DE730789C - Verfahren zur Darstellung von 1-Oxyaryloxy-3-alkoxy-2-propanolen bzw. -2-propanonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von 1-Oxyaryloxy#-3-alko3W-2-propanolen bzw. -2-propanonen Die partielle Verätherung mehrwertiger Hydroxylverbindungen zur Darstellung wohldefinierter Äther, die noch freie Hydroxyle enthalten, ist bekanntlich in den weitaus meisten Fällen wesentlich schwieriger als die vollständige Verätherung. Sie ist aber nicht nur vom theoretischen Standpunkte, sondern auch aus praktischen Gründen viel interessanter. Dies gilt namentlich für die Aryläther mit freien Phenolhydroxylen (von denen selbst die. einfachsten, wie Guajacol, Ajacol u. dgl., obwohl aus Brenzcatechin erhältlich, technisch doch ans anderen ,#,usgangsprodukten erzeugt -werden müssten). Es gilt aber auch mehr oder minder- für ihre aliphatischen Analoga, wie die Propantriol- und Propandiolonäther, d. h. Mono- und Diäther des Glycerins und des Dioxyacetons von genau definierter Struktur.
• Um so geringer schienen die Aussichten, eine auch technisch befriedigende Lösung der Aufgabe zu finden: Darstellung von Oxyarylalkyläthern, speziell Oxyarylalkylglycerin-und Oxyarylalkyldioxyacetonäthern, die neben der freien Hydroxylgruppe phenolischer .Natur außerdem gegebenenfalls auch Aminogruppen enthalten sollten. Was die Verknüpfung der Reste von Glycerin und Polyphenolen anbetrifft, so liegt bereits die Angabe vor, daß beim Verschmelzen von Epichlorhydrin und Brenzeatechin in Gegenwart von Alkali das Oxymethylbenzodioxan entsteht. (Rhöne-Poulene, Französ. Pat. 770 485.) Demnach reagieren beide phenolischen Hydroxyle. Wenn nun vielleicht die Umsetzung des Brenzcatechins mit dem Epichlorhydrin unter intermediärer Bildung von o-Oxyepiphenylin verlaufen sollte (s. Reaktionssehema unten), so erwies es sich doch als unmöglich, auch unter den mildesten Bedingungen das hypothetische Zwischenprodukt zu fassen. Von mehrwertigen Phenolen ohne orthoständige Hydroxyle konnten zwar Epihydrinäther *dargestellt werden, z. B. die Resoreinverbindung; aber sie sind als Zwischenprodukte kaum verwendbar, weil auch sie stark zu Autokondensationen neigen.
• Nunmehr wurde gefunden, daß die Synthese unter Verwendung von Epihalogenhydrin und niehrwertigem Phenol doch gelingt, wenn man beide nicht direkt aufeinanderwirken läßt. Man kann z. B. die Halogenverbindung erst mit einem Alkohol umsetzen, wobei, wie bekannt, Glycerinchlorhydrinalkyläther entstehen, worauf man diese mit dem Phenol zur Reaktion bringt (s. unten, Formelreihe rechts). Die zu erwartende Disubstitution der Diphenole läßt sich zwar so nicht völlig vermeiden, aber überraschenderweise durch sehr behutsames Arbeiten selbst bei den Orthoisomeren genügend zurückdrängen. Besonders wertvoll erweist sich aber die weitere Möglichkeit, daß man die Disubstitution des mehrwertigen Phenols überhaupt ausschließen kann, indem man die Hydroxyle bis auf eines vorübergehend durch Radikale maskiert, die leicht an phenolischen Sauerstoff treten und besonders leicht wieder abgespalten werden. Genannt seien der Benzylrest, der Carbomethoxy-, Carbobenzyloxyrest und andere Acylreste usw. Dann kann man das freie Hydroxyl in beliebiger Weise, auch durch direkte Ümsetzung mit Epihalogenhvdrin, veräthern und hierauf selektiv die Rddikale der maskierten Hydroxylgruppen abspalten. Die Oxydation zu den Propanonätliern kann vor oder nach der selektiven Abspaltung der labilen Radikale erfolgen.
• Als sehr gut geeignete Komponente für eine im gewollten Maße spaltbare, maskierte Hydroxylgruppe erweist sich in ersterLinie der Benzyl- bzw. Benzyloxyrest. jedes daraufhin geprüfte mehrwertige Phenol. vor allem das Brenzeatechin, konnte durchaus befriedigend in den Monobenzyläther übergeführt werden. Es war nicht vorauszusehen, ob sich die Benzyloxyphenole mit Epichlorhydrin zu benzoxylierten Epiarylinen umsetzen würden oder nicht bzw. ob sie anders reagieren würden. Überraschenderweise geht jedoch die Umsetzung ebensogut wie die der einfachen Phenole. Ebenso lassen sich die dabei entstehenden Verbindungen weiter derivieren durch Addition von Alkoholen, namentlich auch von tertiären Aminoalkoholen.
• Aus den so erhaltenen Produkten können, trotz Abwesenheit von Nitrogruppen oder anderen stark negativierenden. Resten, die Benzyl-, Carbomethoxy- und Carbobenzyloxygruppen glatt abgespalten werden. Auch wenn die Spaltung statt durch Hydrieren nur durch Acidolyse mittels Säuren vorgenommen wird, verläuft sie selektiv; die Ätherbindungen zwischen dem Glycerinrest und den Arylen werden nicht angegriffen.
• Sehr bemerkenswert ist., daß alle erfindungsgeinäß dargestellten 1, 3-Dialkoxypropanole (Alkyl im weiteren Sinne verstanden) nach den üblichen Methoden zur Überführunsekundärer Alkohole in Ketone, zu den i, 3-Dialkoxypropanonen, oxydiert werden können, unbeschadet der Substituierung durch tertiäre Aminogruppen, durch Benzyloxygruppen usw. oder sogar durch mehrere Arten von Substituenten. Man gelangt so zu Verbindungen mit fünf zusammenwirknenden Atomgruppen: Carbonyl, Phenalhydroxyl, Aminogruppe und zwei Äthergruppierungen.
• Nachstehend sind beispielsweise zwei Reaktionsfolgen formuliert: Rechts: die (einfache) Darstellung von i-(3'-Oxyphenyloxy) -3-propenoxlvpropaiiol-:2 und -propanon-2.
• Links: die (kompliziertere) Darstellung von T. - (2- Oxyphenyloxy) - 3 - diäthylarninoäthyloxvpropanol-2- und -propanon-2. Wie Epichlorhydrin reagiert auch Epibroinhydrin, doch ohne einen Vorteil zu bieten. Wie Brenzcatechin und Resorcin können andere Polyphenole, z. B. Hydrochinon, Pyrogallol, Dioxynaphthaline, Polyoxyanthracenderivate usw. in Form ihrer Derivate mit einer freien Oxygruppe umgesetzt werden. Ebenso ihre an Kohlenstoff durch Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogen, durch Nitro- oder Carboxalk-ylgruppen substituierten Abkömmlingge u. a. m. Wie Allylalkohol und Diäthylaminoäthanol reagieren andere Alkohole bzw. Aminoalkohole, Ketonalkohole, Oxysäureester, Enolverbindungen, kurz, alle Hydroxylverbindungen, die keine störenden Substituenten enthalten.
• übrigens lassen sich Substituenten, die im Endprodukt enthalten sein sollen, jedoch. bei der Umsetzung der Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte stören würden, in den meisten Fällen nachträglich einführen. Zum Beispiel an Aryl gebundene primäre Aminogruppen durch Verwendung der entsprechenden Nitroverbindungen und Reduktion der erhaltenen nitrierten Endprodukte in an sich bekannter Weise; an Alkyl gebundene primäre oder sekundäre Aminogruppen durch Verwendung der entsprechenden Halogenverbindungen und nachträgliches Umsetzen der halogenierten Endprodukte mit Ammoniak bzw. primären Aminen u. a. m.
• Alle erfindungsgemäß dargestellten Propant> el triol- und Propandiolonäther entsprechen den allgemeinen Formeln: In diesen bedeuten: A einen Arylenrest, B einen Alkylen- oder Alkenylenrest und C Wasserstoff, Alkyl oder Stickstoff, substituiert durch zwei einwertige Reste oder einen zweiwertigen Rest. Die neuen Verbindungen sollen teils als solche, je nach der Substitution, insbesondere als Sedativa, Hypnotica, Analgetiea u. a.-. teils als Zwischenprodukte für die Erzeugung technischer und pharmazeutischer Produkte Verwendung finden.
• Beispiel i Epichlorhydrin wird in bekannter Weise durch mehrstündiges Erhitzen mit der mehrfachen Menge Alkohol im Autoklaven auf i4o bis 15013 in den Glycerinehlorliydriniqthyläther, Kp", 179 bis iSo', übergeführt.
• Z, ioo Teile Brenzcatechin und 125 Teile Glycerinmonochlorlivdrinäthyläther werden in 15oo Teilen Alkohol mit 63 Teilen Pottasche unter Rühren allmählich auf 861 erwärmt und so lange dabei gehalten, bis die Bestimmun g des ionogenen Chlors fast völlige Umsetzung anzei-t (Dauer 15 bis 2-o Stunden - ). Man filtriert vom abgeschiedenen Chlorkalium (66 Teile statt berechnet 66,9 Teile), destilliert den Alkoliol ab und fraktioniert den Rückstand im Vakuum, wobei unter 2,5 mm Druck, nach einem Vorlauf von unverbrauchtem. Chloräthvlin, zwischen i2o und i-Io' unverbrauchtes §renzcatechin, dann bei 174 bis 1781 die neue Verbindung übergeht. Sie bildet eine farblose, mäßig zähe Flüssigkeit, sie ist in Wasser, besonders in der Wärme löslich, leichter in Laugen. Zwei freie Hydroxyle werden angezeigt durch die Hydroxvlzahf, gefunden zu 516, während sich für die Verbindung i-(2'-Oxyphenoxy-i")-3-äthoxypropan01-2 der Wert 5:29 berechnet.
• Beispiel 2 Man verfährt nach Vorschrift des ersten Beispiels mit der Änderung, daß Epichlorhydrin mit Allylalkohol in Glycerinchlorliydrinallvläther verwandelt wird und von diesem 135 Teile eingesetzt werden. Das Erwärmen des Reaktionsgemisches erfolgt vorteilhaft in Stickstoffatmosphäre.
• Das so in genügender Ausbeute erhaltene 1 -0-Oxvphenoxv-3-propeno-xypropanol (schwer in Wasser, leicht in Laugen lösliche Flüssigkeit, Kp", 192 bis 194'-) ist als Dioxvverbindung charakterisiert du'reh die Hydr#xylzahl (gefunden 489, berechnet 500) und als Olefinderiv,at durch die Addition der äquimolelzularen Menge Brom.
• Beispiel 3 Brenzcatechin wird durch vorsichtiges Umsetzen mit BenzvIchlorid in Gegenwart von Pottasche unter mäßigem Erwärmen in seinen Monobenzyläther übergeführt, der nach Entiernung geringer, auf Grund ihrer Laugen-' unlöslichkeit abtrennbarer Mengen von Nebenprodukten (Brenzeatecliindil)enzvlätlier, Beii73-loxyd-) , dann Auswaschen von etwas unverändertern Brenzcatechin mittels Wasser, rein erhalten wird. Kp,., 172'; die Zerewitinoffbestimmung ergab 1021110 der Theorie an CHI.
• ioo Teile Monobenzyläther löst man in der Lösung aus 33 Teilen Kaliumh.vdroxyd und 2oo Teilen Wasser, versetzt unter Vermeiden einer Temperaturerhöhung mit 7o Teilen Epichlorhydrin und schüttelt das Gemisch 2 Tage lang, worauf sich in berechneter Menge 128 Teile der flüssigen Verbindung unter der wäßrigen Schicht abgeschieden haben. Durch Vakuumfraktionieren der vorher gewaschenen und getrockneten Substanz wird das o-Benzyloxvepiphenylin oder der (.ß, "-Epoxypropyl)-(2-beii7vlo-xvphenyl)-äther als farblose Flüs-,keit. Kp" 2o6 bis 2o8", in einer Ausbeute von 87#b der Theorie erhalten.
• Gleiche Gewichtsmenge o-Benzyloxyepiphenylin und DiäthN-Iaminätlianol werden in Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf iSol erwärmt. Aus der Lösung wird das überschüssige Diäthvlarninoäthanol abgetrieben, aus dem Rückstand das i-o-Beiizvloxyphenoxv-3-diätlivlaminoäthyloxy propanol-2 mittels verdünnter Schwefelsäure von geringeren Mengen Neutralstoffen getrennt und durch Norit gebleicht.
• Die Lösung der Base in der fünf- bis sechsfachen Menge n-Salzsäure wird 15 Stunden unter Rückfluß in leichtem Sieden gehalten. Dann wird das entstandene Benzylchlorid durch Ausschütteln entfernt, die Lösung mit Lauge bis zur phenolplitlialeinalkalischen Reaktion versetzt, ein wenig ungespaltene Benzylbase ausgeschüttelt, die Lösung auf bicarbonatalkalische Reaktion zurückgestellt und die freie Phenolbase durch Extrahieren mittels Äther isoliert (Formelreihe Seite 3, linkt; Mitte). Die #`erbindung ist, wie alle Dialk# -linbasen, flüssig, sie löst sich-klar in Säuren und in Laugen. Das salzsaure Salz bildet Weiße, bei 136 bis 139' schinelzendeKristalle.
• Das Benzvloxyepiphenylin reagiert, ebenso-ut wie mit DiäthvIaminoäthanol, auch mit den isorneren Basen -,%letliylpropylamino- und .#fetlivlisopropylamiiioäthatiol, ebenso mit den Hom#Iogen, z. B. Methvlisobtitvlamino- und Methyltertiärbutylaminoa '#*tbanol', die so erhaltenen Zwischenprodukte geben die entsprechenden basischen Propandiol- und Propandiolonäther.
• Die Oxvdation zum entsprechenden Keton kann wie -#ol-t durchgeführt werden-.
• ioo Teile i-Benzvloxyplie10-xv-3-diätliylaminoäthoxypropanof-2 werden in- i2o Teilen Eisessig gelöst. Unter intensivem Rühren läßt man in die auf 2o bis 22' gehaltene Lösung innert 8 Stunden die Lösung aus 18 Teilen Chromtrioxyd, io Teilen Wasser und 200 Teilen Eisessig fließen und rührt bis zum Verschwinden der Chromsäurereaktion weiter. Der Eisessig wird im Vakuum bei 2,o bis 25' abdestilliert, der Rückstand sodaalkalisch gestellt, mittels Äther extrahiert und aus der Ätherlösung das Oxydationsprodukt isoliert.* Es ergeben sich 89 Teile i-Benzyloxyphenoxy - 3 - diäthylarninoäthoxypropanon -:2. die, wie berechnet, 95 Teile salzsanres Salz geben.
• Zur Abspaltung der Benzylgruppe wird die Lösung des Salzes in iio"/, der äquimolel<ularen Menge n-Salzsäure 12 Stunden im schwachen Sieden gehalten, das entstandene Benzylchlorid durch Extraktion entfernt, dann die Lösung stark alkalisch gestellt und mittels Benzol von Resten an nichtgespaltenem Benzyläther befreit. Aus der alkalischen Lösung scheidet man durch Neutralisieren bz-w. Abstumpfen bis zu biearbonatalkalischer Reaktion das freie Aminophenolketon ab, das i-(:2"-Oxyphenoxy)-3-diäthylaminoäthoxypropanon-:2, eine viscose, goldgelbe Flüssigkeit, leicht lö - slich in Langen unter Bildung von Phenolat,*das durch Laugenüberschuß teilweise gefällt -wird. . Es ist auch-leicht löslich in Säuren unter Bildung sehr hygroskopischer,' zerfließlicher Salze.
• Das freie Aminophenolketon- kann auch erhalten werden, indem man das i-o-BenzyloxyphenOxY-3-diäthylaminoäthoxypropanol zuerst wie oben durch Abspaltung des Benzylrestes in den freienAminophenolalkohol überführt und diesen unter den oben angegebenen Bedingungen zum Keton oxydiert. Dieser Weg ist aber weniger praktisch, weil das freie Aminophenol empfindlicher als sein Derivat mit maskierter Hydroxylgruppe ist.
• Beispiel 4 ioo Teile o-Benzyloxyepiphenylin und 2oo Teile iN-Oxyäthylpiperidin (Kp20 go bis gi') werden unter Überleiten von Kohlendioxyd :2o Stunden bei etwa 2 1 o' gehalten, dann wird der Überschuß an eingesetzter Base unter 20 mm bis i:2o' abgetrieben. Den Rückstand löst man in mehrfachem Gewicht 2-n-Salzsäure, erwärmt 6 Stunden lang unter Rückfluß, rührt erst die erkaltete Lösung noch sauer zur Entfernung des Benzylchlorids, dann phenolphthaleinalkalisch zwecks Abtrennung kleiner Reste von Benzylbase mittels Benzol aus.
• Aus der hierauf biearbonatalkalisch gestellteil Lösung fällt das i-(:2#-Oxyphenoxy-i")-3-piperidäthyloxypropanol-2 als sehr viscose, nicht kristallisierbare Flüssigkeit. N-Gehalt 4,611", berechnet 4,70/,. Die Verbindung löst sich klar in Säuren und Laugen.
• Beispiel 5 o-Benzyloxyepiphenylin wird mit der doppelten Gewichtsmenge N-Oxyäthylmorpholin (KP20 112') unter den im voranstehenden Beispiel beschriebenen Bedingungen urngesetzt und das Produkt in gleicher Weise isoliert#. Das i-(2'-Oxyphenoxy-i)-3-morpholinyläthyloxypropanol-2, gleicht in der äußeren Beschaffenheit und im Verhalten -völlig der analogen Piperidinverbindungl.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von I-OxyarYlOxY-3-alkoxy-2-propanolen bzw. -2-propanonen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Epihalogenhydrin mit einem Alkohol, der auch tertiäre Aminogruppen enthalten kann, zum entsprechenden Glycerinhalogenhydrinalkyläther umsetzt und diese Verbindung in Gegenwart einer Base mit einem mehrwertigen Phenol bzw. einem Phenolderivat reagieren läßt, oder daß man ein Epihalogenhydrin erst mit einem inehrwertigen Phenol oder Phenolderivat, dessen Hydroxyle bis auf eines mit leicht abspaltbaren Radikalen maskiert sind, umsetzt und das so erhaltene Epiarylin darauf mit einem Alkohol, der auch tertiäre Aminogruppen enthalten kann, reagieren läßt, worauf die so erzeugten Aryloxyalli:oxypropanole vor oder nach der Abspaltung allenfalls vorhandener, an Sauerstoff gebundener, leicht abspaltbarer Radikale, gegebenenfalls mit einem zur Überführung von Alkoholen in Ketone geeigneten Oxydationsmittel behandelt werden.