Verfahren zur Herstellung von Cyanhydrinen
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von a-Cyanhydrin, bei welchem eine organische aldehydische oder ketonische Carbonylverbindung mit einer Alkylcyanoaluminiumverbindung der Formel RR'A1CN (R und R' sind nachstehend definiert) in der Regel bei niedriger Reaktionstemperatur innerhalb einer kurzen Reaktionszeit umgesetzt wird; man erhält eine Cyanhydrin-aluminium-komplex-Verbindung und hydrolysiert die letztere mit Wasser oder Alkohol.
Das Verfahren kann in der chemischen Industrie zur Erzeugung von Zwischenprodukten und zum Schutz von Carbonylgruppen bei Synthesen angewendet werden. Besonders wichtig ist, dass man mit dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren zum erstenmal die a-Cyanhydrin-Synthese von konjugierten Carbonylverbindungen durchführen kann, die bisher kaum oder nicht gelang.
Die a-Cyanhydrinbildung durch Einwirkenlassen von Cyanwasserstoff oder eines Salzes davon auf eine Carbonylverbindung ist bekannt. Es wurde aber überraschenderweise gefunden, dass die Cyanhydrinbildung durch die Reaktivität der Einwirkung von Alkylcyanoaluminiumverbindungen auf organische Carbonylverbindungen so stark verbessert wird, dass die a-Cyanhydrin Bildung selbst in jenem Fall stattfindet, wo Cyanwasserstoff oder ein Salz davon nicht oder kaum wirksam war.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete Alkylcyanoaluminiumverbindung entspricht der folgenden Formel: RR'AlCN Darin bedeutet R eine niedere Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl usw. oder eine niedere Alkoxygruppe wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy usw. und R' eine niedere Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl usw., eine niedere Alkoxygruppe wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy usw., ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder ein Atom der Untergruppe a der Gruppe V oder VI des Periodischen Systems, welches Atom Alkylgruppen in einer Zahl trägt, die um 1 kleiner ist als die Valenzelektronenzahl, wie z. B. eine Dialkylaminogruppe, eine Alkylthiogruppe usw.
Beispiele solcher Verbindungen sind Dimethylcyanoaluminium, Diäthylcyanoaluminium, Diisobutylcyanoaluminium, Athylchlorcyanoaluminium und so weiter.
Die Alkylcyanoaluminiumverbindung lässt sich durch Umsetzung einer entsprechenden Alkylaluminiumverbindung mit der berechneten Menge einer zur Abgabe von Cyanidionen befähigten Substanz, wie z. B. Cyanwasserstoff, einem Salz davon, einem billigen und leicht erhältlichen Cyanhydrin wie Acetoncyanhydrin usw., nach dem folgenden Schema herstellen: RR'R"AI + MCN AIRR'CN + R"M worin R und R' die oben definierte Bedeutung haben, R" eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Wasserstoffatom und M einen organischen Rest, ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom darstellt.
Bei der Durchführung des Verfahrens erfolgt die Umsetzung des Cyanierungsmittels der Carbonylverbindung zweckmässig in einem inerten organischen Medium, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie etwa Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und dergleichen, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan usw., einem Äther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran und dergleichen, oder einem Gemisch von derartigen Lösungsmitteln. Wasser und Alkohole sind ausgenommen. Reaktionstemperaturen, die nicht höher als die Raumtemperatur sind, und Reaktionszeiten von nicht mehr als 5 Stunden sind geeignet. In vielen Fällen ist die Reaktionsdauer nicht länger als 1 Stunde.
Die Reaktion ist sehr schnell und kann daher in einem Reaktionsgefäss rasch ohne Erwärmen fast bis zum Ende ablaufen. Eine Temperatur von weniger als 0 C ist im allgemeinen schon ausreichend. Das Verfahren ist auch insofern vorteilhaft, als keine Nebenreaktion, wie z. B.
Hydrolyse und dergleichen, stattfindet. Das Reaktionsgemisch kann auf übliche Weise aufgearbeitet werden, um das Produkt zu gewinnen. Man kann (vorzugsweise saures) Wasser oder einen Alkohol zusetzen, um die entstandene Cyanohydrin-aluminium-komplex-Verbindung zu hydrolysieren und um die überschüssige Menge von unverändert gebliebener Alkylcyanolaluminiumverbin- dung zu zersetzen. Durch dieses einfache Verfahren wird unter Verwendung einer Alkylcyanoaiuminiumverbin- dung das a-Cyanhydrin einer konjugierten aromiatischen Ketonverbindung, das bisher nicht oder kaum erhalten werden konnte, in guter Ausbeute erhalten.
Die als Ausgangsstoff verwendete Carbonylverbindung kann irgendeine gesättigte oder ungesättigte (unkonjugierte oder konjugierte, einschliesslich aromatische) Carbonylverbindung der aliphatischen, cyclischen oder heterocyclischen Reihe sein. Die Carbonylverbindungen können gleichzeitig irgendwelche Teilstrukturen oder Substituenten aufweisen, die bei der Reaktion nicht stören. Beispielsweise können sie ungesättigt sein oder cyclische oder acyclische Ätherbindungen, Ester-, Acetal-, Ketal-, Acyloxy-, Lacton-, Amid-, Hydroxy- oder andere Gruppen aufweisen. Wenn der Ausgangsstoff ein a,ss-ungesättigtes konjugiertes Keton ist, ergibt sich das folgende Gleichgewichtssystem:
EMI2.1
<tb> <SEP> CN
<tb> <SEP> I <SEP> Schnell
<tb> -C-C, <SEP> C <SEP> C.
<SEP> Schnell <SEP> C=Cy <SEP> /011
<tb> <SEP> c=o <SEP> > <SEP> C <SEP> = <SEP> o <SEP> langsam <SEP> C
<tb> <SEP> CN
<tb> <SEP> (III) <SEP> (1) <SEP> (11)
<tb>
Der Ausgangsstoff (I) wird rasch in das a-Cyanhydrin (II) umgewandelt, aber das letztere verwandelt sich dann nach und nach über (I) in das entsprechende ss-Cyanketon (III). Es ist daher in einem solchen Fall nötig, die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur (z. B.
-100 bis 50O C) und in einem hochpolaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder dergleichen durchzuführen, um die Reaktionsgeschwindigkeit herabzusetzen.
Noch besser ist es, die Reaktionsdauer so kurz wie möglich zu halten, um das a-Cyanhydrin (II) zu erhalten.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Cyanhydrinverbindung gewöhnlich in Form eines Gemisches der beiden isomeren Cyanhydrine erhalten. Die Cyanhydrine sind wichtige Zwischenprodukte der pharmazeutischen und anderer organischer chemischer Industrien. Das Verfahren kann in der chemischen Industrie zum bequemeren und sichereren Schützen von Carbonylgruppen angewendet werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3ss-Acetyloxy-5-pregnen-20-on (500 mg) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wird auf - 250 C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von Diäthylaluminiumcyanid (620 mg) in Toluol und lässt die Reaktion 15 Minuten lang bei -250C in einer Stickstoffatmosphäre vor sich gehen. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Methanol und konzentrierter Salzsäure (3 : 1), das auf - 700 C abgekühlt ist, gegossen, worauf die erhaltene Mischung nach Zusatz von Eiswasser (150 ml) mit Dichlormethan extrahiert wird. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der kristalline Destillationsrückstand ergibt durch Umkristallisation aus einem Dichlormethan-iSther-Gemisch 20-Cyano-5 pregnen-3ss,20-diol-3-acetat. Schmelzpunkt 154,5 bis 156,5 C; 430 mg.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (6,15 g) in wasserfreiem Toluol (60 ml) gibt man eine Lösung von Diäthylaluminiumcyanid (7.0 g) in Benzol. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 150 C gehalten und dann ähnlich wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält öliges 1-Cyano-6-methoxy- 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin-1-ol (7,2 g).
Das erhaltene ölige Cyanhydrin wird nach Zugabe von Kaliumhydrogensulfat (200 mg) bei vermindertem Druck destilliert und das Destillat vom Siedepunkt 135 bis 1420 c (6,2 g) aufgefangen. Das Destillat ergibt durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petroläther 1-Cyano-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin (Schmelzpunkt 50,5-510 C; 4,2 g). Man gewinnt 130 mg Ausgangsstoff zurück. Die Umkristallisationsmutterlauge wird über neutralem Aluminiumoxyd (60 g) chromatographiert. Die Petrolätherfraktion liefert nach Umkristallisation aus Methanol das obige Cyandihydro Produkt (1,3 g; total 5,5 g). Aus der Benzolfraktion der gleichen Chromatographie gewinnt man das Ausgangsmaterial (0,6 g; 0,73 g im ganzen) durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petroläther.
Beispiel 3
Einer Lösung von 3ss-Hydroxy-21-nor-5,16-pregna- dien-20-al (150 mg) in wasserfreiem Toluol (7,5 ml) wird eine Lösung von Diäthylaluminiumcyanid (201 mg) in Toluol (2 ml) unter Kühlen auf 0 C gegeben, um die Reaktion 5 Minuten ablaufen zu lassen. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von 2n-Salzsäure und zerstossenen Eisstücken gegossen, worauf mit Dichlormethan extrahiert wird. Der Extrakt wird auf übliche Weise aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt aus Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 3ss,20-Dihydroxy-5,16-pregnadien-21-nitril. Schmelzpunkt 170 bis 171,50 C, 138 mg.
Durch Umsetzung von 5a-Androstan-17-on und Di äthylaluminiumcyanid auf ungefähr dieselbe Weise erhält man 17-Cyano-5a-androstan-17-ol in einer Ausbeute von 81%. Schmelzpunkt 137,5-1430 C (Zersetzung).
Auf ungefähr die gleiche Weise erhält man durch Umsetzung von 3ss-Acetyloxy-5-androsten-17-on mit Diäthylaluminiumcyanid das 17-Cyano-5-androsten-38, 17-diol-3-acetat in einer Ausbeute von 85 %. Schmelzpunkt 160-1620 C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther).
Setzt man in ähnlicher Weise 17ss-Acetyloxy-Sa-an- drostan-3-on mit Diäthylaluminiumcyanid um, so erhält man 3-Cyano-Sa-androstan-3,17ss-diol-17-acetat in einer Ausbeute von 78. Schmelzpunkt 201-2030C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther.
Durch Umsetzung von 3 a-Acetyloxy-5a-androstan- 17-on mit Diäthylaluminiumcyanid auf ähnliche Weise erhält man 17-Cyano-5a-androstan-3a, 17-diol-3-acetat in einer Ausbeute von 84%. Schmelzpunkt 165-167 C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan.
Auf ungefähr die gleiche Weise erhält man durch Umsetzung von 3,3 ;20,20-Bisäthylendioxy-5a-pregnan- 5-carboxyaldehyd mit Diäthylaluminiumcyanid 20,20-i6Xthylendioxy-3ss-(2-hydroxyäthoxy)-
3a,5-epoxymethano-5a-pregnan-5'-carbonitril in einer Ausbeute von 83 %. Schmelzpunkt 170-1720 C nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 4
Eine Lösung von 4-Cholesten-3-on (2 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wird auf - 600 C gekühlt. Der Lösung setzt man unter Rühren unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von Diäthylaluminiumcyanid (2,9 g) in Diisopropyläther zu. Das resultierende Gemisch lässt man 15 Minuten bei - 600 C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Gemisch von Tetrahydrofuran und konzentrierter Salzsäure (5 : 1) (90 ml, vorher auf 600 C abgekühlt) und dann mit Eiswasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisation des so erhaltenen Rohproduktes aus Ather erhält man 3-Cyano-5-cholesten-3-ol (1,9 g). Schmelzpunkt 118 bis 121,50 C (Zersetzung).
Beispiel 5
Durch ähnliche Behandlung wie in den vorhergehenden Beispielen erhält man aus den folgenden Carbonylverbindungen die entsprechenden a-Cyanhydrin-Derivate in hoher Ausbeute bei einer Reaktionsdauer von etwa 1 bis 10 Minuten: Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Valeraldehyd, Crotonaldehyd, Benzaldehyd, o-, m- und p Nitrobenzaldehyd, o-, m- und p-Chlorbenzaldehyd, o-, m- und p-Methoxybenzaldehyd, o-, m- und p-Hydroxybenzaldehyd, o-, m- und p-Tolualdehyd, 2-Methyl-4methoxybenzaldehyd, 3 -Methyl-4-methoxybenzaldehyd, Piperonal, p - Dimethylaminobenzaldehyd, Furfural, Thiophen-2-carboxyaldehyd.
Beispiel 6
Durch ähnliche Behandlung wie in den vorstehenden Beispielen ergeben die folgenden Carbonylverbindungen die entsprechenden a-Cyanhydrin-Derivate in hoher Ausbeute in einer Reaktionszeit von etwa 1 bis 10 Minuten:
Aceton, 2-Butanon, 2-Pentanon, 2-Hexanon,
3-Methyl-2-butanon, 3,3-Dimethyl-2-butanon,
Phenylaceton, 4-Phenyl-2-butanon,
5-Phenyl-2-butanon, Acetophenon, Propiophenon,
Butyrophenon, l-Phenyl-l-pentanon, l-Phenyl-l-hexanon, 1-Phenyl-l-heptanon, 1-Phenyl-2-methyl-1-propanon,
1-Phenyl-3-methyl-1-butanon,
1-Phenyl-4-methyl-1-pentanon,
1-Phenyl-5-methyl-1-hexanon,
1-Phenyl-2,2-dimethyl-1-propanon,
Phenylcyclohexylketon.
Beispiel 7
Durch ähnliche Behandlung wie beschrieben ergeben die folgenden Carbonylverbindungen die entsprechenden a-Cyanhydrin-Derivate in guter Ausbeute:
Cyclopentanon, Cyclohexanon,
2-Methylcyclohexanon, 3-Methylcydohexanon, 4-Methylcyclohesanon, Cycloheptanon, Menthon, a-Hydrindon, Kampfer, Fluorenon, Benzophenon,
Anthron, Xanthon.