DE1142595B - Verfahren zur Herstellung von 4-(2,6,6-Trimethyl-cyclohexen-(1)-yl)-2-methylbuten-(3)-al-(1) - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

F 33855 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 5. MAI 1961

BE KANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 24. J A N U A R 1963

Es ist bekannt, 4-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl)-2-methylbuten-(3)-al-(l) (III) dadurch herzustellen, daß man /?-Jonon mit Chloressigsäurealkylester in Gegenwart von Alkalialkoholaten nach Darzens zu einem Oxidpester (I) kondensiert, den erhaltenen Oxidoester zur entsprechenden Oxidosäure (II) verseift und diese decarboxyliert, so daß der gewünschte Aldehyd (III) entsteht.

Verfahren zur Herstellung von

4-(2',6',6^/-Trimethyl-cyclohexen-(l^/)-yl)-2-methylbuten-(3)-al-( 1)

X/

CH₃ CH = CH — C = O

ClCH₂ — COOR
CH₃

10

15

Me¹ OR

X/

CH = CH — C CH — COOR

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen

Dr. Karl Eiter, Dr. Hermann Oediger,

Köln-Stammheim,

Dr. Walter Lorenz, Wuppertal-Elberfeld,

und Dr. Eberhard Stein, Leverkusen,

sind als Erfinder genannt worden

OH

Verbindung I

CH₃
CH = CH — C CH — COOH

Verbindung II

R = niederes Alkyl

(S. Ishikawa und Mitarbeiter, Chemisches Zentralblatt, 1937, II, S. 3452; N. Milas und Mitarbeiter, J. Amer. ehem. Soc., 70, S. 1584 [1948]; USA.-Patente 2 369 156, 2 369 160 bis 2 369 167).

Die Synthese der Verbindung III verläuft über drei getrennte Stufen. So wird die Verbindung 1 isoliert und durch Vakuumdestillation gereinigt, die in der zweiten Stufe durch Verseifung erhaltene Verbindung II ebenfalls abgetrennt und in der letzten Stufe durch Decarboxylierung bei erhöhter Temperatur (mindestens Siedetemperatur des Pyridins) in den Cw-Aldehyd III übergeführt. Die Ausbeute ist gering, und darüber hinaus führt das Verfahren, wie aus dem Vergleich der physikalischen Daten des Aldehyds und seiner Derivate mit denjenigen des nach dem erfindungsgemäßen Ver-

— CO₂ CH₃

CH = CH-CH-CHO
Verbindung III

Me¹ = Li, Na, K

fahren hergestellten Aldehyds hervorgeht, zu Produkten geringer Reinheit.

Es ist weiterhin bekannt, daß alle späteren Bearbeiter des genannten Verfahrens zur Herstellung dieses C14-Aldehyds III die von Ishikawa und Milas angegebene Struktur der Verbindung III in umfangreichen experimentellen Arbeiten ablehnten, dem Aldehyd die isomere Struktur IV zuschrieben und dafür auch Beweise lieferten.

CH₂-CH = C-CHO

CH₃

IV

(Heilbron und Mitarbeiter, J. Chem. Soc. [London],

1942, S. 727; 1946, S. 500; 1949, S. 1516; H. H. Inhoffen et al, Liebigs Annalen, 561, S. 26 [1949]; 570, S. 73 [1950]; G. I. Samokhvalov und Mitarbeiter, J. Gen. Chem. USSR, 26, S. 3457 [1956]).

Die Doppelbindung in der Seitenkette des nach den obengenannten Literaturangaben hergestellten Aldehyds soll sich also zum Unterschied von Verbindung III in a,0-Stellung zur Carbonylgruppe des Aldehyds befinden.

Schließlich ist noch die Herstellung eines /S-Cw-Aldehyds von O. Isler und Mitarbeiter bekannt (deutsches Patent 842 190), bei der der Ci₄-Aldehyd IV grundsätzlich ebenfalls durch Darzens-Kondensation von /?-Jonon und Chloressigsäureäthylester, nachfolgender Verseifung des primären Kondensationsproduktes und gleichzeitiger Decarboxylierung der Säure III erhalten wird, jedoch unter Beibehaltung von niedrigen Temperaturen während der gesamten Herstellung und ohne Isolierung von Zwischenprodukten. Der Aldehyd IV entsteht dabei in guter Ausbeute und hoher Reinheit.

Es wurde nun gefunden, daß man den Aldehyd III in guter Ausbeute und Reinheit dadurch herstellen kann, daß man /J-Jonon mit Chloressigsäurealkylester in Gegenwart von nucleophilen Agenzien, wie Alkali- und Erdalkalialkoholaten, Alkaliamiden, Alkalihydriden oder amalgamiertem Magnesium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei niedriger Temperatur nach Darzens konden-. siert, das entstandene Kondensationsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, das entstandene Verseifungsprodukt mit einem vorzugsweise wasserfreien sauren Mittel umsetzt, das Reaktionsgemisch anschließend mit Wasser oder einem wäßrigen sauren Mittel behandelt und den Aldehyd III gewinnt.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von den Verfahren nach Ishikawa und Milas im wesentlichen dadurch, daß die entstehenden, sehr empfindlichen Zwischenprodukte nicht isoliert werden und die Reaktion bei niedriger Temperatur als »Eintopfverfahren« durchgeführt wird.

Wie eigene Untersuchungen zeigen, führt bereits die von Ishikawa und Milas angegebene Isolierungsmethode des Oxidoesters I, nämlich Zusatz von Wasser und Essigsäure bzw. Weinsäure zum primären Kondensationsprodukt, zur vollständigen Öffnung des Epoxydringes. Ishikawa und Milas isolierten somit nicht den Oxidoester Ϊ, sondern Hydroxylgruppen enthaltende Estergemische, die, wie die physikalischen Daten eindeutig beweisen, vorwiegend den Retro-a-hydroxycarbonsäureester (V) enthalten (vgl. deutsches Patent 1 080 550). Diese ίο Gemische liefern bei der Verseifung und Decarboxylierung erneut Gemische, die ihrerseits den gewünschten Aldehyd III, wie aus den angegebenen physikalischen Daten hervorgeht, wenn überhaupt, nur in geringer Reinheit und schlechter Ausbeute enthalten.

CH₃

CH — CH = C — CH — COOR

OH

R = niederer Alkylrest

Das Verfahren nach der deutschen Patentschrift 842 190 beschreibt zwar die Herstellung eines isomeren /i-Cu-Aldehyds IV, wonach man ebenfalls /?-Jonon mit Chloressigsäurealkylester in Gegenwart von Alkalialkoholat bei tiefer Temperatur kondensiert und anschließend das primäre Kondensationsprodukt ohne Isolierung mit einem alkalischen Mittel verseift, dann jedoch im Gegensatz zum erfindungsgemäßen Verfahren den Aldehyd IV unter Zusatz von Wasser aus dem alkalischen Reaktionsgemisch isoliert. Durch diese vom Erfindungsgegenstand verschiedene Maßnahme erhält man tatsächlich einen isomeren Aldehyd IV. Das zeigen die bei der Nacharbeitung des deutschen Patents 842 190 von G. W. Cheeseman (J. chem. Soc. [London], 1949, S. 1521) und G. I. Samokhvalov (J. chem. USSR, 26, 1956, S. 3457) vom Aldehyd IV veröffentlichten Kennzahlen, die von den entsprechenden Werten des Aldehyds III völlig abweichen; ebenso wird das aus dem Vergleichsbeispiel ersichtlich, wobei die Kennzahlen der Aldehyde III und IV in der folgenden Tabelle gegenübergestellt sind.

	Kp.	Protonenzahl	•	1,4916	UV-Frequenz	0C	IR-Frequenz in cm '	Aldehyd	konjugiert trans	— ! 973	Fp. in "C
	°C/mm Hg	an		1,5112	in πΐμ			H	1640 —
		Doppel			max			/
		bindungen			U)		C = O	C=C C=C
		2						\	Phenylsemicarbazon Thiosemicarbazon
	821	1					H	Fp. in C	112 bis 113
	781			232 (5400)		1729		195 bis 196
Ci4-Aldehyd III				231 (17800)		1695
Ci4-Aldehyd IV				124		120 bis 121
			Semicarbazon	157	181 bis 182
	MS 84/0,07	Fp. in
	ms 80/0,03
		122 bis
III		156 bis
IV
Kernresonanzspektren
Aldehydprotonsignal
aufgespalten
einfach

Die Angaben in der deutschen Patentschrift 842 190 beruhen also nicht auf einem wissenschaftlichen Irrtum, so daß man tatsächlich nach der deutschen Patentschrift 842 190 und nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zwei voneinander verschiedene isomere Aldehyde erhält. Das ist auch verständlich, denn die Verfahrensweisen zur Gewinnung der Aldehyde sind auch grundsätzlich voneinander verschieden.

Entsprechend der deutschen Patentschrift 842 190 versetzt man den Ansatz nach der Behandlung des primären Kondensationsproduktes mit einem alkalischen Mittel zur Isolierung des Aldehyds IV mit Wasser. Man gewinnt also den Aldehyd IV aus einer alkalischen wäßrigen Lösung.

Im Falle des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Ansatz nach der Behandlung des primären Kondensationsproduktes mit einem alkalischen Mittel zuerst mit einem vorzugsweise wasserfreien, sauren Mittel, z. B. Essigsäure, versetzt. Erst danach wird nach Zugabe von Wasser oder eines wäßrigen sauren Mittels der Aldehyd aus dem Ansatz isoliert. Man gewinnt also den Aldehyd III im Gegensatz zum deutschen Patent 842 190 aus einer sauren, wäßrigen Lösung.

Dieses Ergebnis war um so überraschender, weil alle Bearbeiter der Glycidestersynthese von ß-Jonon und Chloressigsäurealkylester, die auf Ishikawa und Mi la s folgten (Heil br ο η und Mitarbeiter, ]. Chem. Soc. [London], 1942, S. 727; 1946, S. 500; 1949, S. 1516; H. H. Inhoffen et al, Lieb. Ann., 561, S. 26 [1949]; 570, S. 73 [1950]; G. I. Samochvalov und Mitarbeiter, J. Gen. Chem. USSR, !6, S. 3457 [1956]), einen Ci₄-Aldehyd der Struktur III .ils nicht existent ablehnten. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Ergebnisse standen daher in völligem Gegensatz zur vorherrschenden Lehrmeinung.

Das vorliegende Verfahren liefert somit einen neuen, bisher unbekannten isomeren Ci4-Aldehyd, der ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese von Vitamin A ist.

Zur Herstellung des Glycidesters I kondensiert man je 1 Mol /S-Jonon mit 1,1 bis 1,5, vorzugsweise 1,35 Mol eines niederen Alkylesters der Chloressigsäure, z. B. Chloressigsäuremethylester oder Chloressigsäureäthylester in Gegenwart von 1,2 bis 1,7, vorzugsweise 1,5 Mol eines alkoholfreien Alkalialkoholats, wie z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, oder eines Erdalkalialkoholats, von amalgamiertem Magnesium, eines Alkaliamids oder Alkalihydrids bei Temperaturen zwischen —20 und +10⁰C, vorzugsweise zwischen —10 und 0°C, und in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels wie Pyridin, Tetrahydrofuran oder Toluol. Zweckmäßig verwendet man pro Mol eingesetztes /?-Jonon etwa 100 bis 200 Volumteile Verdünnungsmittel. Die Reaktionsdauer hängt von der Kondensationstemperatur ab und liegt zwischen 2 und 4 Stunden. Es empfiehlt sich, in Gegenwart von Antioxydantien, wie z. B. Phenothiazin oder Hydrochinon, und unter Ausschluß von Luftsauerstoff und Feuchtigkeit zu arbeiten.

Der so gewonnene Glycidester I wird nicht isoliert, sondern sofort anschließend mit einem alkalischen Mittel verseift. Zweckmäßig verwendet man als alkalisches Mittel pro Mol eingesetztes /3-Jonon 1,2 bis 2 Mol, vorzugsweise 1,5 Mol, Alkalihydroxyd,

z. B. Kalium- oder Natriumhydroxyd in Forfh von 5- bis 2O°/oigen, vorzugsweise 15°/_oigen Lösungen der Alkalihydroxyde in einem absoluten niederen aliphatischen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Äthanol. Die Reaktionstemperatur hängt von der Konzentration des Verseifungsmittels ab und soll zweckmäßigerweise zwischen —10 und +20⁰C liegen. Die Verseifungsdauer beträgt etwa 1 bis 2 Stunden. Der letzte Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man das nach der Verseifung vorliegende Reaktionsprodukt, ohne es zu isolieren, mit einem Überschuß eines vorzugsweise wasserfreien sauren Mittels, z. B. einer niederen Fettsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, behandelt, wobei die Temperatur des Ansatzes + 20⁰C nicht überschreiten soll. Anschließend versetzt man die Reaktionslösung bei einer Temperatur zwischen 0 und +30⁰C, vorzugsweise +20⁰C, mit 0,5 bis 1 1 Wasser pro Mol eingesetztes /J-Jonon.

Man kann auch an Stelle von Wasser einen gleichen Volumteil einer verdünnten wäßrigen organischen Säure wie Weinsäure oder Oxalsäure oder einer verdünnten anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure zusetzen, um einen stärkeren Säuregrad der wäßrigen Phase einzustellen.

Die Isolierung des /?-Ci4-Aldehyds III geschieht nach bekannten Methoden und wird vorzugsweise durch Aufnahme in Äther oder Petroläther vorgenommen. Nach Reinigung der organischen Phase zur Entfernung von überschüssiger Säure erhält man das Reaktionsprodukt als Rückstand nach Abdampfen des Lösungsmittels. Es wird zur Reinigung einer Hochvakuumdestillation unterworfen.
Das Erzeugnis des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Vitamin A dar.

Vergleichsbeispiel

In ein Gemisch von 96 Gewichtsteilen /9-Ionen, 82,7GewichtsteilenChloressigsäureäthylester, 0,25Gewichtsteilen Phenolthiazin und 50 Volumteilen absolutem Pyridin trägt man bei —10 bis —15°C unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff

40.5 Gewichtsteile alkoholfreies Natriummethylat innerhalb von 30 Minuten ein. Man rührt den Ansatz anschließend 4 Stunden bei — 5°C, läßt unter Kühlung 203 Volumteile einer 15%igen methanolischen Natronlauge zufließen und rührt 1 Stunde bei +10⁰C. Der Ansatz wird anschließend mit 450 Volumteilen Wasser versetzt, bei +2O⁰C eine Zeitlang gerührt, auf Eis gegossen und mit niedrigsiedendem Petroläther extrahiert. Aus der organischen Phase erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 89 Gewichtsteile Aldehyd IV, der durch Hochvakuumdestillation gereinigt wird. Kp.o,o3 = 78 bis 8O⁰C (Ausbeute = 76°/o der Theorie), ni° = 1,5112, X_max = 231 ηΐμ (ε = 17 800).

Das Infrarotspektrum zeigt bei 1695 cm¹ die für

die Carbonylschwingung von α,/3-ungesättigten Aldehyden, bei 1640 die für > C = C <-Schwingungen bei α,/9-ungesättigten Carbonylverbindungen charakteristischen Absorptionen.

Das Kernresonanzspektrum entspricht einem a,ß-ungesättigten Aldehyd der Struktur IV (s. Tabelle).

Beispiel 1

In ein Gemisch von 19,2 Gewichtsteilen /3-Jonon,

16.6 Gewichtsteilen Chloressigsäureäthylester, 0,1 Ge-

wichtsteil Phenothiazin und 10 Volum teilen absolutem Pyridin trägt man bei —10 bis —15°C unter Ausschluß von Luftsauerstoff und Feuchtigkeit 8,1 Gewichtsteile alkoholfreies Natriummethylat innerhalb von 10 Minuten ein. Man erwärmt den Ansatz auf — 5⁰C, hält diese Temperatur 4 Stunden bei, läßt anschließend 40,5 Volumteile einer 15°/oigen methanolischen Natronlauge, die durch Lösen von Natriumhydroxyd in absolutem Methanol hergestellt wurde, zufließen und beläßt das Reaktionsgemisch für 30 Minuten bei +10⁰C. Dann wird der Ansatz auf etwa -30°C abgekühlt, mit 100 ml Eisessig versetzt und anschließend bei +20⁰C nach Zusatz von 100 Volumteilen Wasser 1 Stunde sich selbst überlassen.

Danach extrahiert man die wasserunlöslichen Bestandteile mit niedrigsiedendem Petroläther, wäscht den Petrolätherauszug mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum wird der zurückbleibende Rohaldehyd durch Hochvakuumdestillation gereinigt.

Man erhält 13,6 Gewichtsteile (66% der Theorie) 4 - (2', 6', 6' - Trimethylcyclohexen -(l')-yl)-2- methylbuten-(3)-al-(l) als fast farblose Flüssigkeit.

Kp.o,o7 = 82 bis 84°C, n^!S = 1,4916, k_max = 232 ηΐμ (e = 5400).

Analyse: C14H22O (Molekulargewicht = 206,3).

Berechnet C 81,50%, H 10,75%;

gefunden C 81,16%, H 10,71%.

Daslnfrarotabsorptionsspektrum zeigt bei 1729 cnr ^l die für die Carbonylschwingung von α,/3-gesättigten Aldehyden, bei 973 cm"¹ die für die CH-Schwingung von symmetrisch disubstituierten trans-CH = CH-Äthylenen charakteristischen Absorptionen.

Das Kernresonanzspektrum zeigt ein durch das benachbarte Proton in zwei Linien aufgespaltenes Resonanzsignal des Aldehydprotons; ferner zwei Signale, die den für Protonen an Doppelbindungen charakteristischen chemical-shift besitzen.

Semicarbazon: Fp. = 122bisl24°C; A_mOx = 230m^ (e = 17 500).

Analyse: Ci₅H₂₅N₃O (Molekulargewicht = 263,4).

Berechnet .... C 68,40%, H 9,57%, N 15,96%; . gefunden .... C 68,63%, H 9,73%, N 15,94%.

Phenylsemicarbazon: Fp. = 120 bis 121°C;

Xmax = 251 ταμ. (ε = 24 500).

Analyse: C21H29N3O (Molekulargewicht = 339,5).

Berechnet .... C 74,29%, H 8,61%, N 12,38%; gefunden .... C 73,98%, H 8,79%, N 12,45%.

30

35

40 Thiosemicarbazon: Fp. = 112 bis 113°C;

Imax = 273 ΠΊμ (f = 27 000).

Analyse: Ci₅H₂₅N₃S (Molekulargewicht = 279,4). Berechnet .... C 64,48%, H 9,02%, N 15,04%; gefunden .... C 64,40%, H 9,23%, N 15,09%.

Beispiel 2

In ein Gemisch von 19,2 Gewichtsteilen ß-Jonon, MJGewichtsteilenChloressigsäuremethyleste^O, 1 Gewichtsteil Hydrochinon und 20 Volumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran trägt man bei — 10 bis — 15 ° C unter Ausschluß von Luftsauerstoff und Feuchtigkeit 10,2 Gewichtsteile alkoholfreies Natriumäthylat innerhalb von 10 Minuten ein. Man hält den Ansatz 1 Stunde bei O⁰C, läßt anschließend 56 Volumteile einer 15%igen methanolischen Kalilauge, die durch Lösen von Kaliumhydroxyd in absolutem Methanol hergestellt wurde, zufließen und hält das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0⁰C.

Dann wird der Ansatz auf etwa — 30° C abgekühlt, mit 100 ml Essigsäure versetzt und anschließend bei + 20⁰C nach Zusatz von 100 ml 10%iger wäßriger Weinsäure 1 Stunde sich selbst überlassen. Zur Isolierung des Aldehyds verfahrt man dann wie im Beispiel 1 angegeben, ersetzt den Petroläther lediglich durch Äther und erhält 12,5 Gewichtsteile (61% der Theorie) einer fast farblosen Flüssigkeit mit den gleichen chemischen und physikalischen Eigenschaften der im Beispiel 1 beschriebenen Substanz.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 4-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-( l')-yl)-2-methylbuten-(3)-al-( 1) durch Kondensation von /?-Jonon mit Chloressigsäurealkylester in Gegenwart von nucleophilen Agenzien, wie Alkali- oder Erdalkalialkoholaten, Alkaliamiden, Alkalihydriden oder amalgamiertem Magnesium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei niedriger Temperatur und Behandlung des entstandenen Kondensationsproduktes mit einem alkalischen Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man das entstandene Verseifungsprodukt mit einem vorzugsweise wasserfreien, sauren Mittel umsetzt, das Reaktionsprodukt anschließend mit Wasser oder einem wäßrig sauren Mittel behandelt und den Aldehyd gewinnt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 842 190.

   O 209 759/2» 1.63