DE2023458A1

DE2023458A1 - Tetrahydropyranole

Info

Publication number: DE2023458A1
Application number: DE19702023458
Authority: DE
Inventors: David Nutley; Saucy Gabriel Essex Fels; N.J. Andrews (V.St.A.)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1969-05-21
Filing date: 1970-05-13
Publication date: 1970-11-26
Also published as: BE750639A; IL34434A0; GB1306723A; IL34434A; US3655695A; NL7006918A; ZA702804B; IE34197B1; CH557345A; JPS4835075B1; IE34197L; FR2043589A1

Description

Dr.(no./-.ν n^erWerth Dr.truui ujderer

PATENTANWÄLTE

13. MA11970 2023458

RAN 4104/61-1

F. Hofiinanii-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Tetrahydropyranole

Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydropyran-2-ole und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere 6-substituierte Tetrahydropyran-2-ole der Formeln

R-⁵CH₂C-CH(R )CH(R⁵)-

Oo

H₂C-CH (R¹¹) CII (R⁵)-

ΛΛβο/β/iggo

Ka)

Kb)

-Jt-

worin 3 einen mono- oder bicyclischen Arylenrest, der durch eine oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkoxy^ruppen substituiert sein kann und wobei die beiden mit B verbundenen Sauerstoffatome mit dem Arylrest in Orthostellung verknüpft sind, darstellt

1 2 "3 4 5

und R , R , Ir, R und Tr Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.

. Die erfindungsgemassen Tetrahydropyranole können als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Steroiden Verwendung finden, z. B. in der weiter unten dargelegten Weise (vergleiche auch die Patentanmeldung No. (RAN

Die Arylendioxyschutzgruppen der Formel

haben sich im Vergleich zu anderen Ketalschutzgruppen, z.B. Alkylendioxyketalen, unerwarteterweise als besonders vorteilhaft erwiesen. Sie besitzen in Steroidsynthesen eine grössere Stabilität und ermöglichen so höhere Ausbeuten, Insbesondere bei Steroidsynthesen, welche Oxydationsreaktionen in Gegenwart von Säure erfordern.

Für die Verbindungen der Formel I wird in Lösung die 009848/1950

Existenz zweior tautomerer Formen, die oben mit den Formeln - -' ' l(a) und I(b) angegeben sind, angenommen. Der cyclischen-Struktur I(a) wird der geringere Energieinhalt zugeschrieben, sie ist daher im tautomeren Gleichgewichtsgemisch in den meisten Fällen begünstigt. Auf das Vorliegen der Struktur l(b) wird aus der Carbonylabsorptionsbandetim Infrarotspektrum geschlossen. Die absolute Struktur der Verbindung der Formel I hat auf die vorliegende Erfindung keinen Einfluss. Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Formel I im folgenden als Derivat der geschlossenen Forml(a), d.h. als Tetrahydropyranole bezeichnet, wobei diese Bezeichnung das Gleichgewichtsgemisch beider Formen umfassen soll»

Unter dem Ausdruck "nieder Alkyl" sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen verstanden werden wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,

12 sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Die Reste R , R , -

3 4 5 "

R , R und R können untereinander verschieden sein und stellen

vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl dar. ·

Beispiele von Ärylendioxyresten, die durch die Gruppe B zusammen mit den beiden Sauerstoffatomen dargestellt werden sind Phenylendioxy, 4,5-Dimethylphenylendioxy, 1,2-Naphthylendioxy oder 2,3-Naphthylendioxy. Phenylendioxy ist bevorzugt.

Bevorzugte erfindungsgemässe Tetrahydropyran-2-ole sind

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insbesondere (i)-6-[4,4-(fhenylendioxy)pentyl]-tetrahydropyran-2-ol sowie (i)-6-[4,4-(2,3-Naphthylendioxy)pentyl]-tetrahydropyran-2-ol, (ί)-6-[4,4-(4,5-Dimethylphenylendioxy)pentyl]-tetrahydropyran-2-ol und (-)-6-[4,4-(l,2-Naphthylendioxy)hexyl]-tetrahydropyran-2-ol. Pur die Synthese optisch aktiver Steroide sind die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen besonders bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man einen Dialdehyd der Formel

ο ρ

IC-CH (R²)-CH (R¹)-CH^-CF

HC-CH(R )-CH(R )-CH₂-CH II

mit einem Grignard-Reagens.der Formel

ο_χ/ο

R⁵CH₂C-CH(R )CH(R⁵)-CH₂MgX III

12 3 4 5 worin in den Formeln II und III, R , R , R , R , R und B die obige Bedeutung haben und X Halogen,

vorzugsweise Chlor oder Brom darstellen, umsetzt.

Die erfindungsgemäss verwendeten Grignard-Reagenzien können leicht aus den entsprechenden Alkylhalogeniden oder substituierten Alkylhalogeniden erhalten werden. 4-substituierte

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Γ \ 2023Α58

Pentylmagnesiunihalogenide können aus l-Halogen-4-pentanonen oder l-Halogen-4-pentanolen erhalten werden. Beispielsweise kann man ein i-Halogen-4-pentanon in an sich bekannter Weise mit einem Arylendiol in das Ketal Überführen und dieses anschllessend mit Magnesium in an sich bekannter Weise in eine Grignard-Verbindung überführen.

Die Reaktionsbedingungen für"das erfindungsgemässe Verfahren entsprechen den normalerweise bei Grignard-Reaktionen angewandten. Es hat sich im allgemeinen als zweckmässig borausgestellt, die Reaktion bei niedrigen Temperaturen, d.h. unterhalb 25° und vorzugsweise zwischen -J50 und +10° durchzuführen. Die Reaktion kann in jedem inerten für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, z.B.Aethem, wie Tetrahydrofuran,oder in Kohlenwasserstoffen ausgeführt werden.

ρ Falls im Ausgangsmaterial der Formel II R Niederalkyl |

ist,setzt man vorzugsweise ein Monoketal für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III ein. Bei der Ketalisierung

ρ
eines Dialdehyds der Formel II mit R = Niederalkyl mittels Aethylenglykol in Benzol in Gegenwart von etwa p-Toluolsulfon-

2
säure wird vorzugsweise die von R am weitesten entfernte Aldehydgruppe ketalisiert. Im Anschluss an die Grignard-Reaktion liefert die Hydrolyse das gewünschte T^trahydropyran-2-.cd der Formel I mit R^ =» Niederalkyl. -: . -

< β

Das Reaktionsprodukt der·-Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch mit den üblichen Mitteln wie Extraktion, Fraktionierung oder Chromatographie gewonnen werden. · T

Die Verbindungen der Formel I fallen im erfindungsgemässen Verfahren normalerweise als Racemate an. Diese können gewünschtenfalls in die optisch aktiven Antipoden gespalten werden. Die Spaltung kann nach konventionellen Methoden ausgeführt werden, beispielsweise dadurch, dass man das Tetrahydropyran-2-ol mit einer Dicarbonsäure wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure zu einem Halbester umsetzt. Der Halbester wird dann mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, Ephedrin oder Chinin zu¹einem diastereomeren Salz umgesetzt. Die Salze werden getrennt und wieder in die optisch aktiven Alkohole umgewandelt. Andererseits kann man das Tetrahydropyran-2-ol mit einer optisch aktiven Säure, beispiels- * weise Kampfersulfonsäure umsetzen, die erhaltenen diastereomeren Ester trennen und wieder in die optisch aktiven Alkohole tiberführen .

Wie oben ausgeführt,liegen die Verbindungen der Formel I in einem Gleichgewichtsgemisch vor. Ueblicherweise überwiegt im Gleichgewicht die cyclische Form. Die Existenz des freien Aldehyds der Formel l(b) kann zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen durch Bildung frejar· Addukte, z.B. des Bisulfitadduktes,ausgenutzt werden.

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In Bezug auf die absolute Stereokonfiguration ist die S-Form des freien Aldehyds als Ausgangsmaterial für Steroid-Synthesen bevorzugt. .

Die weitere Umsetzung der erfindungsgemässen Tetrahydro· pyranole in Steroide wird durcti das nachstehende Schema angedeutet:

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)H

ZCH,

CH.

ZCH,

f ZP

23458

1 (VII)

Y-CH,

ZCH

Y-CH

_Rl (VIII)

(IX)

R^J (XI)

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ORSGIMAL INSPECTED

In den Formeln I und IV bis XI bedeutet Z eine Gruppe

. _ O 0 h "... ρ-· _ff

R^CH^C^CH(R )CH(R )- und Y eine Gruppe R CHpC-CH(R⁵)- ;

12 3 4 5
B, R , R , R , R und R-^ haben die obige Bedeutung.

Im ersten Reaktionsschritt setzt man eine Verbindung der Formel Ia mit einem Vinylmagnesiumhalogenid (z.B. Viny!magnesiumchlorid) bei niedrigen Temperaturen von vorzugsweise etwa in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zu einem 7-substituierten 3,7-Dihydroxyhepten IV um.

Das Dihydroxyhepten IV lässt sich dann selektiv zum 7-substituierten 7-Hydroxyhepten-3-on V, beispielsweise mittels Mangandioxyd bei Raumtemperatur in Dichlormethan, oxydieren.

Das Hydroxyketon V wird anschliessend mit 2-Methylcyclopentan-1,3 kondensiert, was man durch Rückflusserhitzen des Gemisches in Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin als Katalysator bewerkstelligen kann. Man erhält ein 3-substituiertes 6-Methyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta[f][I]-benzopyran-7(lH)-on der Formel VI.

Das tricyclisohe Keton VI wird, z.B. durch Behandlung mit Lithiurnaluminiumhydrid bei 0° in Tetrahydrofuran, zum Alkohol VII reduziert, der partiell zum 3-substituierten-6-Methyl-2,3,5,6,6a_t,8,9,9a-octahydrocyclopenta[f j [lJbenzopyran-7-(lH)-ol VIII hydriert wird. Dlose Hydrierung kann bei Raum-

2023Λ58 .

temperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart eines •Palladium-Kohlekatalysators durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel VIII liefert bei Behandlung mit wässriger Schwefelsäure, vorzugsweise in einem V/asser-mischbaren Lösungsmittel wie Aceton,das DiolEC. Bei dieser Reaktion wird die Arylendioxygruppe unter Bildung der Ketogruppe abgespalten.

Das Diol IX wird z.B. mittels Jones Reagens. (Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton) bei Raumtemperatur zum bicyclischen Keton X oxydiert.

Behandlung des Ketons X mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol bei Rückflusstemperaturen liefert die tricyclische Verbindung XI. Die weitere Umsetzung zu Steroiden ist allgemein bekannt.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Alle Verbindungen mit Asymmetriezentren sind Racemate, sofern nicht anders angegeben.

Beispiel 1

100 g 5-Chlor-2-pentanon, 100 g Brenzcatechin, 600 ml Benzol und 2 g p-Toluolsulfonsäure werden 24 Stunden zum

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T' ■■■■■■■■■ ^- ■ '.'■:■■ :' ^{; : :}: ^{: :} ■ : :

Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser (16 ml) durch eine geeignete Vorrichtung abgeschieden wird. Nach Abkühl'en auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit IN Kalilauge gewaschen und über neutralem Aluminiumoxyd getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert 138 g Rückstand, aus dem durch Destillation 99*5 g 4,4-(Phenylendioxy)-l-chlorpentan, Siedepunkt 82°/0,3 Torr erhalten werden.

6,3 g dieses Chlorketals werden in 50 ml Tetrahydrofuran ■ mit Ig Magnesium bei 36° in das Grignard-Reagens Übergeführt. Nach 3 Stunden lässt sich durch Gaschromatographie nachweisen, dass 96$ Grignard-Verbindung vorliegen. Man setzt dann eine Lösung von 3,1 g redestilliertem Glutaraldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran bei -45° (rvl5 Minuten) mit dem Grignard-Reagens um und lässt das Reaktionsgemisch im Verlauf von 25 Minuten auf Zimmertemperatur aufwärmen. Man rührt eine weitere'Stunde bei Zimmertemperatur, setzt 75 ml 15#ige wässrige Ammoniumchloridlösung zu und extrahiert mit Aether. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert 8,4 g rohes (-)-6-(4,4-Phenylendioxypenty1)-tetrahydropyran-2-ol.

IR-Banden bei 36OO, 3400 (-0H) und I5OO, 1250 cm"¹ (Brenzcateehinketal).

Beispiel 2

Ein Gemisch von 13,3- g 2,3-Naphthylendiol,- 5 g 5-Chlor-009848/1950

- J₈--

2-pentanon, 100 ml Benzol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser in einer Falle abgetrennt wird. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol versetzt, mit wässriger Natriumcarbonatlosung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Peststoffe werden abfiltriert und das Piltrat über 25 ml Aluminiumoxyd filtriert. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert 7*3 g eines OeIs, aus dem durch Destillation reines 4,4-(2,3-Naphthylendioxy)-l-chlorpentan in einer Ausbeute von 5*4 g erhalten wird. Siedepunkt 139-l4l°/O,O7 Torr.

3 g pulverisiertes Magnesium wird unter Stickstoff mit Jod aktiviert und mit 70 ml einer Lösung von 4,4-(2,3-Naphthylendioxy)-l-chlorpentan in Tetrahydrofuran (THP) (20 g in 200 ml THP, das über Calciumhydrid destilliert wurde) versetzt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch auf 4o° und versetzt mit 0,5 ml Dibromäthan. Nach Abklingen der anfänglich exothermen Reaktion setzt man den Rest der Lösung zu. Das Gemisch wird dann weitere 3 l/2 - 4 Stunden unter Rühren auf 55-37° erwärmt. Die so erhaltene Grignard-Lösung wird zu einer Lösung von 7*6 g Glutaraldehyd in 60 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10-15 Minuten gegeben, wobei die Temperatur zwischen -60 und -50⁰C gehalten wird. Man lässt dann das Reaktionsgemisch im Verlaufe von 3 Stunden auf Zimmertemperatur aufwärmen,

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^il

kühlt dann wieder auf 5° und versetzt mit 45 ml gesättigter wässriger Ammonchloridlösung. Die Peststoffe werden abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Man erhält 24,7 g rohes Hemiacetal, das an 75Og Silicagel (0,2-0,5 mm Siebgrösse) chromatographiert wird und 15*6 g reines (-)-6-[4,4-(2,2-Naphthylendioxy)perityl]-tetrahydropyran-2-ol liefert. (Elution mit Benzol-Aethylacetat-Gemischen 9:1; 4:1 und 7:3).

Das IR-Spektrum -zeigt Banden bei 56OO (-0H), l47O und 1250 cm" (Naphthylendioxy).

Beispiel 3

Ein Gemisch von 3^*4 g 4,5-Dimethy!brenzcatechin, 30 g 5-Chlor-2-pentanon, 600 ml Benzol und 600 ml p-Toluolsulfonsäure wird unter Stickstoff l8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei das entstehende Wasser abgetrennt wird. Danach setzt man 300 ml Benzol zu, wäscht mit wässriger Natriumcarbonat lösung und Kochsalzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Dijuck liefert ein dunkles'OeI, das in Hexan gelöst und über 175 ml Aluminiumoxyd (AktivitätHl) filtriert wird.

Das Lösungsmittel wird dann entfernt und der Rückstand (47,4 κ) destilliert. Man erhält 39,8 g reines 4,4-(4,5-Di-

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4M

methylphenylendioxy)-l-chlorpentan-, Siedepunkt 11Ο-12Ο°/θ,1 Torr.

24 g 4,4-(4,5-Diniethylphenylendioxy)-l-chlorpentan werden in 400 ml Tetrahydrofuran mit 3*65 g Magnesium in Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das Grignard-Reagens überführt. Die Grignard-Lösung wird dann zu 10 g redestillierten Glutaraldehyd und .(.5^ ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach Aufarbeitung erhält man 32,5 g rohes Hemiacetal, aus dem durch Chromatographie an Silicagel 13*8 g (-)-6-[4,4-(4_J5-Diinethylphenylendioxy)-pentyl]-tetrahydropyran-2-ol erhalten werden.

IR-Banden bei 36ΟΟ (-0H), I500 und 1260 cm"¹ (Phenylen-

dioxy).

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Claims

Patentansprüche

(j^XVerfahren zur Herstellung von 6-substituierten Tetrahydropyran-2-olen der Formeln

R⁵CH₂C-CH(R⁴)CH(R⁵)-

OH ^S

•χ \ / h c I In

R-^CH₂C-CH(R )CH(R^)-CH₂-I J—R

R I (a)

worin B einen mono- oder bicyclischen Arylenrest, der durch eine oder mehrere Niederalkyl- oder Nieder· alkoxygruppen substituiert sein kann und wobei die beiden mit B verbundenen Sauerstoffatome mit dem Arylrest in Orthosteilung verknüpft sind, darstellt

12^4 R
und R , R , R^, R und Yr Wasserstoff oder Nieder-

alkyl bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialdehyd der Formel

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HC-CH(R )-CH(R )-CH₂-CH II

1 2

In der R und R die obige Bedeutung haben,

mit einem Grignard-Reagens der Formel

O D

CH₂C -CH(R )CH(R⁵)CH₂MgX III

■5 4 c

worin R , R , R und B die obige Bedeutung haben und X Halogen darstellt,
umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mi

1 2

dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R und R Wasserstoff darstellen.

J.Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2^ dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei -350 bis +10° ausführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-J5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dialdehyd Glutaraldehyd einsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekenn-

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zeichnet, dass in der Verbindung III B einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Naphthylenrest darstellt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5j dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung III B einen Phenylenrest darstellt. - " ·

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekenn-

4 zeichnet, dass man Glutaraldehyd mit einem 4,4-Phenylendioxy- ^ pentylmagnesiumhalogenid umsetzt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6; dadurch gekennzeichnet, dass man Glutaraldehyd mit einem 4_i4-(2,3-Naphthylendioxy)-pentylmagnesiumhalogenld umsetzt.

9· Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Glutaraldehyd mit einem 4,4-(4,5-Dimethylphenylendioxy)-pentyl-magnesiumhaloRenid umsetzt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9* dadurch gekennzeichnet, dass man in einem weiteren Reaktionsschritt ein erhaltenes Racemat spaltet.

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11. 6-substituierte Tetrahydropyran-2-ole der Formeln

R⁵CH₀C-CH (R⁴) CH (R⁵)-CH,

CL ι

do

R⁵CH₂C-CH(R^) CH (R⁵)-CH

worin B einen mono- oder bicyclischen Arylenrest, der durch eine oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiert sein kann und wobei die beiden mit B verbundenen Sauerstoffatome mit dem Arylrest in Orthosteilung verknüpft sind, darstellt

1 2 "5 4 S

und R , R , R-VR und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.

12." Verbindungen gemäss Anspruch 11, in denen B einen gegebenenfalls substituierton Phenylcn- oder Naphthylenrest

darstellt.

. Verbindungen gemäss Anspruch 11, in denen B einen

Phenyl/rest darstellt.

14. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 11-13, in denen Br, R und Ir Wasserstoff darstellen.

15· Verbindungen gemäss den Ansprüchen 11-ltf, in denen

12

R und R Wasserstoff darstellen.

16. (-)-6-[4,4-(Phenylendioxy)pentyl]-tetrahydropyran-2-0I und der damit im Gleichgewicht befindliche Aldehyd.

17. (i)-6-[4,4-(2,3-Naphthylendioxy)pentyl]-tetrahydro- . pyran-2-ol und der damit im Gleichgewicht befindliche Aldehyd.

18. (i)-6-[4,4-(4,5-Dimethylphenylendioxy)pentyl]-tetra~ hydropyran-2-ol und der damit im Gleichgewicht befindliche Aldehyd.

19. Ein optisch aktives Isomeres einer in den Ansprüchen 11-18 definierten Verbindung..

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