DE2305078A1 - Neue oxabicyclooctane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Neue Oxabicyclooctane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxabicyclooctanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, sterisch kontrollierten Methodikverfahren.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue 2-Oxabicyclo[3,3,0[octanderivate der Formel IX,

/ (ix)

worin Z, und Z^ unabhängig voneinander freie, verk'therte oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, ihre optischen Antipoden und Racemate sowie Methodikverfahren zu ihrer Herstellung.

309847/1106

Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass mit Hilfe von leicht zuganglichen und billigen Ausgangsmaterialien Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur 'stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich vorkommenden als auch von neuen synthetischen Prostaglandinen Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit hohen Ausbeuten. Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet für eine technisch durchfuhrbare Synthese der genannten Prostaglandine.

In erster Linie können daraus die Prostaglandine der F -Reihe hergestellt werden, die durch eine cc-staridige, gegebenenfalls ungesättigte Alkancarbonsäure in 8-Stellung, eine /3-ständige Hydroxyolefingruppierung in 12-Stellung und zwei α-ständige Hydroxygruppen in 9,11-Stellungcharakterisiert sind.. In zweiter Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E, A und B Reihe, ferner von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden.

Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische V7ichtigkeit sind bekannt und beispielsweise von M.P.L. Caton in Progr. Med. Chem. 8i , 317 (1971) dargelegt.

Die hier verwendete, allgemein Übliche Prostaglandinnumerierung wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Struktur besitzt:

9 8 7 6 5'

Io .

11 12 13 14 15 16 17 18 19 2o '309847/1108

In den obigen, sowie in den nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche Substituenten werden mit α bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen;; diese werden mit β bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in cc- oder β-Konfiguration vorliegen. Es wird die übliche Prostaglnndinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostanstture dargestellt ist. FUr die übliche Prostaglantlinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergstr'dm, Science, 157., 382 (1967), M.P.L. Caton, , Progr. Med. Chem. Jb 317,. (1971) und Niels Andersen, Annals of the Kew York Academy of Sciences, Vol. ILBjO, S. 14, April 30, 1971.

Die stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine unter Verwendung der neuen erfindungsgemSssen Verbindungen geschieht nach einem neuen, eigenartigen,mehrstufigen Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine F₂ @^Gli?2a) (^XI1Ia) ^{und F}3_a XIIIb) wieder

309847/1 106

230⁴5Ό78

Syntheseschema

Z, CH_n H H. . Z. Z₁CH

(XII a,b) '

(XIII a_tb)

309847/110$

In den Formeln Xa, XIa, XIIa und XIIIa bedeutet R die Gruppe " H ' - ·

^{= c} -A

^{H 0H}

in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe • H ' HH

C C CH C C

- C = C - C - CH₉ - C - C - CH₀CH-

I /'' ^l

H H OH '

und in der. Formel Xc, die Gruppe —·.>.·-

... -C ""Ο - C - (CH₂)₄CH₃

Im vorstehenden Schema werden nur die zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen Fp und F,, führenden Verbindungen aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung v?ird weiter unten eingegangen.

Die einzelnen Realetionsstufen werden im Folgenden kurz beschrieben. Eine Beschränkung auf. diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Reagenzien ist daraus nicht abzuleiten.

1. Stufe · ·

[K.H. Steinacker und H. Stetter, Chem. Ber. Β5_, 451 (1952' · wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder

309847/1106

einem Acetal, in die Verbindung der Formel I übergeführt, in ■ der X-j und Χ« zusammen die Oxogruppe bedeuten. Die Reaktion * wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators, ^; '■'■■'-'■'^l z.B. von p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Aethylenglykoldimethylather, bei einer · " Temperatur von etwa 20° bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt.· ...

Die Verbindung der Formel I, in der'X, ein Wasserstoff-' atom und X₂ die Kydroxygruppe bedeuten, ensteht, wenn cis-Cyclohexan-l,3,5-triol unter ähnlichen Bedingungen mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, . z.B. dem Hydrat oder einem seiner Acetale,, umgesetzt wird.

2. Stufe ,.."■■·. ' · .-;.■■■"".■:■

Eine Verbindung der Formel I wird durch Reduktion in eine .Verbindung der'Formel II, worin Z. und Z^ Hydroxygruppen sind,übergeführt. Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, oder Natriumborhydridj, verwendet "werden-. Die Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 10° und 100°, in einem geeigneten ' Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid werden vorzugsweise in ätherartigen Flüssigkeiten wie • Diethylether, Aethylenglykol-dimethyläther, Diäthylenglykol-dimethyl-"äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan angewendet. Mit Natriumborhydrid kann in niederen Alkanolen," wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.Butano^ oder auch in Wasser reduziert werden.

309847/1106

- 7 - ■

3. Stufe . · '

Die in der 2« Stufe hergestellte unter die Formel II fallende Verbindung,; worin Z. und Z₂ Hydroxygruppen sind, wird mittels Methanstilfony !chlor id und Pyridin in ihr ebenfalls unter die Formel II- fallendes Dimesylat übergeführt. Die Reaktion kann in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei- niedrige Temperaturen, etwa -20°, einzuhalten sind. Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triethylamin als Protonenakzeptor und Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden.

4. Stufe - "■'·■·■

Die Verbindung der Formel II, worin Z, und Z~ veresterte _v " "■■;■-Hydroxygruppen, z.B. .Mesyloxygruppen bedeuten, wird' . "''-' durch Abspaltung von H-Z^ mittels einer Base unter Ausbildung der Doppelbindung in die Verbindung der Formel III verwandelt, in der Z, die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsmaterial hat. Als Basen können organische oder anorganische Basen benutzt werden. Besonders geeignete Basen sind das l,5~Diazabicyclo(5,4,0] undec-5-en, das z.B. in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 110° oder, das tetra-n-Butylammoniumfluorid, das z.B. in Dimethylformamid bei'einer Temperatur von etwa 60° verwendet werden kann. Besonders bevorzugt werden Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, z.B. in Niederalkanolen, wie Isopropanol bei erhöhter, z.B. Rückflusstemperatur .

309847/1.106

• - 8 -

'":·;! - Bei der Reaktion geimäss dieser Stufe entsteht ' ■■··■>,,· das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt .werden kann« Falls gewünscht, kann das Racevnat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden gespalten werden, ■

■5, Stufe * - - .

Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Z-, beispielsweise eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat, lcann in überraschender Weise in die tr!cyclische Verbindung der Formel IV, worin Z~ eine Hydroxygruppe ist, übergeführt werden. Diese Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe aber nicht

eines fünfgliedrigen und eines·siebengliedrigen Hinges erwarten würde.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Aethylenglykol-diniethyläther-Wasser-Gemisch in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 80° ausgeführt.

Die Umsetzungen der 4. und 5. Stufe können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man einen unter,die Formel Il fallenden Diester, z.B. Dimasylat, mit einer Lösung von Hydroxyli'onen, z.B, mit einer Alkali-, wie ICaliumhydroxidl'o'sung,

309347/1106

in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Isopropanol, behandelt. Die rohe Verbindung der Formel IV oder ihr Racemat kann, wenn erwünscht, über ihr Acetat gereinigt werden.

Wenn vorn raeemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel III und seinem optischen Antipoden, ausgegangen wird, erhält man das ■ racemische -·' Gemisch.bestehend aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftrennung in die Antipoden erfolgen, wie weiter hinten ausgeführt wird. Anstatt vom Racemat

kann man aber auch von der optisch aktiven Verbindung der Formel ausgehen, wobei unmittelbar die optisch aktive Verbindung der Formel IV erhalten wird. . '

6. Stufe

Der sekundäre Alkohol der Formel IV, worin Zo eine Hydroxygruppe ist oder sein Racemat wird in üblicher Weise mittels Methansulfonylchlor5.d und einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid Ln die Verbindung der Formel IV, in der Z~ die Mesyloxygruppe bedeutet, übergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in die optischen Antipoden/vorgenommen werden, wie V7eiter hinten näher erläutert wird.

309847/1106

7. Stufe

Der Methylsulfonylester der Formel IV oder sein Racemat wird durch Abspalten von Methansulfonsäure in die ungesättigte Verbindung der Formel V oder deren Racemat übergeführt. Die Abspaltung erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B. von Kalium-1ert.-butylat , /oder !,S-DiazabicyciotS^jOjundec-S-en, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, oder bevorzugt in Anwesenheit von einem Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, in einem siedenden Niederalkanol, wie Isopropanol. .

8. Stufe ... . .

Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat .

wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid,z.B. mit einer Persäure> wie m-Chlorperbenzoesäure, oder bevorzugt mit einer Peroxyimidsäure, zum Beispiel Peroxybenzimidsäure, zu einem Gemisch, bestehend aus dem a-Epoxid, der Formel VI und dem entsprechenden jß-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B.

zwischen etwa O und 50° oxidiert. Bei der Verwendung einer Persäure, wie ra-Chlorperbenzoesäure, ent steht das β-Ep oxid, als Hauptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxy-imidsäurejWie Peroxybenzimidsäure die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten Benzonitril oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kalium-

30 9847/1106

bicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkaiiol, z.B. in Methanol, herstellbar ist, wird überraschenderweise mehr α- als ß-Epoxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch

Chromatographie getrennt, oder'als Gemisch weiterverarbeitet werden. Das abgetrennte ß-Epoxid oder dessen Racemat kann mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumalurniniumhydrid, In einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden. Dadurch wird das ß-Epoxid in den Prozess zurückgeführt. Eine allenfalls gewünschte Racematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.

9. Stufe

Im a-Epoxid der Formel VI oder seinem. Racemat kann der Epoxldring beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie VJassei'j bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 150 , gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder SäureadditIonssalze davon entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass die 4j3-Axnino-5ot-hydroxyverblndung der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere 5β-Amino-Αα-hydroxyverbindung wird nicht> oder in nicht nachweisbar ' . kleinen Mengen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls entstandenes Raceiaat aufgetrennt werden.

309047/1108

10. Stufe · . '

Eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon können"in Anwesenheit eines Niederalkanols. wie Methanol^ durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Ver-Lb iridung der Formel VIII, worin Z, Niederalkoxy, z.B. Methöxy,-bedeutet, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden. Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° durchgeführt werden.' Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen Racemates, ist auch hier möglich. . ·

Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aminolyse des Epoxids und Spaltung, der 6-10 Bindung im tricyclischen Gerüst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem oc-Epoxid der Formel VI oder ihrem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,S-endö-Epoxy-A-endo-hydroxy-S-alkoxy-y-oxabicyclö^^Olnonan der Formel VI' oder in dessen Racemat die Epoxygruppierung nach der Methode der 9. Stufe aminolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII öder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V¹

309847/1106

oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der Methode der 8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI' oder ihr Racemat erhalten wird.

11. Stufe

Aus der Verbindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Sä'ureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten, wobei gleichzeitig eine Ringverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z, Niederalkoxy,wie Methoxy^und Zr Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht. Die Abspaltung kann durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure, wie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-

monomethyläther,vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, z.B. zwischen etwa -10 und +50°,durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden getrennt werden.

12. Stufe

Der Aldehyd der Formel IX^örin Z^ Methoxy und Z₅ Hydroxy bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin F2_a oder

309847/1106

aucli zum F~ führen. Es kann daraus die Verbindung der ■

Formel Xa durch Reaktion mit dem in Üblicher Weise aus 2~(S)~Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methy1-lithium bereiteten Wittig Reagens [E.J.Corey et al. _y Ann. New York Acad."Sei. 180 33 (1971)] hergestellt v/erden. Der

• ■ ■ ■ ■ ■

Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -78° und etwa -25° in Tetrahydrofuran oder Aethylenglykol-dimethyläther, wobei eine trans-Doppelbindung gebildet wird. In analoger Weise kann daraus die Verbindung der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-nheptenyl-triphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. _93, 1490 (1971)] eingesetzt wird* "Falls als Ausgangsmaterial das Racemat bestehend aus der Verbindung der Formel VI und ihrem optischen Antipoden verwendet wird, so erhält man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solches weiterverarbeitet werden kann.

Verwendet man anstatt 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphoniui jodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, so erhält man wiederum ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt weiterverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert^:werden kann. Zum gleichen Diastereomerengemisch gelangt man, wenn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw.

309847/1106

2-Ilydroxy-hepteny !phosphoniumverbindungen ein entsprechendes 2-Oxo-heptyl- bzw. 2-Oxo-heptenylderivat, z.B. 1-Triphenylphosphonium-2~heptanon-bromid bzv;. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete l-Triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M. Miyano und CR. Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem komplexen Hydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je zwei optische Antipoden gespalten werden.

13. Stufe

Die cyclischen Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z, z.B. Methoxy und Z₁- Hydroxy bedeutet, ihre Racemate oder die entsprechenden Diastereomerengemische werden unter sauern Bedingungen zu der Verbindung der Formel XIa bzw. der Formel XIb oder ihren Racematen hydrolysiert.

Diese Verbindungen können in der freien Aldehydform oder in der cyclischen Halbacetalform der FormelXII vorliegen.

Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel

Xa oder b enthalten die Trihydroxyverbindungen bereits alle sterischen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das natürliche, optisch aktive PGF₂ bzw. PGF₃ übergeführt werden zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel X a oder b ausgegangen wird, erhält man das Racemat bestehend aus ei.nem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem

309847/1106

'der'üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren, erfolgen. Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhaltenen D5.astereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Diastereomerengemische, die als solche weiterverarbeitet oder analog zu den in der Stufe 12erw*ähnten Methoden aufgetrennt werden können.

.14. Stufe .'.■■"· ■

Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb _f entsprechende Halbacetale der Formel XIIa oder XIIb oder auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemische werden schliesslich mit dem Wittig Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansä'ure (E. J. Corey, T.K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N.M. Weinshenker, J.Amer.Chem. Soc. 92.» ³⁹⁷ (1970) und 91» 5675 (1969)] in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwald; IU Chaykowsky

and E. J. Corey, ,J..'org. Chenu J28, 1128 (1963)] in das Prostaglandin F_2a der Formel xnia bzw. F₃ der Formelxnib übergeführt. Bei dieser Reaktion wird bevorzugt eine cis-Doppelbindung gebildet.

'. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln XIa oder XIb,XIIa oderXHb wird unmittelbar das natürliche, optisch aktive PGF₂ bzw. F₃ erhalten. Falls von dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb,XIIa oder XHb ausgegangen wird, erhält man ein Racemat bestehend aus einem

309847/1106

Gemisch von natürlichem PGF « bzw. F- und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen.

Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen

Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Gemische bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F„ bzw. F₀ und ihren Diastereomeren»die als solche verwendet oder wie in der Stufe 12 erwähnt aufgetrennt werden können.

Die Spaltung der vorstehend genannten Racemate in ihre, optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien spaltet. ' .

Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das Racemat der Verbindung der Formel XIII.Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racemate umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der. FormelIX und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivate z.B. 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydra-

309847/1106

jsonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV, VIII oder X mit • einem Dicarbonsäureanhydride.B.Phthalsäureanhydrid,zum Racemat eines sauren Halbesters.

Diese sauren Racennate können mit optisch aktiven Basen , • ziB.Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Brucin, (-f-)-Chini.din, (-)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-)-l-Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten-zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren Salzen,umgesetzt werden.

Die vorstehend genannten Hydroxygruppen enthaltenden Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche Säiren sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(+)- und L(-)-Aepfelsäure, N-äcylierte optisch aktive- Aminosäuren, (+) und (-)-Camphansäure j (+) und (-)-Ketopinsäure L(+)-Ascorbinsäure, (+)-Camphersäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure(ß) , (+) oder (-)-a-Bromcampher-fff'--sulfonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+)-Mandelsäure, (+)-1-Menthoxyessigsäure, D(-)- und L(+)-V7einsäure und deren Di-0-benzoyl- und Di-O-p-toluylderivate. - . - - ■·■_■·■ · --- - - -- - -

309847/1106

Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein Gemisch diastereomerer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+)- oder (-)-1-Phenyläthylisocyanat.

Basische Racemate^ie die Racemate der Formel VII und VIII können mit den obgenannten Säuren diastereomere Salze bilden -

Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und (H-) -1-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereonierer Kompletsalze übergeführt werden.

Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalisch-chemische Methoden,in erster Linie die fraktionierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor, allem fest-flüssig-Chromatographie. Leichtflüchtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden. .

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren; in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden, Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid. ' ·

309847/1106

- ζυ -

Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschichten, beispielsweise auf Rohrzucker.

Hach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch ■ aktiven Lösungsmitteln gelbst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert.

Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst.: man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

Der im Zusammenhang mit der Silbe "Alk" verwendete Ausdruck."nieder", der · z.B. in Nied.eralkan, Niederalkyl,

Niederalkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlen-Stoffatome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome bevorzugt sind. '

309847/1106

a*

2305Θ76-

In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann eine Hydroxygruppe beispielsweise durch ein substituiertes, z.B^-. Halogen oder Phenyl enthaltendes Niederalkanol, wie 2-Jodäthanol, Trichloräthanol, Benzylalkohol, Dipheny!methanol, Triphenylcarbinol, 2-Phenäthylalkohol, oder bevorzugt durch ein Niederalkanol oder ein Cycloalkanol mit 5-7 Kohlenstoffatomen, worin eine de;: Methylengruppen, insbesondere eine α-ständige, durch ein Heteroatom, vorzugsweise durch Sauerstoff, ersetzt sein kann, veräthert sein. Beispiele für die letzteren sind das Methanol, Aethanol, Cyclopentanon Cyclohexanol, Tetirahydropyran-2-ol und l-Niederalkoxy-niederalkanole, wie 1-Methoxyäthanöl, 1-Aethoxyäthanol.

■ Eine Hydroxygruppe kann auch mit einer Triniederalkylsilyl-, wie Tritnethylsilyl- oder Dimethyl-t.-butylsilylgruppe veräthert sein.

Eine Hydroxygruppe kann in den erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise mit einer schwachen Säure, wie mit einer aliphatischen Monocarbonsäure, bevorzugt mit einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, ferner mit einer z.B. durch Halogen substituierten Niederalkancarbonsäure, wie Trifluor- oder Trichloressigsäure, mit einer aliphatischen Dicarbonsäure, wie Oxalsäure oder Malonsäure, mit einer aromatischen Carbonsäuren, wie von einer gegebenenfalls durch Alkyl, Phenyl, Nitro oder Halogen substituierten Benzoesäure, z.B. Benzoesäure, p-Methylbenzoesäure, p-BiphenylcarbonsSure, p-Nitrobenzoes'äure oder p-Chlorbenzoesa'ure, oder auch mit

309847/1106

einer aromatischen Dicarbonsäure, wie von einer gegebenenfalls substituierten Benzoldicarbonsäure, z.B. Phthalsäure,-verestert sein.

In bevorzugten Verbindungen der Formel IX und ihren Racematen bedeutet Z, eine mit einem Niederalkanol verätherte und Z^ eine, mit 1-Methoxyäthanol, 1-Aethoxyäthanol, Tetrahydropyran-2-ol oder einer Triniederalkylsilylgruppe verätherte, oder besonders bevorzugt eine freie Hydroxygruppe.

Eine Verbindung der Formel IX, ihr optischer Antipode und Racemat können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel VIII

(VIII)

/ ■ Vkh₂

•' ■ iV-/

¹HO OK .

in der Z^ die unter der Formel IX genannte Bedeutung hat, ihrem optischen Antipoden oder Racemat oder einem Säureadditionssalz davon die Aminogruppe diazotiert, und die erhaltene Diazoniumgruppe unter Ringverengung eliminiert, und eine erhaltene Verbindung der Formel IX, worin Z₅ eine Hydroxygruppe bedeutet, ihren optischen Antipoden oder Racemat, gewUnschtenfalls veräthert oder verestert und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat gewUnschtenfalls in die optischen Antipoden trennt.

309847/1106

Die Diazotierung der Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. mit salpetriger Säure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, beispielsweise einem ihrer Salze, wie einem Alkalimetallsalz, z.B. Natriumnitrit, durchgeführt werden. Man arbeitet bevorzugt in wässriger oder wässrig-organischer Lösung, z.B. in einem wässrigen Niederalkanol., wie Aethanol, üblicherweise in Anwesenheit einer Säure, insbesondere einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure. Ferner kann mit einem Ester, wie Niederalkylester, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, z.B. Amylnitrit, Distickstofftrioxid oder -tetroxid,in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. Methanol, einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, einem Ester oder Amid davon, wie Aethylacetat oder Di- " methylformamid, einer ätherartigen Flüssigkeit, wie einem Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, einem gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Benzol, diazotiert werden,, Die Reaktion wird bevorzugt bei erniedrigter oder schwach erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa -10 und +50 durchgeführt. Die Stickstoffabspaltung aus der intermediär gebildeten Diazoniumverbindung und die Ringverengung erfolgen unter den Diazotierungsbedingungen.'

Die Verätherung oder· Veresterung einer Verbindung der Formel IX, ihres optischen Antipoden oder Racemates mit freier Hydroxygruppe Z₅ kann in an sich bekannter Weise durchgeführt

309847/1106

230S0#8-

werden. Zur Verätherung setzt man eine solche Hydroxyνerbindung z.B. mit einem Alkohol oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, Z₀B. eines gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl substituierten Niederalkanols um.*

Reaktionsfähige Ester von solchen Alkoholen sind beispielsweise solche mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Jod- oder Bromwasserstoff säure, oder mit starken organischen, z.B. aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls halogen-substituierte Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, oder gegebenenfalls halogensubstituierten. Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Phenyl, Nitro oder Halogen, wie Chlor oder Brom, substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäare, oder p-Brombenzolsulfonsäure.

Die Verätherung führt man vorteilhafterweise in Anwesenheit einer Base, zum.Beispiel einer organischen Stickstoffbase, wie eines tert.Niederalkylamins, wie Aethyl-diisopropylamin, vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zum Beispiel einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Diniederalkyläther, zum Beispiel Diäthyläther, ■ ■ ■

309847/1106

2305OT8-

Aethylenglj'kol-diiiiederalkylcLther, wie Aethylenglykol-dimethyläther oder cyclischer Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines Kohlenwasserstoffes, wie Benzol oder Toluol, eines Diniederalkylainids einer Niederalkancarbonsiiure, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetaiuid durch.

Eine Verbindung der Formel IX oder ihr Racemat, die eine mit einem Niederalkanol oder Cycloalkanol mit 5-7 Kohlenstoffatomen, in welchen eine der Methylengruppen, insbesondere eine α-ständige, durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, ersetzt ist, z.B. mit 1-Methoxyäthanol, 1-Aethoxyäthanol oder Tetrahydropyran-2-ol, verätherte Hydroxygruppe enthält, kann aus einer Hydroxy verbindung der Formel IX oder ihrem Racemat mit Hilfe eines entpsrechenden Olefins, z.B. Methylvinylather, Aethylvinyläther oder 2,3-Dihydropyran, und unter Einwirkung einer Säure, wie eine Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid, oder einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt werden. Man arbeitet bevorzugt - in einem Lösungsmittel, wie einer ätherartigen Flüssigkeit, z.B. Niederalkyläther, wie Diäthyläther, oder in einem gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Methylenchlorid.

Mit Triniederalkyl-, wie Trimethyl- oder Dimethyl-t.-butylsilylgruppen, verätherte Hydroxyverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Behandeln der entsprechenden Hydroxyverbindungen mit einem entsprechenden Silylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, Dimethyl-t.-butyl-chlorsilan, Hexamethyldisilazan, Trimethylsilylamin, Trimethylsilyldiäthylamin, Tri-

309847/1106

methylsilylimidazol, N-Trimethylsilylacetamid oder auch Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart einer wasserfreien Base, wie Triethylamin, Piperidin, Pyridin oder Imidazol hergestellt werden.

In erhaltenen Hydroxyverbindungen, z.B. Verbindungen der Formel IX und Racematen, worin die Gruppe Z₁- eine' freie Hydroxygruppa bedeutet, kann diese durch Veresterung in eine veresterte Hyuroxygruppe übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit den unter der Definition dieser Gruppen aufgeführten Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit von WasserabspaltungsmittelnjWie von Alkyl- oder Cycloalkylcarbodiimiden, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder Diimidazolcarbonyl, oder vorzugsweise mit reaktionsfähigen Derivaten dieser Sauren, z.B. Anhydriden, beispielsweise einem Niederalkancarbonsaure-, wie Essigsiliireanhydrid, incl. einem gemischten

Anhydrid, beispielsweise mit einem Kohlensäure-niederalkylhalbester, wie Kohlensäureäthylhalbester, Halogeniden, wie Chloriden, z.B. einem gegebenenfalls substituierten Benzoylchlorid, wie p-Phenylbenzoyl-chlorid, aktivierten Estern, wie durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituierte Phenylester, z.B. p-Nitrophenylester. Die Veresterung mit solchen Säurederivaten erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer Base,

309847/1106

z.B. eines Alkalisalzes einer schwachen Saure, wie Kohlensäure, z.B. von Kaliumcarbonat, eines Amins, wie eines Triniederalkylamins, z.B. Triethylamin, oder vorzugsweise einer ,stickstoffhaltigen heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, Alkylpyridin öder Chinolin,

Das Verfahren umfasst auch dieienigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Trennung eines gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Racemates kann nach einer der weiter oben beschriebenen Methoden erfolgen.

. Die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benötigten Ausgangsmaterialien, nämlich das Atnin der Formel VIII, sein optischer Antipode oder Racemat, sind ebenfalls

neu. Ihre Herstellung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII

309847/1 106

(VII)

ihren optischen Antipoden oder Raceraat, oder ein Säureadditicmssalz davon, deren Herstellung in der 9. Stufe des eingangs erläuterten mehrstufigen Verfahrens angegeben wurde, mit einer. Verbindung der Formel Z^H solvolysiert, eine erhaltene Verbindung gewünschtenfalls innerhalb des Rahmens der Endprodukte umwandelt und/oder gegebenenfalls ein erhaltenes Racemat gewUnschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

Zur Solvolyse kann als Verbindung der Formel Z^H Wasser, einer der oben genannten Alkohole, vorzugsweise ein Niederalkanol, wie Methanol_; oder eine der oben genannten Säuren, vorzugsweise eine Niederalkancarbonsäure₍wie Essigsaure, verwendet werden. Man arbeitet vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie einer Lewis-Säure, z.B. eines Halogenids von Bor, Aluminiumj Titan, Zinn, Phosphor, Antimon oder Eisen, vorzugsweise von Bortrifluorid oder einer Protonensäure _} wie einer Halogenwasserstoff-, wie Chlorwasser st of fs "eure, oder Sauers toffsMure,wie Schwefelsäure, einer Sulfonsäure,wie einer gegebenen fallt?

z.B. Halogen, Alkyl oder Phenyl substituierten Niederalkan- oder

Benzolsülfonsäurej 2..B. Methan- oder Toluol sulf ons Mure, ferner eines sauren Ionenaustauschers. Als Lösungsmittel wird bevor-

309847/1 106

zugt ein Ueberschuss des zur Solvolyse benötigten Mittels in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines ätherartigen Lösungsmittels, z.B. eines üiniederalkyläthers oder cyclischen Aethers, wie Dioxan^ verwendet. Die Reaktions·- temperatur kann erniedrigt oder schwach erhöht, beispie]sweise zwischen etwa 0 und 50° liegen.

Ein erhaltenes Amin kann z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem

Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

309847/1 106

Beispiel I

Eine Mischung aus 1,056 g (8mM) cis-Cyclohexan-l,3,5-t:riol_f 1,072 g (ll,6mM) Glyoxylsäure-monohydrat, 2,0 g (10,5mM) p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und 1Ö ml Wasser wird-in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslb'sung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicarbonatgesattigt ist,und mit 35 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten werden mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung■vereinet, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether 2,5,11-

4,8
Trioxatricyclo[4,3,l,l ·' ]undecan-3-on der Formel Ia

(Ia)

vom Smp. 140-143°.

309847/1106

Beispiel la

- 31 >

Unter Rühren werden 10,56 g (0,08 M) cis-Cyclohexan-1,3,5-triol und 10,72 g (0,116 M) Glyoxylsäuremonohydrat in 400 ml Aethylenglykoldimethylather bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Zur abgekühlten L'dsung werden vorsichtig 96 g Amberlyst: 15 (perlenföfmiger, stark saurer 'Runstharzkäfcalysator, Rohm u.- Haas Co.)' 14 Stunden bei 110° und 0,05 Torr getrocknet] gegeben. Die entstandene Suspension wird während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Amberlyst 15 wird zweimal mit je 60 ml Aethylenglykol-dimethyläther und dann mit 1000 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und mit 400 ml 1 N. Natriumbicarbonatlb'sung ausgeschüttelt. Man wäscht-die Ratriumbicarbonatlb'sung mit 300 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridlösung mit den vorher erhaltenen organischen Lösungen, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der kristalline Rückstand liefert nach Urnkristallisation aus Methylenchlorid-Aether

4,8
2,5_ill-Trioxatric3^clo[4,3,l,l 3undecan-3-on der Formel la

vom Smp. 140-143. ' · "

309847/1108

Bexspxel Ib

Ein Gemisch von 500 mg (0,378 mM) cis-Cyclohexan-l,3,5-triol und 920 mg (0,567 mM) Metbyl-diMthoxyacetat in 20 ml Aethylenglykol-dimethyläther wird unter Rückfluss erhitzt, nach 15 Minuten mit 2 -g vorgetrocknetem AmberIyst 15 (perlenfb'rmiger, stark saurer

Kvmstharzkatälysator, Rohm und Haas Co.) versetzt und unter Rühren weitere 10 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird heiss abfiltriert und mit zweimal 20 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in die vereinigten Methylenchloridanteile aufgenommen und die so entstandene Lösung einmal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridanteile werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 2 ml Aether versetzt und das

4 8 kristalline 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on der Formel"Ia abgesäugt. Smp. 140-143°.

30984 7/ITQ6

a) Analog Beispiel 1 wird aus dem Glyoxal-hydrat und eis-Cyclohexan-1,3,5-triol das 2,5,H-Trioxatricyclo[4,3,I₅I^'⁸] undecan-3-ol der Formel Ib

(Ib)

vom Smp. 185-194° erhalten.

b) Zu einer gerührten Lösung von 340 mg 3,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l■ ]undecan-3-on werden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2,8 ml einer 20% Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml Wasser und 2 g-Silikagel 15 Minuten geschüttelt und nach Zugabe von 8 g Natriumsulfat durch eine Glasnutsche filtriert. Der Filterkuchen wird mit etwas Methylenchlorid nachextrahiert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten unter vermindertem Druck erhält man reines 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,l,l^'⁸]undecan-3-ol der Formel Ib vom Smp. 185-194° (sublimiert bei 145°).

309847/1106

4,8 c); Eine Lösung von 3AO mg 2 ,5,11-Trioxatricyclo [4,3,1,1 ] undecan~3-on in 10 ml absolutem Aethanol wird mit 300 mg Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter verminderte Druck auf etwa 3 ml eingeengt und mit Methylcnchlorid extrahiert.

Nach Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-

" 4,8
Trioxatrlcyclo-[4,3,1,1 ]undecan-3-ol.

309847/1106

Eine Lösung von 8,50 g (0,05 M) 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l · ] undecan-3-on der Formel Ia in 90 ml Aethylenglykoldimethyläther wire innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 2,00 g (0,05 M) Lithiumalurniriiumhydrid in 60 mi Aethylenglykol-diniethylather ': getropft. Das Rjeaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vernichtung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids vorsichtig mit 10 ml Essigsäureäthylester versetzt. Anschliessend werden unter Rühren 2,0 ml Wasser, 2,0 ml 157»-ige Natronlauge und schliesslich 6 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert mit 100 ml Methylenchlorid aufgerührt und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand liefert nach Urnkristallisation aus Methylenchlorid 3-Hydroxymethyl-2j4-dioxabicyclo[3,3,13nonan-7-ol der Formel Ha

H " A H
HO-CH₂ -Λ^Ο^^-L OH * (Ha)

vom Smp. 149-151°.

309847/1108

Beispiel 3a

4 8 Eine Lösung von 340 rag 2,5,11-Trioxatricyclol4,3,1,1 ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml absolutem Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt, das pH mit einigen Tropfen Eisessig auf Wert 8 eingestellt und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 3 ml eingeengt..Ein dreifaches Ausschütteln mit insgesamt ICO ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3j3₁llnonan-7-ol der Formel Ha vom Smp. 146-149°. ;

Beispiel 3b

Eine ähnliche dreistündige Reduktion von 340 mg 2,5,11-Irioxatri-

4 8
cyclol4j3,l,l ' ]undecan-3-on der Formel Ia in IO ml Isopropanol mit 150 mg Natriumborhydrid bei 50⁰C und nachfolgende Aufarbeitung wie oben, führt zur gleichen Verbindung der Formel Ha,

309847/1 1-flft

Zu ei.ner Lösung von 340 mg (2 mMol) 2,5,ll-Trioxatricyclo

4,8
[4,3,1,1 ]undecan-3"Oii in 10 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen auf 12-15°C (Wasserbad) in einer Portion 150 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1,5 Stunden, wahrend derer man die Badtemperatur auf 20⁰C steigen lässt, werden noch einmal 150 mg Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt, mit einigen Tropfen Essigsäure-auf pH-Wert 8 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa ;3 ml eingeengt. Durch dreifaches Ausschütteln mit je 25 ml Methylenchlorid, Trocknen des vereinigten Extraktes mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels, am Ende unter vermindertem Druck, erhält man kristallines 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Schmelzpunkt 146-149°C.

309847/1 106

Beispiel 4

Eine Lösung von 0,87 g (5m>i) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l-3nonan-7-ol der Formel Ha. in 5 ml wasserfreiem Pyrid: wird auf -20° gekühlt und unter Rühren mit 1,1 ml/ (14,2ml·!) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktlonsg.emi.sch nach 1 1/4 Std. zu 40 ml einer 1 N. Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wird nacheinander mit 40 ml Essigsäureäthylester r und 40 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt'. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Heptan umkristallisiert und gibt 7-Methylsulfonyl-Oxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb . ■

CH₃SO₂O-CH₂ -

OSO₂CH₃

vom Smp. 137-138°.

309847/1106

Zu einer Lösung von 348 rng (2mM) 3-Hydroxymethyl~2,4-dioxabicycloP^Unonan-y-ol der iFormel Ha in 2,0 ml absolutem Pyridin werden bei -15° unter Rühren in einer Portion 1,28 g p-Bsrombenzolsulfochlorid gegeben und das resultierende Gemisch unter Stickstoff 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerlihrt,. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Methylenehlorid versetzt und nacheinander .mit 15 ml 8 % NaHCO₃- und 15 ml Kochsalz-Lösung.geschüttelt. Die wässrigen Anteile werden mit 25 ml Methylenchlorid nach» extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über ■Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einer Wasserstrahl-, und -■ schliesslich einer Oelpumpe vom Lösungsmittel und Pyridin befreit. Es hinterbleibt das rohe 7~{p-Bromphenylsulfonyloxy)-3-(p-bromphenylsLilfohyloxymethy1)-2,4-dioxabicyelo(3,3,1 jnonan der Formel lic

Η"

-Br

das beim Stehen kristallin erstarrt. Es wird aus siedendem Benzol mit Zugabe von wenig Hexan lcristallisiert. Smp- 126-128⁰C; die Kristalle enthalten 2/3 MdI Benzol.

309847/1108

Eine Losung von 1,65 g (5 mM) 7~Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1] non an der Formel lib und 3,0 ml (20 mM) 1₄5.-_:D.iazabicyclo [5 ,4,0) undec-5-en in 25 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird während 45 Minuten auf 110° erhitzt; Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 150 ml Aether verdünnt und nacheinander mit 75 ml 2 N-. Salzsäure, 100 ml Wasser und schliesslich 100 ml 1 N. Natriumbicarbonatlösung -gewaschen . Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 150 ml Aether ausgezogen. Der letzte Aetherauszug wird mit 50 ml Wasser und jede organische Phase schliesslich mit je. 50 ml konzentrierter Kochsalzlösung ausgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magensiumsülfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV und mit Benzol als Eluiermittel wird ein racetnisches Gemisch von 3-Methylsulf onyloxy-aethy 1-2, 4-dioxabicyclo[3,3_sl]non-6-en der Formel lila

CH₃SO₂O-C1I₂V

und seinem optischen Antipoden vom Smp. 54-59° erhalten.

303847/1106

Beispiel 6a

Eiiie Lösung von 6GO mg 7-MethyliHilfonyloxy~3-methylsulfonylo:-:ymethyl~2,4~dioxäbicyclo[3 ,3 ,l]nonan der Formel Hb und 1,4 g Tetra-n butylarroioniumfluorid in 7,5 ml Dimethylformamid v.u.rd unter Stickstoff 7 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Das erkaltete Rcaktionsgcrnisch wird mit 20 ml Hethylenchlorid und 80 ml Aether versetzt und nacheinander mit 80 ml einer BXigcn Katriumbicarbonatlüsung, 100 ml Viasser und 50 ml Kochsalzlösung durchgeschüttelt. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal" mit je 100 ml desselben Lösungsmittelgemisches nachextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öliges Produkt, dessen Spektraleigenschaften denjenigen des reinen, racemischen 3-MetIr7l.suIf onyloxymethyl-2, 4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-ens der Formel-IHa entsprechen. Prüparative Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV mit Benzol als Eluiermittel gibt das kristalline Produkt vom Smp. 53-56° C.

309847/1106

- 42 Beispiel 6b

Ein Gemisch von 300 mg (0,91 mM) 7-Methylsulfonyloxy~3-methylßulfonylöxymethyl-2 ,4-dioxabicyclo[3 ,3 ,Ijnonan der Formel Hb und 15 ml wasserfreiem Toluol wird auf 80⁰C erwärmt und innerhalb von 2 Stunden in 5 Portionen mit insgesamt 300 mg Kaliumtertrbutylat, gelöst in 5 ml tert.-Butanol,versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung" gewaschenj Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Präparative Schichtchromatographie des erhaltenen Rückstandes auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel liefert ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel HIa und seinem optischen Antipoden vom Smp. 50-58°.

309347/1106

- A3 Beispiel 6c

Eine Lösung von 60 mg (0,18 inM) 7-Methylsuli;onyloxy-3~ (methyl- sulfor. yloxym.ethyl)™2 ,4-dioxabicyclo[3,3 ,l]nonan" der Formel Ub in 3 mLdurch basisches Aluminiumoxid.filtriertem Aethylenglykoldimethyläther wird "auf 80⁰C erwärmt und mit e5.ner Lösung von 60 mg (0,54 rnM) sublimiertem Kalium- tert .-butylat in 0,7 ml tert.- Butanol versetzt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt, mit einer gesättigten Kochsalzlösmig versetzt und fünfmal mit je 6 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels und präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluierrnittel erhält man ein racemisches Gemisch,· bestehend aus 3~Methylsulfonyloxyir.eth37l-2 ,4-dioxabicyclo [3,3,l]non-6~en dar Formel IHa und seinem optisclien Antipoden.

309847/1108

- 44 Beispiel 6d

Eine Lösung von 80 mg (0,24 mM) y-MethylsulfonyloxyO- methylsulfonyloxymethyl~2,4~dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in 2 ml über Calciumhydrid getrocknetem Dimethylsulfoxid wird innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von .100 mg Kalium-tert.-butylat (0,89 mM) in 3 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Die Reaktions temperatur wird dabei auf 15°C gehalten. Anschliessend wird mit 10 ml Aether verdlinnt und mit 8 ml 0,5 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gev7aschen. Die wässrigen Schichten werden zweimal mit je 10 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit 5 ml Natriumbicarbonatlb'sung und 10 ml Wasser' gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen in Vakuum erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3~Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-eri der Formel IHa und seinem optischen Antipoden.

309847/1106

- 45 - Beispiel 6e _Λ .

Eine Lösung von 100 mg (0,3 mM) 7~Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dio >:abicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in 5 ml Über Calciumhydrid destilliertem tert.-Butanol wird auf 80⁰C erwärmt und 60 mg (0,54 mM) sublimiertem Kalium- . tert»-butylat, gelöst, in 2 ml tert .-Butanol, innerhalb einer Stunde zugefügt. Nach 6 Stunden Erwärmen auf der gleichen Temperatur werden noch'einmal 11 mg (0,1 mM) Kalium-tert.-butylat gelöst in 0,5 ml tert.-Butanol zugesetzt. Das Reaktionsgernisch wird eine v/eitere Stunde erwärmt, nach dem Abkühlen mit 40 ml Aether versetzt und 5 mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase ergibt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, ei.n racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethy1-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel UIa und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI, das beim Stehen kristallisiert und rein genug fUr den Einsatz in die folgende Reaktion ist.

309847/1106

Beispie 6f

Das 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2, 4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan (28Otng) wird zu 5 ml einer siedenden 2N Kaliumhydroxidl'dsung in absolutem Alkohol gegeben und bei energischem Rühren 2 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das nun kristallin erstarrte" Reaktionsgemisch wird abgekühlt und nach Versetzen mit 5 ml 8% Natriumbicarbonat-Lösung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt das kristalline ra· cemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en, Smp. 53-56° zurück.

309847/1108

Beispiel 6g

Zu einer heissen Suspension von 280 mg 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulf onyloxymethyl-2, 4-dioxabicyclo[3,3,l']nonan in 2,5 ml Isopropanol wird unter kräftigem Rühren 2,5 ml einer siedenden 2 N Kaliumhydroxid-Lösung in Isopropanol gegeben und das entstandene Reaktionsgemisch 3 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Versetzen mit 5 ml einer 8% Natriumbicarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,A-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en als farbloses, bald kristallin erstarrte OeI zurück. Smp. 53-56°C.

09847/1106

Beispiel 7 - 48 -,

Eine Lösung von 61 mg 7-(p-Bromphenylsul£onyloxy)~3-(p-bromphenylsulfonyloxymethyl)~2 _}4~dioxabicyclo[3 ,3 ,*l]nonan der Formel lic und. 220 mg Tetra-n-butylammoniumfluorid in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten auf 60⁰C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Methylenchlorid und 25 ml Aether versetzt und nacheinander mit 8 ml 1N Natriumbicarbonatlösung, 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung geschüttelt. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 10 rnl desselben Lösungsmittelgernisches nachextrahiert. Alle organischen Phasen werden gemeinsam über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel bei vermindertem Druck erhält man ein racemisches Gemisch bestehend aus 3-(p-Bromphenylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6-en der Formel IHb

Χ / 2^υ

und seinem optischen Antipoden vom Schmelzpunkt 114-117°.

309847/1106

Beispiel 8

Eine Lösung von 363 mg (1,55 iriM) jracemischem 3-(Methylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6~en der Formel IHa und 215 mg (1,55 mM) Pottasche in 3,6 ml Aceton und 18 ml Wasser wird in Stickstoff atmosphäre während 18 Stunden unter RUckfluss gerührt. Die ab-

gekllhlte Reaktionsmischung wird dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridschichten x-jerden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und durch eine Säule von 10 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essig-Säureäthylester. Einengen der ersten 60 ml Eluat im Hasserstrahlenvakuum liefert ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxa-

3,8
tricyclo[4,3,l,0 ]decan~4j3-ol der Formel IVa

(IVa)

und seinem optischen Antipoden, das nach Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan bei 134-142° (210-232·°, zugeschmolzene Kapillare) schmilzt.

309847/1106·

Beispiel 8a

Eine Lösung von 75 mg (0,32 mil) racemisch em 3-(Methyl-sulfonyloxymethyl)-2_>4-dioxabicycloi3,3 jl]non-6-cn der Formel IHa und 44 mg (0,32 mM) Pottasche in 0,5 ml Aethylenglykoldimethyläther und 2,5 ml Wasser wird in einem auf 100⁰C gehaltenen Oelbäd während 18 Stunden unter Rückfluss gerUhrt. Die erkältete Reaktionslösung wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit NaCl gesättigt und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie;(auf Kieselgel, Lauf mittel Methylenchlorid: Aceton = 1:1) aufgetrennt. Ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo [4,3,l,0³'⁸ldecan-4ß-ol der Formel IVa und seinem optischen Antipoden wird erhalten.

309847/1106

Beispiel 8b

Zu einer gut gerührten Suspension von 16,5 g (0,05 Mol) racemischem 7-Methylsulfonyloxy-3-(methylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo-[3,3,l]nonan in 125 ml siedenden Isopropanol wird eine heisse Lösung von 14 g Kaiiumhydroxid (0,25 Mol) in 125 ml Isopropanol in einer Portion zugegeben. In wenigen Sekunden entsteht vorübergehend eine klare Lösung, aus der sich jedoch bald Kaliummesylat auszuscheiden beginnt. Nach 3 Minuten kräftigen Rührens bei Siedetemperatur des Lösungsmittels wird das indessen kristallin erstarrte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 25 g Kaliumbicarbonat in 1250 ml Wasser versetzt und von der resultierenden klaren Lösung werden unter vermindertem Druck ungefähr 250 ml abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Wasser-Zugabe auf das ursprüngliche Volumen gebracht und 16 Stunden in Stickstoff atmosphäre unter Rückfluss gekocht. Nachher wird abgekühlt, mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte geben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck das kristalline racemische

""■". 38

Gemisch von 9,lO-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4jß-ol der Formel IVa und seinen optischen Antipoden. In ähnlicher Weise kann für die Abspaltung der Methansulfonsäure auch eine

309847/1 106

2N-Lösung von Kaiiumhydroxid in Aethanol oder in Wasser-Aethylenglykolmonomethyläther 2:1 benutzt werden. Das Produkt kann ohne Reinigung weiter benützt oder wie folgt Über sein Acetat gereinigt werden:

Eine Lösung von 1,46 g des racemisch.cn 9,10-Dioxatricyclo-[4,3,l,0³'^b]decan~4/:i-ols In 25-ml Py rid in und 8 ml Eissigsaureanhydrid wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, man erhält das

3 8 reine racemische 4,ß-Acetoxy-9,I0-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ] decan vom Smp. 97-98°.

Eine Lösung von 198 mg des reinen racemischen 4,3-Ac et oxy-

ο ρ

9,lO-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decans in 8 ml Aethanol und 2 ml 2N wässrigen Kalilauge wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösungen erhält man das reine 9,10-Dioxatricyclo-

q ο

[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ol, das nach Urakristallisation aus Benzol-Cyclohexan bei 250-256° schmilzt (zugeschmolzene Kapillare).

30 9847/1106

Beispiel 8c

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 mM) des Über das Acetat gereinig-

3 8

ten racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ols in 15 ml Pyridin wird unter Rühren mit 2,50 g (12,5 mM) (S)-Ketopinylchlcrid (hergestellt aus S-Ketopinsäure mit Thionylchlorid/Pyridin.S-Ketopinsäure wird von (+)-10-Camphersulf onsäuremonohydrat analog dem Verfahren in Organic Syntheses 45_ 14,55) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zu einer Mischung aus 25 ml gesättigter Katriumcarbonatlösung und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die Methylenchloridlösung wird nach Versetzen mit Benzol im Vakuum eingedampft und der Rückstand viermal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das reine 8S-4ß-(S-Ketopinyloxy)-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan [α]_β = -47° (C = 1 in Chloroform) vom Smp. 183-185°. Die Mutterlauge enthält das rohe 8R-4ß-(S-Ketopinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 '⁸]-decan vom Smp. 111-114°.

Eine Lösung von 1,28 g (4,0 mM) des reinen 8S-4/3-(S-keto-

3 8 pinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decans und 8,0 ml 2,0 N wässrige Kalilauge in 32 ml Aethanol wird 15 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen und sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-

309847/1106

schichten werden eingedampft, der Rückstand zuerst sublimiert ibei 110° (0,02 Torr) ] ,.dann aus Benzol.-Cyclohexan umkristallisiert. Das reine 8S-9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß~ ol der Formel IVa schmilzt bei 251-256°, [a]_ß = -147° (C = 1 in Chloroform) .

309847/1106

Beispiel 8d

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 iriM) des über das Acetat gereinigten racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' jdecan-4ß-ols in 30 ml trockenem Benzol wird mit 1 ml Triethylamin und 2,2 g (15 iriM) (-)-1-Phenyl-äthyliöocyanat 14 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach Eindampfen in Vakuum und Trocknen im Hochvakuum bei 50° wird der Rückstand aus Aethylacetat-Hexan auskristallisiert und fünfmal aus Benzol umkristallisiert. Das erhaltene reine Urethan schmilzt bei 144-145° und zeigt die folgende optische Drehung: [α] = -32° (C = 1 in Chloroform) .

Dieses Urethan (50 mg) wird mit 1,0 ml 2N Kaliumhydroxidl'dsung in Aethanol unter RUckfluss gekocht, dann mit 10 ml Wasser versetzt und auf 5 ml eingedampft. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ml Pentan gewaschen, dann auf 1 ml eingeengt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand, das 8S-9.1O-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-4ß-ol hat die optische Drehung von [α] = -147° (C = 1 in Chloroform).

In analoger Weise kann aus dem reinen racemischen 9,10-Dioxatricyclol4,3,l,0^3>8]decan-4ß-ol mit Hilfe des

309847/1106

3 Rl Phenyl-äthylisocyanates das äR-9,10--Dioxatricyclo[4, 3,1,0 * ^J decan~4ß-ol mit der optischen Drehung Ia]_n = +147° (c - 1 in Chloroform) erhalten werden.

309847/1 106

Beispiel 8e

Eine Lösung von 100 mg des racemischen 4ß,5ß-Epoxy-9,lO-dioxa-

3 8

tricyclo[4,3,1,0 ' Jdecans in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 200 mg Lithiumaluminiumhydrid 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 2N Natronlauge und 0,6 ml Wasser zugegeben, und die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie abgenutscht, der Niederschlag dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Die organischen Lösungen ergeben nach Ein-

O Q

dampfen das reine racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ol.

309847/1106

CO

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 156 mg (1,0OmM) racemischen 9,lO-Dioxa-tricyclo-[4",3,1,O³'⁸IdCCaI-I-AA-Ol der Formel IVa und 0,55 ml (4,00 ml-I) Triäthylarain in 5,0 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer Temperatur von -10° eine Lösung von 0,24 ml Methansulfonylchlorid in 5,0 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 40 Minuten, während welcher Zeit sich das Kältebad auf 0° erwärmt hat, wird mit 25 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 10 ml 1 N. Natriurnbicarbonat-Ib'sung gewaschen. Die Natriumbicarbonatschicht wird'mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen, diese Methylenchloridschicht mit der vorhergehenden Methylenchloridlösung vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Essigsäureäthylester'- aufgenommen und durch eine Säule von 5 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäureäthylester, engt die ersten 50 ml des Eluats ein und erhält als Rückstand ein rohes racemisches

3 8

Gemisch von 4/3-Methylsulfoüyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ] decan der. Formel IVb

* · " " . .CH₀SO₀O

(IVb)

und seinem optischen Antipoden, das ohne weitere Reinigung in «die nächste Reaktion eingesetzt werden kann. Es kann aber auch aus

309847/1106

Aethylacetat-Pentan oder Aether -Methylenchlorid umkristallisiert werden, Smp. 102-106°.

3 81 In analoger Weise wird aus dem 8S-9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ^J~ decan-4ß-ol das 8S~4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo [4,3,l,O^3j8]decan der Formel IVb, Smp. 120° (Zersetzung) (Aethylacetat-Hexan), Iot]_D = -90° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

30 98 47/1106

Beispiel 9a

Eine Lösung von 550 mg (3,52 mmol) des racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-4ß-ols in 25 ml Über basischem Aluminiumoxid filtrierten Aether wird mit 900 mg Natriumhydrid (50%-ig) versetzt und 3 Stünden am Rückfluss gekocht. Danach fügt man 2 ml Schwefelkohlenstoff hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden. Schliesslich gibt man 2 ml Methyljodid dazu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Er-. kalten des Reaktionsgemisches wird mit feuchtem Aether und nachfolgend mit Wasser das überschüssige Natriumhydrid zerstört. Die organische Phase iwird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Vertreiben des Lösungsmittels erhaltene OeI wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Nachdem eine äusserst

unangenehm riechende Komponente aus der Säule ausgetreten ist, wird das Eluat gesammelt und eingedampft. Durch wiederholte Kristallisation des Rückstandes aus Heptan wird

O Q

das racemische Gemisch aus 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]-decari-4ß-methylxanthogenat der Formel IVc

Il

OCSCH₃

(IVc;

und seinem optischen Antipoden, Smp. 81-82°, erhalten.

309847/1106

Eine Lösung des im Beispiel 9 erhaltenen rohen, racemischen 4ß-Methyrsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,ljO *⁸]decans der Formel IVb in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre unter RUhren mit 2,5 ml einer frisch zubereiteten 1 K . Lb'sung von Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem DimethylsulfoxLd versetzt und 40 Minuten gerllhrt. Dann verdünnt man die Reaktionslösung mit 50 ml Aether und wäscht sie viermal mit je 10 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Schicht wird eingeengt, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung durch eine Säule von 2 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid, engt die ersten 50 ml des Eluats im Wasserstrahlvakuum ein und erhält als Rückstand das

3,8 racemische Gemisch von 9,lO-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ) dec-4-en

der Formel V

(V)

und seinem optischen Antipoden als weiche wachsartige Substanz. Smp. 103-105 °'.

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxa- · tricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan das 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]dec-4-en, Smp. 108-114°; Ia]₀ : +11° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

309847/1106

..- 62 J
Beispiel lOa

Zu einer siedenden Lösung von 4,68 g racemischen 4ß-Methyl~

3 8 sulfonyloxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan in 40 ml Is.opropanol x^ird eine heisse Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxid in demselben Lösungsmittel in einer Portion zugegeben und das so entstandene Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit erstarrt das Reaktionsgemisch kristallin von dem ausgeschiedenen Kaliummesylat. Es \«?ird dann mit 100 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Pentan-Aether 9:1 gelöst und durch eine Säule gefüllt mit 100 g Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Die ersten 500 ml des Eluats ergeben nach dem Eindampfen das racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo-

3 8

[4,3,1,0 ' ]dec-4-en der Formel V und seinem optischen Antipoden.

3-09847/1106

- 63 Beispiel 10b

3 8 Zu. einer Lösung des racemiscben 9,10-Dioxatric3'^-clo[4,3,l,0 ' ]

decan-4ß-methylxantogenats in Methylenchlorid wird die zehnfache Menge Natriumcarbonat gegeben und das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse vjird in einem Pyrolyserohr auf 150⁰C erhitzt. Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,
l,O³'⁸jdee-4-en.

309847/1 106

Zu einer Lösung von 165 mg des racemischen 9,10-

3 8

Dioxatrieyclo[4,3,1,0 ' ]dec-4-ens in 4 ml Methanol \-7erden unter Rühren bei Zimmertemperatur 865 mg Kaliumbicarbonat und 740 mg Benzonitril gegeben. Zu dieser Mischung werden in Abständen von 8 Stunden in 5 Portionen von je 0,3 ml 30 % Wasserstoffperoxid gegeben und das Rühren 10 Stunden fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch werden 25 ml Methylenchlorid gegeben, zweimal mit 2 % Natriumhydrogencarbonatl'dsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gebildetes Benzamid wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan entfernt. Das verbleibende . OeI kann direkt in die nächste Reaktion eingesetzt, oder an 22 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert werden. Elution mit Petroläther/Benzol (7:3) liefert das racemische Gemisch aus 4ß,5/3-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' jdecan der Formel

und seinem Antipoden (Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 181-182°), sowie als Hauptprodukt das racemische Gemisch aus

3 8 4a,5a-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan der Formel

309847/1106.

(VI).

und seinem Antipoden.

(Smp. nach Kristallisation aus Aethcr/Pentan 146-156°).

In analoger Weise-wird aus dem 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-

3 8

dec-4-en das r5S-4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan,

Smp. 169-171°, i<>·)^ -95° (c=l in Chloroform), sowie das 8S-4/5, 5/'₎-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan, Smp. 180-182°, la]_D= -87° (c=l in Chlorofrm) erhalten.

309847/1106

Beispiel lla

Zu einer Lösung von 350 mg (2,53 mM) des racemischen 9,10-

3 8

Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]dec-4-ens in 45 ml durch Aluminiumoxid der Aktivität I gefilterten Chloroform werden 1,1 g
(11 mM) fein pulverisiertes Kaliumbicarboiiat, dann unter
Rühren 570 mg 857_c~ige m-Chlorperbenzoesäure (2,8 lriM) zugegeben. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt, filtriert, das Filtrat zweimal mit je 30 ml einer IN Katriuincarbonatl'ösung gewaschen, die organische Lösung
durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
auf 20 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol 7:3 wird das racemische 4/3,5/}-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan als Hauptprodukt und mit Benzol das racemische 4a,5a-Epoxy-9,lO-

3 8
dioxatricyclo[4,3,l,0 ' jdecan eluiert.

309847/1106

_ 67 -

Beispiel 12

Eine Lösung von 800 mg (5,2 mM) des racemischen cCj5a -Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decans in 35 ml 24%igem w'assrigem Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen». Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das reine racemische Gemisch aus 4ß-Amino-9 ,lO-dioxatricyeJ.0 14,3 ,1,0 * J-decan-5a-ol der Formel

H₂N H

(VII)

und seinem optischen Antipoden in Form farbloser Kristalle, Smp. 178-18O°C (Sublimation um 140°C).

309847/1106

In analoger Weise wird aus dem 8S-4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyelo[4,3,l,0 ' ]decan das 8S-4ß-Araino-9,10-dioxatricyclot4,3,l,0³⁾⁸]decan~5a-ol, Smp. 176-178°, [a]_D = -155° (C = 1 in Chloroform) erbalten.

309847/1 106

Eine Lösung von 143 mg des rohen Gemisches aus dem racemischen

3 8

4a,5a-Epoxy-9,I0-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan und des entsprechenden /3-Epoxids in 5 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 100°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst, und diese Lösung zur Entfernung des unreagierten jß-Epoxids zweimal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen. Nach Einengen der wässrigen Phase erhält man das reine racemische 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0³⁾⁸]-decan-5a-ol, Smp. 178-180°.

309847/1106

Das racemische 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo

T4,3,1,O³'⁸] decan-5a-ol (400 mg; 2,34 mM) v/ird in 18 ml einer l,23%igen methanolischen Salzsäurelb'sung gelöst und unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gertihrt. Während dieser Zeit beginnt das racemische 2~exo-Amino-3,4-endQ-dihydroxy~8-methoxy-7~oxa-bieyclo[4,3,0]nonan Hydrochlorid ' aus der Reaktionslösung zu kristallisieren. Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der weisse, .kristalline Rückstand durch Zugabe von einigen ml Methanol und Äbdestillieren von Überschüssigem Chlorwasserstoff befreit. Das so erhaltene 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan -Hydrochlorid - Racemat, bestehend aus der Verbindung der Formel

. HCl (VIII a)

und ihrem optischen Antipoden, schmilzt bei 242-44°C« Eine Lösung von 35 mg dieses Hydrochloride in 5 ml Wasser wird auf eine lonenaustauschersäule (Dowex-1-OH-) aufgetragen und mit 250 ml Wasser eluiert. Die wässrige Lösung wird einge

309847/1106

dampft, zurück bleibt das freie racemische 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8~methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,O]nonan vom Snip. 96°.

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß~Amino-9,10-dioxat;ri-

3 B
cyclo{4,3,l,0 ' ]decan-5a-ol das·6S~2~exo-Amino-3,4-endodihydroxy-8 -methoxy -7 -oxab i.cy clo [4,3,0] nonan-Hy drochlorid, Smp. 235-236°, [α]_β = 117° (C - 1 in Chloroform) erhalten.

309847/1 106

Beispiel 14

Eine Lösung von 45,6 mg raceraischen 9,10-Dioxatricyclo[4, 3,1, O ' ] dec-4-en und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 1,0 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, mit 3 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand ist das racemische 4-endο-Hydroxy-8~methoxy-7-oxabicycloUi,3,0]non-2~en, (Dünnschicht chrom auf Kieselgel, mit AethylacetaL: als Lauf mittel, RF : 0,36) bestehend aus der Verbindung der Formel

und ihrem optischen Antipoden,

309847/1106

Beispiel 15

Eine Lösung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens in 3 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 1.1 Aequivalent m-Chlorperbenzoesäure und eines Ueberschusses an Kaliumbicarbonat während 26,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden 5 ml Methylenchlorid zugegeben, die Mischung mit 3 ml 2% Katriumbicarbonatlösung extrahiert, die Methylenchlorid-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid das racemische Gemisch, bestehend aus 2,3-exo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo(4,3,0]nonan der Formel

309847/1106

und seinen optischen Antipoden eluiert wird. Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) liefert das racemische Gemisch, bestehend aus 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]nonan der Formel

OCH₃

.und seinem optischen Antipoden.

(VI'a)

309847/1106

Beispiel 15a

Eine Mischung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-iüethoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens, 1 ml Methanol, 183 mg Benzonitril, 217 mg Kaliumbicarbonat und 34 mg 90% Wasserstoffperoxid wird bei Raumtemperatur gerührt, und mit je 34 mg 90% Wasserstoffperoxid nach 17 und 26 Stunden versetzt. Nach weiteren 16 Stunden werden 3 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 10% Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die wässrigen Auszüge dreimal mit Methylenchlorid zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt wird das

Benzamid durch " Kristallisation aus

Methylenchlorid/Pentan entfernt, und der verbleibende Rückstand an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/ Aethylacetat (5:1) wird das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-exo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo 14,3,0] nonan und seinem optischen Antipoden erhalten. Weitere Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) ergibt das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]-nonan und seinem optischen Antipoden.

309847/1106

Beispiel 15b

Eine Lösung von 64 mg des raceinischen 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabic3'clo[4,3,0]non-2-ens, 207 mg N-Bromacetamid in 15 ml Aceton und 6 ml.Wasser wird während Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Aceton am Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wird mit. insgesamt 19 ml Methylenchlofid extrahiert, die Methylenchlorid-Extrakte mit 2 ml 2% Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Präparative Dünnschicht-Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Methylenchlorid/Aethylacetat 4:1) ergibt ein Gemisch von isomeren Bromhydrinen. Dieses wird während 1 Stunde in 2 ml 2,5% Kaliumhydroxid in Methanol gerührt, zur Mischung 20 ml Wasser und Kochsalz bis zur Sättigung gegeben. Dann wird die gesättigte Lösung 4-mal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 15a in das racemische 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4.3.0]nonan und das entsprechende 2,3-exo-Epoxy-Racemat aufgetrennt. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

309847/1106

■ - 77 -

Eine Lösung von 170 rag des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7~oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens in 1,5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden, wiederum bei Raumtemperatur, im Hochvakuum abcestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals abdestilliert. Der ölige Rückstand wird auf präparativen Kieselgel-Platten mit Aetttylacetat chromatographiert. Das racemisehe 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-en wird als öliges Produkt erhalten.

309847/1106

Beispiel 15c

Eine Lösung von 62 mg racemischem 4a,5a-Epoxy-9,10-d.ioxa-Jtricyclo[4, 3,1,0 ' Jdecan in 6 ml trockenem Methanol wird bei

0° mit 6 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und bei derselben Temperatur während 1 Stunde gerührt. Darauf werden 50 mg feines Kaliumbicarbonat zugegeben, die Mischung während 5 Minuten gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem racemischen Gemisch d_es 2,3-endo~Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonans der Formel Vl'a und seinem optischen Antipoden.

309847/1106

Eine Lösung von 30 rag des racemischen 2,3~endo-Epoxy-4-endo-hydrox3^-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonans in 0,3 ml Dioxan und 2 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird in ein Glasrohr eingeschmolzen und während 1 Stunde auf 120° erhitzt. Das Produkt wird am Vakuum eingedampft, worauf das racemische Gemisch, bestehend aus 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-inethoxy-7-oxabicyclol4,3,0] nonan der Formel VIII und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI erhalten wird.

309847/1106

Beispiel 17 .

Das racemische 2-exo-Amino~3 ,4-endo~dihydroxy~8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,0]nonan Hydrochlorid (350 mg; 1,46 mM) wird zusammen mit 250 mg (1,84 mM) kristallinem Natriumacetat bei 0 - 5°C in 6 ml 50%iger wässriger Essigsäure gelöst und zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren in Argonatmosphäre und beim Kühlen mit Eis-Wasser-Bad innerhalb 40 Minuten 1,5 ml einer 3 N Natriumnitritlösung zugegeben. Nach insgesamt 80 Minuten wird das Reaktionsg'emisch mit einer Suspension von 6 g •Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Wasser neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand ist das racemische o-exo-Formyl-S-methoxy^-oxabicyclo [3,3,0] octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

9CH3 .

-Q

{ (IXa)

OH

und ihrem optischen Antipoden. Dünnschichtchromatogramm: R„ = 0,28 auf Silicagef mit EssigSciureäthylester als Laufmittel.

309847/1 106

In analoger Weise wird aus dem 6S-2-exo~Amino~3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-I-Iydrochlorid das lS-6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, erhalten. Das Produkt ist instabil und v?ird sofort weiterverarbeitet.

309847/1106

Eine Lösung von 25 mg (0,123 mM) des racemischen 2-exo-Amino-3,4-endo-dih3'droxy-8-ir.ethoxy-7~oxabicyclo [4,3,0] nonans in 5 ml trockenem Aethylenglykol-dimetliyläther wird bei 0^to unter Rühren mit 120 mg Kaliumacetat versetzt und während 10 Minuten Distickstofftetroxid langsam in die Lösung geleitet. Dann wird das Überschüssige Distickstofftetroxid durch Spülen mit Stickstoff entfernt, die Lösung mit 10 ml Wasser und 1 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und.mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Auszug wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, Der Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,"3,0]octan-7-endo~ol bestehend aus der Verbindung der Formel IXa und ihrem optischen Antipoden.

309847/110

Beispiel 18

Eine Lösung von 29,6 mg (0,158 mM) des frisch hergestellten raceniischen 6~exo-For]uyl-3-inethoxy--2--oxabicyclo [3,3,0]octan-7-endo-ols in 3 ml trockenem Aethylenglykoldimethyläther wird mit 120 mg (0,32 ml-1) 1-Tripbenylphosphoranyliden-2-heptanon (S.: M. Miyano et al, Tetr. Letters, 19.69. 1615 und J. Org. Chem. 37.· 3.810) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 11 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird durch pra'para.tj.ve DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene racemische 3-Methox3⁷-6-exo- (3-oxo-trans-l-octenyl) -2-oxabic)⁷clo[3,3,0] octan-7-endo-ol, bestehend aus der Verbindung der Formel

(XC)

, - OH '

und ihrem optischen Antipoden ist ein "gelbliches OeI, das im Infrarotbereich bei 2,80; 2,90; 5,92; 5,98; 6,15 μ und im Ultraviolettbereich bei 230 mu Absoptionsmaxima hat. Schmelzpunkt seines 7-endo-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-Derivats, erhalten aus dem obigen Produkt mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und Pyridin, ist 73-75,5°.

309847/1106

• ~ 84 -

Beispiel 18a

Eine Lösung von 550 mg (2,96 ml4) des frisch hergestellten racemischen 6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ols in 18 ml trockenem Aethylenglykoldimethylather wird mit 1,39 g (4,4 rriM) l-Tributylphosphoranyliden-2-heptanon (Sdp. 130° bei 0,001 Torr, S.: N. Finch, J.J. FiUt: Tetr. Letters, Γ9_69 4639) versetzt. Die erhaltene LU sung wird unter Stickstoff während 2 Stunden bei 50° und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, das racemische 3-Methoxy~6-exo- (3-ox.o-trans-loctenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel" mit Essigsäureäthylester als Laufmittel gereinigt (OeI, erstarrt kristallin nach Aufbewahren bei -20°, Smp. 8,5-9,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-o-exo-Formyl-S-methoxy-2-oxabicyclol3,3,0]octan-7-endo-ol, das lS-3-Kethoxy-6-exo~ (3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, Smp. 11,5-13°, Ul^⁰= -69 + 1° (c=U in Chloroform) erhalten.

309847/1106

Beispiel 19

Eine Lösung von 50 mg (0,177 mM) des raceraischen 3-Methoxy-6-exo~(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0] octan~7-endo-ols in 9 ml Methanol wird unter Rühren bei 0° mit einer Lösung von 338 mg (8,95 mM) Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Die Lösung v?ird 17 Minuten bei 0° gc~ rührt, dann auf 150 ml Wasser gegossen. Die entstandene Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand 1 Stunde bei 25° im Vakuum von 0,1 Torr, getrocknet. Das zurückgebliebene OeI wird durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel in zwei Fraktionen getrennt. Die v.'eniger polare Fraktion besteht aus dem racemischen 3~Methoxy-6~exo- (3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo

[3,3,Ojoctan-7-endo-ol , bestehend aus der Verbindung der Formel OCH₃

(X)

HO H

/■>■

und ihrem optischen Antipoden (R' auf Silicagel mit Essigsäure-Sthylester als Laufmittel 0,31j Smp. seines Ms-p-Nitrobenzoyloxy-Derivates, erhalten aus dem obigen Produkt mit p-Nitrcbensoyl-

309847/1106

chlorid und Pyridin, ist 72-76°), die polareren aus dem race-ππ. sehen 3-Methoxy-6-exo-OS-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

OCiU

(Xa-)

OH . H OH

und ihrem optischen Antipoden ( R_ auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittcl 0,25j Smp. seines'Bis-p-nitrobenzoyloxy-Derivates ist 135-137,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-3-Methoxy-6~exo-(3-oxo-transl-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,,0]octan-7-endo~ol das lS-3-Methoxy-6-exo-(3S~hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan~7-

9n

endo-ol, OeI, [ol]ZT= -72 + 1° (c= 1% in Cloroform) und das IS-

L) ~—

3-Methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol, Smp. 50-57°, Ia]^⁰= -88 +1° (c = 1% in Chloroform) .

309847/1106

Das als Nebenprodukt entstehende 3-Methoxy - 6-exo~ (3R-hydroxytrans-1-octenyl)-2-oxabicyclol3,3,0]octan-7-endo-ol kann wie folgt in den Prozess zurückgeführt werden:

Eine Lösung von 50 ag des racemischen 3-Methoxy-6~exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7~endo-ols in 0,78 n«l Methylenchlorid wird in einer Stickstoff atmosphäre 17 Stunden mit 782 mg aktivem, gefälltem Mangandioxid (Firma Merck, Darmstadt) gerührt. Dann wird das Gemisch durch Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand ist das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3_}3,o]octan-7-endo-ol.

309847/1106

Claims (16)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX, . ,

'■ ^Z4

/ (IX)

'CHO

in der Z, und Z₁- unabhängig voneinander freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, ihres optischen Antipoden und Racemates, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VIII,

(VIII)

HO OH

in der Z, die unter der Formel IX genannte Bedeutung hat, ihrem optischen Antipoden oder Racemat oder einem Säureadditions-

309847/1106

salz davon, die Aminogruppe diazotiert und die erhaltene Diazoniumgruppe unter Ringverengung eliminiert und eine erhaltene Verbindung der Formel IX, worin Z₅ eine Hydroxygruppe ist, ihren optischen Antipoden oder Racemat, gewünschtenfalls verethert oder verestert und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat gewünschtenfalls in die optischen Antipoden trennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe mit salpetriger Säure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon diazotiert.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe mit salpetriger Säure diazotiert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe in wässriger Essigsäure mit Natriumnitrit diazotiert.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe mit einem Ester oder Anhydrid der salpetrigen Säure diazotiert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX, in

309847/1106

der Z, eine durch ein Niederalkanol verätherte und Z₁- eine freie Hydroxygruppe bedeutet, deren optischen Antipoden, oder Racemat, herstellt.

7. _u Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX, in der Z, die Methoxygruppe und Z,- die Hydroxygruppe bedeutet, oder deren optischen Antipoden oder Racemat, herstellt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch ge-

. kennzeichnet, dass man ein racemisches Ausgangsmaterial verwendet .

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden trennt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

309847/1106

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

13. Verbindungen der Formel IX ,

' ^ZA

(IX)

CHO

worin Z, und Z,- unabhängig voneinander freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, ihre optischen Antipoden und Racemate.

14. Verbindungen der Formel IX gemäss Anspruch 13, in 'der Z, eine durch ein Niederalkanol verätherte und Zj- eine freie Hydroxygruppe bedeutet, ihre optischen Antipoden und Racemate.

15. Das Racemat einer Verbindung der Formel IX gemäss Anspruch 13, in der Z, die Methoxygruppe und Z₁- die Hydroxygruppe bedeutet.

309847/1106

16. Die optisch aktive Verbindung der Formel IX gemäss Anspruch 13, in welcher Z die Methoxygruppe und Zn die Hydroxygruppe bedeuten.

3Q9847/1106