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Verfahren zur Herstellung von y, y-Diaryl-propyl-aminen In den Patentschriften
766 207 und 908 136 ist die Herstellung von basischen: Diarylallkyl-
oder Diarylcycloal!kylverb,indungen beschrieben, welche darin besteht, daß man Diarylmethane,
deren: Arylgruppen auch untereinander verbunden sein können, mit basischen APkyl-
bzw. Cycloal'kylresten verknüpft bzw. d@aß man einen basischen Rest enthaltende
Diarylessigsäureverbindungen mit den Säurerest albspaltenden Mitteln behandelt.
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In der Patentschrift 875 66o ist ferner ein Verfahren beschrieben,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ß-tert.-Amino-propionsäureester mit
Phenylmagnesiumhalogeniden zu y-tert.-Aminoa, a-diphenylpropanolen umsetzt, aus
diesen Wasser abspaltet u.nd"die Produkte hydriert. In Weiterverfolgung dieser Arbeitsrichtung
wurde nun gefunden, daß man zu den gleichen oder ähnlichen Verbindungen auch diadurch
gelangen. kann, daß man in ß-Stellung basisch subsbituier#te Propiophenone mit metallorganischen
Ary1- bzw. Aralkylverbindungen umsetzt, die erhaltenen tertiären Carbinole durch
Wasserabspaltung in die entsprechenden ungesättigten, Basen überführt und letztere
hydriert. Beispielsweise setzt man ß-Piperidinopropiophenon mit Phenylmagnesiumbromid
um und erhitzt das erhaltene Carbinol kurze Zeit mit Salzsäure auf dem Wasserbad.
Man erhält dabei y, y-Diphenylallylpiperidin, welches durch Hydrierung in y, y-Diphenylpropylpiperidin
übergeht.
Das vorliegende Verfahren bietet gegenüber (den obengenannten
Verfahren. den Vorteil leichterer Hers,tellbarkeit von Diarylpropylaminen mit untereinander
verschiedenen Arylgruppen. Die bei dem vorliegenden Verfahrene anfallenden Produkte
haben therapeutisches Interesse und sollen daher als solche oder zur Herstellung
anderer Arzneistoffe Verwendung finden.
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Beispiel i Zu einer PhenylTnagnesilumbromidlösung aus 63 g Brombenzol
und 9,6 g Magnesium in: Zoo ccm Äther werden 43 g ß-Piperidinopropiaphenon, gelöst
in So ccm Äther, zutropfen gelassen. Das Ganze wird noch 4 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Alsdann gießt man die Flüssigkeit auf ein Gemisch von: 5oo Gewichtsteilen
Eis und ioo Gewichtsteilen konr zentrierter Salzsäure. Dabei scheidet sich .als
kristalliner. Niederschlag i, i-Diphenyl-3-piperidinopropanol-(i) -hydrochlorid
ab. Die Verbindung wird abgesaugt, mit Wasser und Essigester gewaschen und aus Methanol
unter Zusatz von Äther uniknistallisiert. Schrnelzpun'kt 2I6 bis 2i7'. Zur Wasserabspaltung
werden io g der aus dem Hydrochlorid frei gemachten Base in 30 ccm 85o/oiger
Phosphorsäure gelöst und i Stunde auf 13o° erhitzt. Nach dein Abkühlen der Flüssigkeit
verdünnt man mit der 3- bis 4fachen Menge Wasser und macht mit starker Natrornlawge
alkalisch. Dabei scheidet sich fas y, y-Diphenylallylpiperi,dsn als Öl ab, das in
Äther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung wird, mit alkoholischer Salzsäure
neutralisiert, wobei sich das y, y-Diphenyllaldylpiperidinhydrochlorid abscheidet,
das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 204 bis. 2o6° schmilzt.
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Zwecks Überführung in. die gesättigte Verbindung wird das erhaltene
Hydrochlorid in Alkohol gelöst und mit Palladium und Wasserstoff hydriert. Nach
Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff saugt man vom Katalysator ab und engt
die Flüssigkeit im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Alkohol unter Zusatz von Äther
umkristallisiert. Das i, i-Diphenyl-3-piperidinopropan-hydrochlorid schmilzt bei
215 bis 2i6°. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:
| ß Piperi@dinopropiophenon i, i-Diphenyl-3-piperidinopropanol-(i) |
| Co H5\ /OH |
| C |
| C6I,-COCH.CH2-N# + C"H5-MgBr -#C,HS \CH,CH,- N# H _
j |
| y, y Diphenylallylpiperidin i, i-DiphenylY3-piperidinopropan |
| CoHS H CoHS \ |
| \C=CH-CH2 CH-CH2-CHz-N H j |
| C6Hs@ ; C6HS@ |
| N |
| IH |
| V |
Beispie12 Zu einer Grngnardlösung aus 53g p-Bromtoluol und 7,2 g Magnesium in
300 ccm Äther werden. 35 g ß - Dimethylaminopropiophenon, - gelöst in So
ccm Äther, unter Kühlung zugetropft. Nach 3stünictigem Kochen unter Rückfluß wird-,das
Ganze auf Eis gegossen und die ätherische Flüssigkeit abgetrennt. Die Ätherlösung
wird mit Wasser durchgewaschen, kurz über Natriumsulfat getrocknet und auf einkleines
Volumen eingeengt. Dabei kristallisiert aus der Ätherlösung i-Phenyl@i p-tolyl-3-dimethyl,am.ino-propanol
(i) aus, -das mnt Äther und Petroläther gewaschen wird. Das Hydrochlorid der Base
schmilzt bei i85°.
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io g des erhaltenen i-Phenyl-i-p-tolyl-3-dimethylamino-propanol-(i)
werden in 3o ccm 85o/oiger Phosphorsäure gelöst und i Stunde auf 13o bis i35° erhitzt.
Nach dem Abkühlen der Flüssigkeit verdünnt man mit Wasser und macht mit starker
Natronlauge unter guter Kühlung alkalisch. Die sich dabei abscheidende Base wird
in Äther aufgenommen. Die ätherische Flüssigkeit wird über Natriumsulfat getrocknet
und der Äther @abdestil-liert. Als Ätherrückstand hinterbleibt das y-Phenyl-y-p-tolylrallyl-dimethylamin
in öliger Form. Die äuge Base.wird in Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure
neutralisnert und mit Palladium und Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff wird vom .Katalysator abgesaugt und die alkoholische Lösung im
Valtium eingeengt. Der erh:alte-n@e Rückstand wird in heißem Essigester gelöst und
filtriert. Nach kurzer Zeit kristallisiert beim Abkühlen aus der Essigesüerlösung
das i-Phenyl#-i-p-tolyl'-3-dimethylamino-propan=hydrochlornd aus. Schmelzpunkt i56°.
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Beispie13 Sog ß-Dimethylaminopropiophenon werden in ioo ccm absolutem
Äther gelöst und zu einer Grignarcblösung, hergestellt aus 8,2 g Magnesiumspänen,
ioo
ccm absolutem Äther und 64 g p-Bromannsol, getropft. Danach wird auf Eis gegossen,
die ätherische Lösung abgetrennt und letztere mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt.
Die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base
in Äther aufgenommen. Der Rückstand siedet im Vakuum unter 2 mm Druck bei 200 bis
21o°. Durch Lösen in wenig Hexahydrobenzolkristallisiert mach kurzer Zeit dias i-Phenyl-i-p-methoxyphenyl-3-dimethylamino-propanol-
(i) in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 118 bis 11g° aus. 13,8 g der Base
werden in 28o ccm ioo/oiger Salzsäure gelöst und auf dem Dampfbad vollständig eingedampft.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und
ausgeäthert. Die Ätherlösung wird eingedampft, mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert
und mit PaUad.ium und Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme von 1,21 Wasserstoff wird
vom Katalysator abgesaugt und die alkoholische Lösung einsgedampft. Aus dem Rückstand
wird mit Alkali die Base frei gemacht. Die Base wird, in Äther aufgenommen. und
der Äther abdestilliert. Der Rückst=d wird dann in Alkohol gelöst und mit 85o/oiger
Phosphorsäure neutralisiert, wobei das i-Phenyli-(p-methoxyphenyl)-3-dimethylamino-propanphosphat
auskristall:iert. F. 158o.
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Beispiel. 23 g ß-Dimethylam,inopropiophenon. werden in 5o ccm absolutem
Äther gelöst und zu einer Grignardlösung aus 3,9 g Magnesiumspänen und 35 g Bromhyd.rochinondimethyläther
in Äther getropft. Dann gibt man ioo ccm Benzol hinzu und kocht i Stunde unter Rückfluß.
Man gießt auf Eis, trennt die ätherische Lösung ab und schüttelt letztere mit verdünnter
Salzsäure durch. Aus der salzsauren Lösung erhält man die Base alis bald kristallisierende
Substanz. Nach dem Umkristallisie.ren aus Hexahydrobenzol erhält man das i-Phenyl-i-(2',
5'-dimethoxyphenyl)-3-dimethylamino-prop,anol-(i) in Form farbloser Kristalle vom
Schmelzpun1ct i46°, die sich wie vorher beschrieben weiterverarbeiten lassen.
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Beispie15 In gleicher Weise erhält man aus 70 g ß-Piperidino-3,
4-dimethoxypropiophenon in 300 ccm Benzol mit einer Grignardlösung aus 6,7
g Magnesiumspänen und 43,5 g Brombenzol in Äther das 1-Phenyl-1-(3', 4'-<dimethoxyphenyl)-3-piperidinopropanol-(i),
welches in Form des Oxalats zu farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt igo° führt
und sich ebenso wie die Propanole der vorherigen Beispiele -dehydratisieren und
dann hydrieren läßt. Das erhaltene i-P'henyl-i-(3, 4-dimethoxyphenyl)-3-piperiid,inopropan-hydrochlori-d
schmilzt bei 184o. Das als Ausgangsstoff verwendete ß-Piperidino-3, 4-dimethoxypropiophenon
(Schmelzpunkt 113°) wird aus ß-Chlor-3, 4-dimethoxypropiophenon und Piperidin gewonnen.
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Beispie1.6 Zu einer Grignurdlösung von 9,6 g Magnesium und 66 g Brombenzol
in 400 ccm Äther läßt man eine Lösung von 5o g i-Phenyl-3-methylbenzylam.inopropanon-(i)
in 5o ccm Äther zulaufen und kocht das Ganze 3 Stunden. unter Rückfluß. Das Umsetzungsprodukt
wird alsdann auf Eis gegossen und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird mlit Wasser
gewaschen und eingedampft. Der kristalline Rückstand Wind aus Hex-hyd.robenzol u.mkristal-l:isiert.
Man erhält das i, i-D.iphenyl-3-methylben@zylaaninoprop,ano,l-(i) vom Schmelzpunkt
iio°.
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2o g d er erhaltenen Base werden in 6o ccm Phosphorsäure (85o/oige)
gelöst und. i Stunde auf 13o-° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird,das Umsetzungsprodukt
mit Wasiser verdünnt, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert.
Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es verbleibt als
Rückstand ein gelbgefärbtes Öl, das sofort in. Methanol gelöst, mit Salzsäure neutralisiert
und mit Palladium und Wasserstoff hydriert wird. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff
ist die Hydrierung beendet. Es wird alsdann vom Katalysator abgesaugt und die alkoholische
Flüssigkeit im Vakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus verdünntem Aceton
umkristallisiert. Man erhält das i, i -Diphenyl-3-methyliamino-propan hydrochlori,d
vom Schmelzpunkt 178o.
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Beispie17 Zu einer Grignardlösung von 4,8 g Magnesium und 31,5 g Brombenzol
in Zoo ccm Äther läßt man eine Lösung von 14,9 g i-Phenyl-3-aminopropanon-(i) (Berichte
der Deutschen, Chemischen Gesellschaft, 41, 244) in 25 ccm Äther zulaufen und kocht
einige Stunden unter Rückfluß. Das Produkt wird wie in den vorhergehenden Beispielen
beschrieben aufgearbeitet. Nach Erhitzen der erhaltenen Propanolbase mit 85o/oiger
Phosphorsäure und anschließender Hydrierung der hierbei entstandenen Anhydroverbindung
erhält man das i, i-Diphenyl-3-amino-propan. Das Hydrochlorid der neuenVerbindung
zeigt denSchmelzpunkt217°.