DE957660C - Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Ketonen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 7. FEBRUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 ο GRUPPE 25 INTERNAT. KLASSE C 07c

C 7881 IVb j 12

Dr. Karl Miescher, Riehen, Dr. Georg Anner, Basel, Dr. Hellmut Ueberwasser, Riehen, und Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Ketonen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 14. Juli 1953 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 9. August 1956 Patenterteilung bekanntgemacht am 17. Januar 1957

Die Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 17. Juli 1952 und 17. Juni 1953

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Ketonen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel
CH₃

O=¹

in denen in i-Stellung eine freie oder eine funktionell

abgewandelte Ketogruppe, wie Äthylendioxygruppe, steht, mit Vinylmethylketon umsetzt und in den ij erhaltenen Verbindungen der Formel

CH₃

O=J

ΟΉ

die Oxygruppe mit wasserabspaltenden Mitteln ent-

f ernt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten tricyclischen Ketone lassen sich nach dem Verfahren des Patents 954 248 herstellen.

Die Umsetzung mit Vinylmethylketon wird in Gegenwart von insbesondere alkalischen Kondensationsmitteln durchgeführt. So können Hydroxyde oder Alkoholate der Alkali- oder Erdalkalimetalle, beispielsweise des Natriums, Kaliums, Lithiums oder Calciums, oder organische Basen, wie tertiäre aliphatische, sekundäre cyclische Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, z. B. Triäthylamin, Piperidin oder Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, verwendet werden. Man kann dabei die Umsetzung in wasserfreien Verdünnungsmitteln, wie Benzol, Alkohol oder Äther, oder auch in wäßrigen Lösungen vornehmen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart stark alkalischer Kondensationsmittel, wie Natriumäthylat, bei Temperaturen unter 0° oder aber in schwach alkalischem Medium, z. B. unter Verwendung tertiärer Amine, wie Triäthylamin oder Tributylamin, als Katalysator, bei erhöhter Temperatur.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann das Vinylmethylketon auch im Laufe der Umsetzung gebildet werden, z. B. aus 4-Dialkylamino- oder 4-Alkylenamino-2-keto-butanen oder ihren quaternären Alkylderivaten, wie 4-Piperidino-2-keto-butan oder Trimethyl-y-ketobutylammoniumsalzen.

Die verfahrensgemäße Umsetzung führt bei erhöhter Temperatur in der Regel unter Cyclisierung zu a, ß-\mgesättigten Ketonen; bei Temperaturen von —20 bis o° gelingt es, cyclische /?-Oxyketone abzutrennen. Aus diesen läßt sich die Oxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung direkt oder indirekt abspalten, z. B. mit verdünnten Mineralsäuren oder Alkalien.

Die erhaltenen Verbindungen, insbesondere die z3^1(ie'-Hexadekahydro-chrysene der Formel

in denen in 3-Stellung eine freie oder eine funktionell abgewandelte Ketogruppe, wie Äthylendioxygruppe, steht und in 9, i4-(a, /?-)Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, z. B. das racemische Zl⁴· ⁹⁽¹¹'-D-Homoandrostadien-3, ΐγα-dion, sind wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung von therapeutisch verwendbaren Steroiden.

Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von den in Journ. of Chem. Soc, Bd. 1935, S. 1285,1287; Journ. of Chem. Soc, Bd. 1949, S. 1856; Journ. of Org. Chem., Bd. 17,1952, S. 1154,1155, 1157, 1158; Journ. of Am. Chem. Soc, Bd. 72, 1950, S. 5794; Journ. of Am. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 2275, beschriebenen Verfahren insbesondere dadurch, daß die in vorliegendem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe in a, /^-Stellung zur Ketogruppe eine Doppelbindung aufweisen und die Anlagerung des Methylvinylketons an

dem α-Kohlenstoffatom erfolgt, von dem die Doppelbindung ausgeht.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

10 Gewichtsteile Δ ^8fl4;-8,ii-Dimethyl-dödekahydrophenanthren-i, 7-dion vom F. 135,5 bis 136,5° und 16 Volumteile Vinylmethylketon werden unter Zusatz von 10 Volumteilen Tri-n-butylamin und 5 Volumteilen Triäthylamin im geschlossenen Gefäß 25 Minuten auf 250 bis 265° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der flüchtige Anteil im Vakuum entfernt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und nacheinander mit schwach salzsaurer, dann mit natriumbicarbonathaltiger Kochsalzlösung gewaschen. Aus dem Rohprodukt erhält man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd zunächst nicht umgesetztes zJ⁸<¹⁴>8, 11-Dimethyl-dodekahydrophenanthren -1, 7-dion, worauf man durch Eluieren mit Benzol und einer Mischung aus 9 Volumteilen Benzol und 1 Volumteil Äther das ζ1^1(1β>'^9<14>-13,17-Dimethyl-tetradekahydrdchrysen-3, io-dion (racemisches zl⁴· ⁹⁽¹¹>-D-Homoandrostadien-3, i7a-dion) der Formel

erhält, das nach dem Umlösen aus Aceton bei 203 bis 204⁰ schmilzt.

Beispiel 2

In eine Natriumäthylatlösung aus 1 Gewichtsteil Natrium und 350 Volumteilen Äthanol wird bei 25⁰ in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 10 Gewichtsteilen zl⁸⁽¹⁴'-8, ii-Dimethyl-dodekahydrophenanthren-i, 7-dion in 150 Volumteilen Dioxan eingerührt. Nach Abkühlen auf — io° gibt man eine Lösung von 10 Volumteilen Vinylmethylketon in 20 Volumteilen Dioxan im Verlauf einer Viertelstunde zu und rührt 15 Stunden unter Kühlung bei —10 bis —5⁰. Durch Zusetzen von 15 Volumteilen Eisessig wird hierauf das Reaktionsgemisch schwach angesäuert, und die Lösungsmittel werden dann im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand wird warmes Benzol und wenig Wasser gegeben, die wäßrige Schicht abgetrennt, die Benzollösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Durch AbdestiUieren des Benzols erhält man als Rohprodukt ein helles Öl, welches sich durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivität II nach Brockmann) zerlegen läßt. Man erhält zunächst durch Eluieren mit einem Benzol-Petroläther-Gemisch (3:1) ^la5 etwas Ausgangsmaterial zurück; durch Eluieren mit

Äther folgt als Hauptprodukt ein Gemisch stereoisomerer zJ^1(le)-i3,17-Dimethyl-hexadekahydrochrysen- -14-0I-3, io-dione der Formel

OH

ι Gewichtsteil dieses Gemisches wird in 100 Volumteilen Methanol gelöst, in einer Stickstoffatmosphäre mit 12 Volumteilen 2 η-Natronlauge versetzt und i^x/₄ Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Danach wird das Gemisch mit Eisessig schwach angesäuert und das

"20 Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die ölige Phase wird nun in Benzol aufgenommen, die Benzollösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und nach dem Trocknen das Benzol im Vakuum entfernt. Aus dem Rohprodukt kristallisiert zuerst das^^1(le)-⁹⁽¹⁴⁾-i3,17-Dimethyl-tetradekahydrochrysen-3, io-dion (racemisches Δ ⁴·^{9 (11}>-D-Homoandrostadi«i-3, iya-dion) vom F. 203 bis 204°.

Die Mutterlauge wird zur weiteren Abtrennung zur Trockne eingedampft, in Aceton gelöst und an einem Gemisch aus 50 Gewichtsteilen Aktivkohle (im Handel unter der Bezeichnung »Carboraffin« bekannt) und 100 Gewichtsteilen gereinigtem Kieselgur chromatographiert. Mit Aceton werden nacheinander ein isomeres A^1(1V)· ⁹⁽¹⁴⁾-i3, 17-Dimethyl-tetradekahydrochrysen-3, io-dion (=io-Epi-zl⁴' ⁹⁽¹¹⁾-D-homoandrostadien-3, I7a-dion) vom F. 151,5 bis 153⁰ und das obenerwähnte A^1(1B)· ⁹⁽¹⁴⁾-i3, 17-Dimethyl-tetradekahydrochrysen-3, io-dion vom F. 203 bis 204° eluiert.

Beispiel 3

Zu einer Natriumäthylatlösung aus 1,5 Gewichtsteüen Natrium und 150 Volumteilen Äthanol werden bei 25⁰ 10 Gewichtsteile zf ⁸⁽¹⁴>-8_J n-Dimethyl-dodekahydrophenanthren-7-on-i-äthylenketal in 30 Volumteilen Dioxan gegeben. Nach Kühlen der Mischung auf — io° werden im Verlauf einer Viertelstunde bei —10 bis —5° 15 Volum teile Vinylmethylketon in 20 Volumteilen Dioxan zugesetzt. Nach i5stündigem Rühren bei —5 bis —io° wird mit 5 Volumteilen Wasser und 100 Volumteilen Äther versetzt und Kohlendioxyd in das Reaktionsgemisch bis zur Sättigung eingeleitet. Man filtriert von abgeschiedenen Carbonaten ab und entfernt aus dem Filtrat die Lösungsmittel unter ver-

mindertem Druck. Der Rückstand wird mit Äther ausgezogen und das aus der Ätherlösung durch Einengen gewonnene Anlagerungsrohprodukt an Aluminiumoxyd (Aktivität I nach Brockmann) chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Benzol-Petroläther-Gemisch (1: 4) erhält man etwas unverbrauchtes Ausgangsmaterial zurück. Danach eluiert man mit Äther ein Gemisch stereoisomerer zJ¹<¹⁶'-i3, 17-Dimethyl-hexahydrochrysen-i4-ol-io-on-3-äthylenketale, welches in Volumteüen Methanol gelöst unter Stickstoff mit 10 Volumteilen 10 η-Natronlauge versetzt und ι Stunde am Rückflußkühler erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird bis zur Sättigung Kohlendioxyd eingeleitet, von Carbonaten abfiltriert und im Filtrat das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus dem Rohprodukt gewinnt man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivität I nach Brockmann) die beiden A¹^®· ^9<1*>-i3, 17-Dimethyl-tetradekahydrochrysen-io-on-3-äthylenketale der Formel

H, C

H₃C

O =

in denen in i-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Ketogruppe, wie eine Äthylendioxygruppe, steht, mit Vinylmethylketon in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln umsetzt und in den entstandenen Verbindungen der Formel

CH,

Ο='

welche nach dem Umlösen aus Petroläther bzw. Benzol—Petroläther bei 149 bis 151° und 186 bis i86,5° schmelzen.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

   OH

   die Oxygruppe durch Behändem mit verdünnten Mineralsäuren oder Alkalien abspaltet.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart stark alkalischer Kondensationsmittel bei Temperaturen unter o° oder schwach alkalischer Mittel bei erhöhter Temperatur durchführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journal of the Chemical Society, 1935, S. 1285 bis

   1287, und 1949, S. 1856 bis 1861;
   Journal of the American Chemical Society, Bd. 72,

   1950. S. 5794; Bd. 75, 1953, S. 2275 und 2276; Bd. 76, 1954, S. 1455;

   Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, Bd. 14, Ser. Ill, 1946, S. 238 s (Suppl.);

   Journal of Organic Chemistry, Bd. 17, 1952, S. 1154 bis 1161;

   Helvetica Chimica Acta, Bd. 36, S. 376 bis 385, S. 646 bis 652 und S. 1231 bis 1241.