DE2305080A1 - Neue dioxatricyclodecane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue dioxatricyclodecane und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Neue Dioxatricyclodecane und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dioxatricyclodecanderivate
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, sterisch kontrollierten Methodikverfahren.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues
3 8
9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decanderivat der Formel VII
9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decanderivat der Formel VII
H2N H
seinen optischen Antipoden, das racemische Gemisch dieser Verbindungen und Säureadditionssalze davon, sowie Methcdikverfahren
zu ihrer Herstellung.
309847/1 108
Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin,
dass mit Hilfe von leicht zugänglichen und billigen Ausgangsmaterialien
Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich
vorkommenden als auch von neuen synthetischen Prostaglandine!!
Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit
hohen Ausbeuten. Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet für eine technisch durchführbare Synthese der genannten
Prostaglandine.
In erster Linie können daraus die Prostaglandine der F -Reihe
hergestellt v/erden, die durch eine α-ständige,.gegebenenfalls
ungesättigte Alkancarbonsä'ure in 8-Stellung, eine ß-stä'ndige
Hydroxyolcfingruppierung in 12-Stellung und zwei α-ständige
Hydroxygruppen in 9,11-Stellung charakterisiert sind.. In zweiter
Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E, A und B Reihe, ferner
von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden
Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische Wichtigkeit sind bekannt und beispielsweise von
M.P.L. Caton in Progr. Med. Chem. 8. , 317 (1971) dargelegt.
Die hier verwendete, allgemein Übliche Prostaglandinnumerierung
wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende
Struktur besitzt:
9 8 7 6 5
Io
11 12 13 14 15 16 17 18 19 2o -309847/1108
In den obigen, sowie in den nachstehenden Formeln zeigen
gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche
Substituenten werden mit α bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese
werden mit β bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in α- oder ß-Konfiguration vorliegen. Es wird
die übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostansäure dargestellt ist. Für die übliche
Prostaglandinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergström, Science, 157., 382 (1967), M.P.L. Caton, , progr. Med. Chera. .8,
317,. (1971) und Niels Andersen, Annals, of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, S. 14, April 30, 1971.
Die1 stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine
unter Verwendung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen
geschieht nach einem neuen, eigenartigen,mehrstufigen
Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine Έ2α (Έοι?2α) CXHIa) und F3a
XIIIb) wieder
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Syntheseschema
• - 4 -
(X a,b,c)
(XII a,b)
(XIII a ,b)
309847/1108
In den Formeln Xa, XIa, XIIa und XIIIa bedeutet Il die
Gruppe '-.,■' H ' - \
■ ; -c - c v(i;<CH2)4CH3. ... .
. ' H H 0H
in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe ■'-.'■ H HH
■ ι ι ι ·
• - C «= C- C - CH0 - C «= C - CH0CH0
H H OH ' ■'.·-■
und in der Formel Xc, die Gruppe ' ■·-···-V--
■ ■'■' Ϊ
-C=C-C- (CH2)4CH3
I Il
HO
Im vorstehenden Schema werden nur die zu den natürlich
vorkommenden Prostaglandinen F0 und F- führenden Verbindungen
aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung xtfird weiter unten
eingegangen.
Die einzelnen Reaktionsstufen werden im Folgenden kurz
beschrieben. Eine Beschränkung auf diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Roagenzien ist daraus nicht abzuleiten.
1. Stufe
Cis-Cyclohexan-l,3,5-triol [K.H. Steinacker und H. Stetter, Chem.
Ber. 85_, 451 (1952)] wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen
funktionellen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder
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einem Acetal, in die Verbindung der Formel I libergefUnrt, -in
der X-^ und X2 zusammen die Oxogruppe bedeuten. Die Reaktion
wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel,
2.B. Benzol oder Aethylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur von etwa 20° bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels ausgeführt. . .
Die Verbindung der Formel I, in der X, ein Wasserstoffatom
und X« die Hydroxygruppe bedeuten, ensteht, wenn eis-Cyclohexan-l,3,5~triol
unter ähnlichen Bedingungen mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate,
z.B. dem Hydrat oder einem seiner Acetale, umgesetzt wird.
2. Stufe ■■-■'.·.
Eine Verbindung der Formel I wird durch Reduktion in eine .Verbindung
der'Formel II, worin Z^ und Z^ Hydroxygruppen sind,übergeführt.
Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, oder Natriumborhydridjverwendet"werden. Die
Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 10° und 100°, in einem geeigneten
Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiumhydrid .oder Lithiumborhydrid
werden vorzugsweise in ätherartigen Flüssigkeiten wie ■ Diethylether, Aethylenglykol-dimethyläther, Diathylenglykol-dimethyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan angewendet. Mit Natriumborhydrid kann in niederen Alkanolen,' wie Methanol, Aethanol, Isopropanol
oder tert.Butanol^oder auch in Wasser reduziert worden.
309847/1108'
' - 7 - ■ -■■ ,
3. Stufe ' .-.'·'
Die in der 2. Stufe hergestellte unter die Formel II fallende Verbindung, worin Z^ und Z^ Hydroxygruppen sind, wird mittels
..Methansulfony !chlor id und'Pyridin in ihr ebenfalls unter die
Formel II -fallendes Dimesylaf übergeführt. Die Reaktion kann in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei niedrige
Temperaturen, etwa -20°, einzuhalten sind. Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triäthylamin als Protonenakzeptor und
■ *
Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden. "
4. Stufe · ■
Die Verbindung der Formel II, worin Z, und Z2 veresterte v "
Hydroxygruppen, z.B. .Mesyloxygruppen·bedeuten, wird' . —*~ *
durch Abspaltung von HrZ2 mittels einer Base unter Ausbildung
der Doppelbindung in die- Verbindung der Formel III verwandelt,
in der Z^ die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsmaterial hat.
Als" Basen können organische oder anorganische Basen benutzt
werden. Besonders geeignete Basen sind das 1,5-Diazabicyclol5,4,0]
undec-5-en, das z.B. in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur
von etwa 110° oder, das tetra-n-Butylammoniumfluorid, das z.B.
in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 60° verwendet
werden kann. Besonders bevorzugt werden Alkalihydroxide, wie Kaiiumhydroxid, z.B. in Niederalkanolen, wie Isopropanol bei
erhöhter, z.B. Rückflusstemperatur . „
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":vl '* Bei der Reaktion gemäss dieser Stufe entsteht ' - -! ■-·
das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt .werden kann. Falls gewünscht, kann das Racemat nach einer der
weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Ant5-poden gespalten werden. · '
.5. Stufe · · ' ...
Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Z^ beispielsweise
eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat,
kann in überraschender Weise in die tricyclische Verbindung der Formel IV, worin Z~ eine Hydroxygruppe ist, übergeführt werden.
Diese Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe aber nicht
eines fünfgliedrigen und eines·siebengliedrigen Ringes erwarten
würde.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther-Wasser-Gemisch
in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 80° ausgeführt.
Die Umsetzungen der A. und 5. Stufe können auch in einem
Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man einen unter die Formel II fallenden Diester, z.B. Dimesylat, mit einer Lösung von
Hydroxylionen, z.B. mit einer Alkali-, wie Kaliumhydroxidlösung,
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in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Isopropanol, behandelt. Die rohe Verbindung der Formel IV
oder ihr Racemat kann, wenn erwünscht, über ihr Acetat gereinigt
werden.
Wenn vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel III und seinem optischen Antipoden} ausgegangen
wird, erhält man das - ~racemische .' Gemisch^bestehend
aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftrennung in die Antipoden erfolgen,
wie weiter hinten ausgeführt wird. Anstatt vom Racemat
kann man aber auch von der optisch aktiven Verbindung der Formel III
ausgehen, wobei unmittelbar die optisch aktive Verbindung der Formel IV erhalten wird. . '
6« Stufe
Der sekundäre Alkohol der Formel IV, worin Z*>
eine Hydroxygruppe ist oder sein Racemat wird in üblicher Weise mitteis Methansulfonylchlorid
und einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in MethylenchloridJin die
Verbindung der Formel IV, in der Z, die Mesyloxygruppe bedeutet,
übergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in die optischen Antipoden vorgenoramen werden, wie
weiter hinten näher erläutert wird.
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. Der Methylsulfonylester der Formel IV oder sein Racemat wird ,
- durch Abspalten von MethänsulfonsSure in die ungesättigte Verbindung
der Formel V oder deren Racemat übergeführt. Die Abspaltung erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B'. von Kalium-tert.-butylat ■,
/oder 1,5-Diazabicycio[5,4,O]undec-5-en, in einem Lösungsmittel, z.B.
Diraethylsulfoxid, oder bevorzugt in Anwesenheit von einem Alkalihydroxid,
wie Kaliumhydroxid, in einem siedenden Niederalkanol,
wie Isopropanol.
JBj Stufe' ' . .
Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat
wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid,z.B. mit einer Persäure,
wie m-Chlorperbenzoesäure, oder bevorzugt mit einer Peroxyimids'äure, zum Beispiel Peroxybenzimidsäure, zu
einem Gemisch, bestehend aus dem a-Epoxid, der Formel VI
und dem entsprechenden ß-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise
bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° oxidiert. Bei der Verwendung einer
Persäureä wie jTj-Chlorperbenzoesäure, entsteht das β-Ep oxid, als Hauptprodukt,
bei der Verwendung einer Peroxy-imidsäurejwie Peroxybenziraidsäure
die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten -Benzonitfil oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit
einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kalium-
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bicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B.
in Methanol, herstellbar isf, wird überraschenderweise mehr a- als
/3-Epoxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch
Chromatographie getrennt, oder als Gemisch weiterverarbeitet werden. Das abgetrennte ß-Epoxid oder dessen Racemat kann
mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumaluminium- ' hydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu
einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden. Dadurch wird das ß-Epoxid in den Prozess zurückgeführt.
Eine allenfalls gewünschte Racematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.
9. Stufe ·
Im a-Epoxid der Formel VI oder seinem Racemat kann der Epoxidring
beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie VJasser, bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 5.0 und 150°,
gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder Sä'ureadditionssalze davon
entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass die 4ß~Amino-5a-hydroxyverbindung
der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere 5ß-Amino-4oc-hydroxyverbindung wird nicht*
oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls entstandenes Racemat aufgetrennt werden.
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10. Stufe
Eine Verbindung der Formel VII, 5-hr Racemat oder ein Säureadditionssalz
davon können in Anwesenheit eines Niederalkanols
wie Methanol^durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer
Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Ver-Ibiridung
der Formel VIII, worin Z, Niederalkoxy, z.B. Methoxy,-bedeutet,
ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden·. Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter
oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° durchgeführt werden.' Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen
Racemates ist auch hier möglich. ...
Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aminolyse des Epoxids und Spaltung der 6-10 Bindung im tricycli-
- sehen Gerüst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt
werden. Beispielsweise kann in einem a-Epoxid der Formel
-~VI oder ihrem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen
der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,3-endo-Epoxy-A-endo-hydroxy-S-alkoxy-y-oxabicyclotAjSjOlnonan
der Formel VI* oder in dessen Racemat die Epoxygruppierung nach der Methode
der 9. Stufe aminolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII oder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem
- tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die
6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V'
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oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der Methode der
8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI' oder ihr Racemat erhalten wird.
11. Stufe
Aus der Verbindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Säureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten,
wobei gleichzeitig eine Ringverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z, Niederalkoxy,wie Methoxy^und
Zc Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht. Die Abspaltung kann
durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure,
vie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder
in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-
monomethyläther,vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur,
z.B. zwischen etwa -10 und 4-50°.durchgeführt werden. Falls
gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden
optischen Antipoden getrennt werden.
12. Stufe " . ;
Der Aldehyd der Formel IX,worin Z^ Methoxy und Z5 Hydroxy
bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen
verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin F2a oder
309847/1108
• - 14 -
23050B0 .
-auch' zum F^ führen. Es kann daraus die Verbindung der
Formel Xa durch Reaktion mit dem in üblicher Weise aus
"2-(S)-Hydroxy-n~heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methyllithium
bereiteten Wittig Reagens [E.J.Corey et al., Ann. New York Acad.Sci. _L80 33 (1971)] hergestellt werden. Der
Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -78° und etwa -25° in Tetrahydrofuran oder Aethylenglykol-dimethyläther,
wobei eine trans-Dappelbindung gebildet wird. In analoger'Weise
kann daraus die Verbindung der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-n-
-heptenyl-triphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am.
Chem. Soc. £3, 1490 (1971)] eingesetzt wird.
Falls als Ausgangsinaterial das Racemat bestehend aus der Verbindung
der Formel VI und ihrem optischen Antipoden verwendet wird, so erhält
man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solches
weiterverarbeitet, werden kann.
Verwendet man anstatt 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid
racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphonium
jodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, so erhält man wiederum
ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt weiterverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen
Trennoperationen separiert werden kann. Zum gleichen Diastereomerengemisch gelangt man, \\?enn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw.
309847/110 8
2-Hydroxy-hepteny!phosphoniumverbindungen ein entsprechendes 2-Oxo-heptyl-
bzw. 2-Oxo-heptenylderivat, z.B. 1-Triphenylphosphonium-2-heptanon-bromid
bzw. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete l-Triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M. Miyano
und CR. Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem komplexen Hydrid, wie
Natriumborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können
wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je
zwei optische Antipoden gespalten werden. - '
13. Stufe " ■
Die cyclischen Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z^ z.B. Methoxy
und Z1- Hydroxy bedeutet, ihre Racemate oder die entsprechenden Diastereomerengemische
werden unter sauren Bedingungen zu der Verbindung der Formel XIa bzw. der Formel XIb oder ihren Racematen hydrolysiert.
. .. - - - » ■
Diese Verbindungen.können in der freien Aldehydform -oder In der cyclischen Halbacetalform der FormelXII vorliegen.
Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsrnaterial der Formel
Xa oder b enthalten die Trihydroxyverbindungen bereits alle
steriscHen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das
natürliche, optisch aktive PGF2 bzw. PGF3 übergeführt werden
zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel X
a oder b ausgegangen wird, erhält man das Racemat bestehend aus einem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und
deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem
309847/1108
"der üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren, erfolgen.
Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen
aus, so erhält man wiederum Diastereomerengemische, die als solche .weiterverarbeitet oder analog zu den
in der Stufe 12erwähnten Methoden aufgetrennt werden können.
,14. !Stufe · · .'.".·'· . · ■
Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb « entsprechende
Halbacetale der Formel XIIa oder XIIb oder auch die entsprechenden
Racemate oder Diastereomerengemische werden schliesslich mit dem Wittig Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansäure
[E. J. Corey, T.K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N.M.
tfeinstienker, J.Amer.Chem. Soc. ^, 397 (1970) und 91» 5675
(1969)3 in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwald, Mt Chaykowsky
and E. J. Corey, .J.-org. Chem.' j!8, 1128 (1963)3 in das Prostaglandin
F2a der Formel XHEa bzw. F3 der FormelXIEIb übergeführt.
Bei dieser Reaktion wird bevorzugt eine eis-Doppelbindung gebildet
. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der
Formeln XIa · oder XIb9XIIa oderXIIb wird unmittelbar das
natürliche, optisch aktive PGF2 bzw. F« erhalten. Falls von
dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb,XIJa oder
XEEb ausgegangen wird, erhält man ein Racemat bestehend aus einem
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Gemisch von natürlichem PGF2 bzw« Fo und deren optischen
Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen*
Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wie?* rum Gemische
bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F« bzw.
F0 und ihren Diastereomeren, die als solche verwendet oder wie
3a '
In der Stufe L2 erwähnt aufgetrennt werden können.
Die.Spaltung .der vorstehend genannten Racemate in ihre,
.optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei
entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe
von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven
Ausgangsmaterialien spaltet. .
Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das
Racemat der Verbindung der Formel XIII.Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racemate
■umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der. FormelIX
und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat,. z.B.
>4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydra-
309847/1108
Eonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV, VIII oder X mit • einem Dicarbonsäureanhydride.B ^Phthalsäureanhydrid,zum Racemat
eines sauren Halbesters. . ■
Biese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen ,
•si B. Estern von optisch aktiven Am5.no säur en, oder (-)-Brucin,
■(+)-Chinidin,. (-)-Chinin, .(+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylamins
(+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-)-l-Phenyl-a'thylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten,zu Gemischen,
bestehend aus zwei diastereomeren Salzen,umgesetzt werden.
Bie vorstehend genannten Hydroxygruppen enthaltenden
Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren
reaktionsfähige, funktioneile Derivate Verwendung finden,
die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche SSuren sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(H-)- und
L(-)-Aepfelsäure, N-äcylierte optisch aktive· Aminosäuren,
-(+) und (-)-Camphansäure, (+) und (-)-Ketopinsäure ·
L(+)-Ascorbinsäure, (+)-Camphersäure, (+)-Campher-10-sulfonsäureO) ,
(+) oder (-)-a-Bromcampher-ff^-sulfonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure,
D(-)- und L(+)-Mandelsäure, '(+)-l-Merithoxyessig-Bäure,
D(-)- und L(+)-Weinsäure und deren Di-0-benzoyl- und Di-O-
- p-toluylderivate. -
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Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein Ge- misch
diastereomerer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise
durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+)- oder
(-)-1-Phenyläthylisoeyanat.
Basische Racemate wie die Racemate der Formel VII und VIII können mit den obgenannten Säuren diastereomere Salze bilden.
Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und·(+)-l-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereomerer
Komplexsalze übergeführt werden.
Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physi-.
kaiisch-chemische Methoden,in erster Linie die fraktionierte Kristallisation.
Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor' allem fest-flüssig-Chromatographie. Leichtflüchtige Diastereomerengemische
können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden. ■ -
Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren; in die
optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach' üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder
die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen
erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen
Hydrid, wie Lithiumaluminiunihydrid.
309847/110 8
Eine weitere Methode zur Auftrennung .der Racemate besteht
in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschxchten, beispielsweise auf Rohrzucker.
Nach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische
Antipode auskristallisiert.
Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene.
Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.
Nach einer fünften Methode löst.: man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen
mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.
Der im Zusammenhang mit der Silbe "Alk" verwendete A'usdruck. "nieder", · der · z.B. in Niederalkan, Niederalkyl,
HiederaIkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet,
dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlenstoff atome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome
bevorzugt sind. . .
309847/1 108
Säureadditionssalze der Verbindung der Formel VII, ihres optischen Antipoden und des Racemates sind solche mit
anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren,wie Salzsäure, mit Sauerstoffsäuren.wie
Schwefelsäure, mit gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Niederalkyl, oder Phenyl substituierten Niederalkan- oder Benzolsulfonsäuren,
wie Methan- oder Toluolsulfonsäure,oder den entsprechenden
Carbonsäuren,wie Essigsäure oder p-Methylbenzoesäure, sowie der
weiter oben genannten optisch aktiven Säuren.
Die Verbindung der Formel VII, ihr optischer Antipode
und Racemat sowie Säureadditionssalze davon können hergestellt werden, indem man ein a-Epoxid der Formel VI,
(VI)
seinen optischen Antipoden oder das Racemat mit Ammoniak oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt und
ein gegebenenfalls erhaltenes freies Amin,gewUnschtenfalls in
ein Säureaddit ions salz" oder ein gegebenenfalls erhaltenes
Säureadditionssalz in die freie Base überführt und/oder ein
gegebenenfalls erhaltenes Racemat gewünschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.
309847/1108
2305Ό80
Vorzugsweise verwendet man Ammoniak, ferner als dessen
reaktionsfähiges funktionelles Derivat beispielsweise ein Salz da·
. von, ZJB. mit einer schwachen Säure, wie Kohlensäure., oder ein
Metallamid, beispielsweise ein Alkaliamid, wie Natriumamid. Man kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeiten.
Als solche können Wasser oder organische Lösungsmittel,1 beispielsweise
Niederalkanole, wie Aethanol, ätherartige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-diniederalkyläther, z.B.
-dimethyläther, oder gegebenenfalls niederalkylsubstituierte
Niederalkancarbonsäureamide.wie Formamid oder Dimethylformamid,
verwendet werden. Die Reaktion führt man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa So und ISO C,
gegebenenfalls unter Druck aus.
Bei dieser Umsetzung entsteht
~ die 4ß-Amlno-5a-hydroxyverbindung -
der Formel VII, ihr optischer Antipode oder Racemat. Die isomere Verbindung mit 5/3-Amino-4a-hydroxystruktur und ihr
optischer Antipode oder Racemat werden nicht oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten.
Ein erhaltenes Amin kann z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden
Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein
Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz
kann z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie
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einem Alkalimetallhydroxid, Ammoniak oder einem Hydroxy !ionenaustauscher,
in die freie Verbindung umgewandelt werden.
Die Salze können auch zur Reinigung, sowie Identifizierung
der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem
rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf
die engen Beziehungen zv?ischen den neuen Verbindungen in
freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den
Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden
Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen,
wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe
verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das .Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen
wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten
verwendet oder während der Reaktion gebildet werden,
Die Trennung eines gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen
Racemates kann in an sich bekannter Weise nach einer der weiter oben beschriebenen Methoden erfolgen.
Die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
benötigten Ausgangsmaterialien, nämlich das a»Epoxld
der Formel VI, sein optischer Antipode oder Racemat, sind ebenfalls neu.
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• Sie können hergestellt werden, indem man in einer Verbindung
der Formel V
(V)
ihrem optischen Antipoden oder Racemat. deren Herstellung in der 7. Stufe des eingangs erläuterten mehrstufigen Verfahrens
angegeben wird, die Doppelbindung epoxidiert und, wenn erwünscht, ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die
optischen Antipoden trennt. ' :
Die Epoxidierung wird beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, mit einer Persäure, z.B. mit einer Niederalkan-persäure,
wie Peressigsäure, einer gegebenenfalls z.B. durch Nitro, Phenyl oder Halogen substituierten Perbenzoesäure, wie m-Chlorperbenzoesäure
oder Perbenzoesäure, bevorzugt aber mit einer PeroxyimidsSure, z.B. einer Niederalkan-peroxy-imidsäure
oder einer gegebenenfalls z.B. durch Nitro, Phenyl, Halogen, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituierten Peroxy-benzimidsäure
durchgeführt. Bevorzugt arbeitet man in einem Lösungsmittel, mit einer Peroxyimidsäure beispielsweise in Wasser
oder in Niederalkanolen, insbesondere in Me than ο 1; mit einer
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PersMure beispielsweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff,
wie Chloroform. Die Reaktionstemperatur ist vorteilhafterweise
schwach erniedrigt oder erhöht, beispielsweise zwischen etwa O und 50°. Bei der Verwendung einer Persäure, wie Perbenzoesäure,
entsteht das ß-Epoxid als Hauptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxyimidsäure, wie Peroxy-benzimidsäure,
wird überraschenderweise mehr α- als ß-Epoxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch Chromatographie
getrennt werden. .
Die Peroxy-imidsäuren werden in. an sich bekannter
Weise aus den entsprechenden Nitrilen, beispielsweise aus Niederalkancarbonsäure-nitrilen oder gegebenenfalls substituierten
Benzonitrilen, insbesondere Benzonitril,und Wasserstoffperoxid
in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat, z.B-.Kaliumbicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem
Niederalkanol, z.B. in Methanol, vorteilhafterweise in
situ hergestellt. ;
- Unter das beanspruchte Verfahren fallen auch diejenigen Varianten, bei denen die Ausgangsmaterialien in situ hergestellt
und in die erfindungsgemessen Produkte umgesetzt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen'näher
beschrieben. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
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■ - 26 -
Eine M5.sc.hung aus 1,056 g (8mM)
1,072 g (ll,6mM) Glyoxylsaure-monohydrat, 2,0 g (10,5ml·!) p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und 10 ml Wasser wird in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslb'sung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicarbonatgesättigt ist, und mit 35 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschflllssigkeiten werden mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung vereingt, über Natriumsulfat getrocknet; und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether 2,5,11-
1,072 g (ll,6mM) Glyoxylsaure-monohydrat, 2,0 g (10,5ml·!) p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und 10 ml Wasser wird in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslb'sung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicarbonatgesättigt ist, und mit 35 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschflllssigkeiten werden mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung vereingt, über Natriumsulfat getrocknet; und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether 2,5,11-
4,8
Trioxatricyclo[4y3,l,l · 3undecan-3-on der Formel Ia
Trioxatricyclo[4y3,l,l · 3undecan-3-on der Formel Ia
(Ia)
vom Smp. 140-143°. .
30980/110
Unter Rlihren V7erden 10,56 g (0,08 M) cxs-Cyclohexan-1,3,5-triol
und 10,72 g (0,116 M) Glyoxylsäuremonohydrat in AOO ml
Aethylenglylcoldimethyläther bis zur vollständigen Lösung
erhitzt. Zur abgekühlten Lösung werden vorsichtig 96 g Amberlyst 15 (perlenf ör'miger, stark saurer 'Kunstharzkätalysator,
Rohm u.- Haas Co.)" [4 Stunden bei 110° und 0,05 Torr getrocknet] gegeben.
Die entstandene Suspension wird während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte
Amberlyst 15 wird zweimal mit je 60 ml Aethylenglykol-dimethyläther
und dann mit 1000 ml Methylench-lorid gewaschen. Das
Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und mit 400 ml 1 N. Katriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Man wäscht-die'
Katriumbicarbonatlösung mit 300 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridlösung mit den vorher erhaltenen
organischen Lösungen, trocknet sie über Natriumsulfat und
dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether
4,8
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ]undecan-3-on der Formel Ia
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ]undecan-3-on der Formel Ia
vom Smp. 14Ö-143. "
309847/1108
- 28 Beispiel Ib
Ein Gemisch· von 500 mg (0,378 mM) cis-Cyclohexan~l,3,5-triol
und 920 mg (0,567 mM) Methyl-diäthoxyacetat in 20 ml Aethylenglykol-dimethyläther
wird unter Rückfluss erhitzt, nach 15 Minuten mit 2 g vorgetrocknetem Amberlyst 15 (perlenförmiger, stark saurer
Kunstharzkatalysator, Rohm und Haas Co.) versetzt und unter
Rühren weitere 10 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird heiss abfiltriert und mit zweimal 20 ml Methylenchlorid
nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck, eingeengt, der Rückstand wird in die vereinigten Methylenchloridanteile
aufgenommen und die so entstandene Lösung einmal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige
Schicht wird mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridanteile werden mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 2 ml Aether versetzt und das
Λ Q
kristalline 2,5jll-Trioxatricyclo[4,3>l,l ' ]undecan-3-on der
Formel Ia abgesaugt. Smp. 140-143°.
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- 29 Beispiel 2
a) Analog Beispiel 1 wird aus dem Glyoxal-hydrat und eis·
Cyclohexan-1}3,5-triol das 2,5,ll-Trioxatricyclo{4,3,1,1*»8]
undecan-3-ol der Formel Ib
(Ib)
vom Smp. 185-194° erhalten.
b) Zu einer gerührten Lösung von 340 mg 3,5,11-Trioxatricyclo
[4,3,1-, 1 * ]undecan-3-on Werden unter Stickstoff bei
Zimmertemperatur 2,8 ml einer 20% Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid
in Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml Wasser und 2 g-Silikagel 15 Minuten ge-
schüttelt und nach Zugabe von 8 g Natriumsulfat durch eine Glasnutsche
filtriert. Der Filterkuchen wird mit etwas Methylenchlorid nachextrahiert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den
vereinigten Filtraten unter vermindertem D-ruck erhalt man reines
4 R
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-ol der Formel Ib vom Smp. 185-194° (sublimiert bei 145°).
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-ol der Formel Ib vom Smp. 185-194° (sublimiert bei 145°).
309847/1708
• ·■ - 30 -
c)- ■ Eine Lösung von 340 mg 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ]
undecan-3-on in 10 ml absolutem Aethanol wird mit 300 mg Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls wird das R.eaktionsgemisch
mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter vermindert! Druck auf etwa'3 ml eingeengt und mit Methylcnchlorid extrahiert'. Nach Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-
mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter vermindert! Druck auf etwa'3 ml eingeengt und mit Methylcnchlorid extrahiert'. Nach Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-
4,8
Trioxatricyclo-[4,3,1,1 ]undecan-3-ol.
Trioxatricyclo-[4,3,1,1 ]undecan-3-ol.
309847/1108
' ' - 31 Beispiel 3
• 4,8
Eine Lösung von 8,50 g (0,05 M) 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ]
undecan~3-,on der Formel Ia in 90 ml 'Aethylenglykoldimethyläther wird.
innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 2,00 g (0,05 M) Lithiumaluminiumhydrid in 60 mi
Aethylenglykol-diniethylather : getropft. Das Reaktionsgemisch wird
15 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vernichtung des Überschüssigen Lithiumaluminiumh'ydrids
vorsichtig mit 10 ml Essigsä'ureäthylester versetzt. Anschliessend
werden unter Rühren 2,0 ml Wasser, 2,0 ml 15%-ige Natronlauge und schliesslich 6 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die
ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert mit 100 ml Methylenchlorid aufgerührt und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate
werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand
liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol
der Formel Ha
• OH " (Ha)
vom Smp. 149-151°.
30 98 4 7/ 1108
Beispxel 3a
4 8 Eine Lösung von 340 mg 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-on
der Formel Ia in 10 ml absolutem Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden
lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt, das pH mit einigen Tropfen Eisessig auf Wert 8 eingestellt
und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck auf etwa " 3 ml eingeengt. Ein dreifaches Ausschütteln mit insgesamt 100 ml
Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat
und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol
der Formel IXa vom Smp. 146-149°.'
Beispiel 3b * -
Eine ähnliche dreistündige Reduktion von 34ö mg 2,5,11-Trioxatri-
4 8
cyclo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml Isopropanol mit 150 mg Natriumborhydrid bei 50GC und nachfolgende Aufarbeitung wie oben, führt zur gleichen Verbindung der Formel Ha.
cyclo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml Isopropanol mit 150 mg Natriumborhydrid bei 50GC und nachfolgende Aufarbeitung wie oben, führt zur gleichen Verbindung der Formel Ha.
309847/1108
- 33 Beispiel 3c
Zu einer Lösung von 340 mg (2 mMol) 2,5,11-Trioxatricyclo
4,8
[4,3,1,1 3undecan-3-on in 10 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen auf 12~15°C (Wasserbad) in einer Portion' 150 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1,5 Stunden, während derer man die Badtemperatur auf 200C steigen lässt, werden noch einmal 150 mg Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden bei 20bC gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt, mit einigen Tropfen Essigsäure- auf pH-Wert 8 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa'.3ml eingeengt. Durch dreifaches Ausschütteln mit je 25 ml Methylenchlorid, Trocknen des vereinigten Extraktes mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels, am Ende unter vermindertem Druck, erhält man kristallines 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Schmelzpunkt 146-1490C.
[4,3,1,1 3undecan-3-on in 10 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen auf 12~15°C (Wasserbad) in einer Portion' 150 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1,5 Stunden, während derer man die Badtemperatur auf 200C steigen lässt, werden noch einmal 150 mg Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden bei 20bC gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt, mit einigen Tropfen Essigsäure- auf pH-Wert 8 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa'.3ml eingeengt. Durch dreifaches Ausschütteln mit je 25 ml Methylenchlorid, Trocknen des vereinigten Extraktes mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels, am Ende unter vermindertem Druck, erhält man kristallines 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Schmelzpunkt 146-1490C.
309847/1108
Eine Lösung·von 0,87 g (5mM) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l.]nonan~7-ol
der Formel Ha. in 5 ml wasserfreiem Pyridi wird auf -20° gekühlt und unter Rühren mit 1,1 ml
(14,2mM) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Kältebad
wird entfernt und das Reaktionsgemisch nach 1 1/4 Std.
zu 40 ml einer 1 N. Katriumbicarbonatlösung gegeben. Die
erhaltene Mischung wird nacheinander mit 40 ml Essigsäureäthylester -* und 40 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten
organischen Lösungen werden mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Wasserstrahlvakuum eingeengt'. Das Rohprodukt wird aus Aceton-rlleptan umkristallisiert und gibt 7-Methylsulfonyloxy~3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan
der Formel Hb . ·
CH^SO o0-CHo
OSO2CH3
Hb
vom Smp. 137-138 ° .
9847/1108
- 35 - ' · Beispiel 5 . ·. .. "
Zu einer Lösung von 348 mg (2mM) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol
der Formel Ha in 2,0 ml absolutem . Pyridin werden bei -15° unter Rühren in einer Portion 1,28 g
p-Brombenzolsulfochlorid gegeben und das resultierende
Gemisch unter Stickstoff 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
mit 25 ml Methylenchlorid versetzt, und nacheinander .mit 15 ml 8 % NaHCO3- und 15 ml Kochsalz-Lösung, geschüttelt.
Die wässrigen Anteile werden mit 25 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum einer Wasserstrahl-, und schliesslich einer Oelpumpe vom Lösungsmittel und Pyridin
befreit. Es hinterbleibt das rohe 7-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-3- (p-brompheny 1 sulf onyloxymethy 1) -2,4- dioxabicyclo [3,3,1 ]nonan
der Formel Hc
Br-/ ^) -SO2O- CH2 -W-^O"/1-- 0SO0- f N) -Br ' (lic)
das beim Stehen kristallin erstarrt. Es wird aus siedendem Benzol mit Zugabe von wenig Hexan kristallisiert. Smp. 126-128°C>
die Kristalle enthalten 2/3 Mol Benzol.
309847/1]08
Eine Lösung von 1,65 g (5 mM) 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1}
nonan der Formel Hb tind 3,0 ml (20 mM) 1,5-rD.iazabicyclo [5 ,4,0J■
undec-5-en in 25 ml wasserfreiem Diinethylsulfoxyd wird
während 45 Minuten auf 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 150 ml
Aether verdünnt und nacheinander mit 75 ml 2 N. Salzsäure,
100 ml Wasser und schliesslich 100 ml 1 N. Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 150 ml Aether ausgezogen. Der letzte
Aetherauszug wird mit 50 ml Wasser und jede organische Phase schliesslich mit je 50 ml konzentrierter Kochsalzlösung ausgewaschen.
Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magensiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Durch Chromatographie des Rückstandes an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV und mit Benzol als Eluiermittel
wird ein racernisches Gemisch von 3-Methylsulf onyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en
der Formel IHa
(!Ha)
und seinem optischen Antipoden vom Smp. 54-59° erhalten.
30 9847/1108
Eine Lösung von 660 mg 7-MethylsulJ:onyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4~dioxäbicyclo[3,3,l]nonan
der Formel lib und ·1 ,·Λ g Tetra-n
butylammoniumfluorid in 7,5 ml Dimethylformamid wird unter
Stickstoff 7 Stunden auf 600C erhitzt. Das erkaltete Rcaktionsgemisch
wird mit 20 ml Methylenchlorid und 80 ml Aether versetzt
und nacheinander mit 80 ml einer 8%igen Katriumbicarbonatlösung,
100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung durchgeschüttelt. Die wässrigen
Schichten werden separat zweimal mit je 100 ml desselben Lösungsmittelgemisches nachextrahiert. Die vereinigten organischen
Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öliges Produkt, dessen Spektraleigenschaften denjenigen
des reinen, racemischen 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-ens
der Formel·IHa entsprechen. Präparative Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV
mit Benzol als Eluiermittel gibt das kristalline Produkt vom Smp.
53-56° C.
309847/1108
Ein Gemisch von 300 mg (0,91 mM) .7--Methylsuifonyloxy-3 methyl Su L-fonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,ljnonan
der Formel lib und 15 ml wasserfreiem Toluol wird auf 800C erwärmt und innerhalb
von. 2 Stunden in 5 Portionen mit insgesamt 300 mg Kaliuintertrbutylat,
gelöst in 5 ml tert.-Butanol,versetzt. Nach
weiteren 2 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und 5" mal mit je
10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung"" ~
gewaschen,Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Präparative Schichtchromatographie des erhaltenen Rückstandes auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel liefert
ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en
der Formel IHa und seinem optischen Antipoden vom Snip . 50-58° .
309847/1108
. - 39 Beispiel 6c .
Eine Lösung von 60 mg (0,18 mM) 7-Methylsulfonyloxy-3- (methyl- sulfoi
ylox3Tnethyl)-2,4-dioxabicyclo[3 53,l]nonan* der Formel Hb in 3 mldurc!
basisches Aluminiumoxid filtriertem Aethylenglykoldimethyläther wird auf 800C erwärmt und mit einer Lösung von 60 mg
(0,54 mM) sublimiertem Kaliun-tert .-butylat in 0,7 rnl tert.-Butanol
versetzt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt, mit einer gesättigten Kochsalzlösung versetzt und fünfmal mit je 6 ml
Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat,
Verdampfen des Lösungsmittels und präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als
Eluiermittel erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6~en
der Formel IHa und seinem, optischen Antipoden.
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- 40 Beispiel 6d
Eine Lösung von 80 mg (0,24 mM) y-Methylsulfonyloxy-S- methylsulfon
yloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in
2 ml Über Calciumhydrid getrocknetem Dimethylsulfoxid wird innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von
100 mg Kalium-tert.-butylat (0,89 mM) in 3 ml Dimethylsulfoxid
versetzt. Die Reaktionstemperatur wird dabei auf 150C
gehalten. Anschliessend wird mit 10 ml Aether verdünnt und mit •8 ml·0,5 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatl.ösung
gewaschen. Die wässrigen Schichten werden zweimal mit ,
je 10 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit 5 ml Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen
in Vakuum erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en
der Formel IHa und seinem optischen Antipoden.
309847/1108
- 41 - '
Beispiel 6e
Beispiel 6e
Eine Lösung von 100 mg (0,3 mM) 7~Methylsulfonyloxy-3-methylsul~
fonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in
5 ml Über Calciumhydrid destilliertem tert.-Butanol wird
auf 800C erwärmt und 60 mg (0,54 mM) sub lindert em Kaliumtert.-butylat,
gelöst in 2 ml tert .-Butanol, innerhalb einer Stunde zugefügt. Nach 6 Stunden Erwärmen auf der
gleichen Temperatur werden noch einmal 11 mg (0,1 mM) Kalium-tert.-butylat gelöst in 0,5 ml tert.-Butanol zu~'
gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde erwärmt, nach dem Abkühlen mit 40 ml Aether versetzt und 5 mal
mit je 15 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase ergibt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, ein racemisches
Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl~2,4~
dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen
Antipoden als farbloses OeI, das beim Stehen kristallisiert und.rein genüg fUr den Einsatz in die folgende Reaktion ist.
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Beispie 6f
Das 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabi-•
cyclo[3,3, Ijnonan (280mg) wird zu 5 ml einer siedenden 2N
Kaliumhydroxidlb'sung in absolutem Alkohol gegeben und bei energischem Rühren 2 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das nun
kristallin erstarrte" Reaktionsgemisch wird abgekühlt und nach Versetzen mit 5 ml 8% Natriumbicarbonat-Lösung dreimal mit
Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt das kristalline racemische
3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6-en,
Smp. 53-56° zurück.
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Zu einer heissen Suspension von 280 mg 7-Methylsulf onyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan
in 2,5 ml Isopropanol wird unter kräftigem Rühren 2,5 ml einer siedenden 2 N Kaliumbydroxid-Lösung rn Isopropanol gegeben
und das entstandene Reaktionsgemisch 3 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Versetzen mit 5 ml einer 8%
Natriumbicarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten
Extrakte über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en
als farbloses, bald kristallin erstarrte OeI zurück. Smp. 53-56°C.
309847/11 08
Beispiel 7 - 44 - .
Eine Lösung von 61 mg 7-(p-Bromphenylsulfoiiyloxy)-3-(p-bromphenylsulfonyloxymethyl)-2,4-clioxabicyclo
(3,3/1Jnonän der Formel II
und 220 mg Tetra-n-butylammoiiiumfluorid in 1,0 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 45 Minuten auf 600C erhitzt. Das erkaltete
Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Methylenchlorid und 25 ml
Aether versetzt und nacheinander mit 8 ml IN Natriumbicarbonatlösung*
10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung geschüttelt·. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 10 ml desselben
Lösimgsmittelgemisches nachextrahiert. Alle organischen Phasen werden gemeinsam über Natriumsulfat getrocknet. Durch
Abdestillieren der Lösungsmittel bei vermindertem Druck erhält man ein racemisches Gemisch bestehend aus 3-(p-Bromphenylsulfonyloxymethyl)-2j4-dioxabicyclo[3,3,l]nonr.
6-en der Formel IHb '
und seinem optischen Antipoden vom Schmelzpunkt 114?117°·
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Eine Lösung von 363 mg (1,55 mM)r ac emis ehern 3- (Methylsulfonyloxymethyl)-2,4~dioxabicyclo[3,3,l]non~6-en
der Formel IHa und 215 mg (1,55 mM) Pottasche in 3,6 ml Acc ton und 18 ml Wasser wird in Stickstoff
atmosphäre während 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die ab-
geklihlte Reaktionsmischung wird dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureäthylesteraufgenommen
und durch eine Säule von 10 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäure'äthyl
ester; Einengen der ersten 60 ml Eluat im Wasser--Strahlenvakuum
liefert ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxa-
3,8
tricyclo[4,3,l,0 ]decan-4ß~ol der Formel IVa
tricyclo[4,3,l,0 ]decan-4ß~ol der Formel IVa
(IVa)
und seinem optischen Antipoden, das nach Umkristallisieren aus
Benzol-Cyclohexan bei 134-142° (210-232°, zugeschmo'lzene Kapillare)
schmilzt. ' . *"■·■'.
309847/1108 ·
Eine Lösung von 75 mg (0,32 inM) racemischem 3- (Methyl- sulf onylöx3rmethyl)-2,4-dioxabicyclo[3
,3 ,l]non-6-en der Formel ITIa und 44 mg (0,32 mM) Pottasche' in 0,5 ml Aethylenglykoldimethyläther
und 2,5 ml Wasser wird in einem auf IDO0C gehaltenen
Oelbad während 18 Stunden unter Rückfluss gerUhrt. Die erkaltete Reaktionslö'sung wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit
NaCl gesättigt und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet
und eixigeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie;
(auf Kieselgel, Lauf mittel Methylenchlorid: Aceton = 1:1) aufgetrennt. Ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo
i4,3JlJ03i8]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinem optischen Antipoden
wird erhalten.
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Beispiel 8b .
Zu einer gut gerührten Suspension von 16,5 g (0,05 Mol) racemischem
7-Methylsulfonyloxy-3-(methylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabXCJ7CIo-[3,
3,l]nonan in 125 ml siedenden Isopropanol wird eine heisse Lösung von 14 g Kaiiumhydroxid (0,25 Mol) in
125 ml Isopropanol in einer Portion zugegeben. In wenigen Sekunden entsteht vorübergehend, eine klare Lösung, aiis der
sich jedoch bald Kaliummesylat auszuscheiden beginnt. Nach 3 Minuten kräftigen Rührens bei Siedetemperatur des Lösungsmittels
wird das indessen kristallin erstarrte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 25 g Kaliumbicarbonat in 1250 ml
Wasser versetzt und von der resultierenden klaren Lösung werden unter vermindertem Druck ungefähr 250 ml abdestilliert.
Das Reaktionsgemisch wird dann durch Wasser-Zugabe auf das ursprüngliche Volumen gebracht und 16 Stunden in Stickst
off atmosphäre unter Rückfluss gekocht. Nachher wird abgekühlt,
mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte geben'nach
dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck da,s kristalline racemische
Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-4ß-ol der
Formel IVa und seinen optischen Antipoden. In ähnlicher Weise
kann für die Abspaltung der Methansulfonsäure auch eine
309847/1 108
2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Aethanol oder in Wasser-Aethylenglykolmonomethylather
2:1 benutzt werden. Das Produkt kann ohne Reinigung weiter benutzt oder wie folgt über '
sein Acetat gereinigt werden:
Eine Lösung von 1,46 g des racemischen 9,10-Dioxatricyclo-[4,3,1,0
' ]decan-4ß-ols in 25 ml Pyridin und 8 ml Eissigsäureanhydrid wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen, dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, man erhält das
q ο
reine racemische 4ß-Acetoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]
decan vom Smp. 97-98°.
Eine Lösung'von 198 mg des reinen racemischen 4ß-Acetoxy-
3 8
9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decans in 8 ml Aethanol und 2 ml 2N wässrigen Kalilauge wird 1 Stunde .in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösungen erhält man das reine 9,10-Dioxatricyclo-
9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decans in 8 ml Aethanol und 2 ml 2N wässrigen Kalilauge wird 1 Stunde .in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösungen erhält man das reine 9,10-Dioxatricyclo-
3 8
[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ol, das nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan bei 250-256° schmilzt (zugeschmolzene Kapillare).
[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ol, das nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan bei 250-256° schmilzt (zugeschmolzene Kapillare).
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ι - 49 -
Eine Lösung von 1,56 g (10,0 iriM) des über das Acetat gereinig-
3 8 ten racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ols in
15 ml Pyridin wird unter Rühren mit 2,50 g (12,5 mM) (S)-Ketopinylchlorid
(hergestellt aus S-Ketopinsäure mit Thionylchlprid/Pyridin.S-Ketopinsäure
wird von (+)-10-Camphersulfonsäuremonohydrat
analog dem Verfahren in Organic Syntheses 45_ 14,55)
versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und zu einer Mischung aus 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung
wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die Methylenchloridl'dsung wird nach Versetzen mit Benzol im Vakuum
eingedampft und der Rückstand viermal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das reine 8S-4ß-(S-Ketopinyloxy)-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,03'8]decan
[a]D = -47° (C = 1 in
Chloroform) vom Smp. 183-185°. Die Mutterlauge enthält das
rohe 8R-4j8- (S-Ketopinyloxy) -9,10-dioxatricyclo [ 4,3,1,0 '8 ] decan
vom Smp. 111-114°.
Eine Lösung von 1,28 g (4,0 mM) des reinen 8S-4jS-(S-ketopinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0
' ]decans und'8,0 ml 2,0 N wässrige Kalilauge in 32 ml Aethanol wird 15 Stunden
in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann
wird die Lösung abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen und sechsmal mit je 50 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-
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; 230503$*-
SO
SO
schichten werden eingedampft, der Rückstand zuerst sublimiert
ibei 110° (0,02 Torr)], dann aus Benzol.-Cyclohexan umkristalli-
3 8 siert. Das reine 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ßol
der Formel IVa schmilzt bei 251-256°, [α]β = -147°
(C = 1 in Chloroform).
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Eine Lösung von 1,56 g (10,0 iriM) des über das: Acetat
O Q
gereinigten racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 '■ ]decan-4jB-ols
in 30 ml trockenem Benzol wird mit 1 ml Triethylamin und 2,2 g (15 mM) (-)-l-Phenyl-äthylisocyanat 14 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen in Vakuum und Trocknen im Hochvakuum bei 50° wird der Rückstand aus Aethylacetat-Hexan
auskristallisiert und fünfmal aus Benzol umkristallisiert. Das erhaltene reine Urethan schmilzt bei 144-145°
und zeigt die folgende optische Drehung: [α] _ = -32° (C = 1
in Chloroform) .
Dieses Urethan (50 mg) wird mit 1,0 ml 2N Kaiiumhydroxidlösung
in Aethanol unter Rückfluss gekocht, dann mit 10 ml Wasser versetzt und auf 5 ml eingedampft. Die Lösung wird
dreimal mit je 20 ml Pentan gewaschen,· dann auf 1 ml'eingeengt
und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlbsungen werden durch Watte
filtriert und eingedampft. Der Rückstand, das 8S-9,1O-
Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-4ß-ol hat die optische Dre- hung von [a]^ = -147° (C = 1 in Chloroform).
ι In analoger Weise kann aus dem reinen racemischen 9,10-
Dioxatricyclo[4,3,l,03'8]decan-4ß-ol mit Hilfe des
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Phenyl-äthylisocyanates das 8R-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,03'
decan-4ß-ol mit der optischen Drehung [a]_ = +147° (c =
in Chloroform) erhalten werden.
309847/1,1 0 8
230508653--
Beispiel 8e .
Eine Lösung von 100 mg des racemischen 4ß,5/3-Epoxy-9,10-dioxa-
3 8
tricyclo[4,3,l,0 ' Jdecans in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran werden
mit 200 mg Lithiumaluminiumhydrid 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, 0,2 ml Wasser, 0,2 ml
2N Natronlauge und 0,6 ml Wasser zugegeben, und die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie
abgenutscht, der Niederschlag dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid
nachgewaschen. Die organischen Lösungen ergeben nach Eindampfen das reine racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' Jdecan-4ß-ol.
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: - 54 -
Zu einer Lösung von 156 mg (1,0OmM) racemischen 9,10
[4}3>l>03>8]decan-4j3-ol der Formel IVa und 0,55 ml (4,00 mM) Triethylamin
in 5,0 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer
Temperatur von -10° eine Lösung von 0,24 ml Methansulfonylchlorid
in 5,0 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 40 Minuten, während welcher Zeit sich das Kältebad auf 0° erwärmt hat, wird mit 25 ml
Methj'lenchlorid verdünnt und mit 10 ml IN. Natriumbicarbonat-Ib'sung
gewaschen. Die Natriumbicarbonatschicht wird mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen, diese Methylenchloridschicht mit
der vorhergehenden Methylenchloridlösung vereinigt, Über Natriumsulfat
getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rlickstand
wird in wenig Essigsäureäthylester . aufgenommen und durch eine Säule von 5 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV
filtriert. Man eluiert mit Essigsäureäthylester, engt die ersten 50 ml des Eluats ein und erhält als Rückstand ein rohes racemisches
Gemisch von 4/3-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 *
decan der' Formel IVb
«*■
.CH0SO0O
(IVb)
und seinem optischen Antipoden, das ohne weitere Reinigung in
nächste Reaktion eingesetzt werden kann. Es kann aber auch aus
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Aethylacetat-Pentan oder Aether-Methylenchlorid umkristallisiert
werden, Smp. 102-106°.
3 81 In analoger Weise wird aus dem 8S-9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' J
decan-4ß-ol das 8S-4ß~Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo
i453,l,03'8]decan der Formel IVb, Smp. 120° (Zersetzung)
(Aethylacetat-Hexan), [a]D = -90° (C = 1 in Chloroform) erhalten.
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Eine Lösung von 550 mg (3,52 mmol) des racemischen 9,10-
3 8
Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-4ß-ols in 25 ml über basischem
Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-4ß-ols in 25 ml über basischem
. Aluminiumoxid filtrierten Aether wird mit 900 mg Natriumhydrid
(50%-ig) versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht.
Danach fügt man 2 ml Schwefelkohlenstoff hinzu und erhitzt
weitere 3 Stunden. Schliesslich gib6 man 2 ml Methyljodid
dazu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird mit feuchtem Aether und
nachfolgend mit Wasser das überschüssige Natriumhydrid zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das nach Vertreiben des Lösungsmittels erhaltene OeI wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid der
Aktivität IV filtriert. Nachdem eine äuss.erst
unangenehm riechende Komponente aus der Säule ausgetreten
ist, wird das Eluat gesammelt und eingedampft. Durch wiederholte Kristallisation des Rückstandes aus Heptan wird
3 8
das racemische Gemisch aus 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-decan-4/S-methylxanthogenat
der Formel IVc
OCSCH3
(IVc)
und seinem optischen Antipoden, Smp. 81-82°, erhalten.
309847/1108
Eine Lösung des im Beispiel 9 erhaltenen rohen, racemischen -4/J-Me
thylsulfonyloxy-9J10-dioxatricyclo[4>31lip .' Jdecans der Formel IV
in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre
unter Rühren mit 2,5 ml einer frisch zubereiteten IN. Lösung von Kalium-tert.-bu'tylat in wasserfreiem Dimethylsulfoxid
versetzt und 40 Minuten gerührt. Dann verdünnt man die Reaktionslösung mit 50 ml Aether und wäscht sie viermal
mit je 10 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung
aus. Die organische Schicht wird eingeengt, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung
durch eine Säule von 2 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid, engt die ersten 50 ml
des Eluats im Wasserstrahlvakuum ein und erhält als Rückstand das
3,8 racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ) dec-4-en
der Formel V
(V)
und seinem optischen. Antipoden als weiche wachsartige Substanz. Smp. 103-105°. '
In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclol4,3;l,03*8]decan
das 8S-9,iO-Dioxatricyclo[4,3,l»03f8]dec·
4-en, Smp, 108-114°; la}D : +11° (C » 1 in Chloroform) erhalten.
308847/1108
Beispiel 10a :
Zu einer siedenden Lösung von 4,68 g racemischen 4ß-Methyl-
3 8 sulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' jdecan in 40 ml
Isopropanol wird eine heisse Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxid in demselben Lösungsmittel in einer Portion zugegeben und
das so entstandene Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit erstarrt das
Reaktionsgemisch kristallin von dem ausgeschiedenen Kaliummesylat. Es wird dann mit 100 ml 8% Natriumbicarbonatlösung
versetzt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Pentan-Aether 9:1 gelöst und durch eine
Säule gefüllt mit 100 g Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Die ersten 500 ml des Eluats ergeben nach dem Eindampfen
das racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo-
3 8
[4,3,1,0 ' ]dec-4-en der Formel V und seinem optischen Antipoden.
309847/1108
3 8 Zu einer Lösung des racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-decan-4ß-methylxantogenats
in Methylenchlorid wird die zehnfache Menge Natriumcarbonat gegeben und das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse
wird in einem Pyrolyserohr auf 1500C erhitzt. Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,
l,O3'8]dec-4-en.
am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse
wird in einem Pyrolyserohr auf 1500C erhitzt. Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,
l,O3'8]dec-4-en.
309847/1 108
;- 60 -
Zu einer Lösung von 165 mg des racemischen 9,10-
3 8
Bioxatricyclo[4,3,1,0 ' jdec-4-ens in 4 ml Methanol werden
unter RUhren bei Zimmertemperatur 865 mg Kaliumbicarbonat und
740 mg Benzonitril gegeben. Zu dieser Mischung werden in Abständen
von 8 Stunden in 5 Portionen von je 0,3 ml 30 0L Wasserstoffperoxid
gegeben und das RUhren 10 Stunden fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch
werden 25 ml Methylenchlorid gegeben, zweimal mit 2 7o Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Gebildetes Benzamid wird durch Kristallisation
aus Methylenchlorid/Pentan entfernt. Das verbleibende OeI kann direkt in die nächste Reaktion eingesetzt, oder an
22 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert werden. Elution mit Petroläther/Benzol (7:3) liefert das racemische
3 8
Gemisch aus 4j3J5ß-Epoxy-9,lO-dioxatricyclol4,3,l,0 ' }decan der
Formel '
.0
und seinem Antipoden (Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 181-182°), sowie als Hauptprodukt das racemische Gemisch aus
4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,03'8]decan der Formel
309847/1108
(VI)
und seinem Antipoden.
(Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 146-150°).
In analoger Weise wird aus dem 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]
3 8 dec-4-en das ßS-4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 * Jdecan,
Smp. 169-171°, [a]^ -95° (c=l in Chloroform), sowie das 8S-4/3,
5p-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,03>8]decan, Smp. 180-182°,
[aJ0= -87° (c=l in Chlorofrm) erhalten.
3098Λ7/1t08
Zu einer Lösung von 350 mg (2,53 mM) des racemischen 9,10-
3 8
Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec-4-ens in 45 ml durch Aluminiumoxid
der Aktivität I gefilterten Chloroform werden 1,1 g
(11 mM) fein pulverisiertes Kaliumbicarbonat, dann unter
Rühren 570 mg 85%-ige m-Chlorperbenzoesäure (2,8 mM) zugegeben. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat zweimal mit je 30 ml einer IN Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Lösung
durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
auf 20 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol 7:3 wird das racemische 4ß,5/3-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,03>8]decan als Hauptprodukt und mit Benzol das racemische 4a,5a-Epoxy-9,lO-
(11 mM) fein pulverisiertes Kaliumbicarbonat, dann unter
Rühren 570 mg 85%-ige m-Chlorperbenzoesäure (2,8 mM) zugegeben. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat zweimal mit je 30 ml einer IN Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Lösung
durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
auf 20 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol 7:3 wird das racemische 4ß,5/3-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,03>8]decan als Hauptprodukt und mit Benzol das racemische 4a,5a-Epoxy-9,lO-
3 8
dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan eluiert.
dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan eluiert.
309847/1108
Beispiel 12 . '
Eine Lösung von 800 mg (5,2 mM) des racemischen
α,5α -Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' Jdecans in 35 ml
24%igem wässrigem Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff
1 Stunde auf l00°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach' Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen*.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das reine
3 racemische Gemisch aus 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 * ]-
decan-5a-ol der Formel .
(VIi)
und seinem optischen Antipoden in Form farbloser Kristalle, Smp. 178-18O°C (Sublimation um 1400C).
30 9-8 47/1108
In analoger Weise wird aus dem 8S-4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricycle»[4,3,1,0
' ]decan das 8S-4ß-Araino-9,lO-dioxatricyclo-[4,3,l,03'8]decan-5a-ol,
Smp. 176-178°, [α]β = -155°
(C = 1 in.Chloroform) erhalten.
309847/1 1,0 8
- 65 Beispiel 12a
2305Ό80
Eine Lösung von 143 mg des rohen Gemisches aus dem racemischen
q ο
4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan und des entsprechenden
ß-Epoxids in 5 ml 247oigem wässrigen Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 1000C (Badtemperatur)
erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst,
und diese Lösung zur Entfernung des unreagierten ß-Epoxids zweimal mit je 10 ml DiMthyläther gewaschen. Nach Einengen der
wässrigen- Phase erhält man das reine racemische 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,03'8]-decan-5a-ol,
Smp. 178-180°.
309847/1108
Das racemische 4ß-Amino-9,lO-dioxatricyclo
T4,3,1,O3>8] decan-5«-ol (400 mg; 2,34 inM) wird in
18 ml einer l,23%igen methanolischen Salzsäurelösung gelöst
und unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit beginnt das racemische 2-exo-Amino-3,4-endQ~dihydroxy-8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,0Inonan
Hydrochlorid ' aus der Reaktionslösung'zu kristallisieren. Die so erhaltene
Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der v/eisse,
.kristalline Rückstand durch Zugabe von einigen ml Methanol und
Äbdestillieren von Überschüssigem Chlorwasserstoff befreit. Das
so erhaltene 2-exo-Amino-3,4-endo-dih.ydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo
[4,3,0]nonan -Hydrochlorid - Racemat", bestehend aus der Verbindung der Formel
NH . HCl (VIII a)
und ihrem optischen Antipoden, schmilzt bei 242-440C. '
Eine Lösung von 35 mg dieses Hydrochlorids in 5 ml Wasser wird auf eine Ionenaustauschersäule (Dowex-1-OH-) aufgetragen
und mit 250 ml Wasser eluiert. Die wässrige Lösung wird einge-
309847/1108
dampft, zurück bleibt das freie racexnische 2-exo-Amino-3,4-
endo-dihydroxy-8~methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,Ojnonan vom
Smp. 96°.
In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß~Amino-9,10-dioxatri-
3 8
cyclo[4,3,i,0 * ]decan-5a-ol das 6S-2-exo~Amino-3,4-endodihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4, 3,0]nonan-}Iydrochlorid, Smp, 235-236°, [α]β = 117° (C = 1 in Chloroform) erhalten.
cyclo[4,3,i,0 * ]decan-5a-ol das 6S-2-exo~Amino-3,4-endodihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4, 3,0]nonan-}Iydrochlorid, Smp, 235-236°, [α]β = 117° (C = 1 in Chloroform) erhalten.
309847/1 tO8
Eine Lösung von 45,6 mg racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,
O * ]dec-4-en und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 1,0 ml Methanol
wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, mit 3 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal mit
Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand ist das racemische 4-endo-Kydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclol4,3,0]non-2-en,
(DUnnschichtchrom auf Kieselgel, mit Aethylacetat als Laufmittel,
RF : 0,36) bestehend aus der Verbindung der Formel
und ihrem optischen Antipoden,
309847/1108
Eine Lösung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nön~2-ens
in 3 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 1.1 Aequivalent m-Chlorperbenzoesäure
und eines Ueberschusses an Kaliumbicarbonat während 26,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Darauf werden 5 ml Methylenchlorid zugegeben, die Mischung, mit 3 ml 2% Natriumbicarbonatlösung extrahiert,
die Methylenchlorid-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an .7 g
Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid das racemische Gemisch, bestehend
aus 2,S-exo-Epoxy-A-endo-hydroxy-S-methoxy-y-oxabicyclo[4,3,0]nonan
der Formel
309847/1108
■'."■■ 23Ό5080
und seinen optischen Antipoden eluiert wird.. Elution
mit Aethylacetat/Methanol (9:1) liefert das racemische Gemisch, bestehend aus 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo
[4,3,0]nonan der Formel
OCH3
(VI*a)
;und seinem optischen Antipoden.
309847/1 108
Beispiel 15a "° ·
Eine Mischung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens,
1 ml Methanol, 183 mg Benzonitril, 217 mg Kaliumbicarbonat und 34 mg .
90% Wasserstoffperoxid wird bei Raumtemperatur gerührt, und mit je 34 mg 90% Wasserstoffperoxid nach 17 und
26 Stunden versetzt. Nach weiteren 16 Stunden werden 3 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die
organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 10% Natriumbicarbonatlösung
extrahiert, die wässrigen Auszüge drei- " mal mit Methylenchlorid zurückextrahiert, und die vereinigten
organischen Phasen Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt wird das
Benzamid dürciT ~ Kristallisation aus.
Methylenchlorid/Pentan entfernt, und der 'verbleibende Rückstand an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität
IV chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/ Aethylacetat (5:1) wird das racemische Gemisch, bestehend
aus dem 2,3-exo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-»7-oxabicycio
[4,3,0] nonan und seinem optischen Antipo-
den erhalten. Weitere Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) ergibt das racemische Gemisch, bestehend aus dem .
2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]-nonan und seinem optischen Antipoden.
309847/1108
Eine Lösung von 64 mg des racemischen 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens,
207 mg N-Br omacetamid in 15 ml Aceton und 6 ml Wasser wird während
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend
das Aceton am Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wird mit insgesamt 19 ml Methylenchlorid extrahiert,
die Methylenchlorid-Extrakte mit 2 ml 2% Natriumthiosulfat-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft-. Präparative Dünnschicht-Chromatographie
des Rückstandes auf Kieselgel (Methylenchlorid/Aethylacetat 4:1) ergibt ein Gemisch von isomeren Bromhydrinen.
Dieses wird während 1 Stunde in 2 ml 2,5% Kaiiumhydroxid
in Methanol gerührt, zur Mischung 20 ml Wasser und Kochsalz bis zur Sättigung gegeben. Dann wird die gesättigte
Lösung . 4-mal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die
Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 15a in das racemische 2-, 3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4.3.0]nonan
und das entsprechende 2,3-exo-Epoxy-Racemat aufgetrennt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
309847/1108
Eine Lösung von 170 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy·-
8-methoxy-7-oxabicyclot4,3,0]non-2-ens in 1,5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Flüchtige Komponenten werden, wiederum bei
Raumtemperatur, im Kochvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals abdestilliert.. Der ölige Rückstand wird auf präparativen'Kieselgel-Platten mit Aethylacetat chromatographiert. Das racemisehe 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-en wird als öliges Produkt erhalten.
Raumtemperatur, im Kochvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals abdestilliert.. Der ölige Rückstand wird auf präparativen'Kieselgel-Platten mit Aethylacetat chromatographiert. Das racemisehe 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-en wird als öliges Produkt erhalten.
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Eine Lösung von 62 mg racemischem 4α, 5a-Epoxy-9,10-dioxa-
3 8
.tricyclo[4,3,l,0 ' ]decan in 6 .ml trockenem Methanol wird bei
.tricyclo[4,3,l,0 ' ]decan in 6 .ml trockenem Methanol wird bei
0° mit 6 mg p-Toluolsulfonsüure versetzt und bei derselben
Temperatur während 1 Stunde gerührt. Darauf werden-50
mg feines Kaliumbicarbonat -zugegeben, die Mischung wHhrend 5 Minuten gerührt, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand besteht aus einem racemischen Gemisch jjgg 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-rnethoxy ^-7-oxabicyclo[4,3,0]nonans
der Formel Vl'a und seinem optischen Antipoden.
309847/1108
- 75 Beispiel 16
Eine'Lösung von 30 mg des racemischen 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonanS
in 0,3 ml Dioxan und 2 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird in
ein Glasrohr eingeschmolzen und während 1 Stunde auf 120° erhitzt. Das Produkt wird am Vakuum eingedampft,
worauf das racemische Gemisch, bestehend aus 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]
nonan der Formel VIII und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI erhalten wird.
309847/1108
Das racemische 2-exo-Amino-3 /!--endo-dihydroxy-ß-methoxy-?-
oxa-bicyclo[4j3,0]nonan Hydrochlorid (350 mg; 1,46 mM) wird
zusammen mit 250 mg (1,84 mM) kristallinem Natriumacetat bei 0 - 5°C in 6 ml 50%iger wässriger Essigsäure gelöst und zu
der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren in Argonatmosphäre und beim Kühlen mit Eis-Wasser-Bad innerhalb 40 Minuten 1,5 rel
einer 3 N Natriumnitritlösung zugegeben. Nach insgesamt 80 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer Suspension von 6 g
Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Wasser neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. .Die vereinigten
Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wird dann im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-3~methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]
octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel
■ : . <p3
Λ ■
(IX a)
CHO
OH
und ihrem optischen Antipoden. Dünnsehichtchromatogramm: R„ = 0,28
auf Silicagel mit Essigsäureathylester als Laufmittel.
309847/1108
In analoger Weise wird aus dem 6S-2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-rnethoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-Hydrochlorid
das lS-6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol,
erhalten. Das Produkt ist instabil und wird sofort weiterverarbeitet»
309847/1108
- 78 Beispiel 17a
Eine Lösung von 25 mg (0,123 iriM) des racemischen
2-exo-Araino-3,4-endo-dihydroxy--8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0}
nonane in 5 ml trockenem Aethylenglykol-dimetLiylather wird
bei 0° unter Rühren mit 120 mg Kaliumacetat versetzt und
während 10 Minuten Distickstofftetroxid langsam in die Lösung
geleitet. Dann v?ird das überschüssige Distickstofftetroxid durch
Spülen mit Stickstoff entfernt, die Lösung mit 10 ml Wasser und 1 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der organische Auszug wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, Der Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl->3-methoxy-2-oxabicyclo
[3,"3,0]oetan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel IXa und ihrem optischen Antipoden.
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Beispiel 18 "
Eine Lösung von 29,6 mg (0,158 raM) des frisch hergestellten
racemischen 6~exo-Form3rl~3-methoxy-2-oxabicyclo
[3,3,0}octan-7-endo-ols in 3 ml trockenem Acthylenglykoldiniethyläther
wird mit 120 mg (0,32 -niM) 1-Triphenylphosphoranyliden-2-heptanon
(S.: M. Miy.ano et al, Tetr. Letters, 1969 1615 und J. Org. Chem. 37_. 1810) versetzt. Die erhaltene
Lösung wird unter Stickstoff V7ährend 11 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand xiird durch präparative
Diinnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäure-Sthylester
als Lauf mittel gereinigt. Das erhaltene raceniische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol,
bestehend aus der Verbindung der Formel
(X C)
und ihrem optischen Antipoden ist ein gelbliches OeI, das im
Infrarotbereich bei 2,80; 2,90; 5,92; 5,98; 6,15 u und im Ultraviolettbereich
bei 230 imi Absoptionsmaxima hat. Schmelzpunkt seines
7-endo-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-Derivats, erhalten aus dem obigen
Produkt mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und Pyridin, ist 73-75,5°.
309847/1108
„ · · ι τ« 2305Q80
Eine Lösung von 550 mg (2,96 iriM) des frisch hergestellten
racemischen 6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-oLs
in 18 ml trockenem Aethylenglykoldimethyläther wird mit 1,39 g (4,4 iriM) l-Tributylphosphoranyliden-2-heptanon
(Sdp. 130° bei 0,001 Torr, S.: N. Finch, J.J. Pitt:
Tetr. Letters, 19,69 4639) versetzt. Die erhaltene Lösung
wird unter Stickstoff während 2 Stunden bei 50° und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand, das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-locteiiyi)~2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol
wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester
als Laufmittei gereinigt (OeI, erstarrt kristallin nach Aufbewahren bei -20°, Smp. 8,5-9,5°).
In analoger Weise wird aus dem lS-o-exo-Formyl-S-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol,
das lS-3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol,
Smp. 11,5-13°, Ia]|°= -69 + 1° (c=17o in Chloroform) erhalten.
309847/1108
• ·
Eine Lösung von 50 mg (0,177 mM) des raceraischen
3~Methoxy-6-exo~(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-öxabicyclo[3,3,0]
octan~7-endo-ols in 9 ml Methanol wird unter Rühren bei 0° mit einer Lüsting von 338 rag (8,95 mM) Natriumborhydrid in
3 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 17 Minuten bei 0° gerUhrt, dann auf 150 ml Wasser gegossen. Die entstandene
Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft
und der Rückstand 1 Stunde bei 25° im Vakuum von 0,1 Torr, getrocknet. Das zurückgebliebene OeI wird durch
präparative DUnnschichtchroinatographie auf Silicagel mit
Essigsäureäthylester als Laufmittel in zwei Fraktionen getrennt.
Die weniger polare Fraktion besteht aus dem racemisch cn 3-MeChOXy-O-CXo-- (3R^hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo
[3,3,0]octan-7-enclo-ol , bestehend aus der Verbindung der Formel
OCH-,
(X)
HO H
und ihrem optischen Antipoden (R„ auf Silicagel mit Essigsa'ureathylester
als Laufmittel 0,31j Smp. seines Bis-p-Nitrobenzoyloxy-Derivates,
erhalten aus dem obigen Produkt mit p-Nitrcbcr.rroyl-
309847/1108
chlorid und Pyridin, ist 72-76°), die polareren aus dem race·
nischen 3-Methoxy-ö-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol
bestehend aus der Verbindung der Formel
(X a»)
..OH II' OH
und ihrem'optischen Antipoden (R^ auf Silicagel mit Essigsäure-Hthylester
als Laufmittel O,25j Smp. seines Bis-p-nitrobenzoyloxy-Derivates
ist 135-137,5°).
In analoger Weise wird aus dem lS-3-Methoxy-6-exo-(3-oxo~transl-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol
das lS-3-Methoxy-6-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicycloi3,3,0]octan-7-endo-ol,
OeI, Ia]J: = -72 + 1° (c= 1% in Cloroform) und das IS-3-Methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]
octan-7-endo-ol, Smp. 50-57°, [a]* = -88 + ί° (c «= 1% in Chloroform).
309847/1tO8
Das als Nebenprodukt entstehende 3-Methoxy-6-exo-(3R~hydroxytrans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol
kann wie folgt in den Prozess zurückgeführt werden:
Eine Lösung von 50 mg des racemischen 3-Methoxy-6-exo-(3R~
hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ols in 0,78 ml Methylenchlorid wird in einer Stickstoff atmosphäre
17 Stunden mit 782 mg aktivem, gefälltem Mangandioxid
(Firma Merck, Darmstadt) gerührt. Dann wird das Gemisch durch Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand
ist das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo{3,3,Oloctan-7-endo-ol.
309847/1tO8
Claims (1)
- (VII)ihres optischen Antipoden, des racemischen Gemisches sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Epoxid. der Formel VI,(VI)seinen optischen Antipoden oder das Racemat mit Ammoniak oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes freies Amin gewUnschtenfalls in ein Säureadditionssalz oder ein gegebenenfalls-erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base überführt und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat gewUnschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.3Ö9847/11082. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit Ammoniak, mit einem seiner Salze mit einer schwachen Säure oder mit - einem Metallamid durchführt.3. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit Ammoniak durchführt .4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit wässrigem Ammoniak durchführt.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von dem racemischen Gemischs bestehend aus der Verbindung der Formel VI und ihrem optischen Antipoden ausgeht.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch indie optischen Antipoden trennt.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von der optisch aktiven Verbindung der Formel VI ausgeht.309847/1108_ 86 -8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7,.dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 8, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.10. Die Verbindung der Formel VIIH2N H(VII)ihr optischer Antipode, das racemische Gemisch dieser Verbindungen sowie Säureadditionssalze davon.309847/110811. Ein racemisches Gemisch, bestehend aus der Verbin-, dung der Formel VII gemäss Anspruch 10 und ihrem optischen Antipoden, sowie Säureadditionssalze davon.12. Die optisch aktive Verbindung der Formel VII gemäss Anspruch 10, sowie Säureadditionssalze davon.13. Verfahren zur Herstellung eines Epoxids der Formel VI(VI)seines optischen Antipoden oder Racemates, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V(V)ihrem optischen Antipoden oder Racemat die Doppelbindung epoxidiert, und, wenn erwünscht ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden trennt.309847/110814ο Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxidierung mit einer Persäure durchführt.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einer_Peroxy-imidsaure durchführt.16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit Peroxy-benzimidsäure durchführt.17. . Verfahren, nach einem der Ansprüche 13-16, dadurch gekennzeichnet, dass man vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel V und ihrem optischen Antipoden ausgeht.18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13-17, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes* Racemat trennt.19,- Verfahren nach einem der Ansprüche 13-16, dadurch .gekennzeichnet, dass man von der optisch aktiven Verbindung der Formel V ausgeht.30 98 47/1?! 0820. Die Verbindung der Formel(VI)ihr optischer Antipode y. sowie das Racemat.21. Das Racemat der Verbindung der Formel VI gemäss Anspruch 20.22. Die optisch aktive Verbindung der Formel VI gemäss Anspruch 20.309847/1 1<Q8
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