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Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy- 1 ,Sbenzodioxan
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-l,Sbenzodioxan.
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Diese Verbindung ist für die Herstellung von am Stickstoff substituierten
2-Aminomethyl-8-alkoxy-I,Sbenzodioxanen, die infolge ihrer ausgeprägten fientraldämpfenden
Wirkung therapeutische Anwendung finden, von großer Bedeutung, da sie ein vorteilhaftes
Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl8-alkoxy-l ,4-benzodioxanen
darstellt, aus denen dann in einer mehrere Reaktionsstufen umfassenden Reaktionsfolge
die am Stickstoff substituierten 2-Aminomethyl-8-alkoxy-1,4-benzodioxane erhalten
werden.
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Die 2-Hydroxymethyl-8-alkoxy-l ,benzodioxane waren bisher sehr schwach
zugänglich.
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Nach einem bekannten Verfahren wird über mehrere Reaktionsstufen,
ausgehend von Pyrogallolmonoalkyläthern und Epichlorhydrin, stets ein Isomerengemisch
von 5- und 8-Alkoxy-l,Sbenzodioxanen erhalten, das sich nur durch langwierige und
äußerst verlustreiche Fraktionierung in die einzelnen Komponenten trennen läßt.
Nach wieder einem anderen bekannten Verfahren geht man von einem an sich nicht leicht
zugänglichen Pyrogallol-l-monoalkyläther aus, setzt diesen mit a,fl-Dibrompropionsäureester
um, wobei ebenfalls ein Isomerengemisch, bestehend aus 5- und 8-Alkoxy-1,4-benzodioxan-2-carbonsäureestern
erhalten wird, das man in die entsprechenden Amide überführt.
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Dann trennt man durch Behandlung mit Äthylalkohol, in dem die 8-Alkoxyverbindung
besser löslich ist, diese ab Anschließend erhält man aus dem isolierten 8-Alkoxy-l
,4-benzodioxan-2-carbonsäureamid durch Verseifung und Veresterung über das 2-Carbäthoxy-8-alkoxy-1,4-benzodioxan
durch Reduktion das 2-Hydroxymethyl-8-alkoxy-I ,4-benzodioxan.
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Dagegen stellt das erfindungsgemäß herstellbare 2 - Hydroxymethyl
- 8- hydroxy - 1 ,4-benzodioxan eine Verbindung dar, die in reiner Form leicht zugänglich
ist und die es ermöglicht, auf einfache Weise durch
Alkylierung die für die Synthese
der am Stickstoff substituierten 2-Aminomethyl-8-alkoxy- 1 ,4benzodioxane benötigten
2 - Hydroxymethyl - 8 - alkoxy-1,4-benzodioxane herzustellen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
Pyrogallolcarbonat mit Epichlorhydrin in Gegenwart eines wasserfreien, kein aktives
Wasserstoffatom aufweisenden sauren, neutralen oder basischen Katalysators, gegebenenfalls
in Gegenwart eines wasserfreien, kein aktives Wasserstoffatom aufweisenden organischen
Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch nach
dem Abdestillieren des gegebenenfalls vorhandenen organischen Lösungsmittels mit
Wasser bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung erhitzt und das erhaltene
o-(3'-Chlor-2'-hydroxy-propoxy)-brenzkatechin in an sich bekannter Weise mit mindestens
2 Mol einer Alkalihydroxydlösung pro Mol der Ausgangsstoffe erhitzt.
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Die Umsetzungen verlaufen nach dem folgenden Reaktionsschema:
wobei ohne Isolierung der beiden Zwischenstufen das 2-Hydroxy-methyl-8-hydroxy-
1,4-benzodioxan in guten Ausbeuten erhalten wird.
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Die Umsetzung des Pyrogallolcarbonats mit dem Epichlorhydrin wird
vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 1200 C oder bei der Siedetemperatur
des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
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Als Katalysator können beispielsweise Ätznatron.
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Natriumamid, Pyridin, Triäthylamin, Schwefelsäure, Kaliumacetat oder
Phthalimidkalium verwendet werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise
Essigester, Benzol, To,lucl, Dioxan, Cyclohexanon.
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Der Ringschluß des - als Zwischenverbindung erhaltenen o -(3'- Chlor
~ 2Ihydroxy-propoxy) -brenzkatechins wird durch Erhitzen mit mindestens 2 Mol einer
Alkalihydroxydlösung bewirkt. Hierbei kann aber auch ein beliebiger weiterer Überschuß
anAlkalihydroxyd verwendet werden. Zweckmäßigerweise erhitzt man das Gemisch etwa
112 Stunde unter Rückfluß und arbeitet hierbei möglichst in einer inerten Gasatmosphäre,
damit Verfärbungen des Reaktionsproduktes vermieden werden.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird zweckmäßigerweise so
vorgenommen, daß man das abgekühlte Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von etwa
4 einstellt und mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
beispielsweise mit Essigester, extrahiert.
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Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das 2- Hydroxymethyl-
8 -hydroxy- 1,4-benzodioxan zurück, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird.
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Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es somit möglich, ausgehend
von bequem zugänglichen Ausgangsstoffen, in einem Reaktionsgang ohne technisch schwierige
Verfahrensschritte ein isomerenfreies 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan
herzustellen. Außerdem wird bei diesem Verfahren nicht nur eine schwierige Isomerentrennung
vermieden, sondern es wird auch die Hälfte derAusgangsstoffe, die sonst zur Bildung
des unerwünschten 5-Isomeren verbraucht werden, eingespart.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Ein Gemisch von 760 g (5 Mol) Pyrogallolcarbonat, 700
ccm Essigester, 463 g (5 Mol) Epichlorhydrin und 13 ccm wasserfreiem Pyridin wird
2 Stunden unter Rühren mittels eines auf etwa 110° C erhitzten Ölbades zum Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird der Essigester im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende
Reaktionsgemisch, das zum größten Teil aus o-(3'-Chlor-2'-hydroxy-propoxy)-brenzkatechin-carbonat
besteht, mit 11 Wasser versetzt.
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Das Gemisch wird dann 30 Minuten in einem Ölbad von 1500 C bis zur
Beendigung der starken Kohlen dioxydentwicklung erhitzt. Das hierbei gebildete
o-(3'-Chlor-2'-hydroxy-propoxy)-brenzkatechin
wird nun in Stickstoffatmosphäre in der Hitze tropfenweise mit einer Kaliumhydroxydlösung,
die 896 g (16 Mol) Kaliumhydroxyd in 930ccm Wasser enthält, versetzt. Nach beendeter
Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter
Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Dann wird die erhaltene Lösung mit
konzentrierter Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 4 schwach angesäuert und mit
Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet
und anschließend im Vakuum destilliert. Das 2 - Hydroxymethyl - 8 - hydroxy-1,4-benzodioxan
geht beim Kp.0,05 135 bis 145 C über. Die Ausbeute beträgt 6001o der Theorie, bezogen
auf eingesetztes Pyrogallolcarbonat. Nach einigem Stehen wird die Verbindung kristallin
und schmilzt nach der Umkristallisation aus Benzol oder Chloroform bei 100 bis 103
C.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 30,4 g (0,2 Mol) Pyrogallolcarbonat, 30
ccm absolutem Benzol, 18,6 g (0,2 Mol) Epichlorhydrin und 5 Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure wird 3 Stunden unter Rühren mit einem auf etwa 1000 C erhitzten Ölbad
zum Rückfluß erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.
Die Ausbeute an 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy- 1,4-benzodioxan vom F. 100 bis 102" C
beträgt 610/0 der Theorie, bezogen auf eingesetztes Pyrogallolcarbonat.
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Beispiel 3 Ein Gemisch von 30,4 g (0,2 Mol) Pyrogallolcarbonat, 18,6
g (0,2 Mol) Epichlorhydrin und 0,5 ccm Triäthylamin wird unter gelegentlichem Umschütteln
120 Stunden auf 600 C erhitzt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit 30 ccm Wasser
versetzt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy
1 ,4benzodioxan vom F. = 101 bis 1030 C in einer Ausbeute von 500/0 der Theorie,
bezogen auf das Pyrogallolcarbonat.
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Beispiel 4 Ein Gemisch von 23 g (0,15 Mol) Pyrogallolcarbonat, 100
ccm Cyclohexanon und 9 g Phthalimidkalium wird einige Minuten in einem Olbad von
1000 C gerührt. Dann werden zu dieser Mischung 14,0 g (0,15 Mol) Epichlorhydrin
hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 2,5 Stunden unter Rühren auf
1000 C erhitzt. Dann läßt man das Gemisch abkühlen, filtriert das Phthalimid ab,
destilliert hierauf das Cyclohexanon im Vakuum ab und arbeitet das erhaltene Reaktionsgemisch
gemäß Beispiel 1 auf. Man erhält das 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan vom
F. 101 bis
1030 C mit einer Ausbeute von 450/0 der Theorie bezogen
auf das Pyrogallolcarbonat.
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Beispiel 5 Ein Gemisch von 30,4 g (0,2 Mol) Pyrogallolcarbonat, 18,6
g (0,2 Mol) Epichlorhydrin, 5,0 g wasserfreiem Kaliumacetat und 100 ccm Cyclohexanon
wird 4 Stunden in einem Ölbad von 100" C gerührt, und das erhaltene Reaktionsgemisch
wird wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Die Ausbeute an 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-1
,4-benzodioxan vom F. 100 bis 103° C beträgt 25% der Theorie, bezogen auf das Pyrogallolcarbonat.
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Beispiel 6 Ein Gemisch von 30,4 g (0,2 Mol) Pyrogallolcarbonat, 18,6
g (0,2 Mol) Epichlorhydrin, drei Plätzchen Ätznatron und 100 ccm Cyclohexanon wird
4 Stunden in einem Ölbad V13 100" C gerührt.
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Dann wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 1 beschrieben,aufgearbeitet.
Man erhält das 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan vom F. 102 bis 103 C in
einer Ausbeute von 450in der Theorie, bezogen auf das Pyrogallolcarbonat.
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Beispiel 7 Ein Gemisch von 30,4g (0,2 Mol) Pyrogallolcarbonat, 18,6
g (0,2 Mol) Epichlorhydrin, 1 ccm einer Natriumamidsuspension in Benzol und 150
com
Cyclohexanon wird 4 Stunden in einem Ölbad von 1000 C gerührt, und das Reaktionsgemisch
wird dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute an 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-
1,4-benzodioxan vom F. 100 bis 102" C beträgt 30°/0 der Theorie, bezogen auf das
Pyrogallolcarbonat.
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PATENTANSPRUCII: Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan,
dadurch gegekennzeichnet, daß man Pyrogallolcarbonat mit Epichlorhydrin in Gegenwart
eines wasserfreien, kein aktives Wasserstoffatom aufweisenden, sauren, neutralen
oder basischen Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserfreien, kein
aktives Wasserstoffatom aufweisenden organischen Lösungsmittels, bei erhöhter Temperatur
umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch nach dem Abdestillieren des gegebenenfalls
vorhandenen organischen Lösungsmittels mit Wasser bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung
erhitzt und das erhaltene o-(3'-Chlor-2'-hydroxypropoxy)-brenzkatechin in an sich
bekannter Weise mit mindestens 2 Mol einerAlkalihydroxydlösung pro Mol der Ausgangsstoffe
erhitzt.