DE2820263C3 - Verfahren zur Herstellung von 9-Methoxy-7H-furo [3,2g] [1] -benzopyran-7-on (8-Methoxy-psoralen) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 9-Methoxy-7H-furo [3,2g] [1] -benzopyran-7-on (8-Methoxy-psoralen)

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DE2820263C3 DE19782820263 DE2820263A DE2820263C3 DE 2820263 C3 DE2820263 C3 DE 2820263C3 DE 19782820263 DE19782820263 DE 19782820263 DE 2820263 A DE2820263 A DE 2820263A DE 2820263 C3 DE2820263 C3 DE 2820263C3
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Description

a) 6,7-Dihydroxycumaran mit überschüssigem Acrylnitril in Gegenwart von Zinkchlorid und Chlorwasserstoff unter Eiskühlung zum 2,3,5,6-Tetrahydro-xanthotoxol der Formel II
(U)
OH
cyclisiert,
b) die erhaltene Verbindung II in an sich bekannter Weise mit Dimethylsulfat methyliert und
c) das nach b) erhaltene 2,3,5,6-Tetrahydroxanthotoxin der Formel III
(ΙΠ)
OCH3
in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit Palladium auf Kohle als Dehydrierungsmittel auf eine Temperatur von über 150° C dehydriert.
Heilmittel gegen Psoriasis und wird als solches besonders neuerdings viel verwendet
Da der aus dem Pflanzenmaterial gewonnene Naturstoff in seiner Qualität wechselt und überdies im Nachschub häufig Stockungen auftreten können, besteht an einem einfachen, preiswerten und gute Ausbeuten liefernden synthetischen Verfahren zur Herstellung dieses wichtigen Therapeutikums ein großes Bedürfnis. Es sind schon einige synthetische Verfahren zur
ίο Herstellung dieser Verbindung bekannt So stellten sie beispielsweise Späth und Pailer (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 69, S. 767-770 (1936)) aus öJ-Dihydroxy-cumaran-S-on her, indem sie dieses zum 6,7-Dihydroxy-cumaran hydrierten, dieses mit Äpfelsäure in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure zu dem 2,3,5,6-Tetrahydroxanthotoxol umv/andelten, letzteres in 8-Stellung methylierten und schließlich die Dehydrierung des Pyran- und Furanringes mit Palladium durchführten. Diese Synthese gibt jedoch nur eine minimale Ausbeute von etwa 3% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 6,7-Dihydroxy-cumaranon, und ist für eine praktische Anwendung völlig unbrauchbar, zumal stets schwer zu reinigende Gemische entstehen.
De Souza und Mitarbeiter beschrieben im Journal of Heterocyclic Chemistry 3, 42—45 (1966) eine Synthese des 8-Methoxypsoralens, die von 7-Hydroxy-8-methoxycumarin ausgeht und in 3 Reaktionsstufen mit einer Ausbeule von 13% der Theorie 8-Methoxy-psoralen ergibt. Auch dieses Verfahren ist für eine Synthese im größeren Maßstabe ungeeignet, da dort in der letzten Stufe des 6-Allyl-7-hydroxy-8-methoxy-cumarin mit Ozon in die entsprechende 6-Acetaldehydo-Verbindung überführt und anschließend der Furanring mit Orthophosphorsäure geschlossen wird, wobei die Ausbeute dieser Stufe lediglich 27% beträgt.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das es ermöglicht, ausgehend von 6,7-Dihydroxy-cumaran, in einfacher Weise therapeutisch verwendbares 8-Methoxypsoralen in einer Gesamtausbeute von 57,6% der Theorie herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 9-Methoxy-7H-furo[3,2-g][l]-benzopyran-7-on der Formel I
45
50
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-Methoxy-7H-furo[3,2-gIl]-benzopyran-7-on der Formel I, das in der Literatur als 8-Methoxypsoralen bezeichnet wird:
0)
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OCH3
8-Methoxypsoralen ist ein Wirkstoff, der aus Pflanzenmaterial gewonnen wird, beispielsweise aus den Fruchtschalen von Fagara xanthoxyloides, neuerdings auch aus dem Samen der ägyptischen Pflanze Ammi majus. Seine photosensibilisierende Wirkung auf die Haut ist seit dem Altertum bekannt, sie ist daher ein wertvolles
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OCH3
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 6,7-Dihydroxy-cumaran mit überschüssigem Acrylnitril in Gegenwart von Zinkchlorid und Chlorwasserstoff unter Eiskühlung zum 2,3,5,6-Tetrahydroxanthotoxol der Formel II
cyclisiert,
b) die erhaltene Verbindung II in an sich bekannter Weise mit Dimethylsulfat methyliert und
c) Jas nach b) erhaltene 2,3,5,6-Tetrahydro-xanthotoxin der Formel III
in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit Palladium auf Kohle als Dehydrierungsmittel auf eine Temperatur von über 150°C dehydriert.
Die Reaktion in Stufe a) wird unter Eiskühlung und Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff durchgeführt, wobei die Eiskühlung bis zur Beendigung der Umsetzung (etwa 3 Stunden) fortgesetzt wird.
In der Stufe b) arbeitet man wie üblich in Gegenwart einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder eines Alkalihydroxids mit, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Benzol.
In der Stufe c) wird zweckmäßigerweise ein hochsiedendes inertes Lösungsmittel wie Diphenyläther verwendet.
Es ist überraschend, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hervorragende Ausbeuten erhalten werden. Stufe a) verläuft nämlich mit einer Ausbeute von 90,2% der Theorie, die Stufe b) mit 90% der Theorie und c) mit 71% der Theorie, so daß eine Gesamtausbeute vcn 57,6% der Theorie an dem Verfahrensprodukt erhalten wird und die um ein vielfaches höher ist, als die aller bekannten Methoden.
In Tetrahydron Letters Nr. 59, Seite 5223-5224 (1969) wird zwar bereits angegeben, 6,7-Diacetoxycumaran mit Acrylnitril in Gegenwart von Zinkchlorid und Chlorwasserstoff zu kondensieren, in dieser Arbeit werden jedoch keine experimentellen Details beschrieben und die Umsetzung läßt sich unter keinen Reaktionsbedingungen wiederholen. Es ist daher überraschend, daß ausgehend vom 6,7-Dihydroxycumaran bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Ringschluß in einer Ausbeute von 90% erhalten wird. Diese Umsetzung läßt sich nämlich nur in einem Überschuß von Acrylnitril als Lösungsmittel durchführen. Die in Houben-Weyl, Bd. VI1 2, Seite 648 beschriebenen Lösungsmittel wie Eisessig und Benzol, die bei der Pechmann'-schen Cumarinsynthese üblich sind, versagen in vorliegendem Fall ebenfalls. Es ist daher nicht nur überraschend, daß sich der Ringschluß mit Acrylnitril überhaupt durchführen läßt, sondern auch, daß er gegenüber der bekannten Methode eine um ein Vielfaches höhere Ausbeute erbringt.
Das als Ausgangsstoff verwendete literaturbekannte 6,7-Dihydroxy-cumaran kann beispielsweise gemäß Journal of Chemical Society London (1950), S. 3204, erhalten werden.
Beispiel
a) 2,3,5,6-Tetrahydro-xanthotoxol
176 g (1,16MoI) 6,7-Dihydroxy-cumaran (Fp. 112-113°C) werden unter Eiskühlung mit 530 ml Acylnitril (etwa 8 Mol) in Gegenwart von 88 g (0,65 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und dann 3 Stunden Chlorwasserstoff unter fortdauernder Eiskühlung durchgeleitet Anschließend wird vom Rückstand abgesaugt und das Filtrat in 6,51 Wasser eingegossen. Nach kurzer Zeit wird das ausfallende gelbliche Ol fest, löst sich aber beim Erwärmen wieder völlig auf. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird 3 χ mit je 500 ml Essigester extrahiert, das Lösungsmittel abgetrennt und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum enthält man als Rückstand 316 g (1,05MoI) 2,3,5,6-Tetrahydro-xanthotoxol (90,2% der Theorie) vom F. 132° C.
b)2,3,5,6-Tetrahydro-xanthotoxin
216 g des gemäß a) erhaltenen 2,3,5,6-Tetrahydroxanthotoxols werden in 2 1 Aceton gelöst und mit 145 g (1,05MoI) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei Zimmertemperatur 151g (1,2MoI) Dimethylsulfat in Portionen unter Rühren hinzugefügt, nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend werden weitere 315 g Kaliumcarbonat zugefügt und eine weitere '/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man erhält 245 g an Rohprodukt, das aus Methanol/Wasser 1 :1 umkristallisiert wird. Die Ausbeute an reinem 2,3,5,6-Tetrahydro-xanthotoxin beträgt 207 g (0,94 Mol), entsprechend 90% der Theorie. Die Verbindung schmilzt bei 8O0C.
c) 8-Methoxy-psoralen
172 g (0,78MoI) des gemäß b) erhaltenen 2,3,5,6-Tetrahydro-xanthotoxins werden in 5 1 Diphenyläther gelöst, mit 360 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und 40 Minuten unter Rühren auf 270° C (Badtemperatur) erhitzt. Anschließend wird der Diphenyläther im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach dem Abkühlen an etwa 10 kg Kieselgel (0,04-0,06 mm) vorgereinigt. Als Fließmittel werden 151 Toluol/Essigester 4 :1 verwendet, man erhält auf diese Weise ein leicht verunreinigtes Produkt.
Letzteres wird anschließend aus 500 ml Methanol/ Wasser 3 :1 umkristallisiert, man erhält 119 g (0,55 Mol) reines 8-Methoxy-psoralen, entsprechend 71% der Theorie, vom F. 146° C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 9-Methoxy-7H-furo[3,2-g] [l]-benzopyran-7-on (8-Methoxy-psoralen) der Formel I
    CO
    OCH3
    dadurch gekennzeichnet, daß man
DE19782820263 1978-05-10 1978-05-10 Verfahren zur Herstellung von 9-Methoxy-7H-furo [3,2g] [1] -benzopyran-7-on (8-Methoxy-psoralen) Expired DE2820263C3 (de)

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DE19782820263 DE2820263C3 (de) 1978-05-10 1978-05-10 Verfahren zur Herstellung von 9-Methoxy-7H-furo [3,2g] [1] -benzopyran-7-on (8-Methoxy-psoralen)

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DE2820263A1 DE2820263A1 (de) 1979-11-15
DE2820263B2 DE2820263B2 (de) 1980-03-13
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