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Verfahren zur Herstellung von neuen 6-substituierten Tetrahydropyran-2-olen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-substituierten Tetrahydropyran- -2-olen der allgemeinen Formel
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und den entsprechenden isomeren Aldehyden der Formel
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der-Alkyl und Rg nieder-Alkylen bedeuten, und Gleichgewichtsgemischen davon.
Der Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl.
Durch das Symbol R dargestellte nieder-Alkylgruppen sind vorzugsweise geradkettige Alkylgruppen, insbesondere Methyl. Durch das Symbol Rs dargestellte nieder-Alkylgruppen sind vorzugsweise tertiäre Alkylgruppen, insbesondere tert.-Butyl. Die Reste R4, R5, R6, R7 und Ra sind vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
Der Ausdruck "nieder-Alkylen" bezeichnet eine Alkylengruppe mit bis zu 6 C-Atomen. Bevorzugte Alkylengruppen sind Äthylen und 2, 2-Dimethyl-l, 3-propylen.
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Beispiele für nieder-Alkoxyalkyl sind : Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 1-Methoxyâthyl, 1-Äthoxy- äthyl, 1-Äthoxypropyl.
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dargestellt werden können. Eine solche Verbindung ist beispielsweise das6- (4-0xopentyl) tetrahydro- pyran-2-ol.
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c) 6- (4-Hydroxypentyl) tetrahydropyran-2-ole und deren Äther, die durch die Formel
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dargestellt werden können.
Beispiele solcher Verbindungen sind 6-(4-Methoxypentyl)tetrahydropyran- -2-ol, 6- (4-tert.-Butoxypentyl)tetrahydropyran-2-ol, 6- [4- (l-Methoxyathyl) pentyl] tetrahydropyran- - 2-ol, 6-E4- (Tetrahydropyran-2-yl) pentyl] tetrahydropyran-2-olund4-Methyl-6- (4-tert.-butoxypentyl)- -tetrahydropyran-2-ol.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialdehyd der allgemeinen Formel
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- für den Fall, dass Rs nieder-Alkyl darstellt, zweckmässigerweise nach Überführung in ein Monoketalmit einem aliphatischen Magnesiumhalogenid der allgemeinen Formel
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Einschränkung hat, dass Rl und Rz zusammen nicht Sauerstoff bedeuten dürfen, umsetzt, worauf man a) für den Fall, dass ein ketalisierter Dialdehyd II eingesetzt wurde, diese Ketalgruppe jedenfalls und/oder b) für den Fall, dass eine ketalisierte Grignardverbindung in eingesetzt wurde, diese Ketalgruppe gewünschtenfalls in die entsprechende Oxogruppe umwandelt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Grignardreagenzien lassen sich ohne weiteres aus den entspre- chenden Alkylhalogeniden oder den entsprechenden substituierten Alkylhalogeniden herstellen. So kön- nen 4- substituierte Pentylmagnesiumhalogenide aus 1-Halogen-4-pentanonen oder 1- Halogen-4-pen- tanolen erhalten werden. Beispielsweise überführt man ein 1-Halogen-4-pentanon durch Umsetzung mit einem Alkandiol in an sich bekannter Weise in das Ketal und setzt dasKetal anschliessend in an sich bekannterWeise mit Magnesium um. In ähnlicher Weise kann ein 1-Halogen-4-pentanon in ein anderes Ketal, nämlich in das Dithiaketal durch Umsetzung mit Dithioäthan, z. B. in Essigsäure bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Bortrifluorid, hergestellt werden.
Das Dithiaketal wird anschliessend mit Magnesium in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Grignardreagenz umgesetzt. Ein Monothiaketal kann ähnlich hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung eines 1-Halogen-4-pentanons mit 2-Mercaptoäthanol in Dioxan beiRaumtemperatur in Gegenwart von Zinkchlorid und Natriumsulfat.
Monoazaketale können z. B. aus 1-Halogen-4-pentanonen mit 2-Hydroxyäthylamin in Gegenwart von Säure hergestellt werden. Schliesslich kann ein 1-Halogen-4-pentanol direkt mit Magnesium zu einem hydroxylierten Grignardreagenz umgesetzt werden, oder man kann die Hydroxygruppe zunächst veräthern und dann mit Magnesium umsetzen, wobei das entsprechende verätherte Grignardreagenz erhalten wird.
Die Reaktionsbedingungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind nicht kritisch. Im allgemeinen kann unter den für Grignardreaktionen üblichen Bedingungen gearbeitet werden. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass es zweckmässig ist, bei niedrigen Temperaturen, d. h. bei Temperaturen unterhalb 250C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -30 und + 100C zu arbeiten. Die Reaktion kann in jedem für Grignardreaktionen geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. in Äthern, wie Tetrahydrofuran, oder in Kohlenwasserstoffen.
Falls im Ausgangsmaterial der Formel II Rs nieder-Alkyl darstellt, so wird der Dialdehyd vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel III zweckmässigerweise in ein Monoketal übergeführt. Bei Umsetzung eines solchen Dialdehyds mit Äthylenglykol in Benzol in Gegenwart einer Spur eines stark sauren Katalysators wie p - Toluolsulfosäure wird vorzugsweise die von Rs am weitesten entfernte Aldehydgruppe geschützt. Im Anschluss an die Grignardreaktion Iiefert dann eine Hydrolyse das gewünschte Tetrahydropyran-2-ol der Formel I mit Rs = nieder-Alkyl. Wenn man diese Verfahrensweise mit einem Grignardreagenz der Formel III durchführt, das eine Ketalgruppe trägt, welche im Endprodukt der Formel I erhalten bleiben soll, so sollte diese Ketalgruppe schwieriger hydrolysierbar sein als die Äthylendioxyschutzgruppe des Dialdehyd-Ausgangsmaterials.
Eine solche Ketalgruppe ist beispielsweie die 2, 2-Dimethyl-1, 3-propylendioxygruppe.
Aus demReaktionsgemisch kann das 6-substituierte Tetrahydropyran-2-ol durch die üblichen Techniken, wie Extraktion, Fraktionierung, Chromatographie, gewonnen werden. Ein 6- (4-0xopentyl) tetra- hydropyran-2-ol wird zwar nicht direkt erhalten, kann aber leicht durch Hydrolyse eines 6- [4, 4- (Al- kylendioxy) pentyIJ tetrahydropyran-2-ols der Formel Ib bereitet werden. Analog kann eine Carbonylgruppe aus dem Dithiaketal in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit Phenylquecksilber- chlorid und Calciumcarbonat in Aceton oder durch Behandlung mit Dioxan in methanolischer Salzsäure, regeneriert werden. Aus einem Monothiaketal kann eine Carbonylgruppe z. B. durch Behandlung mit starken Säuren, z.
B. mit wässeriger Schwefelsäure in Dioxan oder Chlorwasserstoff in Essigsäure, regeneriert werden. Die Spaltung eines Monoazaketals kann z. B. mit einer starken wässerigen Säure durch-
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Die erfindungsgemäss hergestellten 6-substituierten Tetrahydropyran-2-ole fallen in Form eines Racemates an. Da die Verfahrensprodukte insbesondere Ausgangsmaterialien für die Totalsynthese von Steroidendarstellen, kann es zweckmässig sein, das Racemat in die optisch aktiven Antipoden zu spalten.
Diese Spaltung kann in jeder geeigneten Weise durchgeführt werden, z. B. dadurch, dass man das Tetra-
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hydropyran-2-ol mit einer Dicarbonsäure wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutalsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure zu einem Halbester umsetzt. Der Halbester wird dann mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, Ephedrin oder Chinin zu einem diastereomeren Salz umgesetzt. Das Salz wird dann nach Trennung wieder in den optisch aktivenajkohol übergeführt. Anderseits kann auch ein Tetrahydropyran-2-ol mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Camphersulfonsäure, umgesetzt werden. Die so erhaltenen diastereomeren Ester werden dann getrennt und in die optisch aktiven Alkohole überführt.
Die hier beschriebenen Tetrahydropyran-2-ole der Formel I liegen in einem Gleichgewichtsgemisch vor. Die durch die Formel 1 dargestellte Struktur stellt ein cyclisches Hemiacetal dar. Der überwiegende Teil desGleichgewichtsgemischesliegtüblicherweise in dieser Form vor. Die andere Struktur des Gleichgewichtes ist der freie Aldehyd der durch die Formel 1-1 dargestellt wird.
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Beide Komponenten des Gleichgewichtsgemisches reagieren in der gleichen, weiter unten beschriebenenWeise und können dem gleichen Zweck dienen. Darüber hinaus kann das Vorliegen des freien Aldehyds zur Isolierung dieser Verbindung ausgenutzt werden, z. B. durch Bildung von Addukten, wie der Bisulfitadditionsverbindung. Solche Addukte sind für die Reinigung des Gleichgewichtsgemisches von Wert. Nach Abtrennung und Spaltung des Adduktes erhält man wieder das Gleichgewichtsgemisch, in dem überwiegend das cyclische Hemiacetal der Formel I vorliegt. Hievor und im folgenden soll, wenn von 1-Tetrahydropyran-2-olen der Formel I die Rede ist, das oben genannte Gleichgewichtsgemisch verstanden werden.
Was die absolute Stereochemie betrifft, so stellt die S-Form des freien Aldehyds ein bevorzugtes Ausgangsmaterial für die Synthese von Steroiden dar.
Im folgenden ist schematisch dargestellt, wie die Tetrahydropyranole in Steroide übergeführt werden können :
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In der ersten Stufe wird ein 6-substituiertes Tetrahydropyran-2-ol (I) mit einem Vinylmagnesiumhalogenid, wieVinylmagnesiumchloridbeiherabgesetztenTemperaturen, etwabeiû C, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu einem 7-substituierten 3, 7-Dihydroxyhepten (IV) um-
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gesetzt. Hiebei sollte kein 6-(4-Oxopentyl)tetrahydropyran-2-ol, sondern vielmehr dessen Ketal (Ib) eingesetzt werden, da andernfalls die 4-Oxogruppe durch das Vinylmagnesiumhalogenid angegriffen wird.
Das Dihydroxyhepten (IV) wird dann selektiv zum 7-substituierten 7-Hydroxyhepten-3-on (V) oxydiert, etwa mit Mangandioxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan bei Raumtemperatur.
Das Hydroxyketon (V) wird dann mit 2-Methylcyclopentan-l, 3-dion kondensiert, was durch Rück- flusserhitzen eines Gemisches dieser Verbindung in Toluol in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, als Katalysator bewerkstelligt werden kann. Man erhält ein 3-substituiertes-6-Methyl-2, 3, 5, 6, 6a, 8-hexa- hydrocyclopenta [f] [1] - benzopyran-7 (IR) -on der Formel (VI).
Nach Reduktion des tricyclischen Ketons (VI) zu dem entsprechenden Alkohol (VII), beispielsweise durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid bei 00C in Tetrahydrofuran, wird der Alkohol (VII) partiell zu einem 3-substituierten-6-Methyl-2, 3, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a-octahydrocyclopenta [fl [13benzopy- ran-7 (1H)-ol (VIII) hydriert. Diese Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart eines Palladiumkohlekatalysators vorgenommen werden.
Die Octahydroverbindung (VIII) wird dann beiZimmertemperatur mit wässeriger Schwefelsäure, geeigneterweise in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel wie Aceton, behandelt, wobei man das Diol (IX) erhält. Falls bei dieser Reaktion eine Verbindung der Formel (VIII) verwendet wird, in der R eine Alkylendioxybutylgruppe darstellt, wird die Alkylendioxygruppe unter Bildung der Ketogruppe gespalten. Somit unterscheidet sich das Symbol Y im Diol (IX) vom Symbol R in der Verbindung (VIII) dadurch, dass während der Hydratation gewisse durch das Symbol R bezeichnete Reste ver- ändert worden sind.
Das Diol (IX) wird dann oxydiert, beispielsweise mittels Jones-Reagenz (Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton) bei etwa Raumtemperatur. Man erhält so das bicyclische Keton (XI), in welchem sich Y'und Y dadurch unterscheidet, dass gewisse durch Y bezeichnete Reste ebenfalls oxydiert worden sind.
Eine gegebenenfalls anwesende 3-Hydroxybutylgruppe wird also zur 3-Oxobutylgruppe umgewandelt.
Behandlung des Ketons (X) mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol unter Rückfluss liefert die tricyclische Verbindung (XI). Das Diol (IX) und die Verbindung (X) sind Mitglieder bekannter Verbindungsklassen, deren Umwandlung in Steroidverbindungen bekannt ist.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Verbindungen mit einemAsymmetriezentrum sind Racemate, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 37 g Glutaraldehyd in 200 ml Methylenchlorid wird bei 0 bis 60 eine aus 37 g Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran und 120 g 5-Chlor-4, 4-Sthylendioxy-pentan in 600 ml Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 4, 4-Äthylendioxy-pentyl-magnesiumchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 0 bis 60 und darauf über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit etwa 300 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung behandelt und anschliessend mit vier 500 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit zwei 250 ml-Portionen Ammoniumchloridlösung und anschliessend mit zwei 200 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält rohes 6- (4, 4- Äthylendioxy- - pentyl) tetrahydropyran-2-ol.
Das rohe 6- (4, 4-Âthylendioxy-pentyl) tetrahydropyran-2-ol wird in einer wässerigen Natriumsulfitlösung (247 g wasserfreies Natriumsulfit in 1, 2 1 Wasser), deren PH durch Zusatz von Essigsäure auf pH 5 bis 6 und darauf durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung auf PH 7 eingestellt wird, gerührt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird die wässerige Lösung mit insgesamt 2 1 Äther extrahiert, mittels Natriumhydroxyd auf PH 12 eingestellt und erneut mit insgesamt 4 1 Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei gereinigtes 6- (4, 4-Äthylendioxy-pentyl) tetrahydropyran-2-ol erhalten wird.
Eine Probe des so hergestellten Präparates zeigt nach zweifacher Umkristallisation aus Isopropyl- äther/Hexan und einmaliger Umkristallisation aus Äther/Hexan einen Schmelzpunkt von 47 bis 490.
Behandlung dieser Verbindung mit Salzsäure liefert 6- (4-0xopentyl) tetrahydropyran-2-ol, Siedepunkt 92 bis 980 bei 0, 15 Torr.
Beispiel 2 : InAnalogie zuBeispiel 1 erhält man unter Verwendung von 4, 4 (2, 3-Butylendioxy)- -pentyl-magnesiumehloridanStellevon4, 4-Äthylendioxypentylmagnesiumchloriddas 6- [4, 4- (2, 3-Bu- tylendioxypentyl)] tetrahydropyran-2-ol, Siedepunkt 121 bis 1300 bei 0, 05 Torr.
Beispiel 3 : In Analogie zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 4-tert.-Butoxypentylmagnesiumchlorid an Stelle von 4, 4-Äthylendioxypentylmagnesiumchlorid das 6- (4-tert.-Butoxypentyl)- - tetrahydropyran-2-01, Siedepunkt 85 bis 1080 bei 0, 05 Torr.