Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gemischen von Tetrahydropyran-2-olen der Formel
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und den damit im Gleichgewicht befindlichen isomeren Aldehyden der Formel
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worin Z Wasserstoff, Niederalkyl, einen Rest der Formel R6CH3C(Rt, R2)CH(R7)CH(RR)-; R, einen Rest OR3; Rt Wasserstoff: R1 und R2 zusammen einen Rest -OR"O-; -ORDS-; -OR,NH- oder -SRDS-; R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder einen Hydroxykohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 C-Atomen, R4, R5, Rfi, R7 und R8 Wasserstoff oder Niederalkyl und R Niederalkylen bedeuten.
Der Ausdruck Niederalkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Gruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Hexyl. Durch das Symbol R dargestellte nieder Alkylgruppen sind vorzugsweise geradkettige Alkylgruppen, insbesondere Methyl. Durch das Symbol Rs dargestellte nieder-Alkylgruppen sind vorzugsweise tertiäre Alkylgruppen, insbesondere tert.Butyl. Die Reste R4, RS, R5, R, und R8 sind vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
Der Ausdruck Niederalkylen bezeichnet eine Alkylengruppe mit bis zu 6 C-Atomen. Bevorzugte Alkylengrup pen sind Äthylen und 2,2-Dimethyl-1,3-propylen.
Der Ausdruck Hydroxykohlenwasserstoffrest bezieht sich auf eine einwertige, gesättigte, cyclische oder acyclische Gruppe von Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff mit bis zu 10 C-Atomen, und nur einem Sauerstoffatom, wobei dieses Sauerstoffatom in Form einer Ätherbindung vorliegt. Beispiele von solchen Hydroxykohlenwasserstoffgruppen sind Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 1 Methoxyäthyl, 1 -Äthoxyäthyl, 1 -Äthoxypropyl und insbesondere Tetrahydropyran-2-yl.
Die Tetrahydropyranole der Formel I können nach der Art des 6-Substituenten wie folgt klassifiziert werden:
1) 6-Alkyltetrahydropyran-2-ole der Formel II
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worin n eine Zahl von 0 bis 6 darstellt.
Beispiele von solchen Verbindungen sind 6-Methyltetrahydropyran-2-ol, 6-Äthyltetrahydropyran-2-ol, 6-Pro- pyl-tetrahydropyran-2-ol, 6-Butyl-tetrahydropyran-2-ol u.
6-Pentyl-tetrahydropyran-2-ol.
2) Tetrahydropyran-2-ole der Formel III
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Beispiele von diesen Tetrahydropyran-2-olen sind a) 6-t4,4-(nieder Alkylendioxy)-pentyl]-tetrahydropyran-2-ole die durch die Formel
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dargestellt werden können. Beispiele solcher Verbindungen sind 6-(4,4-Äthylendioxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol, 6-(4,4-(Trimethylendioxy)-pentyl]-tetrahydropyran-2-ol, 6 t4,4-(Propylendioxy)-pentyl]-tetrahydropyran-2-ol und 6 -[4,4-(Äthylendioxy)-hexyl] -tetrahydropyran-2-ol.
b) 6-(4-Hydroxypentyl)-tetrahydropyran-2-ole und deren Äther, die durch die Formel
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dargestellt werden können. Beispiele solcher Verbindungen sind 6-(4-Methoxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol, 6-(4 -tert.Butoxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol, 6 - [4 - (1 - Meth- oxyäthyl)-pentyl]-tetrahydropyran-2-ol, 6-t4-(Tetrahydro- pyran-2-yl)-pentyl]-tetrahydropyran-2-ol und 4-Methyl-6 -(4-tert.butoxypentyl) -tetrahydropyran-2-ol.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialdehyd der Formel
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mit einem aliphatischen Magnesiumhalogenid der Formel
Z-CH2-MgX V worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom darstellt, umsetzt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Grignardreagenzien lassen sich ohne weiteres aus den entsprechenden Alkylhalogeniden oder den entsprechenden substituierten Alkylhalogeniden herstellen. So können 4-substituierte Pentylmagnesiumhalogenide aus 1-Halogen-4-pentanonen oder 1 -Halogen-4pentanolen erhalten werden. Beispielsweise überführt man ein 1-Halogen-4-pentanon durch Umsetzung mit einem Alkandiol in an sich bekannter Weise in das Ketal und setzt das Ketal anschliessend in an sich bekannter Weise mit Magnesium um. In ähnlicher Weise kann ein 1-Halogen-4-pentanon in das Dithiaketal durch Umsetzung mit Dithioäthan, z.B. in Essigsäure bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Bortrifluorid, hergestellt werden.
Das Dithiaketal wird anschliessend mit Magnesium in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Grignardreagenz umgesetzt. Ein Monothiaketal kann ähnlich hergestellt werden, z.B.
durch Umsetzung eines l-Halogen-4-pentanons mit 2 Mercaptoäthanol in Dioxan bei Raumtemperatur in Gegenwart von Zinkchlorid und Natriumsulfat. Monoazaketale können z.B. aus l-Halogen-4-pentanonen mit 2 Hydroxyäthylamin in Gegenwart von Säure hergestellt werden. Schliesslich kann ein l-Halogen-4-pentanol direkt mit Magnesium zu einem hydroxylierten Grignardreagenz umgesetzt werden, oder man kann die Hydroxygrup pe zunächst veräthern und dann mit Magnesium umsetzen, wobei das entsprechende verätherte Grignardreagenz erhalten wird.
Die Reaktionsbedingungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind nicht kritisch. Im allgemeinen kann unter den für Grignardreaktionen üblichen Bedingungen gearbeitet werden. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass es zweckmässig ist, bei niedrigen Temperaturen, das heisst bei Temperatur unterhalb 250, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen - 300 und + 100 zu arbeiten.
Die Reaktion kann in jedem für Grignardreaktionen geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. in Äthern, wie Tetrahydrofuran, oder in Kohlenwasserstoffen.
Falls im Ausgangsmaterial der Formel IV R5 Niederalkyl darstellt, so wird der Dialdehyd vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel V zweckmässigerweise in ein Monoketal übergeführt. Bei Umsetzung eines solchen Dialdehyds mit Äthylenglycol in Benzol in Gegenwart einer Spur eines stark sauren Katalysators wie p Toluolsulfosäure wird vorzugsweise die von R3 am weitesten entfernte Aldehydgruppe geschützt. Im Anschluss an die Grignardreaktion liefert dann eine Hydrolyse das gewünschte Tetrahydropyran-2-ol der Formel I mit R5 = Niederalkyl. Wenn man diese Verfahrensweise mit einem Grignardreagenz der Formel V durchführt, das eine Ke talgruppe trägt, welche im Endprodukt der Formel I erhalten bleiben soll, so sollte diese Ketalgruppe schwieriger hydrolysierbar sein als die Äthylendioxyschutzgruppe des Dialdehyd-Ausgangsmaterials.
Eine solche Ketalgruppe ist beispielsweise die 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxygruppe.
Aus dem Reaktionsgemisch kann das 6-substituierte Tetrahydropyran-2-ol durch die üblichen Techniken, wie Extraktion, Fraktionierung, Chromatographie, gewonnen werden. Ein 6-(4'-Oxopentyl)-tetrahydropyran-2-ol kann leicht durch Hydrolyse eines 644,4-(Alkylendioxy)-pen- tyl]-tetrahydropyran-2-ols der Formel IIIa bereitet werden. Analog kann eine Carbonylgruppe aus dem Dithiaketal in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit Phenylquecksilberchlorid und Calciumcarbonat in Aceton oder durch Behandlung mit Dioxan in methanolischer Salzsäure regeneriert werden. Aus einem Monothiaketal kann eine Carbonylgruppe z.B. Behandlung mit starken Säuren, z.B. mit wässriger Schwefelsäure in Dioxan oder Chlorwasserstoff in Essigsäure regeneriert werden. Die Spaltung eines Monoazaketals kann z.B.
mit einer starken wässrigen Säure durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Gleichgewichtsgemische von 6-substituierten Tetrahydropyran-2-olen fallen in der Regel in Form eines Racemates an. Da die Verfahrensprodukte insbesondere Ausgangsmaterialien für die Totalsynthese von Steroiden darstellen, kann es zweckmässig sein, das Racemat in die optisch aktiv Antipoden zu spalten. Diese Spaltung kann in jeder geeigneten Weise durchgeführt werden, zB. dadurch, dass man das Tetrahydropyran-2-ol mit einer Dicarbonsäure wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutalsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure zu einem Halbester umsetzt.
Der Halbester wird dann mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, Ephedrin oder Chinin zu einem diastereomeren Salz umgesetzt. Das Salz wird dann nach Trennung wieder in den optisch aktiven Alkohol übergeführt. Andererseits kann auch ein Tetrahydropyran-2-ol mit einer optisch aktiven Säure, z.B. Camphersulfonsäure umgesetzt werden. Die so erhaltenen diastereomeren Ester werden dann getrennt und in die optisch aktiven Alkohole überführt.
Der überwiegende Teil des Gleichgewichtsgemisches liegt üblicherweise in der durch die Formel I bezeichneten cyclischen Hemiacetalform vor.
Beide Komponenten des Gleichgewichtsgemisches reagieren in der gleichen, weiter unten beschriebenen Weise und können dem gleichen Zweck dienen. Darüber hinaus kann das Vorliegen des freien Aldehyds zur Isolierung dieser Verbindung ausgenutzt werden, z.B. durch Bildung von Addukten, wie der Bisulfitadditionsverbindung.
Solche Addukte sind für die Reinigung des Gleichgewichtsgemisches von Wert. Nach Abtrennung und Spaltung des Addukts erhält man wieder das Gleichgewichtsgemisch, in dem überwiegend das cyclische Hemiacetal der Formel I vorliegt. Hiervor und im folgenden soll, wenn von l-Tetrahydropyran-2-olen der Formel I die Rede ist, das oben genannte Gleichgewichtsgemisch verstanden werden.
Was die absolute Stereochemie betrifft, so stellt die S-Form des freien Aldehyds ein bevorzugtes Ausgangsmaterial für die Synthese von Steroiden dar.
Im folgenden ist schematisch dargestellt, wie die erfindungsgemäss erhaltenen Tetrahydropyranole in Steroide übergeführt werden können:
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In der ersten Stufe wird ein 6-substituiertes Tetrahydropyran-2-ol (I) mit einem Vinylmagnesiumhalogenid, wie Vinylmagnesiumchlorid bei herabgesetzten Temperaturen, etwa bei 00, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran zu einem 7-substituierten 3,7-Dihydroxyhepten (VI) umgesetzt.
Das Dihydroxyhepten (VI) wird dann selektiv zum 7-substituierten 7-Hydroxyhepten-3-on (VII) oxydiert, etwa mit Mangandioxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan bei Raumtemperatur.
Das Hydroxyketon (VII) wird dann mit 2-Methyl cyclopentan- 1,3-dion kondensiert, was durch Rückflusserhitzen eines Gemisches dieser Verbindung in Toluol in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, als Katalysator bewerkstelligt werden kann. Man erhält so ein 3-substitu iertes - 6 - Methyl - 2,3,5,6,6a,8 - hexahydrncyclopentä[f][l -benzopyran-7(1H)-on der Formel VIII.
Nach Reduktion des tricyclischen Ketons (VIII) zu dem entsprechenden Alkohol (IX), beispielsweise durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid bei 0 in Tetrahydrofuran wird der Alkohol (IX) partiell zu einem 3- substituierten- 6 - Methyl-2,3,5,6,6a,8,9,9a-octahydrocy- clopentalf][l]benzopyran-7(1H)-ol (X) hydriert. Diese Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart eines Palladiumkohlekatalysators vorgenommen werden.
Die Octahydroverbindung (X) wird dann bei Zimmertemperatur mit wässriger Schwefelsäure, geeigneterweise in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel wie Aceton behandelt, wobei man das Diol (XI) erhält. Falls bei dieser Reaktion eine Verbindung der Formel (X) verwendet wird, in der Z eine Alkylendioxybutylgruppe darstellt, wird die Alkylendioxygruppe unter Bildung der Ketogruppe gespalten. Somit unterscheidet sich das Symbol Y im Diol (XI) vom Symbol Z in der Verbindung (X) dadurch, dass während der Hydratation gewisse durch das Symbol Z bezeichnete Reste verändert worden sind.
Das Diol (XI) wird dann oxydiert, beispielsweise mittels Jones-Reagenz (Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton) bei etwa Raumtemperatur. Man erhält so das bicyclische Keton (XIII), indem welchem sich Y' von Y dadurch unterscheidet, dass gewisse durch Y bezeichnete Reste ebenfalls oxydiert worden sind. Eine gegebenenfalls anwesende 3-Hydroxybutylgruppe wird also zur 3-Oxobutylgruppe umgewandelt.
Behandlung des Ketons (XII) mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol unter Rückfluss liefert die tricyclische Verbindung (XIII). Das Diol (XI) und die Verbindung (XII) sind Mitglieder bekannter Verbindungsklassen, deren Umwandlung in Steroidverbindungen bekannt ist.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Verbindungen mit einem Asymmetriezentrum sind Racemate, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid (hergestellt durch Zugabe von 180g Äthylbromid in 250ml Tetrahydrofuran zu 33,3 g Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran) wird nach und nach zu 750 ml einer Lösung von 151 g Glutaraldehyd in Tetrahydrofuran bei 10 - 170 gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 10- 170C stehen und gibt dann eine Lösung von 170g Ammoniumchlorid in 1,5 Liter Wasser bei - 70 zu der geleeartigen Masse. Die obere organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit drei 500-ml-Portionen Tetrahydrofuran extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit einem Gemisch von 100ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach mit vier 200 ml-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Tetrahydrofurans bei 350 unter vermindertem Druck erhält man 143 g rohes 6-Äthyl-tetrahydropyran -291.
Beispiel 2
Eine Lösung von 58 g Glutaraldehyd in 250 ml Toluol wird bei 0-60 nach und nach zu einer aus 12,2 g Magnesium und 65 g Äthylbromid in 500 ml Tetrahydrofuran bereiteten Lösung von Äthylmagnesiumbromid gegeben.
Man lässt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 250 stehen und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf, wobei 6-Äthyl-tetrahydropyran-2-ol erhalten wird.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 37 g Glutaraldehyd in 200ml Methylenchlorid wird bei 0-60 eine aus 37 g Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran und 120 g 5-Chlor-4,4-äthylendioxy-pentan in 600 ml Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 4,4-Äthylendioxy-pentylmagnesiumchlorid getropft.
Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 0-60 und darauf über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit etwa 300 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung behandelt und anschliessend mit vier 500-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit zwei 250-ml-Portionen Ammoniumchloridlösung und anschliessend mit zwei 200-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 6-(4',4' -Äthylendioxy-pentyl)-tetrahydropyran-2-ol.
Das rohe 6-(4',4'-Äthylendioxy-pentyl)-tetrahydropy- ran-2-ol wird in einer wässrigen Natriumsulfitlösung (247g wasserfreies Natriumsulfit in 1,2 Liter Wasser) deren pH durch Zusatz von Essigsäure auf pH 5-6 und darauf durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung auf pH 7 eingestellt wird, gerührt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die wässrige Lösung mit insgesamt 2 Liter Äther extrahiert, mittels Natriumhydroxyd auf pH 12 eingestellt und erneut mit insgesamt 4 Liter Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei gereinigtes 6 -(4',4' - Äthylendioxy-pentyl) - tetrahydropyran-2-ol erhalten wird.
Eine Probe des so hergestellten Präparates zeigt nach zweifacher Umkristallisation aus Isopropyläther/Hexan und einmaliger Umkristallisation aus Äther/Hexan einen Schmelzpunkt von 47 - 490.
Behandlung dieser Verbindung mit Salzsäure liefert 6-(4'-Oxopentyl)-tetrahydropyran-2-ol.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 10 g a-Methylglutaraldehyd, 100 ml Benzol, 5 g Äthylenglycol und 300 mg p-Toluolsulfonsäure wird eine Stunde unter einem Dean-Stark-Wasser- abscheider zum Rückfluss erhitzt. Die benzolische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und liefert nach Eindampfen rohes 5,5 -Äthylendioxy-2-methyl- 1 -pentanal, dass durch Destillation über eine Vigreuxkolonne gereinigt wird.
Eine Lösung von 12g l-Chlor-4,4-äthylendioxypen- tan in 60 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einem Gemisch von 3,7 g Magnesiumdrehspänen 5 ml Tetra hydrofuran und zwei Kristallen Methyljodid gegeben.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Grignardlösung wird von nicht umgesetztem Magnesium dekantiert und in eine Lösung von 5,85 g 5,5-Äthylendioxy-2-methyl-1 -pentanal und 20 ml Methylenchlorid bei 50 getropft. Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 50 gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eis und Ammoniumchloridlösung behandelt und viermal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 450 im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,1 ;9,9-bis(Äthylen- dioxy)-5-hydroxy-4-inethyi-decan.
Ein Gemisch von 5 g 1,1 ;9,9-bis(Äthylendioxy)-5-hy- droxy-4-methyl-decan, 120 ml Aceton und 60 ml 1 n Schwefelsäure wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann dreimal mit Äther extrahiert, die organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 450 im Vakuum eingedampft. Man erhält ein Gemisch von 6-(4',4' -Äthylendioxy-pentyl)-5-methyl-tetrahydropyran-2-ol und 5-Methyl-5-(4'.oxopentyl)-tetrahydropyran-2-ol. Das Gemisch kann durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (neutral; Aktivität III) aufgetrennt werden.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4-Hydroxypentylmagnesiumchlorid anstelle von 4,4-Äthylendioxypentylmagnesiumchlorid das 6-(4' -Hy- droxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol.
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4-tert.Butoxypentylmagnesiumchlorid anstelle von 4,4-Äthylendioxypentylmagnesiumchlorid das 6-(4' -tert.Butoxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol.
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4-(Tetrahydropyran -2 - yl) - pentylmagnesium chlorid das 6-t4'-(Tetrahydropyran-2'-yl)-pentyl]-tetra- hydropyran-2-ol.
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4,4-Äthylendioxyhexylmagnesiumchlorid anstelle von 4,4-Äthylendioxypentylmagnesiumchlorid das 644',4'-(Äthylendioxy)-hexylj-tetrahydropyran-2-ol.
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4-tert.Butoxypentylmagnesiumchlorid anstelle von 4,4-Äthylendioxypentylmagnesiumchlorid und 3-Methyl-1,5-pentandial anstelle von Glutaraldehyd das 4-Me thyl-6-(4'-tert.butoxy-pentyl)-tetrahydropyran-2-ol.