DE1953232A1

DE1953232A1 - Prostansaeure-Derivate

Info

Publication number: DE1953232A1
Application number: DE19691953232
Authority: DE
Inventors: Tibor Bogri; Bagli Jehan F
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1968-10-22
Filing date: 1969-10-22
Publication date: 1970-04-30
Also published as: FR2021234A1; GB1292661A; FR2021234B1; GB1292662A; JPS4843736B1

Description

DR. ING. F. WtTKSTHOFF SIPI.. IXG. G. FUIjS l)R.K.t,VEOnMANN

BR. ING. D. BEIIRBNS

PATENTAKWiLTB

8 MÜNCHEN OO 8CBWEIOERSTnASSE S

9S 00 Bl

TBbBOBAMM ADHHSB t PBOTIiOTFATKVT MOMOBBW

1A-37 025

Beschreibung zu der Patentanmeldung

Ayerst, MoKenna & Harrison, Limited

1025 Laurentien Boulevard, Saint Laurent, Quebek, Kanada

betreffend "Prostansäure-Derivate"

Die Erfindung betrifft 9,15-Dioxoprostansäure, iMiydroxy-IS-oxoprostansäure, 9,15-Diliydroxyprostansäure und 9-Oxo-i5-hydroxyprostansäure, deren niedere Alkylester und deren Homologe sowie ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Säuren, niederen Alkylester und deren Homologen,

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J > JJ

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Die Verbindungen besitzen hypotensive, antihypertensive, bronchospaamoIytische und die Magensäuresekretion hemmende Eigenschaften. Sie hindern die Zusammenballung von Blutplättchen und fördern die Auflösung von zusammengeklumpten Blutplättchen. Die Erfindung betrifft auch die Anwendung, der obengenannten Verbindungen.

Die Erfindung betrifft 9,15-Dioxoprostansäure, 9-Hydroxy-15-oxoprostansäure/und 9-0xo-15-hydroxyprostansäure, deren niedere Alkylester, deren Homologe und Zwischenprodukte) die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte und Säuren, der niederen Alkylester und der Homologen.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind strukturell mit den natürlichen Prostaglandinen verwandt, die in ihren biologischen Aktivitäten und chemischen Strukturen in "Proceedings of the Second Nobel Symposium", Stockholm, Juni 1966 und in dem Bericht von U. Axen in "Annual Reports in Medicinal Chemistry¹¹, Academic Press, S. 290, New York und London, 1968, beschrieben worden sind. Die Prostaxglanr dine kommen in der Natur nur in geringen Mengen vor und die Verfahren zu ihrer Extraktion aus natürlichen Quellen und ihre Reinigung sind mühsam und uneffektiv. Die Erfindung betrifft Verbindungen, die strukturell mit den natürlich vorkommenden Prostayglandinen verwandt sind und die synthetisch hergestellt werden. ^ ^;

Ee hat sich bei pharmakologisehen Standardtests gezeigt,

daß die Verbindungen dieser Erfindung interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. Besonders hat es sich gezeigt, daß sie hypotensive, antihypertensive, broncho-

/ 9t15-Dihydroxyprostansäure * - 3 -

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- 3 -...■■"' U-37 025

säure
epasmolytische und die Uagensekret.ion hemmende Eigenschaften besitzen, die sie.geeignet machen zur Behandlung von hohem Blutdruck, asthmatischen Erkrankungen und pathologischen Erscheinungen, die durch eine Übermäßige Mage'nsäuresekretion auftreten, wie z.B. TJlcerekrankung. Die erfindungsgemälSen Verbindungen hemmen außerdem die Aggregation der Blutplättohen und fördern die Dieaggregation von aggregierten Blutplättchen und sind daher zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen geeignet.

Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die Formel I dargestellt werden

COQR² .·

in der R und R gleioh oder ungleich sind und H(OH) oder O(ketonlschen Sauerstoff), R Wasserstoff oder eine .niedere Alkylgruppe von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht, in dem R und η die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder el'ne schützende Gruppe, wie eine Acy !gruppe wie B.B· die Acetyl- oder Carhobenzoyloxygruppe oder eine ätherbildende Gruppe wie z.B. die Benzyl- oder die Tetrahydropyrany!gruppe bedeutet.

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. -³SK jsi. >.

(CH₂)^.'

■ -009818/1913 ORIGINAL INSPECTED

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Es hat sich gezeigt, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen die oben erwähnten interessanten pharmakologischen Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen erwiesen sich, wenn sie mit einem modifizierten Test zu Bestimmung der hypotensiven Aktivität, wie er. in "Screening Methods in Pharmacology, Academic Press, New York und London 1965, Seite 146 beschrieben ist, bei einer mit XJrethan-chloralos anästhesierten Katze als Versuchstier und Messung des. Blutdrucks in der Hauptarterie vor und nach der intravenösen Verabreichung der Verbindungen untersucht wurden als nützlich als hypotensive Mittel. Wenn sie an der renalhypertensiven Ratte nach A. Grollman in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Band 7, Seite 102 (1954) untersucht wurden und der Blutdruck nach dem von H. Kersten in J. Lab. Glin. Med,, Band 32, Seite 1090 (1947) beschriebenen Verfahren gemessen wurde, erwiesen sie sich als nützliche antihypertensive Mittel.

Darüberhinaus hat es sich gezeigt, daß die Verbindungen dieser Erfindung, wenn sie nach einer modifizierten Testmethode von " Armitage et al. in Brit. J. Pharmacol., Band 16, Seite 59 (1961)' untersucht wurden, Bronchpspasmen lindern und als bronchospasmolytische Mittel nützlich sind.

Ferner hat es sich, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen nach der von Shay et al. in Gastroenterolo^y, Band 26, Seite 9Ö6 (1954) beschriebenen Testmethode Ratten Verabreicht wurden, gezeigt, daß sie die Magensäuresekretion hemmen und als magensäuresekretions-hemmende Mittel geeignet sind. ",-■'.-

Ferner hat es sich gezeigt, als die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem modifizierten Testverfahren, wie es

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von G. V. R. Born in Nature, Band 194, Seite. 927 (1962)" beschrieben worden ist, mit einem Aggregometer der Firma "Bryston Manufacturing Limited, Rexdale, Ontario, Kanada" untersucht worden sind, daß sie die Aggregation von Blutplättchen hemmen und die Bisaggregation von aggregierten Blutplättchen fördern und daher als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen geeignet sind.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als hypotensive oder ant !hypertensive Mittel, als magensäuresekretions-hemmende Mittel für warmblütige Tiere, z.B. Ifür Katzen oder Ratten, als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen oder als bronchospasmolytische Mittel allein oder in Kombination mit pharmakologisch geeigneten Trägern verwendet werden, wird ihre Menge durch ihre Löslichkeit, die gewählte Anwendungsform und die biologische Standardpraxis bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in fester Form verabreicht werden, wobei sie Arzneimittelträger wie Stärke, Lactose, Sacharose, bestimmte Tonarten und Geschmacksstoffe und Überzugsmassen· enthalten. Sie werden jedoch vorzugsweise parenteral in Form von sterilen Lösungen verabreicht, die außerdem andere gelöste Stoffe wie z.B. ausreichend Natriumchlorid oder Glukose enthalten können, um die Lösung isotonisch zu machen. Als bronchospasmolytische Mittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt als Aerosole verabreicht.

Die Dosierung der vorliegenden hypotensiven, anti- _y hypertensiven, Magensäuresekretion hemmenden oder bronchospasmolytischen Mittel oder Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen ändert sich mit der Form der Verabreichung und dem Patienten·" _ ..^·Ζ7Ι..71_..Ι.~_17_~Γ_!-.1

— 7 *—

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Im allgemeinen wird die Behandlung mit. geringen.Dosen- begonnen, die wesentlich geringer sind als die optimalen Dosen der Verbindungen. Danach werden die Dosen durch geringe Erhöhungen gesteigert bis die optimalen Effekte unter den gegebenen Umständen erreicht werden. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration verabreicht, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse erzielt ohne irgendwelche nachteiligen oder schädlichen Nebenwirkungen auszulösen und vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 10,0 mg/kg, obwohl - wie vorher erwähnt - Unterschiede auftreten können. Eine Dosierung im Bereich von ungefähr 0,5 bis 5 mg/kg ist jedoch am günstigsten, um wirkungsvolle Ergebnisse zu erhalten. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Aerosole verwendet werden, enthält die zu versprühendePlussigkeit günstigerweise 0,005 bis 0,05$ aktive Bestandteile.

Das bevorzugte Ausgangsmaterial zur Herstellung von 9,15-Dioxoprostansäure ist 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyelopent-2-en-1-on. Die Herstellung des entsprechenden 2-(6-Carboxyhexyl)eyclopent-2-en-1-on wird in der Patentanmeldung P 15 68 036.1 beschrieben. Entsprechend dem dort beschriebenen Verfahren wird die zuletzt genannte Verbindung durch Kondensation der bekannten Verbindung Äthyl-7-brom-i-heptanoat mit dem ebenfalls bekannten Kaliumsalz von Äthylcyclopentanoncarboxylat erhalten, indem man ein Gemisch der beiden Komponenten in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt, wobei A*thyl-2-(6-carbäthoxyhexyl)-cyclopentan-1-on-2~ carboxylat entsteht. Die zuletzt genannte Verbindung wird mit elementarem Brom in Chloroformlösung behandelt, wobei man Äthyl-2-(6-carbäthoxyhexyl)-5-bromcyclopentan-T-on-2-carboxylat erhält. Beim Behandeln der zuletzt genannten Verbindung mit einer Mineralsäure, vorzugsweise mit 2Obiger Schwefelsäure, erhält man 2-(6-Carboxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on und dieses gibt mit Methanol und p-Toluolsulfonsäure

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- 8 - 1A-37 Ό25

(p-toluenesulfurlc acid) 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopent-

2-en-1-on (II) R =CH,. PUr die Erfindung können auch andere niedere Alkylester der oben angegebenen Säuren, wie Äthyloder Propylester verwendet werden.

Bei einem besonders günstigen Verfahren zur Herstellung von 9,15-Dioxoprostansäure und deren Derivatenwird die zuletzt genannte Verbindung-der Formel II mit einem Vinylketon der Formel III, das 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, zur Reaktion gebracht. Wenn 9»15-Dioxoprostansäure /T, R=R =0 (ketonischer Sauerstoff), R =H, n= 4/ hergestellt werden soll, ist das Ausgangsmaterial" i-Chlor-3-oxo-oct-i-en, das nach der allgemeinen Vorschrift hergestellt worden ist, wie sie in

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"Organic Syntheses, Band 32, Seite 27 (1952) beschrieben ist. Die Reaktion wird günstigerweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch 24 bis 48 h langes Bestrahlen mit einer 55OW Quecksilberdampflampe mit einem "Pyrex"-3?ilter und Wasserkühlung bei 20 bis 40⁰C durchgeführt. Eindampfen unter vermindertem Druck und anschließende Reinigung, z.B. auf chromatographischem Wege ergibt 7-Hexanoyl-6-chlor-2-oxobicyclo_ii/J,2,_ip7-heptan-1-heptansäuremethylester (IV, R =CH,, n=4). Wenn man die zuletzt genahnte Verbindung einige Stunden oder günstigerweise Über Nacht mit ungefähr 20 Teilen Zink und Essigsäure bei Temperaturen zwischen 6O⁰C und dem Siedepunkt des Gemisches behandelt, erhält man· ein Gemisch aus 7-Hexanoyl-2-oxob4cyclo-

/5i 2,07*-heptan-1 -heptansäuremethylester (V, R =CH,, n=4) und

" 2

9»15-Dioxoprostansäure-methylester (VI, R =GH,, n=4), das - am besten durch Chromatographie - getrennt wird. Wenn man ungefähr 30 Teile Zink pro Teil der Verbindung IV verwendet, ist es möglich, vorwiegend die Verbindung VI zn erhalten. Es ist jedoch auch möglich, die Verbindung V in die Verbindung VI umzuwandeln, indem man sie nochmals mit Zink und Essigsäure behandelt«

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Der so erhaltene 9»15-Dioxoprostansäure-iiiethyles1;er

(VIι R =CH,) kann der alkalischen Hydrolyse unterworfen werden und ergibt dabei die entsprechende Prostansäure"

(vr, r²=h, n=4). ■;■■-

Wahlweise wird der 9,15-Dioxoprostansäure-methylester

(VI, R =GH,, n=4) mit Natriumborhydrid reduziert, wobei ein Gemisch von stereoisomeren Alkoholen 9|Ö,15 ί-Dihydroxyprostansäure-methylester (VIIa, R2=CH,, n=4)und 9sA,i5|-Dihydroxyprostansäure-methylester (VIIb, R=CE₅, n=4) entsteht. Alkalische Hydrolyse der zuletzt erwähnten Verbindungen ergibt die entsprechenden 9/S, 15 | — und 9ol, 15f- Dihydroxyprostansäuren der Formeln VIIa und VIIb, (R =H, n=4).

Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben, wenn man als Chlorvinylketone Chlorvinylmethyl, -äthyl-, -propyl·-, -butyl- oder Hexy!ketone verwendet und im übrigen wie oben angegeben verfährt, werden.die Verbindungen der Formel IV

(R = niedere Alkylgruppe und η=1,2,3ϊ5 oder 6), nämlich niedere Alkylester der 7-Acetyl-, Y-Propionyl-, 7-Butanoyl-, 7-Pentanoyl-, 7-Heptanoyl- bzw, 7-0ctanoyl-6-chlor-2-oxobicyclo-^/T,2,o7~heptan-1-heptansäure .erhalten. Die zuletzt genannten Verbindungen werden durch Behandlung mit Zink und Essigsäure auf die gleiche Weise wie oben beschrieben in Gemische umgewandelt, der Verbindungen der Formel V (R =niedere Alkylgruppe, n=1,2,3»5 oder 6), nämlich niedere Alkylester der 7-Acetyl~, 7-Propionyl-, 7-Butanoyi.-, 7-Pentanoyl-, 7-Heptanoyl- oder 7-0otanoyI-2-oxoMoyclo-/j),2,07-heptan-1-heptansäure mit den entsprechenden Verbindungen der Formel VI (R =niedere Alkylgruppe, n=1,2,3,5 oder 6), nämlich die niederen tr«ist^.lkyles"fcör von 2-(6-Carboxyhexyl)-3-oxobutyl-,-3-oxopentyl~,-3-oxohexyl- oder -3-oxononyl oder^-oxodecyl-cyclopentan-i-on. Die zuletzt genannten Verbindungen können auf die gleiche Weise reduziert werden wie es oben beschrieben ist und ergelm die entspre-

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6AO ORIGINAL

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chenden Verbindung, der Formeln VIIa und VIIb (R =niedere Alkylgruppe, n=1,2,3_f5 oder 6), nämlich trans-2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3j^;-hydroxybutyl)-,-(3|-hydroxypentyl)-_l-(3^- hydroxyhexyl)-, (3f-hydroxylheptyl)-, -(3f-hydroxynonyl)- bzw.-(3f-hydroxydecyl)-cyclopäntan~1oc- und 1/S-ol.

daß Eine andere Möglichkeit besteht darin,/die Verbindun-

gen der Formel VI, in der R die bei der ersten Ausführungsform angegebene Bedeutung hat und giinstigerweise diejenigen,

in denen 1 eine niedere Alkylgruppe ist, mit einem Alkaliborhydrid in einem Dialkoxyäthan mit !^niederen Alkyl-

gruppeBbei niederen Temperaturen behandelt werden, giinstigerweise mit Natriumborhydrid in Dimethoxyäthan bei einer Temperatur im Bereich von -30⁰C bis -60⁰C und einer Zeitdauer von 0,5 bis 1j5 h» günstigerweise 1 h, wobei die entsprechenden

ρ Verbindungen der Formeln VIII entstehen, in denen R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und η die oben angegebene Bedeutung hat sowie ein Gemisch der entsprechenden Verbindungen

der Formeln IX und X " _ in denen R eine niedere und ^ -.—----

Alkylgruppe/ R^ ein Wasserstoffatom bedeuten und η die oben angegebene Bedeutung hat. Dieses Gemisch von Verbindungen der Formeln IX und X wird mit einem Mittel behandelt, das fähig ist, eine Schutzgruppe für die freie Hydroxylgruppe einzuführen, wie ein Veresterung* oder Verätherungsmittel, günstigerweise Dihydropyran in Gegenwart eines Katalysators, günstigerweise p-Toluolsulfonsäure in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, günstigerweise Chloroform, wobei ein Gemisch der entsprechenden Tetrahydropyranylether der Formeln IX und X entsteht, in denen H^ die Tetrahydropyrany!gruppe bedeutet ^l und η die oben angegebene Bedeutung hat. Die Trennung des zuletzt genannten Gemisches wird auf physikalischem Wege, günstigerweise chromatographisch durchgeführt und die Schutzgruppe wird durch J" geeignete Mittel entfernt. Im Falle der oben erwähnten Tetrahydropyranylather wird die Tetrahydro-

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pyranylgruppe durch Behandeln mit einer«Säure entfernt, günstigerweise einem sulfonsäuren Ionenaustauscherharz ("Dowex 50"), wobei die entsprechenden Verbindungen der Formeln IX und X entstehen, in denen R ein Wasserstoff-•atom und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und η die oben angegebene "■Bedeutung hat. Beim Behandeln der oben angegebenen Verbindungen der Formeln VIII, IX und X mit einer Base, z.B. einem Alkalihydroxid in einem niederen Alkenol, gUnstigerweise Natriumhydroxid in Methanol, entstehen die entsprechenden Verbindungen der Formeln VIII, IX und X, in denen R und R^beide ein Wasserstoffatom bedeuten und η die oben angegebene Bedeutung hat.

2 Wenn die Verbindungen der Formel VI, in der R die

Methylgruppe bedeutet und η die bei der ersten Ausführungsform angegebene Bedeutung hat, mit Natriumborhydrid bei -60°C in einer Dimethoxyäthanlösung 1 h gerührt werden, anschließend mit Äther verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet werden, das Lösungsmittel abgedampft wird, das Gemisch über Silicagel "J chromatographiert und mit Essigester in Benzol extrahiert wird, werden zunächst die entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, nämlich die Methylester von trans-2-(6-Carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxooctyl-, -3-oxononyl- bzw. ^-oxodecyl-cyclopentan-ioC-ol erhalten. Der Methylester von tran8-2-(6-Carboxyhexyl)-3-oxooctylcyclopentan-iol-ol wird auch ^ot-Hydroxy-IS-oxoprostansäuremethylester genannt.

Ferner ergTbJt die wie oben beschriebene Elution

βIuH~' Gemisch der entsprechenden Methylester der Formeln

2 "3

IX und X, in denen R eine Kethylgruppe und R^ ein Wasser-

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stoffatom ist und η die oben angegebene Bedeutung hat. Dieses Gemisch wird 12 bis 48 h, günstigerwei-se 18 h, mit Dihydrppyran und p-Toluolsulfoneäure in Chloroformlösung günstigerweise bei Zimmertemperatur gerührt. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergibt ein Gemisch der entsprechenden Tetrahydropyranyläther der Formeln IX und

2 Ί

X, in denen R eine Methylgruppe, R die Tetrahydropyranylgruppe ist und η die oben angegebene Bedeutung hat. Dieses Gemisch wird durch Chromatographie über Silikagel gereinigt. Die Elution mit Essigester in Benzol ergibt zunächst die Tetrahydropyranyläther der Formel IX, nämlich die Methylester von trans-2-(6-Cafboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxooctyl-, -3-oxononyl- bzw. -3-oxodeoyl~1^6-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan. Der Methylester von trans-2-(6-Carboxyhexyl)--3-oxooctyl-1/3-tetrahydropyränyloxy-cyclopentan wird auch Tetrahydropyranyläther des g/^-Hydroxy-IS-oxoprostansäure-methylesters genannt.

Weitere Elution wie oben beschrieben ergibt die entsprechenden Tetrahydropyranyläther der Formel X, nämlich die Methylester von träns-2-(6-Cärboxyhexyl)-3-(3 ν -tetrahydropyranyloxybutyl)-, -3-(3 9-tetrahydropyranyloxypentyl)-, -3"(3 ^ -tetrahydropyranyloxyhexyl)-, -3-(3^- tetrahydropyranyloxyheptyl)-, -3-(3 | -tetrahydropyranyloxyoctyl)-, -3-(3^-tetrahydropyranyloxynonyl- bzw. -3-(3 %~ tetrahydropyranyloxydecyl)-cyclopentan-1-on.

Der Methylester von träns-2-(6-Carboxyhexyl)-3~(3 |- tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1-on wird auch Tetrahydropyranyläther des 9-ÖXO-15-^-hydroxyprostansäuremethylesters genannt.

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Die oben erwähnten Tetrahydropyranyläther der Formeln IX oder X werden in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, gelöst und 12 bis 48 h, günstigerweise 18 h, mit einem sulfonsäuren Ionenaustauscherharz, günstigerweise "Dowex 50" bei Temperaturen zwischen 10 und 30⁰C, günstigerweise bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren» Entfernen des Lösungsmittels, Aufnehmen in Äther, Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formeln IX und X, in denen R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist und η die oben angegebene Bedeutung hat» So erhält man, wenn man die oben erwähnten Tetrahydropyranyläther der Formel IX in der unmittelbar vorher beschriebenen Weise behandelt die Methylester von trans-2-(6-Carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxooctyl-, -3-oxononyl- bzw. ^-oxodeeyl-eyclopentanlA-ol. Entsprechend erhält man, wenn man die Tetrahydropyranyläther der Formel X in der unmittelbar vorher beschriebenen Weise behandelt, die Methylester von trans-2-(6-0arboxyhexyl)-3-(3 f -hydroxybuty3)-, -3-(3 ί -hydroxypentyl)-, -3-(3 f-hydroxyhexyl)-, -3-(3 % -hydroxyheptyl)-, -3-(3^- hydroxyoctyl)-, -3-(3 ^ -hydroxynonyl)- bzw. -3-(3|- hydroxydecylj-cyclopentan-i-on.

Die Hydrolyse der Methylestergruppe in den zuletzt

genannten Verbindungen der Formeln VIII, IX und X, in denen

2 Ii

R eine Methylgruppe und R·' ein Wasserst off atom ist und η die oben angegebene Bedeutung hat, wird dadurch erreicht, daß man die Verbindungen in einem niederen Alkanol, günstigerweise in Methanol, mit einer wässrigen Natriumhydroxid<lösung 12 bis 48 h, günstigerweise 18 h» bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C_t günstigerweise bei Zimmertemperatur, rührt, das Lösungsmittel abdampft» den Bückstand in

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Wasser aufnimmt, ansäuert, mit Äther extrahiert, trocknet und das Lösungsmittel entfernt. Auf diese Weise werden die freien Säuren der Formeln VIII, IX und X erhalten, in denen R² und R⁵ ein ¹
Bedeutung hat.

2 3
R und R ein Wasserstoffatom ist und η die oben angegebene

So erhält man, wenn man die Methylester der Formel VIII auf die unmittelbar vorher beschriebene Weise behandelt trans-2(6-Carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxooctyl-, -3-oxononylbaw. -^-oxodecyl-cyclopentan-ioi-ol. Trans-2- (6-Carboxyhexyl)-3~oxooctyl-cyclopentan-1ol-ol wird auch 9Ä-Hydroxy-15-oxoprostansäure genannt. .

Wenn man die Methylester der Formel IX auf die gleiche Weise behandelt, erhält man trans-2-(6-Carboxyhexyl)-3-oxobutyl-, -3-oxopentyl-, -3-oxohexyl-, -3-oxoheptyl-, -3-oxooctyl-, -3-oxononyl- bzw. ^-oxodecyL-cyclopentan-1/J-ol. trans-2-(6-0arboxyhexyl)-3-oxooctyl-1/^-ol wird auch 9ß-Hydroxy-15-oxoprostansäure genannt.

Wenn man die Methylester der Formel X auf die gleiche Weise behandelt, erhält man trans-2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3 f-hydroxybutyl)-, -3-(3%-hydroxypentyl)-, -3-(3f - , hydroxyhexyl)-, -3-(3f-hydroxyheptyl)-, -3-(3 ^-hydroxyoctyl)-, -3-(3 I -hydroxynonyl)- bzw. -3-(3 ^-hydroxydecyl)-oyclopentan-1-on. trans-2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3 % -hydroxyoctyl)-cyclopentan-1-on wird auch 9-Oxo-15-^-hydroxyprostansäure genannt, . * ■

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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BeJBpiel 1

T-Hexanoyl-S-chlor^-oxpbicyclo-^» 2 , 0_7-heptan-1 -heptansäuremethylester (IV)

Eine Lösung von 4»52 g 2-(6-Carbomethoxyhexyl)--cyclQ-pent-2-en-1-on in i-Chlor-e-oxooct-l-en wird 28 h unter Stickstoffatmosphäre mit einer 55OW Quecksilberlampe mit "Pyrex"-Filter bestrahlt. Die Reaktion wird abgebrochen und das Gemisch wird fraktioniert destilliert, um das.nicht umgesetzte Chlorvinylketon·(Sdp. 80 - 83°C/12 mm) und Cyclopentenon (Badtemperatur 17O°C/1,5 mm) zu entfernen. Der Rückstand wird über eine Silikagelsäule (180 g) in Benzol chromatographiert. Elution mit einer 2$igen Äther-Benzollösung ergibt 1,6 g eines Produktes. Eine erneute Chromatographie über Silikagel ergibt die in der Überschrift ge- · nannte Verbindung ais öl, das nach der Dünnschicht—- und Gaschromatographie einheitlich ist und folgendermaßen charakterisiert wurde: Durch Analyse, N.M.R.-Spektroskopie £=4,50 (1H, Quartett, an dem Kohlenstoffatom, an dem das Chloratom sitzt) 5=3,17 (-1H₁ in Ä-Stellung zu der Ketogruppe, am Cyclobutan) ^=3,65 (3H, Methoxyl) (J=0_f88 (3H, endständige Methylgruppe)_f Massenspektroskopie M-36i 348j M-(36+31): 317; M-(36+99): 249 m/o.

Beispiel 2

-ZT, 2,07-heptan-1 -heptansäure-

methylester (V)

Eine Lösung von 0,454 g 7-Hexanoyl-6-chlor-2-oxobicyclo-^3,2,pj7-heptan-1 -heptansäure in 30 ml Eisessig wird in Gegenwart von 2,76 g Zink über Nacht am Rückfluß

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gekocht. Das Gemisch wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das lösungsmittel entfernt. Man erhält einen öligen Rückstand, der ein Gemisch der'Verbindungen III und IHa ist, das durch Chromatographie über Silikagel getrennt wird. Die Titelverbindung wird mit 5$iger Äther-Benzollösung eluiert und ist., in den ersten Fraktionen enthalten "V^V ¹⁷⁰⁰' ¹⁷²⁵ ^om ι sie wird ferner charakterisiert durch Massenspektroskopie (M: 350m/c; 11-31« 3.19 m/o; M-99: 251 m/c; M-71 : 271 m/c) und Kernresonanzspektroskopie J=3,65 (3H, Methoxylgruppe); J=3,05 (1H, in Ot -Stellung zur Carbonylgruppe am Cyclobutan) (J=O,88 (3H, endständige Methylgruppe).

Beispiel 3
9,15-Dioxoprostansäure-methylester (VI)

Zu einer Lösung von 0,5 g 7-Hexanoyl-6-chlor-2-oxobicyclo-^3,2₉o7-heptan-1-heptansäure-methylester in 30 ml Essigsäure werden 7,5 g Zinkataub zugegeben und das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und das Lösungsmittel wird vollständig entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser ge>waschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird über 23,6 g Silikagel chromatographiert und die späteren Eluate mit einer 5$igen Äther-Benzollösung ergeben die Titelverbindung als homogenes Produkt 1726, 1708 cm"¹.

Wahlweise kann die Titelverbindung auch folgendermaßen hergestellt werden: ·

- 17 -

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Zu einer lösung von O_r35 g 7-Hexanoyl-2-oxobioyclo-,2,p7-heptan-1-heptansäure-methylester, der wie in Beispiel 2 erhalten worden ist, in 25 ml Essigsäure werden 10g Zinkstaub zugegeben und das Gemisch im ölbad bei einer Badtemperatur von 115⁰C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Das lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Hierbei entsteht die Titelverbindung als öl, das mit der oben beschriebenen Verbindung identisch ist,

Beispiel 4

9t* und 9/5 , -15^= -Dihydroxyprostansäure-methylester (Vila, VIIb)

Zu einer lösung von 0,420 g 9,15-Dioxoprostansäuremethylester in 6 ml Methanol werden 0,157 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und mit Äther verdünnt. Der organische Auszug wird mit 2 bis 3 ml 3$iger Salzsäure und anschließend mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und das lösungsmittel wird entfernt.

Das zurückbleibende öl wird in 40$iger Essigester-Benzollösung über 25 g Silikagel (Merck, 0,05 mm - 0,2 mm) chromatographiert und ergibt die litelverbindungen " 9/3» 15 f -Dihydroxyprostansäure-methylester und 9oi,15f-Dihydroxyprostansäure-methylester, gekennzeichnet durch

3400, 1725 cm und Kernresonanzepektroskopie

(CDCl,), wobei der 9/^15 €-Dihydroxyprostanaäure-methylester die folgenden Werte ergibt« cf=3»94 (1H, Ringcarbinol)

- 18 - ■

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- 18 - 1A-37

J -3,71 Isis 3»52 (4Η, 3 Me thoxy!gruppen βίημίβΐΐ und 1 carbinolisches) und der 9ot,15£-Dihydroxyprostansäuremethylester die folgenden Werte ergibt: J=4,29 (1H, ringcarbinolisch) J=3,72 bis 3,52 (4H, 3 der Hethoxylgruppe und 1 oarbinolisches).

Zu einer lösung von 0,3 g 9,15-Dioxoprostansäuremethylester in 2 ml Methanol werden 0,5 ml 10biger Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch wird über Nacht in Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Sohicht angesäuert und wieder mit Äther extrahiert. Die Äthersohicht wird getrocknet und das lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 9,15-Dioxoprostansäure, Λ} „3i^m 3200» 1728, 1700 cm .

Beispiel 6

9ot, 15 ^-Dihydroxyprostansäure (Vila, VIIb)

Zu einer lösung von 0,085 g 9o^ 15 £-Dihydroxyprostansäure-methylester in 2 ml Methanol werden 0,2 ml lOjSiger Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch wird über Facht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, um das nicht saure Material zu entfernen. Die wässrige Schicht wird mit 10biger Salzsäure angesäuert- und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird

- 19

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- 19 - 1A-37

getrocknet und das Lösungsmittel entferht. Man erhält 9<λ, 15 ^-Dihydroxyprostansäure (Vila, R=H), die aus Aceton-

Hexan umkristallisiert wird: Pp. 97-98⁰C, V ^i^m 3375, 1700 cm""¹.

Auf ähnliche Weise wie oben beschrieben wird , 9/3» 15 $ -Dihydroxyprostansäure-methylester au der entsprechenden 9/5,15 ξ -Dihydroxyprostansäure hydrolysiert, die ale öl mit Vmax 3378, 1700 cm" erhalten wird.

Beispiel 7

9csHydroxy-15-oxoprostansäure-methylester

Eine Lösung von 3,0 g 9»15-Diox:oprostansäure-methylester in 18 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird auf -50⁰O abgekühlt und hierzu werden 0,321g Hatriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 1 h gerührt, mit Äther verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand .wird, über Silikagelvin Benzol, das 20$ Essigester "enthält", chromatographiert. Die ersten Fraktionen enthalten nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Die weiteren Eluate enthalten die Titelverbindung (VIII, R²=CH,, n=4) als öl V ^^m 3475, 1730,

1 Tr

17-10-cm , Ker'nresonanzspektrum (CDCl,) J »3,67 (4H, carbinolisches und o-Methyl) (5=0,91 (3H, endständige Methylgruppe). Weitere Elution ergibt ein Gemisch der Verbindungen der Formeln IX und X (R =CH,, R =H, n=4), deren Trennung später beschrieben wird.

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- 20 - . 1A-3? 025

Beispiel 8

Tetrahydropyranylather des 9/&-Hydroxy-15-oxoprostansäuremethylesters und 9-Oxo-15 | -hydroxyprostansäure-methylesters

¹ 1jO5 g des Gemisches der Verbindungen der Formeln IX und X (R=CH,, R^P=H, n=4), das wie in Beispiel 7 beschrieben erhalten worden ist," wird über Nacht bei.Zimmertemperatur mit 1_f2 g destilliertem Dihydropyran in 18 ml Chloroform und 0»3 g p-Toluolsulfonsäure gerührt. Nun werden 3 g neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) zugegeben, das Gemisch wird weitere 20 min gerührt, filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über 260 g Silikagel aus Benzol, das 10?6 Essigester enthält, chromatögraphiert. Elution ergibt zunächst den Tetrahydropyranyläther des 9/?-Hyd.roxy-15~ oxoprostansäure-methylesters (IX, R =GEL, R= Tetrahydropyranyl, n=4) als öl mit V ^H* 1737, 1710 cm"¹, Kernresonanzspektrum (CDOl₅) $=4,65 (1H, carbinolisch»" doppelt ),

(5=3,82 (1H, carbinolisch) J=3,67 (3H, O-Methyl) J=O,91 (endständige Methylgruppe). Weitere Elution ergibt den Tetrahydropyranylather des 9-Oxo-15 f-hydroxyprostansäuremethyleaters (X, R=GH,, R^= Tetrahydropyranyl, n=4) als öl

V 2uc^m . 1737 cm"¹, Resonanzspektrum (CDCl₃) (5=4,63 (1H, carbinolisch,ildoppelt. -0 (J⁼5»67 (4H, o-Methyl und carbinolisch) Q=Q,89 (3H¹, endständige Methylgruppe). '

Beispiel 9

Sp-Hydroxy-15-oxoprostaneäure-methylester und 9-0x0-15 f-hydroxyprostansäure-methylester

0,146 g des wie in Beispiel 8 beschrieben erhaltenen Tetrahydropyranylathers des 9/^-Hydroxy-15-oxoprostansäuremethylesters werden in 5 ml Methanol gelöst und 1 g

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sulfonsaures Ionenaustauscherharz ("Dowex 5O-X4") zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und das Harz mit heißem Methanol gewaschen.. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen¹ werden eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 9/i*-Hydroxy-15-oxoprostansäure-methylester (IX, R²=CH,, R^=H, n=4) als Öl mit V J^^m 3425, 1730, 1710 cm"" , Kernresonanzspektrum (CDCl₃) J=4,15 (1H, carbinolisch) J=3,68 (3H, O-Methyl) =0,89 (3Hj endständige Methylgruppe).

Auf die gleiche Weise erhält man, wenn-man 1,2 g des Tetrahydropyranylether des 9-0xo-15 f-hydroxyprostansäure-methylesters, der wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten wurde, mit "Dowex 50-X4" behandelt und wie oben ver fährt 9-0x0-15 έ-hydroxyprostansäure-methylester (X,

³=H, n=4) als Öl mit y ζ^ 3425, 1730 cm"¹

Ri CH₃, R^=H, n=4) als Öl mit Ύ _m^ 3425, .1730 cm"¹, Kernresonanzspektrum (CDCl,): ^=3,89 (1'H» carbinolisch)

(J=3,68 (3H, O-Methyl) J=O,88 (3H, endständige Methylgruppe ). :'_■"■

Beispiel 10

298 mg g^-Hydroxy-IS-oxoprostansäure-methylester, der wie in Beispiel 7 beschrieben erhalten wurde, werden in 4,5 ml Methanol gelöst. Hierzu werden 0,9 ml 10biger wässriger Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird übei Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden "

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gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält

.9<*'-Hydroxy->15-oxoprostansäure (VIII, R =H, n=4) aJ Öl mit V lil^m 3440, 1735 - 1700 cm"¹.

Auf die gleiche Weise erhält man, wenn man als Ausgangsmaterialxen die Methylester der 9/J-Hydroxy-15-oxoprostansäure oder der 9~Oxo-15 ^-hydroxyprostansäure, die beide wie in Beispiel 9 beschrieben erhalten wurden, verwendet und wie oben weiter verfährt 9/€-Hydroxy-15-oxoprostansäure (IX, R =R^=H, n=4) als Öl mit

"V max^{m 3440>
173}° " ¹⁷⁰° ^om~^{1 und} 9-^0xo-¹5f hydroxyprostansäure (X, R =R =H, n=4) als Öl mit ^ 3420, 1735, 1710 cm"¹ _β

- Patentansprüche -

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Claims

in der R und R gleich oder verschieden sind und H(OH) oder

O (ketonischen Sauerstoff) bedeuten, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe von 1-3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet·
2.

3·

-Dihydroxyprostansäure.

-Dihydroxyprostansäure-methylester

4· 9»15-Dioxoprostansäure.

5· 7-Hexanoyl-6-chlor-2-oxobicyclo-/"3»2,Oj^-heptan-1 heptansäure-methylester·

6· 7-Hexanoyl-2-oxobi cy CIo-^^-3,2-Q_-7-heptan-1-heptan~ säure-methylester.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

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1A-37 025

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 -3 Kohlenstoffatoiaen und η eine ganze Zahl von 1 ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

OOR¹

mit einem Vinylketon der Formel

Il

in denen R· und η die oben angegebene Bedeutung haben, durch Bestrahlung mit einer Quecksilberdampflampe zur Reaktion bringtο

8· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

VY

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 - 6 bedeutet, dadurch, gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

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IS

COOR

1A-37 025

in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben mit Zink und Essigsäure zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung VI aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.

9* Verfahren zur Herstellung eines Gemisches der stereoisomeren Verbindungen der Formeln

OOR²

COOR'

V/Lb

in denen R eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1—6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

)OR'

in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit Natriumborhydrid reduzierW -

. ■■- 4 - ■

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1A-37 025

10o Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln

OH

- ■ 2

VUL

OOR'

in dene R eine niedere.Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1-6 und R^ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-parbenzoyloxy-^Benzyl- oder Tetrahydropropyranylgruppe bedeuten_f dadurch, gekennzei chnet, daß man eine Verbindung der Formel

in der R und η die oben angegebene Bedeutung Laben, bei niedriger Temperatur mit einem Alkaliborhydrid zur Reaktion bringt in einem Dialkoxyäthan mit niederen Alkylgruppen.

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1A-37 025

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliborhydrid Natriumborhydrid und das -Dialkoxyäthan Dirnethoxyäthan ist und die Temperatur im Bereich von «30 bis -6O⁰C liegt und die Reaktionszeit 0,5 - 1,5h beträgt·

12· Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch g e,-kennzelchnet, daß die Verbindungen der Formeln VIII, IX und X getrennt gewonnen werden.

13· Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindungen der Formeln VIII, IX und X mit einer Base behandelt werden, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formeln VIII, IX und X ent-

2 "5 ·

stehen in denen H und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und η die oben angegebene Bedeutung hat.

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