DE2305084A1

DE2305084A1 - Ein neues hydroxymethyl-dioxabicyclononen, dessen ester und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE2305084A1
Application number: DE19732305084
Authority: DE
Inventors: Robert Burns Prof Dr Woodward
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-02-10
Filing date: 1973-02-02
Publication date: 1973-08-16
Also published as: FR2171233A1; BE795193A; NL7301809A; JPS4886879A; GB1415214A; FR2171233B1

Description

4-8011/1+2/+ 2305084

Deutschland

Ein neues Hydroxymethyl-dioxabicyelononen, dessen Ester und Verfahren zur Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Hydroxymethyl-dioxabieyelononen, dessen Ester sowie Verfahren zur Herstellung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, sterisch kontrollierten Methodikverfahren.

Die Erfindung betrifft insbesondere 2,4-Dioxabicyclo [3,3,l]non-6-enderivate der Formel III

Z_n CH_n^V- Ο—/·\ . (HD

worin Z, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ihre optischen Antipoden, racemische Gemische dieser Verbindungen und Methodikverfahren zu ihrer Herstellung.

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23Ö5084

Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass mit Hilfe von leicht zugänglichen und billigen Ausgangsmaterialien Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich vorkommenden als auch von neuen synthetischen Prostaglandine!! Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit hohen Ausbeuten. Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet flir eine technisch durchführbare Synthese der genannten Prostaglandine.

In erster Linie können daraus die Prostaglandine der F.-Reihe hergestellt werden, die durch eine α-ständige, gegebenenfalls ungesättigte AlkancarbonsSure in 8-Stellung, eine ß-ständige Hydroxyolefingruppierung in 12-Stellung und zwei cx-ständige llydroxjrgruppen in 9,11~Steilung charakterisiert sind.. In.zx^eiter Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E, A und B Reihe, ferner von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden

Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische Wichtigkeit sind bekannt und beispielsweise von M.P.L. Caton in Progr. Med. Chem. 8. , 317 (1971) dargelegt.

• Die hier verwendete, allgemein Übliche Prostaglandinnumerierung wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Struktur besitzt:

9 8 Io .

11 12 13 14 15 16 17 18 19 2o 309833/1 1 31

■- 3 -

In den obigen, sowie in den nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche Substituenten werden mit α bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese werden mit β bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Sub~ stituenten können in α- oder β-Konfiguration vorliegen. Es wird die übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostansäure dargestellt ist. FUr die Übliche Prostaglandinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergström, Science, 157., 382 (1967), M. P.L. Cat on, . Progr. Med. Chera. JL, 317,. (1971) und Niels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, S. 14, April 30, 1971.

Die stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine unter Verwendung der neuen erf indungsgemclssen Verbindungen geschieht nach einem neuen, eigenartigen,mehrstufigen Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine F_2a (PGF^) (XIIIa) und F_3a XIIIb) wieder

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Syntheseschema

OH

(XI a,b)

(XII a,b) " (Mil a,b)

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In den Formeln Xa, XIa, XIIa und XIIIa bedeutet R die Gruppe * H

-C = C _VC,-(CH₂)₄CH₃ , . H ^H '^0H

in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe

H ' HH

' H H OH

und in der Formel Xc, die Gruppe

-C=O-C- (CH₂)₄CH₃ HO

Im vorstehenden S'chema werden nur die zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen F~ und F~ führenden Verbindungen aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung wi.rd weiter unten "eingegangen.

Die einzelnen Reaktionsstufen werden im Folgenden kurz beschrieben. Eine Beschränkung auf diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Reagenzien "ist daraus, nicht abzuleiten,

1. Stufe

Cis-Cyclohe'xan-l,3,5-triol[K.H. Steinacker und H. Stetter, Chem. Ber. jS5_, 451 (1952)] wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder

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einem Acetal, in die Verbindung der Formel I Übergeführt, in der X-j_ und X2 zusammen die Oxogruppe be'deuten. Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z..B. Benzol oder Aethylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur von etwa 20° bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt.

"Die Verbindung der Formel I, in der X, ein Wasserstoffatom und X„ die Hydroxygruppe bedeuten, ensteht, wenn eis-Cyclohexan-l,3,5-triol unter ähnlichen Bedingungen mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, •z.B. dem Hydrat oder einem seiner Acetale, umgesetzt wird.

2. Stufe

Eine Verbindung der Formel I wird durch Reduktion in eine .Verbindung der'Formel .II, worin Z-, und Z^ Hydroxygruppen sind _t übergeführt. Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, oder Natriumborhydrid^ verwendet "werden. Di« Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 10° und 100°, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid werden vorzugsweise in ätherartigen Flüssigkeiten^wie Diethylether, Aethylenglykol-dimethyläther, Diäthylenglykol-dimethyl äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan angewendet. Mit Natriumborhydrid kann in niederen Alkanolen, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.Butanol_Joder auch in Wasser reduziert werden.

309833/1131 · - .

3. Stufe

Die in der 2. Stufe hergestellte unter die Formel Il fallende Verbindung, worin Z^ und Z^ Hydroxygruppen sind₍wird mittels Methansulfonylchlorid und Pyridin in ihr ebenfalls unter die Formel II fallendes Dimesylat übergeführt. Die Reaktion kann . in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei niedrige Temperaturen, etwa -20°, einzuhalten sind. Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triethylamin als Protonenakzeptor und. Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden.

4. Stufe

Die \7erbindung der Formel II, worin Z., und Z„ veresterte ..." ; Hydroxygruppen, z.B. .Mesyioxygruppen bedeuten, wird . -'.:. " durch Abspaltung von H-Z₂ mittels einer Base unter Ausbildung der Doppelbindung in die Verbindung der Formel III verwandelt, in der Z, die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsmaterial hat. Als Basen können organische oder anorganische Basen benutzt werden. Besonders geeignete Basen sind das 1,5-Diazabicyclo[5,4,0] undec-5-en, das z.B. in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 110° oder, das tetra-n-Butylammoniumfluorid, das z.B. in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 60° verwendet werden kann. Besonders bevorzugt werden Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, .z.B. in Niederalkanolen, wie Isopropanol bei erhöhter, z.B. RUckflusstemperatur .

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':■■■; =· Bei der Reaktion gemäss dieser Stufe entsteht ' ·-"·' das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt .werden kann. Falls gewünscht, kann das Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden gespalten werden.

■5. Stufe '

Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Z-, beispielsweise eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat, kann in überraschender Weise in die tricyclische Verbindung der Formel IV, worin Z~ eine Hydroxygruppe ist, übergeführt werden. Diese Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise ·. die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe aber nicht

eines fünfgliedrigen und eines* siebengliedrigen Ringes erwarten würde.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther-Wasser-Gemisch in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 80° ausgeführt.

Die Umsetzungen der 4. und 5. Stufe können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man einen unter die Formel II fallenden Diester, z.B. Dimesylat, mit einer Lösung von Hydroxylionen, z.B: mit'einer Alkali-, wie Kaliumhydroxidlösung, in

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in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Isopropanol, behandelt. Die rohe Verbindung der Formel IV oder ihr Racemat kann, wenn erwünscht, Über ihr Acetat gereinigt werden.

Wenn vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel IXI und seinem optischen Antipoden, ausgegangen wird, erhält man das ■ racemisehe ' Gemisch^bestehend aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftrennung in die Antipoden erfolgen, wie weiter hinten ausgeführt wird. Anstatt vom Racemat

kann man aber auch von der optisch aktiven Verbindung der Formel II ausgehen, wobei unmittelbar die optisch aktive Verbindung der Forme IV erhalten wird. .

6. Stufe

Der sekundere Alkohol der Formel IV, worin Z^ eine Hydroxygruppe ist oder sein Racemat wird in üblicher Weise mittels Methansulfonylchlori.d und einer geeigneten Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid _} in die Verbindung der Formel IV, in der Z~ die Mesyloxygruppe bedeutet, übergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in die optischen Antipoden vorgenommen werden, wie weiter hinten näher erläutert wird.

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7. Stufe

Der Methylsulfonylester der Formel IV oder sein Racemat wird durch Abspalten von Methansulfonsäure in die ungesättigte Verbindimg der Formel V oder deren Racemat übergeführt. Die Abspaltung erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B. von Kalium-tert,-butylat , foder 1,5-Diazabicyclo[5,4,O]undec~5-en, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, oder bevorzugt in Anwesenheit von einem Alkali- · hydroxid, xtfie Kaliumhydroxid, in einem siedenden Niederalkanol, wie Isopropanol.

8. Stufe

Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid,z.B. mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzpesäure, oder bevorzugt mit einer Peroxyimidsäure, zum Beispiel Peroxybenzimidsäure, zu einem Gemisch, bestehend aus dem a-Epoxid, der Formel VI und dem entsprechenden /3-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° oxidiert. Bei der Verwendung einer Persäure,.wie ra-Chlorperbenzoesäure,entsteht das β-Epoxid, als Hauptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxy-imidsäure .wie Peroxybenζimidsäure die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten Benzonitril oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kalium-

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bicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. in Methanol, herstellbar ist, wird Überraschenderweise mehr a~ als ß-E'poxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch

Chromatographie getrennt, oder als Gemisch weiterverarbeitet werden. Das abgetrennte ß-Epoxid oder dessen Racemat kann mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden. Dadurch wird das ß-Epoxid in den Prozess zurückgeführt. Eine allenfalls gewünschte Racematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.

9. Stufe

-Im oc-Epoxid der Formel VI oder seinem Racemat kann der Epoxidring beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Wasser_tbei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 150°, gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder Säureadditionssalze davon entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass "die 4ß-Amino-5ct-hydroxyverbindung der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere 5ß-Amino-4ot-hydroxyverbindung wird nicht» oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls entstandenes Racemat aufgetrennt werden.

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10. Stufe

Eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon können in Anwesenheit eines Niederalkanols_; wie Methanol^durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Verbindung der Formel VIII, worin Z, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, bedeutet, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden . Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° durchgeführt werden.' Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen Racemates ist auch hier möglich.

Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aminolyse des Epoxids und Spaltung der 6-10 Bindung im tr!cyclischen Gerüst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem ot-Epoxid der Formel VI oder ihrem B.acemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-alkoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan der Formel VI¹ oder in dessen Racemat die Epoxygruppierung nach der Methode der 9. Stufe aminolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII oder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V'

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ZOUUUOH

oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der Htthode der 8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI¹ oder ihr Racemat erhalten wird.

11. Stufe

Aus der Verbindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Säureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten, wobei gleichzeitig eine Ringverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z, Niederalkoxy,wie Methoxyj und Zi- Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht. Die Abspaltung kann durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure, wie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-

monomethyläther,vorzugsweise bei erniedrigter Temperatür, z.B. zwischen etwa -10 und +50°j durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden getrennt werden.

12. Stufe

Der Aldehyd der Formel IX.worin Z^ Methoxy und Z₅ Hydroxy bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen

verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin F2_a oder

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auch zum F~ fuhren. Es kann daraus die Verbindung der Forniel Xa durch Reaktion mit dem in Üblicher Weise aus 2~(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methyllithium bereiteten Wittig Reagens [E.J.Corey et al., Ann. New York Acad.'Sci. ISO 33 (1971)] hergestellt v/erden. Der Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -78° und etwa -25° in Tetrahydrofuran oder Aethylenglykol-dimethyläther, wobei eine trans-Doppelbindung gebildet wird. In analoger Weise kann daraus die Verbindung der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-nheptenyl-triphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. _93, 1490 (1971)] eingesetzt wird.

Falls als Ausgangsmaterial das Racemat bestehend aus der Verbindung der Formel VI und ihrem optischen Antipoden verwendet wird, so erhält man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solches weiterverarbeitet werden kann.

Verwendet man anstatt 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphoniumjodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, s.o erhält man wiederum ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt weiterverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert werden kann. Zum gleichen Diastereomerengemisch gelangt man, wenn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw.

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ORIGINAL INSPECTED

2 -Hydrox}·- hop teny !phosphoniumverbindungen ein entsprechendes 2-Oxo-heptyl- bzw. 2-Oxo-heptcnylderivat, z.B. 1-Triphenylphosphonium-2-heptanon-bromid bzw. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete l-Triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M. Miyano und C.R. Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem komplexen Hydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je zwei optische Antipoden gespalten werden.

13. Stufe

Die cyclischen Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z, z.B. Methox}⁷ und Zt- Hydroxy bedeutet, ihre Racemate oder die entsprechenden Diastereomerengemische werden unter sauern Bedingungen zu der Verbindung der Formel XIa bzw. der Formel XIb oder ihren Racematen hydrolysiert.

Diese Verbindungen können in der freien Aldehydform •oder in der cyclischen Halbacetalform der FormelXII vorliegen.

Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel

Xa oder b enthalten die Trihydrox3'verbindungen bereits alle sterischen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das natürliche, optisch aktive PGF₂ bzw. PGF₃ übergeführt werden zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel X a oder b ausgegangen wird, erhält man das Racernat bestehend aus einem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem

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'der üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren, erfolgen. Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Diastereomerengemische, die als solche weiterverarbeitet oder analog zu den in der Stufe 12erwähnten Methoden aufgetrennt werden können.

14. !Stufe .

Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb ι entsprechende HalbacetaÜe der Formel XIIa oder XIIb oder auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemische werden schliesslich mit dem Wittig Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansäure [E. J. Corey, T.K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N.M. Weinshenker, J.Amer.Chem. Soc. 9^₅ 397 (1970) und 91, 5675 (1969)] in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwald, Mv Chaykowsky

and E. J. Corey,.J.'org. Chem.' _28, 1128 (1963)] in das Prostaglandin Έ~ der Formel XIHa bzw. F₃ der Formelxnib übergeführt. Bei dieser Reaktion \-?ird bevorzugt eine cis-Doppelbindung gebildet

Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln XIa oder XIb₅XIIa oder XUb wird unmittelbar das natürliche, optisch aktive PGF₀ bzw. F₀ erhalten. Falls von

2a 3a

dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb₅XIIa oder XHb ausgegangen wird, erhält man ein Racemat bestehend aus einem

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Gemisch von natürlichem PGF₂ bzw. F- und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen.

Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Gemische bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F₉ bzw.

Fo und ihren Diastereomeren.die als solche verwendet oder wie 3a . '

in der Stufe 12 erwähnt aufgetrennt werden können.

Die Spaltung der vorstehend genannten Racemate in ihre optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Eine dieser Methoden besteht darin₄ dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden tremit und die einzelnen diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien spaltet.

Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche,, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das Racemat der Verbindung der Formel XIII,Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racemate umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der. Formel IX und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat,. z.B. 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydra-

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zonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV,. Viii oder X mit einem Dicarbonsäureanhydride. B.Phthalsäureanhydrid,zum Racemat eines sauren Halbesters.

Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen , z.B.Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Brucin, (-f)-Chinidin, (-■)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-)-l-Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten,zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren. Salzen,umgesetzt werden.

Die vorstehend genannten Hydroxygruppen enthaltenden Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden« Solche Säuren sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(+)~ und L(-)-Aepfelsäure, N-äcylierte optisch aktive· Aminosäuren, (+) und (-)-Camphansäure, (+) und (-)-Ketopinsäure

L (+> -Ascorbinsäure, (+) -Camphersäure, (-l·) -Campher-10-sulf onsäure (β) (+) oder (-)-a-Bromcampher-ff^sulfonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+) -Mandelsäure, (+)-l-Menthoxyessigsäure, D(-)- und L(+)-V7einsäure und deren Di-0-benzoyl- und Di-O-p-toluylderivate.

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Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein Gemisch diastereomerer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+)- oder (■_) -l-Phenyläthjrlisocyanat.

Basische Racemate_jwie die Racemate der Formel VII und VIII können mit den obgenannten Säuren diastereomere Salze bilden.

Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und (+)-l-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereomerer Komplexsalze übergeführt werden.

Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalisch-chemische Methoden, in erster Liiiie die fraktionierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor allem fest-flüssig-Chromatographie. Leichtflüchtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden.

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren; in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhalt man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumalüminiumhydrid.

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Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschichten, beispielsv7eise auf Rohrzucker.

Nach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert.

Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst,: man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

Der im Zusammenhang mit der Silbe "Alk" verwendete Ausdruck."nieder", der · z.B. in Niederalkan, Niederalkyl,

Niederalkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlen-Stoffatome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome bevorzugt sind.

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Die unter den Gegenstand der vorliegenden Erfindung fallenden Ester der Formel III, in denen Z-, eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ihre optischen Antipoden und Racemate werden von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet. Bevorzugt sind Ester starker Säuren, die unter Abspaltung einer Säure H-Z^die in der nächsten Stufe gewünschte Ringschlussreaktion einzugehen vermögen. Solche Ester sind beispielsweise abgeleitet von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder ■ Bromwasserstoffsäure, insbesondere aber von organischen, z.B. aliphatischen oder, aromatischen.SuIfonsäuren, wie gegebenenfalls halogensubstituierten niederen Alkansulfonsäuren, z.B. der Methansulfonsäure oder der Trifluor- oder Trichlormethansulfonsäure, oder von gegebenenfalls substituierten, z.B. durch ein oder mehrere niedere Alkyl-, Phenyl-, oder Nitrogruppen oder durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituierte, Benzolsulfonsäuren, z.B. der Benzolsulfonsäure, der p-Toluolsulfonsäure, der p-Bipfeenylsulfonsäure, der p-Nitrobenzolsulfonsä"ure oder der p-Brombenzolsulfonsäure .

Unter den Gegenstand der vorliegenden Erfindung fallen auch Ester der Formel III, deren optische Antipoden und Racemate, die von schwächeren oder schwachen anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Ester sind weniger gut zu der in der nächsten Stufe gewünschten Ringschlussreaktion geeignet, sie können jedoch beispielsweise zur Reinigung und/oder Charakteri-

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sierung des unter die Formel III fallenden Carbinols, seines optischen Antipoden oder Racemates Verwendung finden. Solche Ester sind beispielsweise abgeleitet von der Borsäure, der schwefligen Säure, der phosphorigen Säure, der Phosphorsäure, der Kohlensäure, z.B. der mit tert.-Butanol, 2-Methylbutan-2-ol, α,α-Dimethyl-p-phenylbenzylalkohol, α-Pheny!benzylalkohol, Trichloräthanol, 2-Jod-äthanol oder Benzoylmethanol monoveresterten oder der mit einem Amin, z.B. einem "gegebenenfalls durch Phenyl substituierten Niederalkylamin monosubstituierte Kohlensäure, von Xanthogensäuren, insbesondere von niederen Alkylxanthogensäuren, z.B. der Methylxanthogensäure, ferner von aliphatischen Monocarbonsäuren, beispielsweise von gegebenenfalls durch Halogen substituierten niederen Alkancarbonsäuren, z.B. der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, oder der Trifluor- oder Trichloressigsäure, von aliphatischen Dicarbonsäuren, wie der Oxalsäure oder Malonsäure, von aromatischen Carbonsäuren, wie von gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Phenyl- oder Nitrogruppen oder Halogen substituierten Benzoesäuren, z.B. der Benzoesäure, der p-Methy!benzoesäure, der p-Bipheny!carbonsäure, der p-Nitro~ benzoesäure oder der p.-Chlorbenzoesäure, oder auch von aromatischen Dicarbonsäuren, tfie von gegebenenfalls substituierten Benzoldicarbonsäuren, z.B. der Phthalsäure.

Hervorzuheben sind ferner die von den obengenannten optisch aktiven Säuren abgeleiteten Ester, die zur Spaltung des aus der unter die Formel III fallenden Hydroxyverbindung

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und ihrem optischen Antipoden bestehenden racemischen Gemisches geeignet sind.

Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel III, ihr optischer Antipode und Racemat, wird hergestellt, indem man aus einer Verbindung der Formel II

(TI)

in der Z^ eine freie oder veresterte und Z₂ eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, das Molekül Z_?-H eliminiert und, wenn erwünscht; eine erhaltene Verbindung innerhalb des Rahmens der Endprodukte umwandelt und/oder das erhaltene Racemat gewünschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

Bei der Eliminierung von Z_?-H geht,man bevorzugt von den unter die Formel II fallenden Diestern aus, worin Z«7 eine Estergruppe mit den oben unter der Formel III fllr Z-, definierten leicht abspaltbaren starken Säuren und Z, eine Estergruppe mit den oben definierten starken oder schwachen Säuren bedeutet. Die Eliminierung von Z_?-H erfolgt vorteilhafterweise durch Behandeln mit basischen Mitteln beispielsweise organischen Stickstoffbasen,wie tertiären aliphatischen Aminen, zum Beispiel Niederalkyl- oder Niederalkyl-cycloalkylaminen, wie Triäthylamin, Aethyldiisopropylamin, Aethyl-dicyclohexylamin, quaternären Ammoniumsalzen, z.B. Tetraniederalkylammoniumfluoriden, wie Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid, stickstoffhaltigen basischen Heterocyclen, wie Pyridin, Chinolin oder N-Methylmorpholin, oder bicyclischen Amidinen wie 1,5-Diazabicyclo(5,4,0)

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undec-5-en'oder l,5-Diaza-bicyclo[3,4,0]non-5-en oder auch Alkaliniederalkanolaten, wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-t.-butylat. Bevorzugte Basen sind Alkali- oder Erdalkalihydroxide, z.B. Kaliumhydroxid.

Ferner kann man von einer Verbindung der Formel III ausgehen, in der Z₂ eine mit einer niederen Xanthogensäure, z.B. der Methylxanthogensäüre veresterte Hydroxygruppe .bedeutet Die niedere Alkylxanthogensäure wird unter Ausbildung der Doppelbindung abgespalten, indem man die entsprechende Verbindung pyrolysiert, z.B. durch Destillation unter Atmosphärendruck in Anwesenheit eines Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat.

Man kann aber auch von einem unter die Formel III fallenden Monoester, worin Z₁ die Hydroxygruppe und Z₂ eine mit einer der oben definierten leicht abspaltbaren starken Säuren oder Alkylxanthogensäuren veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ausgehen. Die Reaktion wird wie oben für die Diester erläutert durchgeführt.

Die Elimination wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel .durchgeführt, wobei ein Ueberschuss eines gegebenenfalls verwendeten flüssigen basischen Mittels als Lösungsmittel dienen kann. Insbesondere können Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, verwendet werden, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, .ätherartige Flüssigkeiten,wie Di-

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ni-ederalkyläther, z.B. Diäthyläther, Aethylenglykol-diniederalkyläther, z.B. Aethylenglykol-dimethyläther oder Aethylenglykol-diäthylather, Diäthylenglykol-dialkyläther, ζ.Β. Diäthylenglykol-diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Essigsäureniederalkylester, Amide,wie Dimethylformamid und Dinethylacecamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Alkali- oder Erdalkalihydroxide verwendet man vorzugsv7eise in Alkoholen, wie in niederen Alkanolen, z.B. in Aethanol oder Isopropanol, oder in Wasser.

Die Reaktion kann je nach den verwendeten Reagenzien bei erniedrigter oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, beispielsweise zwischen etwa 0 und 150°. Bevorzugt wird eine Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Bei der Synthese gemäss der vorliegenden Erfindung entsteht d"as racemische Gemisch bestehend aus einer Verbindung der Formel III und ihrem optischen Antipoden. Die Trennung in die beiden optischen Antipoden kann nach einer der weiter oben beschriebenen Methoden erfolgen. Eine optisch

aktive Synthese ist möglich, wenn von Verbindungen der Formel II ausgegangen wird, in der Z," und/oder Z_? mit optisch aktiven Säuren veresterte Hydroxygruppen sind, und/oder wenn die Abspaltung von Z₉-H in einem optisch aktiven Lösungsmittel und/oder mittels einer optisch aktiven Base erfolgt.

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Im Rahmen der Endstoffe kann eine freie Hydro^ygrappa Z₁ nach einer geeigneten Veresterungsmethode in eine veresterte Hydroxygruppe, eine solche durch Umesterung in eine andere veresterte Hydroxygruppe oder durch Verseifung in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden. Geeignete Veresterungsmethoden sind die weiter unten für die Herstellung des Ausgang smat er ials der Formel II genannten. Die Umesterung kann nach einer der beschriebenen Veresterungsmethoden mit einem grossen Ueberschuss des gewünschten funktionellen Säurederivat es er folg en. Die Verseifung erfolgt bevorzugt in alkalischem Medium mit insbesondere den Verbindungen der Formel III,in denen Z^ eine mit einer schwachen Säure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen AusfUhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benötigten Ausgangsmaterialien der Formel II sind ebenfalls neu,

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Die Herstellung der Verbindung der Formel II worin Z-j und Z„ Hydroxygruppen sind, kann beispielsweise nach der 2. Stufe des eingangs erläuterten mehrstufigen Verfahrens erfolgen.

Die Umsetzung dieser Verbindung in die ebenfalls unter die Formel II fallenden Ester erfolgt mittels den vorstehend bei der Definition des Symbols Z, genannten Säuren oder vorzugsweise ihren reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten, vorteilhafterweise in Anwesenheit säurebindender Mittel. Reaktionsfähige, fünktionelle Derivate sind vor allem einfache oder gemischte Anhydride der genannten Säuren. Von den gemischten Anhydriden .sind insbesondere die Chloride und Bromide geeignet. Genannt seien beispielsweise aliphatische oder aromatische Sulfonsäurechloride, -bromide oder -anhydride, insbesondere das Methansulfonsäure-, Trifluormethansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure-,

p-Toluolsulfonsäure-, p-Biphenylsulfonsäure-, p-Nitrobenzolsulfonsäureund das p-Brombenzolsulfonsäurechlorid und die entsprechenden Anhydride und Bromide, ferner das Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäure-, Trifluoressigsäure, Benzoesäure-, p-Chlorbenzoesäure-, p-Methy!benzoesäure, p-Pheny!benzoesäure-, und das p-Nitrobenzoesäurechlorid und die entsprechenden Anhydride und Bromide.

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Unter einfachen Anhydriden sind diejenigen der betreffenden Säuren mit sich selbst zu verstehen, beispielsweise Acetanhydrid oder auch innere Anhydride, beispielsv/eise Phthalsäufeanhydrid> oder auch Keten.

Zur Veresterung mit Halogenwasserstoffsäuren sind insbesondere die Halogenide der schwefligen Saure, wie Thionylchlorid, der phosphorigen Säure, wie Phosphortrichlorid, der Phosphorsäure, wie Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid, und der Cyanursäure,wie Cyanurchlorid, sowie die entsprechenden Bromide geeignet.

Als Anhydrid der Dithiokohlensäure kann der Schwefelkohlenstoff verwendet werden, der zu den Derivaten der Dithiokohlensäure fuhrt. So werden die genannten Xanthogenate hergestellt, indem man ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz einer unter die Formel II fallenden Hydroxyverbindung zunächst mit Schwefelkohlenstoff und anschliessend mit einem niederen Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, behandelt.

Weitere reaktionsfähige, funktioneile Derivate der genannten Säuren sind ihre Ester, beispielsweise von niederen Alkanolen, oder insbesondere ihre aktivierten Ester, wie die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitrogruppen substitu- · ierten Phenylester, Cyatimethylester oder die Ester vom N-Hydroxy-phthalimid.

3 0 9 8 3 3/1131

Als säurebindende Mittel verwendet man anorganische Basen, wie Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen mit schwachen Säuren, zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat»oder die entsprechenden Bicarbonate,oder organische Basen, vorzugsweise tertiäre aliphatisch^ oder aromatische Amine»wie Trihiederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Diisopropyl-äthylamin, Dicycloalkyl-niederalkylamine, z.B. Bicyclohexyl-äthylamin und Di-Niederalky!aniline,z.B. Dimethylanilin,.·stickstoffhaltige Heterocyclen ,wie Pyridin, Niederalkylpyridine und N-Niederalkylpiperidin oder- morpholin, oder Amide»wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Hexamethyl-phosphorsäure-triamid». . oder basische Ionenaustauscher. Starke Basen gebraucht man vorteilhafterweise in etwa st'dchiometrischen Mengen, schwache Basen im Ueberschuss.

ΑΓβ Lösungsmittel kann man einen Ueberschuss an den oben erwähnten flüssigen säurebindenden Mitteln nehmen. Vorteilhafterweise arbeitet man jedoch in einem Verdünnungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen· inert ist, beispielsweise in-den oben aufgeführten ätherartigen Flüssigkeiten, in Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Benzol, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.

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Die Veresterung kann bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa -10° und 100°, durchgeführt werden.

Verwendet man äquimolare Mengen der Verbindung der Formel II, worin Z-. und Z_n Hydroxygruppen sind und des reaktionsfähigen Säurederivats, so erhält man bevorzugt einen Monoester der Formel II, worin Z, eine veresterte und Z_n eine freie Hydrbxygruppe bedeutet. Verwendet man hingegen mindestens zwei Aequivalente- der reaktionsfähigen Säurederivate, so erhält man Diester der Formel II» in welchen beide Hydroxygruppen mit der gleichen Säure verestert sind.

Diester der Formel II_} in denen Z, und Z_n verschieden voneinander sind,werden erhalten, indem man die Hydroxygruppe Z_n eines oben erhaltenen Monoesters in eine von Z, verschiedene Estergruppierung umwandelt. Falls Z, eine, leichter als Z₂ verseifbare Estergruppierung ist, z.B. falls Z₁ eine der oben erwähnten Kohlensäureestergruppierungen ist, kann durch partielle Verseifung von Z,, unter Erhaltung der Estergruppe Z₂, ein Monoester erhalten werden,in dem Z-, die Hydroxygruppe und Z_n. eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

erläutert. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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" - 31 -

Beispiel 1

Eine Mischung aus 1,056 g (8ml·!) cis-Cyclohexan-l^S-triol, 1,072 g (li,6mH) Glyoxylsäure-monohydrat, 2,0 g (lO,5mM) p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und 10 ml Wasser V7ird in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslb'sung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicarbonatgesättigt ist, .und mit 35 ml Wasser gewaschen . Die vereinigten WaschflUssigkeiten werden mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung vereingt, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand gibt nach Unikristallisation aus Methylenchlorid-Aether 2,5,11-

4,8
Trioxatr5.cyclo[4,3,l,l ■ ]undecan-3-on der Formel Ia

vom Smp. 140-143°.

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Beispiel la

Unter Rühren werden 10,56 g (0,08 M) cis-Cyclohexan-1,3,5-triol und 10,72 g (0,116 M) Glyoxylsäuremonohydrat in 400 ml Aethylenglykoldimethyläther - bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Zur abgekühlten Lösung werden vorsichtig 96 g AmberIyst 15 (perlenförmiger, stark saurer'Kunstharzkätalysator, Rohm u.· Haas Co.)" [4 Stunden bei 110° und 0,05 Torr getrocknet] gegeben. Die entstandene -Suspension wird während 30 Minuten unter RUckfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte AmberTyst 15 wird zweimal mit je 60 ml Aethylenglykol-dimethyläther und dann mit 1000 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und mit 400 ml 1 N. Natriunibicarbonatlösung ausgeschüttelt. Man wäscht -die Natriumbicarbcnatlösung mit 300 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridlösung mit den vorher erhaltenen organischen Lösungen, trocknet sie Über Natriumsulfat und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein* Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether

4,8
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ]undecan-3-on der Formel Ia

vom Smp. 140-143. .

309833/1131

Beispiel Ib

Ein Gemisch von 500 mg (0,378 mM) cis-Cyclohexan-lvS.S-triol und 920 mg (0,567 mM) Methyl-diäthoxyacetat in 20 ml Aethylenglykol-dimethyläther wird unter Rückfluss erhitzt, nach 15 Minuten mit 2 g vorgetrocknetem AmberIyst 15 (perlenförmiger, stark saurer

Kunstharzkatalysator, Rohm und Haas Co.) versetzt und unter -Rühren weitere 10 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird heiss abfiltriert und mit zweimal 20 ml Methylenchlorid nachgewaschen.' Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in die vereinigten Methylenchloridanteile aufgenommen und die "so entstandene Lösung einmal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridanteile werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 2 ml Aether versetzt und das kristalline 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,1 ^>8]undecan-3-on der Formel Ia abgesaugt. Smp. 140-143°.

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Beispiel 2 -

a) Analog Beispiel 1 wird aus dem Glyoxal-hydrat und eis· Cyclohexan-l,3,5-triol das 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l⁴'⁸] undecari-3-ol der Formel Ib

(Ib)

H OH

vom Smp. 185-194° erhalten.

b) Zu einer gerührten Lösung von 340 mg 3,5,11-Trioxatricyelo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on herden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2,8 ml einer 20% Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reäktionsgemisch mit 0,8 ml Wasser und 2 g-Silikagel 15 Minuten geschuttelt und nach Zugabe Von 8 g Natriumsulfat durch eine Glas-Tiutsche filtriert. Der Filterkuchen wird mit etwas Methylenehlorid nachextrahiert. Durch Äbdestillieren des Lösungsmittels aus den •vereinigten Filtraten unter vermindertem Druck erhält man reines 2,5,:ΐ1-ΤΓΐοχ3£Γ^ΰ1οί4,3,1,1^^>8;]α^Βθ3η-3-ο1 der Formel Ib . W5-I94° (sublM-ert hei

33/1131

'.·■■■ 4,8

c) Eine Lösung von 340 mg 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ] undecan-3-on in 10 ml absolutem Aethanol wird mit 300 mg Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls V7ird das Reaktionsgemisch
mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter verminderten Druck auf etwa 3 ml eingeengt und mit Methylcnchlorid extrahiert. Nach Eitidampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-

4,8
Trioxatricyclo-[4,3,1,1 )undecan~3-ol.

309833/1 131

Beispiel 3

4,8 Eine Lösung von 8,50 g (0,05 M) 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ] imdecan-3-on der Formel Ia in 90 ml Aethylenglykoldimethylather win innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 2,00 g (0,05 M) Lithiumaluminiumhydrid in 60 mi · Aethylenglykol-dimethylather ■: getropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vernichtung des Überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids . vorsichtig mit 10 ml Essigsäureäthylester versetzt. Anschliessend werden'unter Rühren 2,0 ml Wasser, 2,0 ml 157o-ige Natronlauge und schliesslich 6 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgeschiedenen Salze .werden abfiltriert mit lOO ml* Methylenchlorid aufgerührt und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 3-Hydroxymethyl-2,4~dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha

H HO-CH₂ -^^VZ^J^yl·-- OH (Ha)

vom Smp. 149-151°.

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Beispiel 3a

4 8

Eine Lösung von 340 mg 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,1,1 * Jundecan-3-on der Formel Ia in 10 ml absolutem Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt, das pH mit einigen Tropfen Eisessig auf Wert 8 eingestellt und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 3 ml eingeengt. Ein dreifaghes Ausschütteln mit insgesamt 100 ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt ?-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Smp. 146-149°.

Beispiel 3b

•s.

Eine ähnliche dreistündige Reduktion von 340 mg 2,5,11-Trioxatri-

4 8
cyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml Isopropanol init 150 mg Natriumborhydrid bei 50°C und nachfolgende Aufarbeitung wie oben, führt zur gleichen Verbindung der Formel Ha.

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Beispiel 3c ·

Zu einer Lösung von 340 mg (2 mMol) 2,5,11-Trioxatricyclo

4,8
[4,3,1,1 ]undecan-3-oh in 10 ml Methanol werden miter Rühren und Kühlen auf 12~15°C (Wasserbad) in einer Portion' 150 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1,5 Stunden, während derer man die Badtemperatur auf 20⁰C steigen lässt, werden noch einmal 150 rag Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgeraisch noch 2,5 Stunden bei 20⁶C gerührt. Dann wird,das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt, mit einigen Tropfen Essigsäure- auf pH-Wert 8 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa'.3ml eingeengt. Durch dreifaches Ausschütteln mit je 25 ml-Methylenchlorid, Trocknen des vereinigten Extraktes mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels, am Ende unter vermindertem Druck, erhält man kristallines 3-Eydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Schmelzpunkt 146-149°C.

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.- 39 -.

Beispiel 4

Eine Lösung von 0,87 g (5mM) 3~Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l.]nonan-7-ol der Formel Ha. in 5 ml wasserfreiena Pyridin wird auf -20° gekühlt und unter RUhren mit 1,1 ml (14,2mM) Nethansulfonylchlorid versetzt. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgemisch nach 1 1/4 Std. zn 40 ml einer 1 N...Katriumbicarbonatlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wird nacheinander mit 40 ml Essigsäure-Sthylester ~ und 40 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt". Das Rohprodukt wird aus Aceton-Heptan umkristallisiert und gibt 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo [3,3,l]nonan der Formel Hb . ■

CH₃SO₂O-CH₂

vom Smp. 119-125°.

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Beispiel 5 . ·...'■

Zu einer Lösung von 348 mg (2mM) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der tOrmfel Ha in 2,0 ml. absolutem Pyridin werden bei -15° unter Rühren in einer Portion 1,28 g p-Brombenzolsulfochlorid gegeben und das resultierende Gemisch. unter Stickstoff 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Methylenchlorid versetzt, und nacheinander

.mit 15 ml 8 % NaHCO₃- und 15 ml Kochsalz-Lösung.geschüttelt. Die wässrigen Anteile werden mit 25 ml Methylenchlorid nach« -extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einer Wasserstrahl-, und

schliesslich einer Oelpumpe vom Lösungsmittel und Pyridin befreit. Es hinterbleibt das rohe 7-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-3-(p-bromphenyIsulfonyloxymethy1)-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]nonan der Formel Hc

-/ X-SO₂O- CH₂ ~^—(r^^w-L- OSO₉-(Z N)-Br (lic)

das beim Stehen kristallin erstarrt. Es wird aus siedendem Benzol mit Zugabe von wenig Hexan kristallisiert. Smp. 126-128⁰C; die Kristalle enthalten 2/3 Mol Benzol.

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Beispiel 6 .

Eine Lösung von 1,65 g (5 mM) 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1] nonan der Formel lib und 3,0 ml (20 iriM) l,5^.ßiazabicycloI5,4,0)· undec-5-en in 25 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird •während 45 Minuten auf 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Renktionslösung mit 150 ml Aether verdünnt und nacheinander mit 75 ml 2 N . Salz-

säure, 100 ml Wasser und schliesslich 100 ml 1 N. Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 150 ml Aether ausgezogen. Der letzte Aetherauszug wird mit 50 ml Wasser und jede organische Phase schliesslich mit je 50 ml konzentrierter Kochsalzlösung ausgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magensiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV und mit Benzol als Eluiermittel wird ein racemisches Gemisch von 3-Methylsulf onyloxy-nethyl-2, 4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-eri der Formel IHa

(ilia)

und seinem optischen Antipoden vom Smp. 54-59° erhalten.

30983371 13-1

·, 42 Beispiel 6a

Eine Lösung von 660 mg 7~Methylsul£onyloxy-3-methylsulfonylo:<ymethyl"2,4-dioxäbleyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb und 1,4 g Tetra-n butylamiTioniumf luorid in 7,5 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 7 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Das erkaltete Reaktion?;-gemisch" wird mit 20 ml Mcthylenchlorid und SO ml Aether versetzt und nacheinander mit 80 ml einer 8%igen Ka t r iumb icarb ona t I'd sung, 100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung durchgeschüttelt. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je lOO ml desselben Lösungsmittelgeinisches nachextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öliges Produkt, dessen Spektraleigenschaften denjenigen des reinen, racemischen 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabieyclo[3,3,l]non-6~ens der Formel·HIa entsprechen. Prnparative Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV mit Benzol als Eluiermittel gibt das kristalline Produkt vom Smp. 53-56° C*

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Beispiel 6b

Ein Gemisch von 300 mg (0,91 mM) y-Methylsulfonyloxy-S-methylsul- £onylöxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb und 15 ml wasserfreiem Toluol wird auf 80⁰C erwärmt und innerhalb von 2 Stunden in 5 Portionen mit insgesamt 300 mg Kaliumtertrbutylat, gelbst in 5 ml tert.-Butanoljversetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigter " Kochsalzlösung versetzt und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vere5.nigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung ~~~'"" gewaschen,Über Magnesiumsulfat getrocknet mid eingeengt. Präparative Schichtchromatographie des erhaltenen Rückstandes auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel liefert ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo [3,3, l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden vom Smp. 50-58°.

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Beispiel 6c

Eine Lösung von 60 mg (0,18 mM) 7-Methylsulfonyloxy-3-(methyl-sul for yloxymethyl)-2,4-dioxabicyclof3,3,l]nonan"der Formel Hb in 3 .ml durch basisches Aluminiumoxid filtriertem Aethylenglykoldimethyl-•äther v?ird auf 80⁰C erwärmt uhd mit einer Lösung von 60 mg (Ο,54 mM) sublimiertem Kalim-tert.-butylat in 0,7 rnl tert.-Butanol versetzt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt, mit einer gesättigten Kochsalzlösung versetzt und fünfmal mit je 6 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen Über Magnesiumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels und präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6~en .der Formel IHa und seinem optischen Antipoden.

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Beispiel 6d L ^-

Eine Lösung von 80 mg (0,24 mM) 7-Methylsulfoi-iyloxy»3- methylsulfc yloxymethyl-2j4-dioxabicyclo[3₅3,l3nonan der Formel Hb in 2 ml über Calciumhydrid getrocknetem Dimethylsulfoxid wird innerhalb von 10 M5.nuten tropfenweise mit einer Lösung von 100 mg Kalium-tert.-butylat (0,89 mM) in 3 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Die Iteaktionstemperatur wird dabei auf 15°C gehalten. Anschliessend wird mit 10 ml Aether verdünnt und mit 8 ml 0,5 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumbicarbonati.ö'sung gewaschen. Die v?ässrigen Schichten werden zweimal mit , je 10 ml Aether extrahiert. Die vereinigten,organischen Phasen werden nochmals mit 5 ml Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen in Vakuum erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3~Methylsulfonyloxymethyl-2₃4-dioxabicyclo[3,3,13non-6-en der Formel HIa und seinem optischen Antipoden.

3 0 98337 1 131

Beispiel 6e

Eine Lösung von 100 mg (0,3 iriM) 7~Methylsulfonyloxy~3-methylsul~ fonyloxymethyl-2_}4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb "in 5 ml über Calciumhydrid destilliertem tert.-Butanol wird auf 80⁰C erwärmt und 60 mg (0,54 niM) sublimiertem Käliumtert.-butylat, gelöst in 2 ml tert .-Butanol, innerhalb einer Stunde zugefügt. Nach 6 Stunden Erwärmen auf der gleichen Temperatur werden noch einmal 11 mg (0,1 mM) Kalium-tert.-butylat gelöst in 0,5 ml tert.-Butanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde erwärmt, nach dem Abkühlen mit 40 ml Aether versetzt und 5 mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase ergibt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, ein racemisehes Gemisch, bestehend aus 3-MethyIsulfonyloxymethy1-2,4-dioxabicyclc[3,3,l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI, das beim Stehen kristallisiert und rein genug fUr den Einsatz in die folgende Reaktion ist.

309833/1131

Beispie 6f

Das 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicycloi3,3,l]nonan (280mg) wird zu 5 ml einer siedenden 2N Kaliumhydroxidlösung in absolutem Alkohol gegeben und bei energischem Rühren 2 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das nun kristallin erstarrte" Reaktionsgemisch wird abgekühlt und nach Versetzen mit 5 ml 8% Natriumbicarbonat-Lösung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt das kristalline racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1jnon-6-en, Smp. 53-56° zurück.

309833/113 1

- 48 Beispiel 6g . ■ _

Zu einer heissen Suspension von 280 mg 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan in 2,5 ml Isopropanol wird unter kräftigem Rühren 2,5 ml einer siedenden 2 N Kaliumhydroxid-Lösung in Isopropanol gegeben und das entstandene Reaktionsgemisch 3 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Versetzen mit 5 ml einer 8% Natriumbicarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-^^-dioxabicyclotSjSjllnon-e-en als farbloses, bald kristallin erstarrte OeI zurück. Smp. 53-56⁰C.

3 0 9 8 3 3/1131

Eine Lösung von 61 mg 7-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-3-(p-bromphenylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3 ,3 ,'Ijnonan der Formel II und 220 mg Tetra-n-butylammoniumflüorid in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 45 Minuten auf 60⁰C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Methylenchlorid und 25 ml Aether versetzt und nacheinander mit 8 ml IN Natriumbicarbonatlösung, 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung geschüttelt. Die wässrigen Phasen werden' zweimal mit je 10 ml desselben Lösungsmittelgemisches nachextrahiert. Alle organischen Phasen werden gemeinsam über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel bei vermindertem Druck erhält man ein racemisches Gemisch bestehend aus 3-(p~ Bromphenylsulfonyloxymethyl)-2 j4-dioxabicyclo[3,3,l]non-. 6-en der Formel IHb

HIb

und seinem optischen Antipoden vom Schmelzpunkt 114-117°.

309833/1131

- 50 Beispiel 8 . .

Eine Lösung von 363 mg (1,55 πιΜ)racemischem 3-(Methylsulfonyloxymeühyl)-2,A-dioxabicyclo[3,3_Jl]non-6-en der Formel IHa und 215 in: (1,55 ml·!) Pottasche in 3,6 mlAcetcn und 18 ml Wasser wird in Stickstoff atmosphäre während 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die ab-

gekühlte Reaktionsmischung wird dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und durch eine Säule von 10 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäure S thylester.- . Einengen der ersten 60 ml Eluat im Wasser-Strahlenvakuum liefert ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxa-

3,8 tricyclo[4,3,l,0 ]decan-4ß-ol der Formel IVa

(IVa)

und seinem optischen Antipoden, das nach Umkristallisieren aus Benzol-Oyelohexan bei 134-142° (210-232°, zugeschmolzene Kapillare)

schmilzt. . -

309833/1131.

Beispiel 8a " " .

Eine Lösung von 75 mg (0,32 iriM) racernischem 3- (Methyl- sulfonyloxymethyl)-2_}4-dioxab5.cycloi3,3,l3non-6-en der Formel IHa und 44 mg (0,32 mM) Pottasche" in 0,5 ml Aethylenglykoldimethyläther und 2,5 ml Wasser wird in einem auf IDO⁰C gehaltenen Oelbad während 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit KaCl gesättigt und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie; (auf Kieselgel, Lauf mittel Methylenchlorid: Aceton = 1:1) aufgetrennt. Ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo J4,3,l_l0³'⁸]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinem optischen Antipoden wird erhalten.

309833/1131

Beispiel 8b

Zu einer gut gerührten Suspension von 16,5 g (0,05 Mol) racemischem 7-Methylsulfonyloxy-3-(methylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo-[3,3,l]nonan in 125 ml siedenden Isopropanol wird eine heisse Lösung von 14 g Kaliumhydroxid (0,25 Mol) in 125 ml Isopropanol in einer Portion zugegeben. In wenigen Sekunden entsteht vorübergehend eine klare Lösung, aus der sich jedoch bald Kaliummesylat auszuscheiden beginnt. Nach 3 Minuten kräftigen Rührens bei Siedetemperatur des Lösungsmittels wird das indessen kristallin erstarrte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 25 g Kaliumbicarbonat in 1250 ml Wasser versetzt und von der resultierenden klaren Lösung werden unter vermindertem Druck ungefähr 250 ml abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Wasser-Zugabe auf das ursprüngliche Volumen gebracht und 16 Stunden in Stickstoff atmosphäre unter Rückfluss gekocht. Nachher wird abgeklihlt, mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte geben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck das kristalline racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinen optischen Antipoden. In ähnlicher Weise kann für die Abspaltung der Methansulfonsäure auch eine

30 9833/1131

2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Aethanol oder in Wasser-Aethylenglykolmonomethyläther 2:1 benutzt werden. Das Produkt kann ohne Reinigung weiter benutzt oder wie folgt über sein Acetat gereinigt werden:

Eine Lösung von 1,46 g des racemischen 9,10-Dioxatricycloi4,3,l,0^3>8]decan-4/5-ols in 25 ml Py rid in und 8 ml EissigsHureanhydrid wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthylather umkristallisiert, man erhält das reine racemische 4ß-Acetoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ] decan vom Smp. 97-98°.

Eine Lösung von 198 mg des reinen racemischen 4ß-Acetoxy-

3 8
9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decans in 8 ml Aethanol und 2 ml 2K wässrigen Kalilauge wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösungen erhält man das reine 9,10-Dioxatricyclo-

3 8
[4,3 ,1,0 ' ]decan-4ß-ol, das nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan bei 250-256° schmilzt (zugeschmolzene Kapillare).

309833/1131

Beispiel 8c

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 mM) des über das Acetat gereinig-

3 8

ten racemisehen 9,10-Dioxatricycloi4_}3,l,0 ' ]decan~4ß-ols in 15 ml Pyridin wird unter Rühren mit 2,50 g (12,5 mM) (S)-Ketopinylchlorid (hergestellt aus S-Ketopinsäure mit Thionylchlorid/Pyridin.S-Ketopinsäure wird von (-l-)-lO-Carnphersulf onsäuremonohydrat analog dem Verfahren in Organic Syntheses 45_ 14,55) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zu einer Mischung aus 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die Methylenchloridlösung wird nach Versetzen mit Benzol im Vakuum eingedampft und der Rückstand viermal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das reine 8S-4j3- (S-Ketopinyloxy)-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan [a]_D = -47° (C = 1 in Chloroform) vom Smp. 183-185°. Die Mutterlauge enthält das rohe 8R-4ß-(S-Ketopinyloxy)-9,10-dioxatricyclol4,3,l,0³'⁸]-decan vom Smp. 111-114°.

Eine Lösung von 1,28 g (4,0 mM) des reinen 8S-4j3-(S-keto-

3 8' · ' pinyloxy)-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 * Jdecans und'8,0 ml 2,0 N wässrige Kalilauge in 32 ml Aethanol wird 15 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen und sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-

309833/1131

schichten werden eingedampft, der Rückstand zuerst sublimiert ibei 110° (0,02 Torr)],dann aus Benzol-Cyclohexan umkristalli-

3 8 siert. Das reine 8S-9,10-Dioxatrieyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4j3-ol der Formel IVa schmilzt bei 251-256°, ia]_D = -147° (C = 1 in Chloroform).

309833/1 13

Beispiel 8d

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 rriM) des Über das Acetat

3 8

gereinigten racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' jdecan-4jß-ols in 30 ml trockenem Benzol wird mit 1 ml Triethylamin und 2,2 g (15 mM) (-)-1-Phenyl-äthylisocyanat 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen in Vakuum und Trocknen im Hochvakuum bei 50° wird der Rückstand aus Aethylacetat-Hexan auskristallisiert und fünfmal aus Benzol umkristallisiert. Das erhaltene reine Urethan schmilzt bei 144-145° und zeigt die folgende optische Drehung: [a]^ = -32° (C = 1 in Chloroform).

Dieses Urethan ' (50 mg) wird mit 1,0 ml 2N Kaliumhydroxidlösung in Aethanol unter Rückfluss gekocht, dann mit 10 ml Wasser versetzt und auf 5 ml eingedampft. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ml Pentan gewaschen, dann auf 1 ml eingeengt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand, das 8S-9,1O-Dioxatricycloi4,3»l,0 * ]decan-4ß-ol hat die optische Drehung von ta]_ß = -147° (C = 1 in Chloroform).

In analoger Weise kann aus dem reinen racemischen 9,10-Dioxatricyclo{4,3,l,0³'⁸]decan-4j3-ol mit Hilfe des (+)-!-

309833/1131

Phenyl-äthylisocyanates das 8R-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0³⁾ decan-4ß~ol mit der optischen Drehung [a]_r = +147° (c = in Chloroform) erhalten werden.

30 9833/1131

Beispiel 8e

Eine Lösung von 100 mg des racemischen 4ß,5/3-Epoxy-9,lO-dioxa-

3 8

tricyclo[4,3,l,0 * ]decans in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran "werden mit 200 mg Lithiumaluminiumhydrid 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 2N Natronlauge und 0,6 ml Wasser zugegeben, und die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie abgenutscht, der Niederschlag dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Die organischen Lösungen ergeben nach Ein-

3 8 dampfen das reine racemische 9,10-Dioxatrieyclol4,3,1,0 ' ]decan-

309833/ 1131

Beispiel 9

Eu einer Lösung von 156 mg (1,0OmM) racemischen 9,10-Dioxa-^tricy^cl°· i4_>3_>l_}0³'⁸]decan-4/5-ol der Formel IVa und 0,55 ml (4,00 iriM) Tr iäthylamin in 5,0 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer Temperatur von -10° eine Lösung von 0,24 ml Methansulfonylchlorid in 5,0 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 40 Minuten, während welcher Zeit sich das Kältebad auf 0° erwärmt hat, wird mit 25 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 10 ml IN . Natriumbicarbonat-Ib'sung gewaschen. Die Natriumbicarbonatschicht wird mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen, diese Methylenchloridschicht mit der vorhergehenden Methylenchloridlösung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Essigsäureäthylester - aufgenommen und durch eine Säule von 5 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäureäthylester, engt die ersten 50 ml des Eluats ein und erhält als Rückstand ein rohes racemisches

3 δ

Gemisch von 4/5-Methylsulfonyloxy-9_J10-di.oxatricyclo[4,3,l,0 * ] decan der: Formel IVb

<♦■

.-CH₀SO₀O

² H

(IVb)

und seinem optischen Antipoden, das ohne weitere Reinigung in $ie nächste Reaktion eingesetzt werden kann. Es kann aber auch aus

309833/1131

Aethylacetat-Pentan oder Aether-Methylenchlorid umkristallisiert werden, Smp. 102-106°.

3 In analoger Weise wird aus dem 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' decan-4ß-ol das 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo i4,3,l,O³'⁸]decan der Formel IVb, Smp. 120° (Zersetzung) (Aethylacetat-Hexan), Ia]_D = -90° (C = 1 in Chloroform) erhalten. ■

309833/1131

Beispiel 9a

Eine Lösung von 550 mg (3,52 mmol) des racemischen 9,10-

3 8
Dioxatricyclo[4,3j1,0 * ]-4ß-ols in 25 ml über basischem Aluminiumoxid filtrierten Aether wird mit 900 mg Natriumhydrid (50%-ig) versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach fügt man 2 ml Schliefelkohlenstoff hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden. Schliesslich gibt man 2 ml Methyljodid dazu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird mit feuchtem Aether und nachfolgend mit VJasser das überschüssige Natriumhydrid zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Vertreiben des Lösungsmittels erhaltene OeI wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Nachdem eine äusserst

unangenehm riechende Komponente aus der Säule ausgetreten ist, wird das Eluat gesammelt und eingedampft. Durch wiederholte Kristallisation des Rückstandes aus Heptan wird

3 8

das racemische Gemisch aus 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 * ]-decan-4/3-methylxanthogenat der Formel IVc

I- .

OCSCH₃

(IVc)

und seinem optischen Antipoden, Smp. 81-82°, erhalten.

309833/1131

Beispiel 10 .

Eine Lösung des im Beispiel 9 erhaltenen rohen, racemischen hß-foe thyrsulfonyloxy-9_Jl0-dioxatricyclo[4,3_>l,Q » jdecans der Formel Γ in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre unter lltlhren mit 2,5 ml einer frisch zubereiteten 1 K. Lösung von Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem DirnethylsulfoxLd versetzt und 40 Minuten gerlihrt. Dann verdünnt man die Reaktionslösung mit 50 ml Aether und wäscht sie viermal mit je 10 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Schicht wird eingeengt, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung durch eine Säule von 2 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Kethylenchlorid, engt die ersten 50 ml des Eluats im Wasserstrahlvakuum ein und erhält als Rückstand das

3,8 racemische Gemisch von 9,lO-D5.oxatricyc!o[4,3,l_I0 ] dec-4~en

der Formel V

(V)

und seinem optischen Antipoden als weiche wachsartige Substanz. Smp. 103-105 °".

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxa-

O O

tricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan das 8S-9,iO-Dioxatricyclo|4,3,l,0 * ]dec·

4-en, Smp. 108-114°; [a]_D : +11° "(C = 1 in Chloroform) erhalten.

3 0 9 8 3 3 / ,1 1 3 1

Beispiel lOa

Zu einer siedenden Lösung von 4,68 g racemischen 4ß-Methyl-

3 8 sulfonyloxy-9,lO-dioxatricycloi4,3,1,0 * ]decan in 40 ml Xsopropanol wird eine heisse Lösung von 4,48 g Kaiiumhydroxid in demselben Lösungsmittel in einer Portion zugegeben und das so entstandene Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit erstarrt das Reaktionsgemisch kristallin von dem ausgeschiedenen Kaliummesylat. Es wird dann mit 100 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Pentan-Aether 9:1 gelöst und durch eine Säule gefüllt mit 100 g Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Die ersten 500 ml des Eluats ergeben nach dem Eindampfen das racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo-

3 8

[4,3,1,0 * ]dec-4-en der Formel V und seinem optischen Antipoden.

309833/.1131

- 64 Beispiel 10b

Zu einer Lösung des racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ] decan-4ß-methylxantogenats in Methylenchlorid wird die zehnfache Menge Natriumcarbonat gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse wird in einem Pyrolyserohr auf 150⁰C erhitzt. Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3, l,O³'⁸]dee-4-en.

309833/1131

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 165 mg des racemischen 9,10-

3 8
Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec~4-ens in 4 ml Methanol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 865 mg Kaliumbicarbonat und 740 mg Benzonitril gegeben. Zu dieser Mischung werden in Abständen von 8 Stunden in 5 Portionen von je 0,3 ml 30 % VJasserstoffperoxid gegeben und das RUhren 10 Stunden fortgesetzt. Zum Realctionsgemisch werden 25 ml Methylenchlorid gegeben, zweimal mit 2 % Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gebildetes Benzamid wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan entfernt. Das verbleibende OeI kann direkt in die nächste Reaktion eingesetzt, oder an 22 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert werden. Elution mit Petroläther/Benzol (7:3) liefert das raeemische Gemisch aus 4/5,5ß-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 * jdecan der Formel **

und seinem Antipoden (Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 181-182°), sowie als Hauptprodukt das raeemische Gemisch aus 4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan der Formel

309833/1 131

CVD

und seinem Aittipoden.

(Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 146-156°)

3 B In analoger Weise wird aus dem 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 * ]

O O

dec-4-en das ßS-4a,5a-Epoxy-9,I0-dioxatrieyclo[4,3,1,0 ' ]decan, Smp. 169-171°, [a]_ß= -95° (c=l in Chloroform), sowie das 8S-4/3, 5ß-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0^3j8ldecan, Smp. 180-182°,
[a]_D= -87° (c=l in Chlorofrm) erhalten.

309833/1 131

; - 67 -

Zu einer Lösung von 350 mg (2,53 iriM) des racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec-4-ens in 45 ml durch Aluminiumoxid der Aktivität I gefilterten Chloroform werden 1,1 g
(11 mM) fein pulverisiertes Kaliumbicarbonat, dann unter
Rühren 570 mg 85%-ige m-Chlorperbenzoesäure (2,8 mM) zugegeben. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat zweimal mit je 30 ml einer IK Natriumcarbonatlösung ge\i?aschen, die organische Lösung
durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
auf 20 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol 7:3 wird das racemische 4ß,5ß~Epoxy-9,10-dioxatricyclot4,3,l,0³'⁸]decan als Hauptprodukt und mit Benzol das racemische 4a,5a-Epoxy-9,l0-

3 8
dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan eluiert.

309833/1131

Beispiel 12 _r .

Eine Lösung von 800 mg (5,2 mM) des racemischen

O O

4α,5α -Epoxy-9 ,10-dioxatricyclo[4,3 ,1,0 ' ]decans in 35 ml 24%igem wässrigem Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stick-

. stoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach' Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen,.

- Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das reine

3 racemische Gemisch aus 4/3-Amino-9,I0-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' J-decan-5a-bl der Formel

H₂N H

(VII)

und seinem optischen Antipoden in Form farbloser Kristalle, Smp. 178-18O°C (Sublimation um 140°C).

3098 3 3/1131

In analoger Weise wird aus dem 8S-4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan das 8S-4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo-I4,3,l,0³'⁸]decan-5a-ol, Smp. 176-178°, [οί]_β = -155° (C - 1 in Chloroform) erhalten.

309833/1131

Eine Lösung von 143 mg des rohen Gemisches aus dem racemischen

3 8

4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' Jdecan und des entsprechenden ß-Epoxids in 5 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst,' und diese Lösung zur Entfernung des unreagierten ß-Epoxids zweimal mit je 10 ml DiäthylMther gewaschen. Nach Einengen der wässrigen Phase erhält man das reine racemische 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4_J3,l,0³'⁸]-decan-5a-ol, Smp. 178-180°.

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Das racemische 4ß-Amino-9_>l0-dioxatricyclo

J4,3,1,O^3>8] decan-5a-ol (400 mg; 2,34 mM) wird in 18 ml einer l,23%igen methanolischen Salzsäurelösung gelöst und unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gertihrt. Während dieser Zeit beginnt das racemische 2-exo-Amino-3,4-endQ~dihydroxy-8-metboxy-7~oxa-bicyclo[4,3,0]nonan Hydrochloric' aus der Reaktionslösung zu kristallisieren. Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der weisse, kristalline Rückstand durch Zugabe von einigen ml Methanol und Äbdestillieren von überschüssigem Chlorwasserstoff befreit. Das so erhaltene 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-ox.abicyclo[4,3,03nonan -Hydrochlorid - Racemaf, bestehend aus der Verbindung der Formel

,_NH . HCl (VIII a)

und ihrem optischen Antipoden, schmilzt bei' 242-44°C. · Eine Lösung von 35 mg dieses Hydrochloride in 5 ml Wasser wird auf eine Ionenaustauschersäule (Dowex-1-OH-) aufgetragen und mit 250 ml Wasser eluiert. Die wässrige Lösung wird einge-

309833/1131

Z305084.'

dampft, zurück bleibt das freie racemische 2-exo-Amino-3,4-

endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,0]nonan vom Smp. 96°.

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß-Amino-9,10-dioxatri« cyclo[4,3,1,0 ' ]decan-5a-ol das 6S-2-exo-Amino-3,4-endodihydroxy~8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-Hydrochlorid, Smp. 235-236°, la]_Q = 117° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 14 '

Eine Lösung von 45,6 mg raceraischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l, O ' J dec-4-en und 10 rag p-Toluolsulf onsäure in 1,0 ml Methanolwird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerllhrt, mit 3 ml 8% Katriumbicarbonatl'dsung versetzt und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand ist das racemische 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,03non-2-en, (Dünn schicht chrom auf Kieselgel, mit Aethylacetat als Lauf mittel, RF : 0,36) bestehend aus der Verbindung der Formel

und ihrem optischen Antipoden,

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Beispiel· 15

Eine Lösung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non~2-ens in 3 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 1.1 Aequivalent m-Chlorperbenzoesäure und eines Ueberschusses an Kaliumbicarbonät während 26,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden 5 ml Methylenchlorid zugegeben, die Mischung mit 3 ml 2% Natriumbicarbonatlösung extrahiert, ■die Methylenchlorid-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an .7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid das racemische Gemisch, bestehend aus 2, S-exo-Epoxy^-endo-hydroxy-S-methoxy^-oxabicyclo[4,3,Ojnonan der Formel

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und seinen optischen Antipoden eluiert wird. Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) liefert das racetnische Gemisch, bestehend aus 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]nonan der Formel

und seinem optischen Antipoden.

(VI'a)

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Beispiel 15a — >

Eine Mischung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens, 1 ml Methanol, 183 mg Benzonitril, 217 mg Kaliumbicarbonat und 34 mg 90% Wasserstoffperoxid wird bei Raumtemperatur gerührt, und mit je 34 mg 90% Wasserstoffperoxid nach 17 und . 26 Stunden versetzt. Na.ch weiteren 16 Stunden werden 3 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 10% Natriurnbicarbonatlösung extrahiert, die wässrigen Auszüge drei- ' mal mit Methylenchlorid zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt wird das Benzamid durch "^ Kristallisation aus_.._ - Methylenchlorid/Pentan entfernt, und der verbleibende Rückstand an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/ Aethylacetat (5:1) wird das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-exo-Epoxy-4-endo-hydrox·y-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0] nonan und seinem optischen Antipoden erhalten. Weitere Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) ergibt das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxäbicyclo I4,3,0]-nonan und seinem optischen Antipoden.

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.-77 -

Beispiel 15b

Eine Lösung von 64 mg des racemischen 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3_}Ojnon-2-ens, 207 mg N-Bromacetamid in 15 ml Aceton und 6 ml Wasser wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Aceton am Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wird mit insgesamt 19 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchlorid-Extrakte mit 2 ml 2% Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Präparative Dünnsehieht-Chramatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Methylenchlorid/AethyIacetat 4:1) ergibt ein Gemisch von isomeren Bromhydrinen. Dieses wird während 1 Stunde in 2 ml 2,5% Kaliumhydroxid in Methanol gerührt, zur Mischung 20 ml Wasser und Kochsalz bis zur Sättigung gegeben. Dann wird die gesättigte Lösung 4-mal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 15a in, das racemische 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4.3.0]nonan und das entsprechende 2,3-exo-Epoxy-Racemat aufgetrennt. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

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2305ÜÖ4

Eine Lösung von 170 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens in 1,5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden, wiederum bei Raumtemperatur, im Hochvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals abdestilliert. Der ölige Rückstand wird auf präparativen Kieselgel-Platten mit Aethylacetat chromatographiert. Das racemische 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,03non-2-en wird als öliges Produkt erhalten.

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Beispiel 15c

Eine Lösung von 62 mg racemischera 4a,5ot-Epoxy-9,lO-dioxa-.tricyclo[4,3,l,0 ' Jdecan in 6 ml trockenem Methanol wird bei

0° mit 6 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und bei derselben Temperatur während 1 Stunde gerührt. Darauf werden 50 mg feines Kaliumbicarbonat zugegeben, die Mischung wahrend 5 Minuten gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem racemischen Gemisch ^g₈ 2,3~endo-Epoxy-4-endo-bydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonans der Formel Vl'a und seinem optischen Antipoden.

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Eine Lösung von 30 mg des racemischen 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8~methoxy-7-oxabieyclo[4,3,0]nonanS in 0,3 ml Dioxan und 2 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird in ein Glasrohr eingeschmolzen und während 1 Stunde auf 120° erhitzt. Das Produkt wird am Vakuum eingedampft, worauf das racemische Gemisch, bestehend aus 2-exo-Amino-3j 4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0] nonan der Formel VIII und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI erhalten wird.

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•Beispiel 17

Das racemische 2-exo-Arnino-3, 4-endo-dihydroxy-8~niethoxy-7-oxa~bicyclo[4,3,0]nonan Hydrochlorid (350 mg; 1,46 mM) wird zusammen mit 250 mg (1,84 mM) kristallinem Natriumacetat bei 0 ·· 5°C in 6 ml 50%iger wässriger Essigsäure gelöst und zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren in Argonatmosphäre Und beim Kühlen mit Eis-Wasser-Bad innerhalb 40 Minuten 1,5 ml einer 3 N Natriumnitritlösung zugegeben. Nach insgesamt 80 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer Suspension von 6 g Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Wasser neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Ölige Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-3-methox3^r-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

■ ■ ; . 9_ch₃ /

' ■ Λ

(IX a)

CHO

OH

und ihrem optischen Antipoden. Dünnschichtchromatogramm: R„ = 0,28 auf Silicagel mit Essigsä'ureäthylester als Laufmittel.

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In analoger Weise wird aus dem öS-Z-exo-Amino^,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabi.cyclo[4,3,0]nonan-Hydrochlorid das lS-6-exo-Forrayl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3₅3,0]octan-7-endo-olj erhalten. Das Produkt ist instabil und wird sofort ..weiterverarbeitet.

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Eine Lösung von 25 mg (0,123 mM) des racemischen 2-exo~Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-ir.ethoxy-7-oxakicycloi4,3,0] -nonans in 5 ml trockenem Aethylenglykol-dimethyläther wird bei 0° unter Rühren mit 120 mg Kaliumacetat versetzt und während 10 Minuten Distickstofftetroxid langsam in die Lösung geleitet. Dann wird das überschüssige Distickstofftetroxid durch" Spülen mit Stickstoff entfernt, die Lösung mit 10 ml Wasser und 1 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Auszug wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, Der Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-3-methoxy~2-oxabicyclo [3 ,'3,0]octan-7-endo.~ol bestehend aus der Verbindung der Formel IXa und ihrem optischen Antipoden.

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Beispiel 18

Eine Lösung von 29,6 mg (0,158 mM) ,des frisch hergestellten racemischen 6~exo-Formyl-3-methoxy-2~oxabicyclo [3,3,0)octan-7-endo-ols in 3 ml trockenem Aethylenglykoldiniethy'J.äther wird mit 120 mg (0,32 niM) 1-Triphenylphosphoranyliden-2-heptanon (S.: M. Miyano et al, Tetr. Letters, 1969 1615 und J. Org. Chem. 37.· 1810) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 11 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, bestehend aus der Verbindung der Formel

(X C)

und ihrem optischen Antipoden ist ein gelbliches OeI, das im Infrarotbereich bei 2,80; 2,90; 5,92; 5,98; 6,15 u und im Ultraviolettbereich bei 230 mu Absoptionsmaxima hat. Schmelzpunkt seines 7-endo-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-Derivats, erhalten aus dem obigen Produkt mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und Pyridin, ist 73-75,5"

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Beispiel 18a

Eine Lösung von 550 mg (2,96 mM) des frisch hergestellten racemischen 6-exo-Formyl-3-methoxy-2~oxabicyclo[3,3,Ojoctan-7-endo-ols in 18 ml trockenem Aethylenglykoldimethyläther wird mit 1,39 g (4,4 mM) l-Tributylphosphoranyliden-2-heptanon (Sdp. 130° bei 0,001 Torr, S,: N. Finch, J.J. FiLt; Tetr. Letters, 1969 4639) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 2 Stunden bei 50° und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, das raceinische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-loctenyl)-2-oxabicyclo[3,3jO]octan-7~endo-ol wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit EssigsMureäthylester als Laufmittel gereinigt (OeI, erstarrt kristallin nach Aufbewahren bei -20°, Smp. 8,5-9,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-6-exo~Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, das lS-3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, Smp. 11,5-13°, i«!^⁰= -69 + 1° (c=l% in Chloroform) er-

* - ' halten.

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Eine Lösung von 50 mg (0,177 mM) des racemischen 3~Methoxy-6~exo~(3~oxo-trans-l-octenyl)-2~oxahicyclo[3,3,0] Octan-7-endo-ols in 9 ml Methanol wird unter Rühren.bei 0° mit einer ^Lb'sung von 338 ing (8,95 mM) Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Die Lb'sung wird 17 Minuten bei 0° gerührt, dann auf 150 ml Wasser gegossen. Die entstandene LUsung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte Über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand 1 Stunde bei 25° im Vakuum von 0,1 Torr, getrocknet. Das zurückgebliebene OeI wird durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel in zwei Fraktionen get reitnt. Die weniger polare Fraktion besteht aus dem racemisch en 3-Methoxy-6~exo»-(3R-hydroxy-träns-l~octenyl)~2-oxabicycIo

[3,3,03octan-7--endo~ol > bestehend aus der Verbindung der Formel OCH₃

HO H

und ihrem optischen Antipoden (R„ auf Silicagel mit Essigsk'ureäthylester als Laufmittel 0,31/ Smp. seines Bis-p-Nitrobenzoyloxy-Derivat es, erhalten aus dem obigen Produkt mit p-Nitrcbcr.-oyl-

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chlorid und Pyridin, ist 72-76°), die polareren aus dem racemischen 3-Methoxy-ö-exo- (3S~hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo~ol bestehend aus der Verbindung der Formel

^V ' (Xa')

II OK

und ihrem optischen Antipoden ( R auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel 0,25, Smp. seines Bis-p~nitrobenzoyloxy-Derivates ist 135-137,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-3-Methoxy-6-exo- (3-oxo-transl-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol das lS-3-Methoxy-6-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, OeI, IaIjT= -72 + 1° (c= 1% in Cloroform) und das IS-3-Methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]· octan-7-endo-ol, Smp. 50-57°, [α]²⁰= -88 + 1° (c = 1% in Chloroform) .

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Das als Nebenprodukt entstehende 3-Methoxy-6~exo- i^K-^f trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-r7-endo-ol kann wie folgt in den Prozess zurückgeführt werden:

Eine Lösung von 50 mg des racemischen S-Methoxy-ö-exo-(3R-hydroxy-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ols in 0,78 ml Methylenchlorid wird in einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden mit 782 mg aktivem, gefälltem Mangandioxid (Firma Merck, Darmstadt) gerührt. Dann wird das Gemisch durch Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand ist das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol.

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Claims

Patentansprüche

1« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel III

worin Z-, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet,
ihres optischen Antipoden und Racemates, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel II

worin Z, eine freie oder veresterte und Z„ eine veresterte

Hydroxygruppe bedeuten, das Molekül Z_n-H eliminiert und, wenn er-

wünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des Rahmens der Endprodukte um wandelt und/oder das erhaltene Racemat gewünschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

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: - 90 -
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Diester der Formel II,worin Z, und Z_? die gleiche veresterte Hydroxygruppe bedeuten, ausgeht.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, -dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Diester der Formel II mit einer starken Säure ausgeht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Diester der Formel II mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure ausgeht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer unter die Formel II fallenden Verbindung ausgeht, worin Z, und "L^ je eine mit einer gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansulfonsäure oder mit einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitro oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man vom unter die Formel II fallenden bis-Methansulfonsäureester oder bis-p-Brombenzolsulfonsäureester ausgeht.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass rcan die Eliminierung von Z^-H mit einem basischen Mittel durchführt.
8_O Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel eine organische Stickstof fbase verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel ein bicyclisches Amidin verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel 1,5-Diazabicyclo[5,4,O3undecen-5 verwendet.
11,- Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel das Salz einer organischen Stickstoffbase verwendet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel Tetran-butylammoniumfluorid verwendet.

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■23Ö5Ü84
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, verwendet.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Diester der Formel II, worin Ζ-, und Zr> durch eine Xanthogensäure veresterte Hydroxygruppen bedeuten, ausgeht.
.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem bis-Niederalky!xanthogensäureester ausgeht.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man das Racemat, bestehend aus einer Verbindung der Formel III und ihres optischen Antipoden herstellt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
18. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

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19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.
20. Eine Verbindung der Formel III

worin Z-. eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ihr optischer Antipode und Racemat.
21. Ein raceiuisches Gemisch gemäss Anspruch 20, bestehend aus einer Verbindung der Formel III, worin Z-, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und ihrem optischen .Antipoden.
22. Eine optisch aktive Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 20, worin Z, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet.
23. Ein racemisches Gemisch, bestehend aus einer Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 20, worin Z-, eine mit einer organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und seinem optischen Antipoden.

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24. Eine optisch aktive Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 20, worin Z-, eine mit einer organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.
25. Ein racemisches Gemisch, bestehend aus einer Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 20, worin Z-, eine mit einer gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansulfonsäure oder mit einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitro oder Halogen Substituierten Benzolsulfonsäure veresterte Hydrcxygruppe bedeutet und ihrem optischen Antipoden.
26. Eine optisch aktive Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 20, worin Z, eine mit einer gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansulfonsäure oder mit einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitro oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.
27. Ein racemisches Gemisch, bestehend aus einer Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 20, worin Z-, den Methylsulfonyloxyrest bedeutet, und ihrem optischen Antipoden.
28. Ein racemisches Gemisch, bestehend aus einer' Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 20, worin Z, den p-Bromphenylsulfbnyloxyrest bedeutet, und ihrem optischen Antipoden.

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