; 22,01; 36,74; 42,36; 43,87; 48,81; 64,76; 122,93; 123,11; 125,71; 126,12; 126,88; 128,10; 128,48; 130,76; 131,26; 131,70; 132,03; 132,79; 137,28; 139,00; 141,73; 143,72; 148,04; 165,25. LC-MS: 459 (M+, 21%), 444 (100%), 326 (1%), 223 (10%), 213 (6%), 195 (9%), 165 (14%), 115 (94%), 91 (99%).
(±)-2-Acetoxi-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, színtelen szirup, vrk: Rj=0,47 (4) (a kiindulási anyag
Rj-értéke 0,51), hozam 82%. NMR (CDCI3): 20,39; 20,57; 20,96; 36,92; 42,29; 43,88; 48,87; 64,64; 122,39; 122,64; 124,05; 125,80; 126,11; 126,75; 128,09; 128,32; 132,23; 134,66; 137,27; 139,32; 143,64; 147,63; 151,37; 162,72; 169,73. LC-MS: 503 (M+, 7%), 488 (59%), 446 (6%), 326 (22%), 223 (9%), 213 (9%), 195 (9%), 163 (14%), 121 (100%), 114 (88%).
(±)-1-Naftoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, színtelen viszkózus olaj, vrk: Rf=0,57 (4) (a kiindulási anyag Rrértéke 0,51), hozam 82%. NMR (CDCI3):
20,46; 20,58; 36,82; 42,46; 43,89; 48,76; 64,81; 122,98; 124,51; 125,64; 125,79; 125,98; 126,15; 126,44; 126,94; 128,12; 128,36; 128,65; 131,37; 131,82; 133,98; 134,45; 137,44; 139,08; 143,73; 148,13; 165,49. LC-MS: 495 (M+, 8%), 480 (100%), 213 (78%), 165 (8%), 155 (95%), 127 (100%), 114 (90%).
(±)-2-Naftoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidrOxi-metil)-fenil]-észter, színtelen-enyhén sárga viszkózus olaj, vrk: Rf=0,57 (4) (a kiindulási anyag Rrértéke 0,51), hozam 71%. NMR (CDCI3): 20,47; 20,59; 36,71; 42,59; 43,85; 48,81; 64,82; 122,89; 126,89; 127,89; 128,19; 128,41; 128,68; 129,50; 132,03; 132,55; 135,87; 137,22; 139,08; 143,83; 148,20; 165,14. LC-MS: 495 (M+, 7%), 480 (98%), 223 (8%), 213 (6%), 165 (8%), 155 (96%), 127(100%), 114(81%).
(±)-4-Klór-benzoasav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxl-metil)-fenil]-észtar, vrk: Rf=0,54 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rrértéke 0,44), hozam: kvantitatív, viszkózus világossárga olaj. NMR (CDCI3): 20,34; 20,50; 36,41; 42,51; 43,84; 48,93; 64,66; 122,72; 125,82; 126,88; 127,27; 128,06; 128,56; 128,96; 131,60; 133,80; 136,95; 139,30; 140,16; 143,60; 147,87; 164,10. LC-MS: 479 (M+, 1,5%), 464 (10%), 223 (2%), 195 (2%), 165 (1,5%), 139 (25%), 114 (100%).
(±)-4-Metoxi-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-matil)-fenil]-észter, vrk: Rj=0,47 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rrértéke 0,42), hozam 89%, viszkózus világossárga olaj. NMR (CDCI3): 20,31; 20,47; 36,43; 42,39; 43,90; 48,97; 55,53; 64,71; 121,79; 122,86; 125,72; 126,14; 126,79; 128,11; 128,27; 131,27; 131,77; 132,36; 137,15; 139,01; 143,74; 148,08; 163,92; 164,71. LC-MS: 475 (M+, 3,5%), 460 (20%), 223 (2%), 195 (2%), 135 (48%), 114 (100%).
(±)-2-Matoxi-benzoasav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-matil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,40 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rf-értéke 0,42), hozam: 98%, viszkózus világossárga olaj; NMR (CDCI3): 20,29; 20,42; 36,50; 41,92; 49,09; 55,95; 64,72; 119,10; 120,20; 122,86; 125,64; 126,10; 126,82; 128,06; 128,30; 132,38; 134,32; 137,11; 139,01; 143,87; 148,00; 159,82; 164,40. LC-MS: 475 (M+, 3,5%), 460 (18%), 223 (1%), 195 (1%), 135(49%), 114(100%).
(±)-4-Nitro-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amíno-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,44 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rrértéke 0,42), hozam 78%, viszkózus sárga olaj, amely lassan megszilárdul; olvadáspont: 123,6 °C; NMR (CDCI3): 20,47; 20,62; 36,52; 42,66; 43,70; 48,75; 64,69; 122,61; 123,72; 125,91; 126,33; 127,04; 128,02; 128,37; 131,32; 134,86; 136,83; 139,55;
HU 226 490 Β1
143,56; 147,75; 150,93; 163,04. LC-MS: 490 (M+, 1,5%), 475 (15%), 327 (0,8%), 223 (3%), 195 (3%), 150(15%), 114(100%).
(±)-2-Nitro-benzoesav-2-(3-diizopropilamino-1-fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenilészter, vrk: Rf=0,32 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rrértéke 0,42), hozam 92%, viszkózus sárga olaj, amely lassan megszilárdul; NMR (CDCI3): 20,39; 20,50; 36,74; 42,14; 43,89; 48,71; 48,92; 64,59; 122,15; 123,95; 124,18; 125,89; 126,25; 127,23; 127,99; 128,39; 129,95; 132,95; 133,08; 136,72; 139,62; 143,64; 147,63; 148,15; 163,90. LC-MS: 490 (M+, 1%), 475 (11%), 327 (2,5%), 223 (2,5%), 195 (3%), 165 83%), 150 (7%), 114 (100%).
(±)-N-Acetil-glicin-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észterl(±)-2Acetamido-ecetsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, [(±)-2[diizopropil-amino-1-fenil-propil]-4-(hidroxi-metil)fenil-2-(acetil-amino)-acetát]
NMR (CD3OD): 20,33; 20,61; 22,17; 30,54; 42,39;
48,62; 51,04; 64,88; 117,99; 124,73; 125,51;
127,01; 127,75; 129,31; 131,63; 137,33; 146,67;
147,43; 171,47; 173,82.
Szilil-éterek (±)-[3-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-(trimetilszilanil-oxi)-fenil]-metanol,
NMR (CDCI3): 0,29; 0,33; 19,40; 19,53; 33,27; 41,16;
42,27; 48,23; 65,22; 118,04; 124,99; 126,52;
127,30; 128,25; 134,16; 136,80; 144,14; 155,06.
(±)-[4-(terc-Butil-dimetil-szilanil-oxi)-3(3-diizopropil-amino-1 -fenil-propil)-fenil]-metanol, vrk: Rf=0,65 (3)
Karbamátok
N-Monohelyettesitett karbamátok
4,0 mmoi B közbenső terméket 20 ml diklór-metánnal készült oldatban 4,8 mmoi izocianáttal vagy 2,2 mmoi diizocianáttal szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatunk. Ezután az elegyet 10 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szabad bázist olajos maradék vagy színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk.
N-Dihelyettesített karbamátok
4,4 mmoi Ν,Ν-dialkil-karbamoil-kloridot diklór-metánban oldunk, és az oldatot 4,0 mmoi B közbenső termék, 30 ml diklór-metán és 7,0 mmoi (0,71 mg, 1 ml) trietil-amin kevert és 0 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. A keverést még 6 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet 5*10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A karbamátokat színtelen olajok vagy szilárd anyagok alakjában kapjuk.
Hidroklorídok
Az olajokat vagy szilárd anyagokat 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet nagyvákuumban szárazra pároljuk, így kristályos vagy amorf karbamát-hidrokloridokat kapunk.
Közelebbről a következő vegyületeket állítjuk elő, és analitikai adataikat is megadjuk.
(±)-N-Etil-karbaminsav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, vrk: Rf=0,38 (4); GC-MS/P-CI (ammónia, trimetilszilil-származék): 486,8 (100%), 413,4 (5%), 398,4 (6%): hidroklorid: olvadáspont: 64 °C (bomlik); NMR (DMSO-d6): 15,16; 16,68; 18,05; 18,13; 25,33; 31,26; 35,46; 53,94; 62,65; 67,22; 123,04; 125,70; 126,72; 127,86; 128,67; 135,42; 136,02; 140,07; 142,98; 147,53; 154,52.
(±)-N,N-Dimetil-karbaminsav-[2-(3-diizopropilamino-1-fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-feniljészter,
NMR (CDCI3): 20,34; 20,66; 30,51; 36,33; 36,77;
42,00; 48,28; 50,21; 65,65; 119,83,123,44; 125,19;
126,60; 127,38; 127,54; 129,31, 136,62; 143,33;
150,99; 155,67.
(±)-N,N-Dietil-karbaminsav-[2-(3-diizopropil-amino1-fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter,
NMR (CDCI3): 20,54; 20,66; 30,49; 35,61; 42,42;
48,31; 50,20; 65,56; 119,43; 123,40; 125,33,
126,66; 126,99; 127,05; 136,30; 143,27; 149,13;
154,97.
(±)-N-Feníl-karbaminsav-[2-(3-diizopropil-amino-1 fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter,
NMR (CDCI3): 20,52; 20,61; 36,91; 39,44; 42,25;
48,22; 62,66; 118,36; 119,46; 123,50; 125,32;
127,11; 127,99; 130,15; 132,63; 139,65; 141,33;
145,16; 152,21; 156,00.
(±)-[2-(3-Diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4-(hidroximetil)-fenoxi-karbonil-amino]-ecetsav-etil-észterhidrokloríd, vrk: Rf=0,14 (4); olvadáspont: színtelen kristályok (acetonból, 21%-os hozammal); NMR (CDCI3): 16,76; 16,86; 18,45; 20,96; 31,37; 42,20; 46,13; 54,56; 65,50; 123,10; 126,98; 127,66; 128,72; 130,14; 134,05; 134,72; 135,22; 141,37; 148,47; 165,12; 170,71.
(±)-Szénsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter-etil-észter, vrk: Rf=0,67 (4) //. A különböző találmány szerinti vegyületek inkubálása humán máj S 9-frakcióval
a) Jelzetlen szubsztrátumok inkubálása Különböző donoroktól gyűjtött humán máj S 9 készítményt használtunk a találmány szerinti vegyületek in vitro metabolizmusának kimutatására és az aktív
HU 226 490 Β1 metabolit enzimatikus folyamat révén történő képződésének igazolására.
A különböző donoroktól gyűjtött humán máj S 9 készítményt a Gentest (Woburn, MA, USA) cég bocsátotta rendelkezésre.
Egy rutin vizsgálatban 25 μΙ humán máj S9 preparátumot (20 mg fehérje/ml, H961, Gentest, Woburn, MA, USA) 2 órán át 37 °C-on 40 μΜ szubsztrátummal inkubáltunk 0,01 M kálium-foszfát pufferben 1 mM NADPH jelenlétében. A reakcióelegyet tömény perklórsav hozzáadásával megbontottuk, és a kivált fehérjét centrifugálással elkülönítettük. A felülúszó pH-ját tömény kálium-foszfát-oldattal 3-ra állítottuk, az elegyet centrifugáltuk, és a megfelelő termékek HPLC analíziséhez az oszlopra injektáltuk.
A nem deuterált vegyületek analízisét rutin HPLC (High Pressure Liquid Chromatography, nagynyomású folyadékkromatográfiás) eljárással, UV-detektálással végeztük.
Az inkubálás eredményeit az elméleti %-ában az
1. ábrán adjuk meg.
A hozam 89%-tól 63,2%-ig változott. Az aktív metabolit képződése az adott vegyület helyettesítőitől függ.
Magyarázat
A vizsgálathoz használt előgyógyszerek a következő kémiai szerkezettel rendelkeztek:
kémiai szerkezet X-/-Y
HO-/-OBut jelentése hidroxi- és n-butirát
HO-/-OiBut jelentése hidroxi és izobutirát
HO-/-OProp jelentése hidroxi és propionát
HO-/-OAC jelentése hidroxi és acetát
b) Jelzett szubsztrátumok inkubálása
A jelzetlen hidroximetabolit (azaz B közbenső termék) és a deuterált hidroximetabolit (d2B közbenső termék) metabolikus lebomlását in vitro hasonlítottuk össze. A megfelelő enantiomereket és racemátokat használtuk.
A hidroximetabolit és a deuterált hidroximetabolit szignifikáns különbséget mutatott a megfelelő karbonsav képződésének sebességében.
A méréseket 3 órás inkubálási idő mellett 37,0 °C-on 40 μΜ koncentrációban végeztük. A karbonsavnak a deuterált hidroximetabolitból való képződése szignifikánsan, 10%-kal csökkent sebességet mutatott.
Ezek az in vitro kísérletek a deuterált vegyület csökkent metabolikus átalakulását jelezték in vitro, ami magasabb plazmaszinteket eredményezhet.
c) Receptorkötődési vizsgálat
A WO 94/11337 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják, hogy az aktív metabolitnak nagy az affinitása a tengerimalac-húgyhólyagban levő muszkarinreceptorokhoz. A jelen találmány szerinti vegyületek közül többet vizsgáltunk egy jól kidolgozott standardizált módszerrel, amely a [3H]-metilszkopolaminnak a rekombináns humán M3 receptorokhoz való kötődését méri. Humán muszkarin M3 receptort kódoló plazmiddal transzfektált BSR-M3H sejteket használtunk módosított Trisz-HCI pH=7,4 pufferben standard módszerek alkalmazásával. A membrán készítmény egy részletét [3H]-metil-szkopolaminnal inkubáltuk a jelen találmány szerinti vegyületek távollétében vagy néhány találmány szerinti vegyület különböző koncentrációjának jelenlétében 60 percig, 25 °C-on. A nemspecifikus kötődést 1 μΜ atropin jelenlétében becsültük. A membránokat kiszűrtük és három alkalommal mostuk, majd a szűrőket számláltuk a specifikusan kötődött [3H]-metil-szkopolamin mennyiségének meghatározása céljából. A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület IC50-értékét mutatja az M3 receptor kötődési vizsgálatban.
Kölcsönhatás humán M3 receptorokkal in vitro
Elögyógyszer IC50(nM)
(+)HO-/-OH 8,7
(-)HO-/-OH 1300
(+)HO-/-OiBut 159
(+)HO-/-OBz 172
Ezek az adatok világosan mutatják, hogy a fenolos hidroxilcsoport származékká alakítása körülbelül 20-szor kevésbé hatásos kötődést eredményez. Az is látható, hogy az aktív metabolit enantiomerjei jelentős különbséget mutatnak a humán M3 receptorokhoz való kötődési jellemzőkben.
A vegyületek antikolinerg aktivitását is vizsgáltuk standard szövet-meghatározásban, tengerimalac-ileumban. Az ileumszegmenst lefejezéssel megölt Duncan Hartley tengerimalacokból kaptuk. A szövetet egy Krebsoldatot tartalmazó 10 ml-es fürdőbe 1 g tenzió alá helyeztük (pH=7,4, 32 °C) és a különböző vegyületeknek azon koncentrációfüggő képességét, hogy csökkentik a 0,6 μΜ metakolin által indukált összehúzódási választ, feljegyeztük. A különböző anyagok IC50-értékét kiszámítottuk, és példákat a következő táblázatban mutatunk.
Antikolinerg aktivitás tengerimalac-ileumban in vitro
Elögyógyszer IC50(nM)
(+)HO-/-OH 20
(-)HO-/-OH 680
(+)HO-/-OiBut 57
(+)HO-/-OBz 180
Ezek az adatok megerősítik a receptor kötődési vizsgálatokban kapott eredményeket, és azt szemléltetik, hogy a vegyületek antikolinerg hatása csökken a származékká alakítással.
HU 226 490 Β1
d) Biológiai membránok
A találmány szerinti vegyületek közül néhányat megvizsgáltunk, hogy képesek-e áthatolni a 200 μίτι vastag humán bőrön a „Flow through cell”-ben 32 °C-on Tiemessen és munkatársai által leírt körülmények között (Acta Pharm. Technoi. 1998, 34: 9-101). Akceptor közegként foszfátpuffert (pH=6,2) használtunk. Különböző időpontokban mintákat vettünk, amelyeket RP-HPLC eljárással UV-detektálás mellett (220 nm) analizáltunk. A permeációs profilokat ábrázoltuk és a különböző anyagok fluxus arányainak középértékét lineáris regressziós analízissel számítottuk. A találmány szerinti különböző vegyületekre kapott adatokat a következő táblázatban foglaljuk össze.
Áthatolás humán bőrön
Elögyógyszer Fluxus arány ^g/cm2/24 óra)
HO-/-OH 3
HO-/-OiBut 150
Meglepő módon a fenolos hidroxilcsoport monoszubsztitúciója nagy, 50-szeres penetrációs arányt eredményezett a humán bőrön keresztül.
összefoglalva, ezek a biológiai adatok világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkent affinitással kötődnek a humán muszkarin M3 receptorokhoz. Megnövekedett penetrációt mutatnak biológiai membránokon, például a humán bőrön keresztül, és gyorsan az aktív metabolittá transzformálódnak, ha egyszer bekerültek a szisztémás keringésbe, amint azt a humán máj S9 preparátummal in vitro végzett metabolizmus vizsgálatok mutatják.
Ily módon a jelen találmány szerinti muszkarinellenes előgyógyszerek olyan profilt mutatnak, amely kiváló előgyógyszerekre jellemző.

Claims (8)

1. (I) általános képletű (I)
3,3-difenil-propil-aminok, a képletben
R jelentése hidrogénatom,
R' jelentése
a) 2-6 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, helyettesített benzil-, allil- vagy szénhidrátcsoport; vagy
b) formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, cikloalkil-karbonil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aril-karbonil-csoport; vagy
c) (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aril-oxi-karbonil-, benzoil-acil-, benzoil-glicil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aminosavmaradék; vagy általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aril-, benzilvagy fenoxi-alkil-csoport, ahol az alkilrész 1-4 szénatomos, és ahol R4 és R5 együtt az amin-nitrogénatommal gyűrűt alkothat; vagy általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, benzilvagy fenoxi-alkil-csoport, ahol az alkilrész 1-6 szénatomos; vagy
f) szervetlen savak észter része, vagy
g) -SiRaRbRc általános képletű csoport, amelyben Ra, Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport,
X jelentése (la) általános képletű tercier aminocsoport (la) a képletben R® és R9 jelentése nem aromás szénhidrogéncsoport, amely azonos vagy eltérő lehet, és amelyek együtt legalább három szénatomot tartalmaznak, és ahol R8 és R9 az amin-nitrogénatommal együtt gyűrűt alkothat,
A jelentése hidrogénatom (1H) vagy deutériumatom (2H), és a vegyületek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sói, szabad bázis formái, és amikor a vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek, a racém elegy és az egyes enantiomerek.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan 3,3-difenil-propilaminok, amelyekben X jelentése ^CHÍCHaJa ^CH(CHs)a képletű csoport.
HU 226 490 Β1
3. A 2. igénypont szerinti (II) általános képletű 3,3difenil-propil-aminok ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti 3,3-difenil-propil-aminok, amelyeket a következők közül választunk: (±)-hangyasav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4(hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-ecetsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4(hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-propionsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4(hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-n-vajsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-izovajsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (R)-(+)-izovajsav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2,2-dimetil-propionsav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-acetamido-ecetsav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-ciklopentán-karbonsav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-ciklohexán-karbonsav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)-4hidroxi-metil-fenilj-észter,
R-(+)-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-4-metil-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-metil-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-acetoxi-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1fenil-propil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-1-naftoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)4-(hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-2-naftoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenil-propil)4-(hidroxi-metil)-fenilj-észter, (±)-4-klór-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-4-metoxi-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-metoxi-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-4-nitro-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter, (±)-2-nitro-benzoesav-[2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil)-fenil]-észter.
5. Eljárás a 3. igénypontban meghatározott általános képletű fenolos monoészterek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy általános képletű vegyületet egy
II
I^-C-LG általános képletű acilezőszer ekvivalens mennyiségével közömbös oldószerben, kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk, a képletben LG jelentése kilépőcsoport, amelyet a halogenid, karboxilát vagy imidazolid közül választunk, és R1 jelentése a 3. igénypontban meghatározott.
6. Az 1-3. igénypontok szerinti 3,3-difenil-propilaminok gyógyszerhatóanyagként, különösen muszkarinellenes szerekként való alkalmazásra.
7. Gyógyászati készítmény, amely egy 1-3. igénypontok szerinti 3,3-difenil-propil-amint és kompatibilis gyógyszerészeti hordozót tartalmaz.
8. Az 1-3. igénypontok szerinti 3,3-difenil-propilaminok felhasználása muszkarinellenes gyógyszer előállítására.
HU0100779A 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of use them HU226490B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98108608A EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1998-05-12 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
PCT/EP1999/003212 WO1999058478A1 (en) 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100779A2 HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100779A3 HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
HU226490B1 true HU226490B1 (en) 2009-03-02

Family

ID=8231918

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600760A HU230434B1 (hu) 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenil-propil-amin-származékok, eljárás előállításukra, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
HU0100779A HU226490B1 (en) 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of use them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600760A HU230434B1 (hu) 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenil-propil-amin-származékok, eljárás előállításukra, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6713464B1 (hu)
EP (3) EP0957073A1 (hu)
JP (3) JP3929702B2 (hu)
KR (1) KR100599004B1 (hu)
CN (2) CN100491336C (hu)
AT (1) ATE220056T1 (hu)
AU (1) AU748057B2 (hu)
BR (1) BRPI9910406B8 (hu)
CA (1) CA2328920C (hu)
CY (1) CY2007024I1 (hu)
CZ (2) CZ299721B6 (hu)
DE (2) DE122007000065I2 (hu)
DK (1) DK1077912T3 (hu)
ES (1) ES2181443T3 (hu)
FR (1) FR07C0050I2 (hu)
GE (1) GEP20084461B (hu)
HK (2) HK1046269B (hu)
HU (2) HU230434B1 (hu)
IL (1) IL139110A0 (hu)
IS (1) IS2044B (hu)
LU (1) LU91365I2 (hu)
MX (1) MXPA00011096A (hu)
NL (1) NL300293I2 (hu)
NO (2) NO326872B1 (hu)
NZ (1) NZ507487A (hu)
PL (3) PL202489B1 (hu)
PT (1) PT1077912E (hu)
RU (1) RU2199525C2 (hu)
SK (1) SK286052B6 (hu)
TR (1) TR200003319T2 (hu)
WO (1) WO1999058478A1 (hu)
ZA (1) ZA200005728B (hu)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
JP2006524677A (ja) 2003-04-25 2006-11-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗ムスカリン活性を有するハロゲン置換３，３−ジフェニルプロピルアミン（トルテロジン）
JP2007502865A (ja) 2003-05-23 2007-02-15 ブリッジ ファーマ、インコーポレイテッド 平滑筋鎮痙剤
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
TW200733975A (en) * 2005-12-20 2007-09-16 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combination for the treatment of luts
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
RU2397163C2 (ru) * 2006-05-24 2010-08-20 Пфайзер Лимитед Способ получения производных бензопиран-2-ола
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
AU2007255408B2 (en) * 2006-06-09 2013-03-14 Ucb Pharma Gmbh Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
US7985873B2 (en) * 2006-06-09 2011-07-26 Ucb Pharma Gmbh Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
BRPI0712842A2 (pt) * 2006-06-12 2012-07-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh internediÁrio quiral, processo para produÇço do mesmo e seu emprego na fabricaÇço da tolterodina, fesoterodina ou o metabàlito ativo das mesmas.
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
CZ298448B6 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
ATE495149T1 (de) * 2006-11-17 2011-01-15 Asahi Kasei Chemicals Corp Verfahren zur herstellung von isocyanaten
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
US20090005309A1 (en) * 2007-05-18 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20100217034A1 (en) * 2007-09-21 2010-08-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
TWI446904B (zh) * 2007-11-01 2014-08-01 Acucela Inc 用於治療眼科疾病及病症之胺衍生化合物
WO2009122303A2 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
US9233918B2 (en) 2008-05-15 2016-01-12 Asahi Kasei Chemicals Corporation Isocyanate production process
US8895774B2 (en) 2008-05-15 2014-11-25 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing isocyanates using diaryl carbonate
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
EP2281801B1 (en) 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
EP2549985A1 (en) 2010-03-22 2013-01-30 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
WO2011125763A1 (ja) 2010-03-31 2011-10-13 小野薬品工業株式会社 手足症候群の予防および／または治療剤
AU2011245499B2 (en) 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8492557B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
WO2012137047A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for preparing fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
WO2013035084A2 (en) 2012-01-07 2013-03-14 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
JP6234999B2 (ja) 2012-05-04 2017-11-22 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法
WO2013046194A2 (en) 2012-05-18 2013-04-04 Alembic Pharmaceuticals Limited The novel reference markers for fesoterodine fumarate
EP2760822B1 (en) 2012-06-14 2016-03-23 ratiopharm GmbH Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (hu) 1947-10-28
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) * 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH285389A (de) 1948-11-09 1952-08-31 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (hu) 1949-09-05
US2676964A (en) * 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) * 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (hu) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
JP3786684B2 (ja) 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
JP2000515525A (ja) 1996-07-19 2000-11-21 アベーグ，グンナー 尿と胃腸の疾患の治療におけるｓ（―）―トルテロジン
DE59710904D1 (de) 1996-12-12 2003-11-27 Dds Drug Delivery Service Ges Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
WO1998056359A2 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Roland Bodmeier Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
MY127946A (en) 1998-08-27 2007-01-31 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release
SE9802864D0 (sv) * 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
EE05191B1 (et) 1999-11-11 2009-08-17 Pharmacia Ab Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab tolterodiini, ja selle kasutamine
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
US6566537B2 (en) * 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
PL370539A1 (en) 2001-09-04 2005-05-30 Pfizer Inc. Assay
JP2005506323A (ja) 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
KR20040039436A (ko) 2001-09-27 2004-05-10 파마시아 에이비 약학 조성물
BR0206207A (pt) * 2001-10-26 2003-12-23 Pharmacia & Up John Company Compostos de amÈnio quaternário e seu uso como agentes antimuscarìnicos
AU2002342313A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Pharmacia And Upjohn Company Antimuscarinic aerosol
WO2003053428A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia Corporation Controlled release dosage form having improved drug release properties
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
AU2003236947A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release, multiple unit drug delivery systems
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
US20040197397A1 (en) 2002-08-30 2004-10-07 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treatment of urinary incontinence
WO2004031973A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Advent Networks, Inc. Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
JP2006524677A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗ムスカリン活性を有するハロゲン置換３，３−ジフェニルプロピルアミン（トルテロジン）

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
ATE220056T1 (de) 2002-07-15
NO2009015I1 (no) 2009-07-17
CN1354737A (zh) 2002-06-19
US20040186061A1 (en) 2004-09-23
NO20005669D0 (no) 2000-11-10
PL218882B1 (pl) 2015-02-27
PL202489B1 (pl) 2009-06-30
TR200003319T2 (tr) 2001-12-21
JP2007084552A (ja) 2007-04-05
CY2007024I2 (el) 2010-07-28
LU91365I2 (fr) 2007-11-14
EP1077912B1 (en) 2002-07-03
AU4141299A (en) 1999-11-29
KR100599004B1 (ko) 2006-07-12
CA2328920A1 (en) 1999-11-18
SK15472000A3 (sk) 2001-06-11
DE122007000065I2 (de) 2010-03-25
BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25
PL347823A1 (en) 2002-04-22
ZA200005728B (en) 2001-03-05
NL300293I2 (nl) 2008-03-03
CY2007024I1 (el) 2010-07-28
US7985772B2 (en) 2011-07-26
DE122007000065I1 (de) 2008-01-03
WO1999058478A1 (en) 1999-11-18
IS5670A (is) 2000-10-17
BR9910406A (pt) 2001-01-09
HK1046269B (zh) 2005-09-23
JP2007204481A (ja) 2007-08-16
ES2181443T3 (es) 2003-02-16
CZ296605B6 (cs) 2006-04-12
JP2003519079A (ja) 2003-06-17
PT1077912E (pt) 2002-11-29
NO20005669L (no) 2001-01-11
HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
BR9910406B1 (pt) 2014-01-07
NL300293I1 (nl) 2007-11-01
NZ507487A (en) 2002-11-26
JP4833884B2 (ja) 2011-12-07
SK286052B6 (sk) 2008-02-05
HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
IL139110A0 (en) 2001-11-25
DK1077912T3 (da) 2002-10-28
HU0600760D0 (en) 2006-12-28
PL195581B1 (pl) 2007-10-31
US8338478B2 (en) 2012-12-25
CZ299721B6 (cs) 2008-10-29
JP4658895B2 (ja) 2011-03-23
LU91365I9 (hu) 2018-12-31
MXPA00011096A (es) 2002-06-04
JP3929702B2 (ja) 2007-06-13
US20110294882A1 (en) 2011-12-01
US20100256231A1 (en) 2010-10-07
HK1046269A1 (en) 2003-01-03
DE69902037D1 (de) 2002-08-08
HU230434B1 (hu) 2016-06-28
CN100491336C (zh) 2009-05-27
FR07C0050I1 (hu) 2007-11-16
RU2199525C2 (ru) 2003-02-27
US6713464B1 (en) 2004-03-30
FR07C0050I2 (hu) 2008-05-09
AU748057B2 (en) 2002-05-30
CN1690041A (zh) 2005-11-02
EP1077912A1 (en) 2001-02-28
DE69902037T2 (de) 2003-02-06
EP1254890A1 (en) 2002-11-06
PL380081A1 (pl) 2002-04-22
HK1084099A1 (en) 2006-07-21
US20060270738A1 (en) 2006-11-30
CA2328920C (en) 2008-04-15
CN1207268C (zh) 2005-06-22
US7855230B2 (en) 2010-12-21
US7384980B2 (en) 2008-06-10
US20090042981A1 (en) 2009-02-12
GEP20084461B (en) 2008-08-25
KR20010082547A (ko) 2001-08-30
NO326872B1 (no) 2009-03-09
IS2044B (is) 2005-09-15
PL380733A1 (pl) 2006-11-13
NO2009015I2 (no) 2012-11-12
EP0957073A1 (en) 1999-11-17
US7230030B2 (en) 2007-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226490B1 (en) Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of use them
JP2007084552A5 (hu)
US6858650B1 (en) Stable salts of novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
US20030032834A1 (en) Aminoalcohol derivatives
BRPI9917910B1 (pt) 3,3-diphenylpropylamine compounds, use of the same, process for the production of phenolic monoesters, process for the preparation of carbonates and carbamates and pharmaceutical composition
US6376707B1 (en) Crystal polymorphism of aminoethylphenoxyacetic acid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: FESOTERODINE OPTIONALLY IN THE FORM OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT INCLUDING FU ; REG. NO/DATE: EU/1/07/386/001-010 20070420

Spc suppl protection certif: S0900009

Filing date: 20090518

Expiry date: 20190511

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: FESOTERODINE OPTIONALLY IN THE FORM OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT INCLUDING FU ; REG. NO/DATE: EU/1/07/386/001-010 20070420

Spc suppl protection certif: S0900009

Filing date: 20090518

Expiry date: 20190511

Extension date: 20220419

GB9A Succession in title

Owner name: UCB PHARMA GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHWARZ PHARMA AG, DE

QB4A Exploitation contract

Name of requester: PFIZER INC., US