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Verfahren zur Darstellung von 1-Oxyaryloxy#-3-alko3W-2-propanolen
bzw. -2-propanonen Die partielle Verätherung mehrwertiger Hydroxylverbindungen zur
Darstellung wohldefinierter Äther, die noch freie Hydroxyle enthalten, ist bekanntlich
in den weitaus meisten Fällen wesentlich schwieriger als die vollständige Verätherung.
Sie ist aber nicht nur vom theoretischen Standpunkte, sondern auch aus praktischen
Gründen viel interessanter. Dies gilt namentlich für die Aryläther mit freien Phenolhydroxylen
(von denen selbst die. einfachsten, wie Guajacol, Ajacol u. dgl., obwohl aus Brenzcatechin
erhältlich, technisch doch ans anderen ,#,usgangsprodukten erzeugt -werden müssten).
Es gilt aber auch mehr oder minder- für ihre aliphatischen Analoga, wie die Propantriol-
und Propandiolonäther, d. h. Mono- und Diäther des Glycerins und des Dioxyacetons
von genau definierter Struktur.
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Um so geringer schienen die Aussichten, eine auch technisch befriedigende
Lösung der Aufgabe zu finden: Darstellung von Oxyarylalkyläthern, speziell Oxyarylalkylglycerin-und
Oxyarylalkyldioxyacetonäthern, die neben der freien Hydroxylgruppe phenolischer
.Natur außerdem gegebenenfalls auch Aminogruppen enthalten sollten.
Was
die Verknüpfung der Reste von Glycerin und Polyphenolen anbetrifft, so liegt bereits
die Angabe vor, daß beim Verschmelzen von Epichlorhydrin und Brenzeatechin in Gegenwart
von Alkali das Oxymethylbenzodioxan entsteht. (Rhöne-Poulene, Französ. Pat.
770 485.) Demnach reagieren beide phenolischen Hydroxyle. Wenn nun vielleicht
die Umsetzung des Brenzcatechins mit dem Epichlorhydrin unter intermediärer Bildung
von o-Oxyepiphenylin verlaufen sollte (s. Reaktionssehema unten), so erwies es sich
doch als unmöglich, auch unter den mildesten Bedingungen das hypothetische Zwischenprodukt
zu fassen.
Von mehrwertigen Phenolen ohne orthoständige Hydroxyle konnten zwar Epihydrinäther
*dargestellt werden, z. B. die Resoreinverbindung; aber sie sind als Zwischenprodukte
kaum verwendbar, weil auch sie stark zu Autokondensationen neigen.
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Nunmehr wurde gefunden, daß die Synthese unter Verwendung von Epihalogenhydrin
und niehrwertigem Phenol doch gelingt, wenn man beide nicht direkt aufeinanderwirken
läßt. Man kann z. B. die Halogenverbindung erst mit einem Alkohol umsetzen, wobei,
wie bekannt, Glycerinchlorhydrinalkyläther entstehen, worauf man diese mit dem Phenol
zur Reaktion bringt (s. unten, Formelreihe rechts). Die zu erwartende Disubstitution
der Diphenole läßt sich zwar so nicht völlig vermeiden, aber überraschenderweise
durch sehr behutsames Arbeiten selbst bei den Orthoisomeren genügend zurückdrängen.
Besonders wertvoll erweist sich aber die weitere Möglichkeit, daß man die Disubstitution
des mehrwertigen Phenols überhaupt ausschließen kann, indem man die Hydroxyle bis
auf eines vorübergehend durch Radikale maskiert, die leicht an phenolischen Sauerstoff
treten und besonders leicht wieder abgespalten werden. Genannt seien der Benzylrest,
der Carbomethoxy-, Carbobenzyloxyrest und andere Acylreste usw. Dann kann man das
freie Hydroxyl in beliebiger Weise, auch durch direkte Ümsetzung mit Epihalogenhvdrin,
veräthern und hierauf selektiv die Rddikale der maskierten Hydroxylgruppen abspalten.
Die Oxydation zu den Propanonätliern kann vor oder nach der selektiven Abspaltung
der labilen Radikale erfolgen.
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Als sehr gut geeignete Komponente für eine im gewollten Maße spaltbare,
maskierte Hydroxylgruppe erweist sich in ersterLinie der Benzyl- bzw. Benzyloxyrest.
jedes daraufhin geprüfte mehrwertige Phenol. vor allem das Brenzeatechin, konnte
durchaus befriedigend in den Monobenzyläther übergeführt werden. Es war nicht vorauszusehen,
ob sich die Benzyloxyphenole mit Epichlorhydrin zu benzoxylierten Epiarylinen umsetzen
würden oder nicht bzw. ob sie anders reagieren würden. Überraschenderweise geht
jedoch die Umsetzung ebensogut wie die der einfachen Phenole. Ebenso lassen sich
die dabei entstehenden Verbindungen weiter derivieren durch Addition von Alkoholen,
namentlich auch von tertiären Aminoalkoholen.
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Aus den so erhaltenen Produkten können, trotz Abwesenheit von Nitrogruppen
oder anderen stark negativierenden. Resten, die Benzyl-, Carbomethoxy- und Carbobenzyloxygruppen
glatt abgespalten werden. Auch wenn die Spaltung statt durch Hydrieren nur durch
Acidolyse mittels Säuren vorgenommen wird, verläuft sie selektiv; die Ätherbindungen
zwischen dem Glycerinrest und den Arylen werden nicht angegriffen.
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Sehr bemerkenswert ist., daß alle erfindungsgeinäß dargestellten
1, 3-Dialkoxypropanole (Alkyl im weiteren Sinne verstanden) nach den üblichen
Methoden zur Überführunsekundärer Alkohole in Ketone, zu den i, 3-Dialkoxypropanonen,
oxydiert werden können, unbeschadet der Substituierung durch tertiäre Aminogruppen,
durch Benzyloxygruppen usw. oder sogar durch mehrere Arten von Substituenten. Man
gelangt so zu Verbindungen mit fünf zusammenwirknenden Atomgruppen: Carbonyl, Phenalhydroxyl,
Aminogruppe und zwei Äthergruppierungen.
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Nachstehend sind beispielsweise zwei Reaktionsfolgen formuliert: Rechts:
die (einfache) Darstellung von i-(3'-Oxyphenyloxy) -3-propenoxlvpropaiiol-:2 und
-propanon-2.
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Links: die (kompliziertere) Darstellung von T. - (2- Oxyphenyloxy)
- 3 - diäthylarninoäthyloxvpropanol-2- und -propanon-2.
Wie Epichlorhydrin reagiert auch Epibroinhydrin, doch ohne einen Vorteil zu bieten.
Wie Brenzcatechin und Resorcin können andere Polyphenole, z. B. Hydrochinon, Pyrogallol,
Dioxynaphthaline, Polyoxyanthracenderivate usw. in Form ihrer Derivate mit einer
freien Oxygruppe umgesetzt werden. Ebenso ihre an Kohlenstoff durch Alkyl-, Alkoxygruppen,
Halogen, durch Nitro- oder Carboxalk-ylgruppen substituierten Abkömmlingge u. a.
m. Wie Allylalkohol und Diäthylaminoäthanol reagieren andere Alkohole bzw. Aminoalkohole,
Ketonalkohole, Oxysäureester, Enolverbindungen, kurz, alle Hydroxylverbindungen,
die keine störenden Substituenten enthalten.
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übrigens lassen sich Substituenten, die im Endprodukt enthalten sein
sollen, jedoch. bei der Umsetzung der Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte stören würden,
in den meisten Fällen nachträglich einführen. Zum Beispiel an Aryl gebundene primäre
Aminogruppen durch Verwendung der entsprechenden Nitroverbindungen und Reduktion
der erhaltenen nitrierten Endprodukte in an sich bekannter Weise; an Alkyl gebundene
primäre oder sekundäre Aminogruppen durch Verwendung der entsprechenden Halogenverbindungen
und nachträgliches Umsetzen der halogenierten Endprodukte mit Ammoniak bzw. primären
Aminen u. a. m.
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Alle erfindungsgemäß dargestellten Propant> el triol- und Propandiolonäther
entsprechen den allgemeinen Formeln:
In diesen bedeuten: A einen Arylenrest, B einen Alkylen- oder Alkenylenrest
und C Wasserstoff, Alkyl oder Stickstoff, substituiert durch zwei einwertige
Reste oder einen zweiwertigen Rest.
Die neuen Verbindungen sollen
teils als solche, je nach der Substitution, insbesondere als Sedativa, Hypnotica,
Analgetiea u. a.-. teils als Zwischenprodukte für die Erzeugung technischer
und pharmazeutischer Produkte Verwendung finden.
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Beispiel i Epichlorhydrin wird in bekannter Weise durch mehrstündiges
Erhitzen mit der mehrfachen Menge Alkohol im Autoklaven auf i4o bis 15013 in den
Glycerinehlorliydriniqthyläther, Kp", 179 bis iSo', übergeführt.
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Z,
ioo Teile Brenzcatechin und 125 Teile Glycerinmonochlorlivdrinäthyläther
werden in 15oo Teilen Alkohol mit 63 Teilen Pottasche unter Rühren allmählich
auf 861 erwärmt und so lange dabei gehalten, bis die Bestimmun g des ionogenen
Chlors fast völlige Umsetzung anzei-t (Dauer 15 bis 2-o Stunden
- ). Man filtriert vom abgeschiedenen Chlorkalium (66 Teile statt
berechnet 66,9
Teile), destilliert den Alkoliol ab und fraktioniert den Rückstand
im Vakuum, wobei unter 2,5 mm Druck, nach einem Vorlauf von unverbrauchtem.
Chloräthvlin, zwischen i2o und i-Io' unverbrauchtes §renzcatechin, dann bei 174
bis 1781 die neue Verbindung übergeht. Sie bildet eine farblose, mäßig zähe
Flüssigkeit, sie ist in Wasser, besonders in der Wärme löslich, leichter in Laugen.
Zwei freie Hydroxyle werden angezeigt durch die Hydroxvlzahf, gefunden zu 516, während
sich für die Verbindung i-(2'-Oxyphenoxy-i")-3-äthoxypropan01-2 der Wert
5:29 berechnet.
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Beispiel 2 Man verfährt nach Vorschrift des ersten Beispiels mit der
Änderung, daß Epichlorhydrin mit Allylalkohol in Glycerinchlorliydrinallvläther
verwandelt wird und von diesem 135 Teile eingesetzt werden. Das Erwärmen
des Reaktionsgemisches erfolgt vorteilhaft in Stickstoffatmosphäre.
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Das so in genügender Ausbeute erhaltene 1 -0-Oxvphenoxv-3-propeno-xypropanol
(schwer in Wasser, leicht in Laugen lösliche Flüssigkeit, Kp", 192 bis 194'-) ist
als Dioxvverbindung charakterisiert du'reh die Hydr#xylzahl (gefunden 489, berechnet
500) und als Olefinderiv,at durch die Addition der äquimolelzularen Menge
Brom.
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Beispiel 3
Brenzcatechin wird durch vorsichtiges Umsetzen mit
BenzvIchlorid in Gegenwart von Pottasche unter mäßigem Erwärmen in seinen Monobenzyläther
übergeführt, der nach Entiernung geringer, auf Grund ihrer Laugen-' unlöslichkeit
abtrennbarer Mengen von Nebenprodukten (Brenzeatecliindil)enzvlätlier, Beii73-loxyd-)
, dann Auswaschen von etwas unverändertern Brenzcatechin mittels Wasser,
rein erhalten wird. Kp,., 172'; die Zerewitinoffbestimmung ergab 1021110 der Theorie
an CHI.
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ioo Teile Monobenzyläther löst man in der Lösung aus 33 Teilen
Kaliumh.vdroxyd und 2oo Teilen Wasser, versetzt unter Vermeiden einer Temperaturerhöhung
mit 7o Teilen Epichlorhydrin und schüttelt das Gemisch 2 Tage lang, worauf sich
in berechneter Menge 128 Teile der flüssigen Verbindung unter der wäßrigen Schicht
abgeschieden haben. Durch Vakuumfraktionieren der vorher gewaschenen und getrockneten
Substanz wird das o-Benzyloxvepiphenylin oder der (.ß, "-Epoxypropyl)-(2-beii7vlo-xvphenyl)-äther
als farblose Flüs-,keit. Kp" 2o6 bis 2o8", in einer Ausbeute von 87#b der Theorie
erhalten.
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Gleiche Gewichtsmenge o-Benzyloxyepiphenylin und DiäthN-Iaminätlianol
werden in Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf iSol erwärmt. Aus der Lösung wird
das überschüssige Diäthvlarninoäthanol abgetrieben, aus dem Rückstand das i-o-Beiizvloxyphenoxv-3-diätlivlaminoäthyloxy
propanol-2 mittels verdünnter Schwefelsäure von geringeren Mengen Neutralstoffen
getrennt und durch Norit gebleicht.
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Die Lösung der Base in der fünf- bis sechsfachen Menge n-Salzsäure
wird 15 Stunden unter Rückfluß in leichtem Sieden gehalten. Dann wird das entstandene
Benzylchlorid durch Ausschütteln entfernt, die Lösung mit Lauge bis zur phenolplitlialeinalkalischen
Reaktion versetzt, ein wenig ungespaltene Benzylbase ausgeschüttelt, die Lösung
auf bicarbonatalkalische Reaktion zurückgestellt und die freie Phenolbase durch
Extrahieren mittels Äther isoliert (Formelreihe Seite 3, linkt; Mitte). Die
#`erbindung ist, wie alle Dialk# -linbasen, flüssig, sie löst sich-klar in Säuren
und in Laugen. Das salzsaure Salz bildet Weiße, bei 136 bis 139' schinelzendeKristalle.
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Das Benzvloxyepiphenylin reagiert, ebenso-ut wie mit DiäthvIaminoäthanol,
auch mit den isorneren Basen -,%letliylpropylamino- und .#fetlivlisopropylamiiioäthatiol,
ebenso mit den Hom#Iogen, z. B. Methvlisobtitvlamino- und Methyltertiärbutylaminoa
'#*tbanol', die so erhaltenen Zwischenprodukte geben die entsprechenden basischen
Propandiol- und Propandiolonäther.
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Die Oxvdation zum entsprechenden Keton kann wie -#ol-t durchgeführt
werden-.
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ioo Teile i-Benzvloxyplie10-xv-3-diätliylaminoäthoxypropanof-2 werden
in- i2o Teilen Eisessig gelöst. Unter intensivem Rühren läßt man in die auf 2o bis
22' gehaltene Lösung innert 8 Stunden die Lösung aus 18 Teilen Chromtrioxyd,
io Teilen Wasser und 200
Teilen Eisessig fließen und rührt
bis zum Verschwinden der Chromsäurereaktion weiter. Der Eisessig wird im Vakuum
bei 2,o bis 25' abdestilliert, der Rückstand sodaalkalisch gestellt, mittels
Äther extrahiert und aus der Ätherlösung das Oxydationsprodukt isoliert.* Es ergeben
sich 89 Teile i-Benzyloxyphenoxy - 3 - diäthylarninoäthoxypropanon
-:2. die, wie berechnet, 95 Teile salzsanres Salz geben.
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Zur Abspaltung der Benzylgruppe wird die Lösung des Salzes in iio"/,
der äquimolel<ularen Menge n-Salzsäure 12 Stunden im schwachen Sieden gehalten,
das entstandene Benzylchlorid durch Extraktion entfernt, dann die Lösung stark alkalisch
gestellt und mittels Benzol von Resten an nichtgespaltenem Benzyläther befreit.
Aus der alkalischen Lösung scheidet man durch Neutralisieren bz-w. Abstumpfen bis
zu biearbonatalkalischer Reaktion das freie Aminophenolketon ab, das i-(:2"-Oxyphenoxy)-3-diäthylaminoäthoxypropanon-:2,
eine viscose, goldgelbe Flüssigkeit, leicht lö - slich in Langen unter Bildung
von Phenolat,*das durch Laugenüberschuß teilweise gefällt -wird. . Es ist
auch-leicht löslich in Säuren unter Bildung sehr hygroskopischer,' zerfließlicher
Salze.
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Das freie Aminophenolketon- kann auch erhalten werden, indem man das
i-o-BenzyloxyphenOxY-3-diäthylaminoäthoxypropanol zuerst wie oben durch Abspaltung
des Benzylrestes in den freienAminophenolalkohol überführt und diesen unter den
oben angegebenen Bedingungen zum Keton oxydiert. Dieser Weg ist aber weniger praktisch,
weil das freie Aminophenol empfindlicher als sein Derivat mit maskierter Hydroxylgruppe
ist.
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Beispiel 4 ioo Teile o-Benzyloxyepiphenylin und 2oo Teile iN-Oxyäthylpiperidin
(Kp20 go bis gi') werden unter Überleiten von Kohlendioxyd :2o Stunden bei etwa
2 1 o' gehalten, dann wird der Überschuß an eingesetzter Base unter 20 mm bis i:2o'
abgetrieben. Den Rückstand löst man in mehrfachem Gewicht 2-n-Salzsäure, erwärmt
6 Stunden lang unter Rückfluß, rührt erst die erkaltete Lösung noch sauer
zur Entfernung des Benzylchlorids, dann phenolphthaleinalkalisch zwecks Abtrennung
kleiner Reste von Benzylbase mittels Benzol aus.
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Aus der hierauf biearbonatalkalisch gestellteil Lösung fällt das i-(:2#-Oxyphenoxy-i")-3-piperidäthyloxypropanol-2
als sehr viscose, nicht kristallisierbare Flüssigkeit. N-Gehalt 4,611", berechnet
4,70/,. Die Verbindung löst sich klar in Säuren und Laugen.
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Beispiel 5
o-Benzyloxyepiphenylin wird mit der doppelten Gewichtsmenge
N-Oxyäthylmorpholin (KP20 112') unter den im voranstehenden Beispiel beschriebenen
Bedingungen urngesetzt und das Produkt in gleicher Weise isoliert#. Das i-(2'-Oxyphenoxy-i)-3-morpholinyläthyloxypropanol-2,
gleicht in der äußeren Beschaffenheit und im Verhalten -völlig der analogen Piperidinverbindungl.