DE2305080A1 - Neue dioxatricyclodecane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Neue Dioxatricyclodecane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dioxatricyclodecanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, sterisch kontrollierten Methodikverfahren. Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues

3 8
9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decanderivat der Formel VII

H₂N H

seinen optischen Antipoden, das racemische Gemisch dieser Verbindungen und Säureadditionssalze davon, sowie Methcdikverfahren zu ihrer Herstellung.

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Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass mit Hilfe von leicht zugänglichen und billigen Ausgangsmaterialien Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich vorkommenden als auch von neuen synthetischen Prostaglandine!! Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit hohen Ausbeuten. Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet für eine technisch durchführbare Synthese der genannten Prostaglandine.

In erster Linie können daraus die Prostaglandine der F -Reihe hergestellt v/erden, die durch eine α-ständige,.gegebenenfalls ungesättigte Alkancarbonsä'ure in 8-Stellung, eine ß-stä'ndige Hydroxyolcfingruppierung in 12-Stellung und zwei α-ständige Hydroxygruppen in 9,11-Stellung charakterisiert sind.. In zweiter Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E, A und B Reihe, ferner von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden

Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische Wichtigkeit sind bekannt und beispielsweise von M.P.L. Caton in Progr. Med. Chem. 8. , 317 (1971) dargelegt.

Die hier verwendete, allgemein Übliche Prostaglandinnumerierung wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Struktur besitzt:

9 8 7 6 5

Io

11 12 13 14 15 16 17 18 19 2o -309847/1108

In den obigen, sowie in den nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche Substituenten werden mit α bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese werden mit β bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in α- oder ß-Konfiguration vorliegen. Es wird die übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostansäure dargestellt ist. Für die übliche Prostaglandinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergström, Science, 157., 382 (1967), M.P.L. Caton, , progr. Med. Chera. .8, 317,. (1971) und Niels Andersen, Annals, of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, S. 14, April 30, 1971.

Die¹ stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine unter Verwendung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen geschieht nach einem neuen, eigenartigen,mehrstufigen Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine Έ_2α (^Έοι?2α) CXHIa) ^{und F}3_a XIIIb) wieder

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Syntheseschema

• - 4 -

Z₁CH₀ H H , Z„ Z₁CH

(X a,b,c)

(XII a,b)

(XIII a ,b)

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In den Formeln Xa, XIa, XIIa und XIIIa bedeutet Il die Gruppe '-.,■' H ' - \

■ ; -c - c _v(i_;<CH₂)₄CH3. ... .

. ' H ^{H 0H}

in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe ■'-.'■ H HH

■ ι ι ι ·

• - C «= C- C - CH₀ - C «= C - CH₀CH₀

H H OH ' ■'.·-■

und in der Formel Xc, die Gruppe ' ■·-···-V--

■ ■'■' Ϊ

-C=C-C- (CH₂)₄CH₃

I Il

HO

Im vorstehenden Schema werden nur die zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen F₀ und F- führenden Verbindungen aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung xtfird weiter unten eingegangen.

Die einzelnen Reaktionsstufen werden im Folgenden kurz beschrieben. Eine Beschränkung auf diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Roagenzien ist daraus nicht abzuleiten.

1. Stufe

Cis-Cyclohexan-l,3,5-triol [K.H. Steinacker und H. Stetter, Chem. Ber. 85_, 451 (1952)] wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder

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einem Acetal, in die Verbindung der Formel I libergefUnrt, -in der X-^ und X2 zusammen die Oxogruppe bedeuten. Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, 2.B. Benzol oder Aethylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur von etwa 20° bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. . .

Die Verbindung der Formel I, in der X, ein Wasserstoffatom und X« die Hydroxygruppe bedeuten, ensteht, wenn eis-Cyclohexan-l,3,5~triol unter ähnlichen Bedingungen mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z.B. dem Hydrat oder einem seiner Acetale, umgesetzt wird.

2. Stufe ■■-■'.·.

Eine Verbindung der Formel I wird durch Reduktion in eine .Verbindung der'Formel II, worin Z^ und Z^ Hydroxygruppen sind,übergeführt. Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, oder Natriumborhydridjverwendet"werden. Die Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 10° und 100°, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiumhydrid .oder Lithiumborhydrid werden vorzugsweise in ätherartigen Flüssigkeiten wie ■ Diethylether, Aethylenglykol-dimethyläther, Diathylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan angewendet. Mit Natriumborhydrid kann in niederen Alkanolen,' wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.Butanol^oder auch in Wasser reduziert worden.

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' - ⁷ - ■ -■■ ,

3. Stufe ' .-.'·'

Die in der 2. Stufe hergestellte unter die Formel II fallende Verbindung, worin Z^ und Z^ Hydroxygruppen sind, wird mittels ..Methansulfony !chlor id und'Pyridin in ihr ebenfalls unter die Formel II -fallendes Dimesylaf übergeführt. Die Reaktion kann in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei niedrige Temperaturen, etwa -20°, einzuhalten sind. Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triäthylamin als Protonenakzeptor und

■ *

Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden. "

4. Stufe · ■

Die Verbindung der Formel II, worin Z, und Z₂ veresterte _v " Hydroxygruppen, z.B. .Mesyloxygruppen·bedeuten, wird' . —*~ * durch Abspaltung von HrZ₂ mittels einer Base unter Ausbildung der Doppelbindung in die- Verbindung der Formel III verwandelt, in der Z^ die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsmaterial hat. Als" Basen können organische oder anorganische Basen benutzt werden. Besonders geeignete Basen sind das 1,5-Diazabicyclol5,4,0] undec-5-en, das z.B. in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 110° oder, das tetra-n-Butylammoniumfluorid, das z.B. in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 60° verwendet werden kann. Besonders bevorzugt werden Alkalihydroxide, wie Kaiiumhydroxid, z.B. in Niederalkanolen, wie Isopropanol bei erhöhter, z.B. Rückflusstemperatur . „

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":vl '* Bei der Reaktion gemäss dieser Stufe entsteht ' - -^! ■-· das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt .werden kann. Falls gewünscht, kann das Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Ant5-poden gespalten werden. · '

.5. Stufe · · ' ...

Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Z^ beispielsweise eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat, kann in überraschender Weise in die tricyclische Verbindung der Formel IV, worin Z~ eine Hydroxygruppe ist, übergeführt werden. Diese Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe aber nicht

eines fünfgliedrigen und eines·siebengliedrigen Ringes erwarten würde.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther-Wasser-Gemisch in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 80° ausgeführt.

Die Umsetzungen der A. und 5. Stufe können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man einen unter die Formel II fallenden Diester, z.B. Dimesylat, mit einer Lösung von Hydroxylionen, z.B. mit einer Alkali-, wie Kaliumhydroxidlösung,

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in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Isopropanol, behandelt. Die rohe Verbindung der Formel IV oder ihr Racemat kann, wenn erwünscht, über ihr Acetat gereinigt werden.

Wenn vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel III und seinem optischen Antipoden_} ausgegangen wird, erhält man das - ~racemische .' Gemisch^bestehend aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftrennung in die Antipoden erfolgen, wie weiter hinten ausgeführt wird. Anstatt vom Racemat

kann man aber auch von der optisch aktiven Verbindung der Formel III ausgehen, wobei unmittelbar die optisch aktive Verbindung der Formel IV erhalten wird. . '

6« Stufe

Der sekundäre Alkohol der Formel IV, worin Z*> eine Hydroxygruppe ist oder sein Racemat wird in üblicher Weise mitteis Methansulfonylchlorid und einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid_Jin die Verbindung der Formel IV, in der Z, die Mesyloxygruppe bedeutet, übergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in die optischen Antipoden vorgenoramen werden, wie weiter hinten näher erläutert wird.

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. Der Methylsulfonylester der Formel IV oder sein Racemat wird , - durch Abspalten von MethänsulfonsSure in die ungesättigte Verbindung der Formel V oder deren Racemat übergeführt. Die Abspaltung erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B'. von Kalium-tert.-butylat ■, /oder 1,5-Diazabicycio[5,4,O]undec-5-en, in einem Lösungsmittel, z.B. Diraethylsulfoxid, oder bevorzugt in Anwesenheit von einem Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, in einem siedenden Niederalkanol, wie Isopropanol.

JBj Stufe' ' . .

Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat

wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid,z.B. mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, oder bevorzugt mit einer Peroxyimids'äure, zum Beispiel Peroxybenzimidsäure, zu einem Gemisch, bestehend aus dem a-Epoxid, der Formel VI und dem entsprechenden ß-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° oxidiert. Bei der Verwendung einer Persäure_ä wie jTj-Chlorperbenzoesäure, entsteht das β-Ep oxid, als Hauptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxy-imidsäurejwie Peroxybenziraidsäure die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten -Benzonitfil oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kalium-

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bicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. in Methanol, herstellbar isf, wird überraschenderweise mehr a- als /3-Epoxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch

Chromatographie getrennt, oder als Gemisch weiterverarbeitet werden. Das abgetrennte ß-Epoxid oder dessen Racemat kann mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumaluminium- ' hydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden. Dadurch wird das ß-Epoxid in den Prozess zurückgeführt. Eine allenfalls gewünschte Racematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.

9. Stufe ·

Im a-Epoxid der Formel VI oder seinem Racemat kann der Epoxidring beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie VJasser, bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 5.0 und 150°, gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder Sä'ureadditionssalze davon entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass die 4ß~Amino-5a-hydroxyverbindung der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere 5ß-Amino-4oc-hydroxyverbindung wird nicht* oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls entstandenes Racemat aufgetrennt werden.

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10. Stufe

Eine Verbindung der Formel VII, 5-hr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon können in Anwesenheit eines Niederalkanols wie Methanol^durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Ver-Ibiridung der Formel VIII, worin Z, Niederalkoxy, z.B. Methoxy,-bedeutet, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden·. Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° durchgeführt werden.' Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen Racemates ist auch hier möglich. ...

Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aminolyse des Epoxids und Spaltung der 6-10 Bindung im tricycli-

- sehen Gerüst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem a-Epoxid der Formel

-~VI oder ihrem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,3-endo-Epoxy-A-endo-hydroxy-S-alkoxy-y-oxabicyclotAjSjOlnonan der Formel VI* oder in dessen Racemat die Epoxygruppierung nach der Methode der 9. Stufe aminolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII oder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem

- tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V'

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oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der Methode der 8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI' oder ihr Racemat erhalten wird.

11. Stufe

Aus der Verbindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Säureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten, wobei gleichzeitig eine Ringverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z, Niederalkoxy,wie Methoxy^und Zc Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht. Die Abspaltung kann durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure, vie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-

monomethyläther,vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, z.B. zwischen etwa -10 und 4-50°.durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden getrennt werden.

12. Stufe " . ;

Der Aldehyd der Formel IX,worin Z^ Methoxy und Z₅ Hydroxy bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin F_2a oder

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• - 14 -

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-auch' zum F^ führen. Es kann daraus die Verbindung der Formel Xa durch Reaktion mit dem in üblicher Weise aus "2-(S)-Hydroxy-n~heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methyllithium bereiteten Wittig Reagens [E.J.Corey et al., Ann. New York Acad.Sci. _L80 33 (1971)] hergestellt werden. Der Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -78° und etwa -25° in Tetrahydrofuran oder Aethylenglykol-dimethyläther, wobei eine trans-Dappelbindung gebildet wird. In analoger'Weise kann daraus die Verbindung der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-n- -heptenyl-triphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. £3, 1490 (1971)] eingesetzt wird.

Falls als Ausgangsinaterial das Racemat bestehend aus der Verbindung der Formel VI und ihrem optischen Antipoden verwendet wird, so erhält man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solches weiterverarbeitet, werden kann.

Verwendet man anstatt 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphonium jodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, so erhält man wiederum ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt weiterverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert werden kann. Zum gleichen Diastereomerengemisch gelangt man, \\?enn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw.

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2-Hydroxy-hepteny!phosphoniumverbindungen ein entsprechendes 2-Oxo-heptyl- bzw. 2-Oxo-heptenylderivat, z.B. 1-Triphenylphosphonium-2-heptanon-bromid bzw. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete l-Triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M. Miyano und CR. Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem komplexen Hydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je zwei optische Antipoden gespalten werden. - '

13. Stufe " ■

Die cyclischen Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z^ z.B. Methoxy und Z₁- Hydroxy bedeutet, ihre Racemate oder die entsprechenden Diastereomerengemische werden unter sauren Bedingungen zu der Verbindung der Formel XIa bzw. der Formel XIb oder ihren Racematen hydrolysiert. . .. - - - » ■

Diese Verbindungen.können in der freien Aldehydform -oder In der cyclischen Halbacetalform der FormelXII vorliegen. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsrnaterial der Formel

Xa oder b enthalten die Trihydroxyverbindungen bereits alle steriscHen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das natürliche, optisch aktive PGF₂ bzw. PGF₃ übergeführt werden zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel X a oder b ausgegangen wird, erhält man das Racemat bestehend aus einem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem

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"der üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren, erfolgen. Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Diastereomerengemische, die als solche .weiterverarbeitet oder analog zu den in der Stufe 12erwähnten Methoden aufgetrennt werden können.

,14. !Stufe · · .'.".·'· . · ■

Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb « entsprechende Halbacetale der Formel XIIa oder XIIb oder auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemische werden schliesslich mit dem Wittig Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansäure [E. J. Corey, T.K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N.M. tfeinstienker, J.Amer.Chem. Soc. ^, 397 (1970) und 91» 5675 (1969)3 in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwald, Mt Chaykowsky and E. J. Corey, .J.-org. Chem.' j!8, 1128 (1963)3 in das Prostaglandin F_2a der Formel XHEa bzw. F₃ der FormelXIEIb übergeführt. Bei dieser Reaktion wird bevorzugt eine eis-Doppelbindung gebildet

. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln XIa · oder XIb₉XIIa oderXIIb wird unmittelbar das natürliche, optisch aktive PGF₂ bzw. F« erhalten. Falls von dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb,XIJa oder XEEb ausgegangen wird, erhält man ein Racemat bestehend aus einem

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Gemisch von natürlichem PGF₂ bzw« Fo und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen*

Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wie?* rum Gemische bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F« bzw.

F₀ und ihren Diastereomeren, die als solche verwendet oder wie 3a '

In der Stufe L2 erwähnt aufgetrennt werden können.

Die.Spaltung .der vorstehend genannten Racemate in ihre, .optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien spaltet. .

Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das Racemat der Verbindung der Formel XIII.Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racemate ■umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der. FormelIX und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat,. z.B.

>4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydra-

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Eonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV, VIII oder X mit • einem Dicarbonsäureanhydride.B ^Phthalsäureanhydrid,zum Racemat eines sauren Halbesters. . ■

Biese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen , •si B. Estern von optisch aktiven Am5.no säur en, oder (-)-Brucin, ■(+)-Chinidin,. (-)-Chinin, .(+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylamin_s (+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-)-l-Phenyl-a'thylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten,zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren Salzen,umgesetzt werden.

Bie vorstehend genannten Hydroxygruppen enthaltenden Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktioneile Derivate Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche SSuren sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(H-)- und L(-)-Aepfelsäure, N-äcylierte optisch aktive· Aminosäuren, -(+) und (-)-Camphansäure, (+) und (-)-Ketopinsäure · L(+)-Ascorbinsäure, (+)-Camphersäure, (+)-Campher-10-sulfonsäureO) , (+) oder (-)-a-Bromcampher-ff^-sulfonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+)-Mandelsäure, '(+)-l-Merithoxyessig-Bäure, D(-)- und L(+)-Weinsäure und deren Di-0-benzoyl- und Di-O- - p-toluylderivate. -

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Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein Ge- misch diastereomerer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+)- oder (-)-1-Phenyläthylisoeyanat.

Basische Racemate wie die Racemate der Formel VII und VIII können mit den obgenannten Säuren diastereomere Salze bilden.

Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und·(+)-l-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereomerer Komplexsalze übergeführt werden.

Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physi-. kaiisch-chemische Methoden,in erster Linie die fraktionierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor' allem fest-flüssig-Chromatographie. Leichtflüchtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden. ■ -

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren; in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach' üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiunihydrid.

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Eine weitere Methode zur Auftrennung .der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschxchten, beispielsweise auf Rohrzucker.

Nach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert.

Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene. Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst.: man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

Der im Zusammenhang mit der Silbe "Alk" verwendete A'usdruck. "nieder", · der · z.B. in Niederalkan, Niederalkyl,

HiederaIkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlenstoff atome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome bevorzugt sind. . .

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Säureadditionssalze der Verbindung der Formel VII, ihres optischen Antipoden und des Racemates sind solche mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren,wie Salzsäure, mit Sauerstoffsäuren.wie Schwefelsäure, mit gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Niederalkyl, oder Phenyl substituierten Niederalkan- oder Benzolsulfonsäuren, wie Methan- oder Toluolsulfonsäure,oder den entsprechenden Carbonsäuren,wie Essigsäure oder p-Methylbenzoesäure, sowie der weiter oben genannten optisch aktiven Säuren.

Die Verbindung der Formel VII, ihr optischer Antipode und Racemat sowie Säureadditionssalze davon können hergestellt werden, indem man ein a-Epoxid der Formel VI,

(VI)

seinen optischen Antipoden oder das Racemat mit Ammoniak oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes freies Amin,gewUnschtenfalls in ein Säureaddit ions salz" oder ein gegebenenfalls erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base überführt und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat gewünschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

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Vorzugsweise verwendet man Ammoniak, ferner als dessen reaktionsfähiges funktionelles Derivat beispielsweise ein Salz da·

. von, ZJB. mit einer schwachen Säure, wie Kohlensäure., oder ein Metallamid, beispielsweise ein Alkaliamid, wie Natriumamid. Man kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeiten. Als solche können Wasser oder organische Lösungsmittel,¹ beispielsweise Niederalkanole, wie Aethanol, ätherartige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-diniederalkyläther, z.B. -dimethyläther, oder gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Niederalkancarbonsäureamide.wie Formamid oder Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktion führt man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa So und ISO C, gegebenenfalls unter Druck aus.

Bei dieser Umsetzung entsteht

~ die 4ß-Amlno-5a-hydroxyverbindung -

der Formel VII, ihr optischer Antipode oder Racemat. Die isomere Verbindung mit 5/3-Amino-4a-hydroxystruktur und ihr optischer Antipode oder Racemat werden nicht oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten.

Ein erhaltenes Amin kann z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie

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einem Alkalimetallhydroxid, Ammoniak oder einem Hydroxy !ionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

Die Salze können auch zur Reinigung, sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zv?ischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das .Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden,

Die Trennung eines gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Racemates kann in an sich bekannter Weise nach einer der weiter oben beschriebenen Methoden erfolgen.

Die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benötigten Ausgangsmaterialien, nämlich das a»Epoxld der Formel VI, sein optischer Antipode oder Racemat, sind ebenfalls neu.

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• Sie können hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel V

(V)

ihrem optischen Antipoden oder Racemat. deren Herstellung in der 7. Stufe des eingangs erläuterten mehrstufigen Verfahrens angegeben wird, die Doppelbindung epoxidiert und, wenn erwünscht, ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden trennt. ' ^:

Die Epoxidierung wird beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, mit einer Persäure, z.B. mit einer Niederalkan-persäure, wie Peressigsäure, einer gegebenenfalls z.B. durch Nitro, Phenyl oder Halogen substituierten Perbenzoesäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Perbenzoesäure, bevorzugt aber mit einer PeroxyimidsSure, z.B. einer Niederalkan-peroxy-imidsäure oder einer gegebenenfalls z.B. durch Nitro, Phenyl, Halogen, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituierten Peroxy-benzimidsäure durchgeführt. Bevorzugt arbeitet man in einem Lösungsmittel, mit einer Peroxyimidsäure beispielsweise in Wasser oder in Niederalkanolen, insbesondere in Me than ο 1_; mit einer

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PersMure beispielsweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform. Die Reaktionstemperatur ist vorteilhafterweise schwach erniedrigt oder erhöht, beispielsweise zwischen etwa O und 50°. Bei der Verwendung einer Persäure, wie Perbenzoesäure, entsteht das ß-Epoxid als Hauptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxyimidsäure, wie Peroxy-benzimidsäure, wird überraschenderweise mehr α- als ß-Epoxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch Chromatographie getrennt werden. .

Die Peroxy-imidsäuren werden in. an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Nitrilen, beispielsweise aus Niederalkancarbonsäure-nitrilen oder gegebenenfalls substituierten Benzonitrilen, insbesondere Benzonitril,und Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat, z.B-.Kaliumbicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. in Methanol, vorteilhafterweise in situ hergestellt. _;

- Unter das beanspruchte Verfahren fallen auch diejenigen Varianten, bei denen die Ausgangsmaterialien in situ hergestellt und in die erfindungsgemessen Produkte umgesetzt werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen'näher beschrieben. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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■ - 26 -

Eine M5.sc.hung aus 1,056 g (8mM)
1,072 g (ll,6mM) Glyoxylsaure-monohydrat, 2,0 g (10,5ml·!) p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und 10 ml Wasser wird in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslb'sung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicarbonatgesättigt ist, und mit 35 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschflllssigkeiten werden mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung vereingt, über Natriumsulfat getrocknet; und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether 2,5,11-

4,8
Trioxatricyclo[4_y3,l,l · 3undecan-3-on der Formel Ia

(Ia)

vom Smp. 140-143°. .

30980/110

Beispiel la

Unter Rlihren V7erden 10,56 g (0,08 M) cxs-Cyclohexan-1,3,5-triol und 10,72 g (0,116 M) Glyoxylsäuremonohydrat in AOO ml Aethylenglylcoldimethyläther bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Zur abgekühlten Lösung werden vorsichtig 96 g Amberlyst 15 (perlenf ör'miger, stark saurer 'Kunstharzkätalysator, Rohm u.- Haas Co.)" [4 Stunden bei 110° und 0,05 Torr getrocknet] gegeben. Die entstandene Suspension wird während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Amberlyst 15 wird zweimal mit je 60 ml Aethylenglykol-dimethyläther und dann mit 1000 ml Methylench-lorid gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und mit 400 ml 1 N. Katriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Man wäscht-die' Katriumbicarbonatlösung mit 300 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridlösung mit den vorher erhaltenen organischen Lösungen, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether

4,8
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ]undecan-3-on der Formel Ia

vom Smp. 14Ö-143. "

309847/1108

- 28 Beispiel Ib

Ein Gemisch· von 500 mg (0,378 mM) cis-Cyclohexan~l,3,5-triol und 920 mg (0,567 mM) Methyl-diäthoxyacetat in 20 ml Aethylenglykol-dimethyläther wird unter Rückfluss erhitzt, nach 15 Minuten mit 2 g vorgetrocknetem Amberlyst 15 (perlenförmiger, stark saurer

Kunstharzkatalysator, Rohm und Haas Co.) versetzt und unter Rühren weitere 10 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird heiss abfiltriert und mit zweimal 20 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck, eingeengt, der Rückstand wird in die vereinigten Methylenchloridanteile aufgenommen und die so entstandene Lösung einmal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridanteile werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 2 ml Aether versetzt und das

Λ Q

kristalline 2,5_jll-Trioxatricyclo[4,3_>l,l ' ]undecan-3-on der Formel Ia abgesaugt. Smp. 140-143°.

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- 29 Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 wird aus dem Glyoxal-hydrat und eis· Cyclohexan-1_}3,5-triol das 2,5,ll-Trioxatricyclo{4,3,1,1*»⁸] undecan-3-ol der Formel Ib

(Ib)

vom Smp. 185-194° erhalten.

b) Zu einer gerührten Lösung von 340 mg 3,5,11-Trioxatricyclo [4,3,1-, 1 * ]undecan-3-on Werden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2,8 ml einer 20% Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml Wasser und 2 g-Silikagel 15 Minuten ge- schüttelt und nach Zugabe von 8 g Natriumsulfat durch eine Glasnutsche filtriert. Der Filterkuchen wird mit etwas Methylenchlorid nachextrahiert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten unter vermindertem D-ruck erhalt man reines

4 R
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-ol der Formel Ib vom Smp. 185-194° (sublimiert bei 145°).

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• ·■ - 30 -

c)- ■ Eine Lösung von 340 mg 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ] undecan-3-on in 10 ml absolutem Aethanol wird mit 300 mg Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls wird das R.eaktionsgemisch
mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter vermindert! Druck auf etwa'3 ml eingeengt und mit Methylcnchlorid extrahiert'. Nach Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-

4,8
Trioxatricyclo-[4,3,1,1 ]undecan-3-ol.

309847/1108

' ' - 31 Beispiel 3

• 4,8

Eine Lösung von 8,50 g (0,05 M) 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ] undecan~3-,on der Formel Ia in 90 ml 'Aethylenglykoldimethyläther wird.

innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 2,00 g (0,05 M) Lithiumaluminiumhydrid in 60 mi Aethylenglykol-diniethylather : getropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vernichtung des Überschüssigen Lithiumaluminiumh'ydrids vorsichtig mit 10 ml Essigsä'ureäthylester versetzt. Anschliessend werden unter Rühren 2,0 ml Wasser, 2,0 ml 15%-ige Natronlauge und schliesslich 6 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert mit 100 ml Methylenchlorid aufgerührt und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha

• OH " (Ha)

vom Smp. 149-151°.

30 98 4 7/ 1108

Beispxel 3a

4 8 Eine Lösung von 340 mg 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml absolutem Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt, das pH mit einigen Tropfen Eisessig auf Wert 8 eingestellt und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck auf etwa " 3 ml eingeengt. Ein dreifaches Ausschütteln mit insgesamt 100 ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel IXa vom Smp. 146-149°.'

Beispiel 3b * -

Eine ähnliche dreistündige Reduktion von 34ö mg 2,5,11-Trioxatri-

4 8
cyclo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml Isopropanol mit 150 mg Natriumborhydrid bei 50^GC und nachfolgende Aufarbeitung wie oben, führt zur gleichen Verbindung der Formel Ha.

309847/1108

- 33 Beispiel 3c

Zu einer Lösung von 340 mg (2 mMol) 2,5,11-Trioxatricyclo

4,8
[4,3,1,1 3undecan-3-on in 10 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen auf 12~15°C (Wasserbad) in einer Portion' 150 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1,5 Stunden, während derer man die Badtemperatur auf 20⁰C steigen lässt, werden noch einmal 150 mg Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden bei 20^bC gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt, mit einigen Tropfen Essigsäure- auf pH-Wert 8 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa'.3ml eingeengt. Durch dreifaches Ausschütteln mit je 25 ml Methylenchlorid, Trocknen des vereinigten Extraktes mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels, am Ende unter vermindertem Druck, erhält man kristallines 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Schmelzpunkt 146-149⁰C.

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Beispiel 4

Eine Lösung·von 0,87 g (5mM) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l.]nonan~7-ol der Formel Ha. in 5 ml wasserfreiem Pyridi wird auf -20° gekühlt und unter Rühren mit 1,1 ml (14,2mM) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgemisch nach 1 1/4 Std. zu 40 ml einer 1 N. Katriumbicarbonatlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wird nacheinander mit 40 ml Essigsäureäthylester -* und 40 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt'. Das Rohprodukt wird aus Aceton-rlleptan umkristallisiert und gibt 7-Methylsulfonyloxy~3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb . ·

CH^SO _o0-CH_o

OSO₂CH₃

Hb

vom Smp. 137-138 ° .

9847/1108

- 35 - ' · Beispiel 5 . ·. .. "

Zu einer Lösung von 348 mg (2mM) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha in 2,0 ml absolutem . Pyridin werden bei -15° unter Rühren in einer Portion 1,28 g p-Brombenzolsulfochlorid gegeben und das resultierende Gemisch unter Stickstoff 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Methylenchlorid versetzt, und nacheinander .mit 15 ml 8 % NaHCO₃- und 15 ml Kochsalz-Lösung, geschüttelt. Die wässrigen Anteile werden mit 25 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einer Wasserstrahl-, und schliesslich einer Oelpumpe vom Lösungsmittel und Pyridin befreit. Es hinterbleibt das rohe 7-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-3- (p-brompheny 1 sulf onyloxymethy 1) -2,4- dioxabicyclo [3,3,1 ]nonan der Formel Hc

Br-/ ^) -SO₂O- CH₂ -W-^O"/¹-- 0SO₀- f N) -Br ' (lic)

das beim Stehen kristallin erstarrt. Es wird aus siedendem Benzol mit Zugabe von wenig Hexan kristallisiert. Smp. 126-128°C> die Kristalle enthalten 2/3 Mol Benzol.

309847/1]08

Eine Lösung von 1,65 g (5 mM) 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1} nonan der Formel Hb tind 3,0 ml (20 mM) 1,5-rD.iazabicyclo [5 ,4,0J■ undec-5-en in 25 ml wasserfreiem Diinethylsulfoxyd wird während 45 Minuten auf 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 150 ml Aether verdünnt und nacheinander mit 75 ml 2 N. Salzsäure, 100 ml Wasser und schliesslich 100 ml 1 N. Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 150 ml Aether ausgezogen. Der letzte Aetherauszug wird mit 50 ml Wasser und jede organische Phase schliesslich mit je 50 ml konzentrierter Kochsalzlösung ausgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magensiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV und mit Benzol als Eluiermittel wird ein racernisches Gemisch von 3-Methylsulf onyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa

(!Ha)

und seinem optischen Antipoden vom Smp. 54-59° erhalten.

30 9847/1108

Eine Lösung von 660 mg 7-MethylsulJ:onyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4~dioxäbicyclo[3,3,l]nonan der Formel lib und ·1 ,·Λ g Tetra-n butylammoniumfluorid in 7,5 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 7 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Das erkaltete Rcaktionsgemisch wird mit 20 ml Methylenchlorid und 80 ml Aether versetzt und nacheinander mit 80 ml einer 8%igen Katriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung durchgeschüttelt. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 100 ml desselben Lösungsmittelgemisches nachextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öliges Produkt, dessen Spektraleigenschaften denjenigen des reinen, racemischen 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-ens der Formel·IHa entsprechen. Präparative Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV mit Benzol als Eluiermittel gibt das kristalline Produkt vom Smp. 53-56° C.

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Beispiel 6b

Ein Gemisch von 300 mg (0,91 mM) .7--Methylsuifonyloxy-3 methyl Su L-fonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,ljnonan der Formel lib und 15 ml wasserfreiem Toluol wird auf 80⁰C erwärmt und innerhalb von. 2 Stunden in 5 Portionen mit insgesamt 300 mg Kaliuintertrbutylat, gelöst in 5 ml tert.-Butanol,versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und 5" mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung"" ~ gewaschen,Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Präparative Schichtchromatographie des erhaltenen Rückstandes auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel liefert ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden vom Snip . 50-58° .

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. - 39 Beispiel 6c .

Eine Lösung von 60 mg (0,18 mM) 7-Methylsulfonyloxy-3- (methyl- sulfoi ylox3Tnethyl)-2,4-dioxabicyclo[3 ₅3,l]nonan* der Formel Hb in 3 mldurc! basisches Aluminiumoxid filtriertem Aethylenglykoldimethyläther wird auf 80⁰C erwärmt und mit einer Lösung von 60 mg (0,54 mM) sublimiertem Kaliun-tert .-butylat in 0,7 rnl tert.-Butanol versetzt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt, mit einer gesättigten Kochsalzlösung versetzt und fünfmal mit je 6 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels und präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6~en der Formel IHa und seinem, optischen Antipoden.

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- 40 Beispiel 6d

Eine Lösung von 80 mg (0,24 mM) y-Methylsulfonyloxy-S- methylsulfon yloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in 2 ml Über Calciumhydrid getrocknetem Dimethylsulfoxid wird innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 100 mg Kalium-tert.-butylat (0,89 mM) in 3 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Die Reaktionstemperatur wird dabei auf 15⁰C gehalten. Anschliessend wird mit 10 ml Aether verdünnt und mit •8 ml·0,5 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatl.ösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden zweimal mit , je 10 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit 5 ml Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen in Vakuum erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden.

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- 41 - '
Beispiel 6e

Eine Lösung von 100 mg (0,3 mM) 7~Methylsulfonyloxy-3-methylsul~ fonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in 5 ml Über Calciumhydrid destilliertem tert.-Butanol wird auf 80⁰C erwärmt und 60 mg (0,54 mM) sub lindert em Kaliumtert.-butylat, gelöst in 2 ml tert .-Butanol, innerhalb einer Stunde zugefügt. Nach 6 Stunden Erwärmen auf der gleichen Temperatur werden noch einmal 11 mg (0,1 mM) Kalium-tert.-butylat gelöst in 0,5 ml tert.-Butanol zu~' gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde erwärmt, nach dem Abkühlen mit 40 ml Aether versetzt und 5 mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase ergibt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl~2,4~ dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI, das beim Stehen kristallisiert und.rein genüg fUr den Einsatz in die folgende Reaktion ist.

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Beispie 6f

Das 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabi-• cyclo[3,3, Ijnonan (280mg) wird zu 5 ml einer siedenden 2N Kaliumhydroxidlb'sung in absolutem Alkohol gegeben und bei energischem Rühren 2 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das nun kristallin erstarrte" Reaktionsgemisch wird abgekühlt und nach Versetzen mit 5 ml 8% Natriumbicarbonat-Lösung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt das kristalline racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6-en, Smp. 53-56° zurück.

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Beispiel 6g

Zu einer heissen Suspension von 280 mg 7-Methylsulf onyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan in 2,5 ml Isopropanol wird unter kräftigem Rühren 2,5 ml einer siedenden 2 N Kaliumbydroxid-Lösung rn Isopropanol gegeben und das entstandene Reaktionsgemisch 3 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Versetzen mit 5 ml einer 8% Natriumbicarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en als farbloses, bald kristallin erstarrte OeI zurück. Smp. 53-56°C.

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Beispiel 7 - 44 - .

Eine Lösung von 61 mg 7-(p-Bromphenylsulfoiiyloxy)-3-(p-bromphenylsulfonyloxymethyl)-2,4-clioxabicyclo (3,3/1Jnonän der Formel II und 220 mg Tetra-n-butylammoiiiumfluorid in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 45 Minuten auf 60⁰C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Methylenchlorid und 25 ml Aether versetzt und nacheinander mit 8 ml IN Natriumbicarbonatlösung* 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung geschüttelt·. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 10 ml desselben Lösimgsmittelgemisches nachextrahiert. Alle organischen Phasen werden gemeinsam über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel bei vermindertem Druck erhält man ein racemisches Gemisch bestehend aus 3-(p-Bromphenylsulfonyloxymethyl)-2j4-dioxabicyclo[3,3,l]nonr. 6-en der Formel IHb '

Br-f ^N>-SO₀O-^ _{v v} , ^ _nib

und seinem optischen Antipoden vom Schmelzpunkt 114?117°·

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Eine Lösung von 363 mg (1,55 mM)r ac emis ehern 3- (Methylsulfonyloxymethyl)-2,4~dioxabicyclo[3,3,l]non~6-en der Formel IHa und 215 mg (1,55 mM) Pottasche in 3,6 ml Acc ton und 18 ml Wasser wird in Stickstoff atmosphäre während 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die ab-

geklihlte Reaktionsmischung wird dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureäthylesteraufgenommen und durch eine Säule von 10 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäure'äthyl ester; Einengen der ersten 60 ml Eluat im Wasser--Strahlenvakuum liefert ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxa-

3,8
tricyclo[4,3,l,0 ]decan-4ß~ol der Formel IVa

(IVa)

und seinem optischen Antipoden, das nach Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan bei 134-142° (210-232°, zugeschmo'lzene Kapillare) schmilzt. ' . *"■·■'.

309847/1108 ·

Beispiel 8a

Eine Lösung von 75 mg (0,32 inM) racemischem 3- (Methyl- sulf onylöx3^rmethyl)-2,4-dioxabicyclo[3 ,3 ,l]non-6-en der Formel ITIa und 44 mg (0,32 mM) Pottasche' in 0,5 ml Aethylenglykoldimethyläther und 2,5 ml Wasser wird in einem auf IDO⁰C gehaltenen Oelbad während 18 Stunden unter Rückfluss gerUhrt. Die erkaltete Reaktionslö'sung wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit NaCl gesättigt und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und eixigeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie; (auf Kieselgel, Lauf mittel Methylenchlorid: Aceton = 1:1) aufgetrennt. Ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo i4,3_Jl_J0³ⁱ⁸]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinem optischen Antipoden wird erhalten.

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Beispiel 8b .

Zu einer gut gerührten Suspension von 16,5 g (0,05 Mol) racemischem 7-Methylsulfonyloxy-3-(methylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabXCJ⁷CIo-[3, 3,l]nonan in 125 ml siedenden Isopropanol wird eine heisse Lösung von 14 g Kaiiumhydroxid (0,25 Mol) in 125 ml Isopropanol in einer Portion zugegeben. In wenigen Sekunden entsteht vorübergehend, eine klare Lösung, aiis der sich jedoch bald Kaliummesylat auszuscheiden beginnt. Nach 3 Minuten kräftigen Rührens bei Siedetemperatur des Lösungsmittels wird das indessen kristallin erstarrte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 25 g Kaliumbicarbonat in 1250 ml Wasser versetzt und von der resultierenden klaren Lösung werden unter vermindertem Druck ungefähr 250 ml abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Wasser-Zugabe auf das ursprüngliche Volumen gebracht und 16 Stunden in Stickst off atmosphäre unter Rückfluss gekocht. Nachher wird abgekühlt, mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte geben'nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck da,s kristalline racemische

Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinen optischen Antipoden. In ähnlicher Weise kann für die Abspaltung der Methansulfonsäure auch eine

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2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Aethanol oder in Wasser-Aethylenglykolmonomethylather 2:1 benutzt werden. Das Produkt kann ohne Reinigung weiter benutzt oder wie folgt über ' sein Acetat gereinigt werden:

Eine Lösung von 1,46 g des racemischen 9,10-Dioxatricyclo-[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ols in 25 ml Pyridin und 8 ml Eissigsäureanhydrid wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, man erhält das

q ο

reine racemische 4ß-Acetoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ] decan vom Smp. 97-98°.

Eine Lösung'von 198 mg des reinen racemischen 4ß-Acetoxy-

3 8
9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decans in 8 ml Aethanol und 2 ml 2N wässrigen Kalilauge wird 1 Stunde .in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösungen erhält man das reine 9,10-Dioxatricyclo-

3 8
[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ol, das nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan bei 250-256° schmilzt (zugeschmolzene Kapillare).

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ι - 49 -

Beispiel 8c

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 iriM) des über das Acetat gereinig-

3 8 ten racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ols in 15 ml Pyridin wird unter Rühren mit 2,50 g (12,5 mM) (S)-Ketopinylchlorid (hergestellt aus S-Ketopinsäure mit Thionylchlprid/Pyridin.S-Ketopinsäure wird von (+)-10-Camphersulfonsäuremonohydrat analog dem Verfahren in Organic Syntheses 45_ 14,55) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zu einer Mischung aus 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die Methylenchloridl'dsung wird nach Versetzen mit Benzol im Vakuum eingedampft und der Rückstand viermal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das reine 8S-4ß-(S-Ketopinyloxy)-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan [a]_D = -47° (C = 1 in Chloroform) vom Smp. 183-185°. Die Mutterlauge enthält das rohe 8R-4j8- (S-Ketopinyloxy) -9,10-dioxatricyclo [ 4,3,1,0 '⁸ ] decan vom Smp. 111-114°.

Eine Lösung von 1,28 g (4,0 mM) des reinen 8S-4jS-(S-ketopinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decans und'8,0 ml 2,0 N wässrige Kalilauge in 32 ml Aethanol wird 15 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen und sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-

309847/1108

^; 230503$*-
SO

schichten werden eingedampft, der Rückstand zuerst sublimiert ibei 110° (0,02 Torr)], dann aus Benzol.-Cyclohexan umkristalli-

3 8 siert. Das reine 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ßol der Formel IVa schmilzt bei 251-256°, [α]_β = -147° (C = 1 in Chloroform).

309847/1108

Beispiel 8d

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 iriM) des über d_as: Acetat

O Q

gereinigten racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 '■ ]decan-4jB-ols in 30 ml trockenem Benzol wird mit 1 ml Triethylamin und 2,2 g (15 mM) (-)-l-Phenyl-äthylisocyanat 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen in Vakuum und Trocknen im Hochvakuum bei 50° wird der Rückstand aus Aethylacetat-Hexan auskristallisiert und fünfmal aus Benzol umkristallisiert. Das erhaltene reine Urethan schmilzt bei 144-145° und zeigt die folgende optische Drehung: [α] _ = -32° (C = 1 in Chloroform) .

Dieses Urethan (50 mg) wird mit 1,0 ml 2N Kaiiumhydroxidlösung in Aethanol unter Rückfluss gekocht, dann mit 10 ml Wasser versetzt und auf 5 ml eingedampft. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ml Pentan gewaschen,· dann auf 1 ml'eingeengt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlbsungen werden durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand, das 8S-9,1O-

Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-4ß-ol hat die optische Dre- hung von [a]^ = -147° (C = 1 in Chloroform).

ι In analoger Weise kann aus dem reinen racemischen 9,10-

Dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan-4ß-ol mit Hilfe des

309847/1108

Phenyl-äthylisocyanates das 8R-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0³' decan-4ß-ol mit der optischen Drehung [a]_ = +147° (c = in Chloroform) erhalten werden.

309847/1,1 0 8

230508653--

Beispiel 8e .

Eine Lösung von 100 mg des racemischen 4ß,5/3-Epoxy-9,10-dioxa-

3 8

tricyclo[4,3,l,0 ' Jdecans in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 200 mg Lithiumaluminiumhydrid 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 2N Natronlauge und 0,6 ml Wasser zugegeben, und die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie abgenutscht, der Niederschlag dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Die organischen Lösungen ergeben nach Eindampfen das reine racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' Jdecan-4ß-ol.

309847/1108

^: - 54 -

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 156 mg (1,0OmM) racemischen 9,10 [4_}3_>l_>0^3>8]decan-4j3-ol der Formel IVa und 0,55 ml (4,00 mM) Triethylamin in 5,0 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer Temperatur von -10° eine Lösung von 0,24 ml Methansulfonylchlorid in 5,0 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 40 Minuten, während welcher Zeit sich das Kältebad auf 0° erwärmt hat, wird mit 25 ml Methj'lenchlorid verdünnt und mit 10 ml IN. Natriumbicarbonat-Ib'sung gewaschen. Die Natriumbicarbonatschicht wird mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen, diese Methylenchloridschicht mit der vorhergehenden Methylenchloridlösung vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rlickstand wird in wenig Essigsäureäthylester . aufgenommen und durch eine Säule von 5 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäureäthylester, engt die ersten 50 ml des Eluats ein und erhält als Rückstand ein rohes racemisches

Gemisch von 4/3-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 * decan der' Formel IVb

«*■

.CH₀SO₀O

(IVb)

und seinem optischen Antipoden, das ohne weitere Reinigung in nächste Reaktion eingesetzt werden kann. Es kann aber auch aus

309847/1 108

Aethylacetat-Pentan oder Aether-Methylenchlorid umkristallisiert werden, Smp. 102-106°.

3 81 In analoger Weise wird aus dem 8S-9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ^J

decan-4ß-ol das 8S-4ß~Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo i4₅3,l,0³'⁸]decan der Formel IVb, Smp. 120° (Zersetzung) (Aethylacetat-Hexan), [a]_D = -90° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

309847/1108

Beispiel 9a

Eine Lösung von 550 mg (3,52 mmol) des racemischen 9,10-

3 8
Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-4ß-ols in 25 ml über basischem

. Aluminiumoxid filtrierten Aether wird mit 900 mg Natriumhydrid (50%-ig) versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach fügt man 2 ml Schwefelkohlenstoff hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden. Schliesslich gib6 man 2 ml Methyljodid dazu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird mit feuchtem Aether und nachfolgend mit Wasser das überschüssige Natriumhydrid zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Vertreiben des Lösungsmittels erhaltene OeI wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid der

Aktivität IV filtriert. Nachdem eine äuss.erst

unangenehm riechende Komponente aus der Säule ausgetreten ist, wird das Eluat gesammelt und eingedampft. Durch wiederholte Kristallisation des Rückstandes aus Heptan wird

3 8

das racemische Gemisch aus 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-decan-4/S-methylxanthogenat der Formel IVc

OCSCH₃

(IVc)

und seinem optischen Antipoden, Smp. 81-82°, erhalten.

309847/1108

Beispiel 10

Eine Lösung des im Beispiel 9 erhaltenen rohen, racemischen -4/J-Me thylsulfonyloxy-9_J10-dioxatricyclo[4_>3₁l_ip .' Jdecans der Formel IV in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 2,5 ml einer frisch zubereiteten IN. Lösung von Kalium-tert.-bu'tylat in wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt und 40 Minuten gerührt. Dann verdünnt man die Reaktionslösung mit 50 ml Aether und wäscht sie viermal mit je 10 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Schicht wird eingeengt, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung durch eine Säule von 2 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid, engt die ersten 50 ml des Eluats im Wasserstrahlvakuum ein und erhält als Rückstand das

3,8 racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ) dec-4-en

der Formel V

(V)

und seinem optischen. Antipoden als weiche wachsartige Substanz. Smp. 103-105°. '

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclol4,3;l,0³*⁸]decan das 8S-9,iO-Dioxatricyclo[4,3,l»0^3f8]dec· 4-en, Smp, 108-114°; la}_D : +11° (C » 1 in Chloroform) erhalten.

308847/1108

Beispiel 10a ^:

Zu einer siedenden Lösung von 4,68 g racemischen 4ß-Methyl-

3 8 sulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' jdecan in 40 ml Isopropanol wird eine heisse Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxid in demselben Lösungsmittel in einer Portion zugegeben und das so entstandene Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit erstarrt das Reaktionsgemisch kristallin von dem ausgeschiedenen Kaliummesylat. Es wird dann mit 100 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Pentan-Aether 9:1 gelöst und durch eine Säule gefüllt mit 100 g Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Die ersten 500 ml des Eluats ergeben nach dem Eindampfen das racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo-

3 8

[4,3,1,0 ' ]dec-4-en der Formel V und seinem optischen Antipoden.

309847/1108

3 8 Zu einer Lösung des racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-decan-4ß-methylxantogenats in Methylenchlorid wird die zehnfache Menge Natriumcarbonat gegeben und das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse
wird in einem Pyrolyserohr auf 150⁰C erhitzt. Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,
l,O³'⁸]dec-4-en.

309847/1 108

;- 60 -

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 165 mg des racemischen 9,10-

3 8

Bioxatricyclo[4,3,1,0 ' jdec-4-ens in 4 ml Methanol werden unter RUhren bei Zimmertemperatur 865 mg Kaliumbicarbonat und 740 mg Benzonitril gegeben. Zu dieser Mischung werden in Abständen von 8 Stunden in 5 Portionen von je 0,3 ml 30 ⁰L Wasserstoffperoxid gegeben und das RUhren 10 Stunden fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch werden 25 ml Methylenchlorid gegeben, zweimal mit 2 7o Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gebildetes Benzamid wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan entfernt. Das verbleibende OeI kann direkt in die nächste Reaktion eingesetzt, oder an 22 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert werden. Elution mit Petroläther/Benzol (7:3) liefert das racemische

3 8

Gemisch aus 4j3_J5ß-Epoxy-9,lO-dioxatricyclol4,3,l,0 ' }decan der Formel '

.0

und seinem Antipoden (Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 181-182°), sowie als Hauptprodukt das racemische Gemisch aus 4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan der Formel

309847/1108

(VI)

und seinem Antipoden.

(Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 146-150°).

In analoger Weise wird aus dem 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]

3 8 dec-4-en das ßS-4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 * Jdecan,

Smp. 169-171°, [a]^ -95° (c=l in Chloroform), sowie das 8S-4/3, 5p-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0^3>8]decan, Smp. 180-182°, [aJ₀= -87° (c=l in Chlorofrm) erhalten.

3098Λ7/1t08

Zu einer Lösung von 350 mg (2,53 mM) des racemischen 9,10-

3 8

Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec-4-ens in 45 ml durch Aluminiumoxid der Aktivität I gefilterten Chloroform werden 1,1 g
(11 mM) fein pulverisiertes Kaliumbicarbonat, dann unter
Rühren 570 mg 85%-ige m-Chlorperbenzoesäure (2,8 mM) zugegeben. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat zweimal mit je 30 ml einer IN Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Lösung
durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
auf 20 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol 7:3 wird das racemische 4ß,5/3-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0^3>8]decan als Hauptprodukt und mit Benzol das racemische 4a,5a-Epoxy-9,lO-

3 8
dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan eluiert.

309847/1108

Beispiel 12 . '

Eine Lösung von 800 mg (5,2 mM) des racemischen α,5α -Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' Jdecans in 35 ml 24%igem wässrigem Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf l00°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach' Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen*.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das reine

3 racemische Gemisch aus 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 * ]-

decan-5a-ol der Formel .

(VIi)

und seinem optischen Antipoden in Form farbloser Kristalle, Smp. 178-18O°C (Sublimation um 140⁰C).

30 9-8 47/1108

In analoger Weise wird aus dem 8S-4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricycle»[4,3,1,0 ' ]decan das 8S-4ß-Araino-9,lO-dioxatricyclo-[4,3,l,0³'⁸]decan-5a-ol, Smp. 176-178°, [^α]_β = -155° (C = 1 in.Chloroform) erhalten.

309847/1 1,0 8

- 65 Beispiel 12a

2305Ό80

Eine Lösung von 143 mg des rohen Gemisches aus dem racemischen

q ο

4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan und des entsprechenden ß-Epoxids in 5 ml 247_oigem wässrigen Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst, und diese Lösung zur Entfernung des unreagierten ß-Epoxids zweimal mit je 10 ml DiMthyläther gewaschen. Nach Einengen der wässrigen- Phase erhält man das reine racemische 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]-decan-5a-ol, Smp. 178-180°.

309847/1108

Das racemische 4ß-Amino-9,lO-dioxatricyclo T4,3,1,O^3>8] decan-5«-ol (400 mg; 2,34 inM) wird in 18 ml einer l,23%igen methanolischen Salzsäurelösung gelöst und unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit beginnt das racemische 2-exo-Amino-3,4-endQ~dihydroxy-8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,0Inonan Hydrochlorid ' aus der Reaktionslösung'zu kristallisieren. Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der v/eisse, .kristalline Rückstand durch Zugabe von einigen ml Methanol und Äbdestillieren von Überschüssigem Chlorwasserstoff befreit. Das so erhaltene 2-exo-Amino-3,4-endo-dih.ydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]nonan -Hydrochlorid - Racemat", bestehend aus der Verbindung der Formel

_NH . HCl (VIII a)

und ihrem optischen Antipoden, schmilzt bei 242-44⁰C. '

Eine Lösung von 35 mg dieses Hydrochlorids in 5 ml Wasser wird auf eine Ionenaustauschersäule (Dowex-1-OH-) aufgetragen und mit 250 ml Wasser eluiert. Die wässrige Lösung wird einge-

309847/1108

dampft, zurück bleibt das freie racexnische 2-exo-Amino-3,4-

endo-dihydroxy-8~methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,Ojnonan vom Smp. 96°.

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß~Amino-9,10-dioxatri-

3 8
cyclo[4,3,i,0 * ]decan-5a-ol das 6S-2-exo~Amino-3,4-endodihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4, 3,0]nonan-}Iydrochlorid, Smp, 235-236°, [α]_β = 117° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

309847/1 tO8

Beispiel 14

Eine Lösung von 45,6 mg racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l, O * ]dec-4-en und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 1,0 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, mit 3 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand ist das racemische 4-endo-Kydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclol4,3,0]non-2-en, (DUnnschichtchrom auf Kieselgel, mit Aethylacetat als Laufmittel, RF : 0,36) bestehend aus der Verbindung der Formel

und ihrem optischen Antipoden,

309847/1108

Beispiel 15

Eine Lösung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nön~2-ens in 3 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 1.1 Aequivalent m-Chlorperbenzoesäure und eines Ueberschusses an Kaliumbicarbonat während 26,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden 5 ml Methylenchlorid zugegeben, die Mischung, mit 3 ml 2% Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die Methylenchlorid-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an .7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid das racemische Gemisch, bestehend aus 2,S-exo-Epoxy-A-endo-hydroxy-S-methoxy-y-oxabicyclo[4,3,0]nonan der Formel

309847/1108

■'."■■ 23Ό5080

und seinen optischen Antipoden eluiert wird.. Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) liefert das racemische Gemisch, bestehend aus 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]nonan der Formel

OCH₃

(VI*a)

;und seinem optischen Antipoden.

309847/1 108

Beispiel 15a "° ·

Eine Mischung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens, 1 ml Methanol, 183 mg Benzonitril, 217 mg Kaliumbicarbonat und 34 mg . 90% Wasserstoffperoxid wird bei Raumtemperatur gerührt, und mit je 34 mg 90% Wasserstoffperoxid nach 17 und 26 Stunden versetzt. Nach weiteren 16 Stunden werden 3 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 10% Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die wässrigen Auszüge drei- " mal mit Methylenchlorid zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt wird das

Benzamid dürciT ~ Kristallisation aus.

Methylenchlorid/Pentan entfernt, und der 'verbleibende Rückstand an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/ Aethylacetat (5:1) wird das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-exo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-»7-oxabicycio [4,3,0] nonan und seinem optischen Antipo-

den erhalten. Weitere Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) ergibt das racemische Gemisch, bestehend aus dem . 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]-nonan und seinem optischen Antipoden.

309847/1108

Beispiel 15b

Eine Lösung von 64 mg des racemischen 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens, 207 mg N-Br omacetamid in 15 ml Aceton und 6 ml Wasser wird während Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Aceton am Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wird mit insgesamt 19 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchlorid-Extrakte mit 2 ml 2% Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft-. Präparative Dünnschicht-Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Methylenchlorid/Aethylacetat 4:1) ergibt ein Gemisch von isomeren Bromhydrinen.

Dieses wird während 1 Stunde in 2 ml 2,5% Kaiiumhydroxid in Methanol gerührt, zur Mischung 20 ml Wasser und Kochsalz bis zur Sättigung gegeben. Dann wird die gesättigte Lösung . 4-mal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 15a in das racemische 2-, 3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4.3.0]nonan und das entsprechende 2,3-exo-Epoxy-Racemat aufgetrennt. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

309847/1108

Eine Lösung von 170 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy·- 8-methoxy-7-oxabicyclot4,3,0]non-2-ens in 1,5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden, wiederum bei
Raumtemperatur, im Kochvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals abdestilliert.. Der ölige Rückstand wird auf präparativen'Kieselgel-Platten mit Aethylacetat chromatographiert. Das racemisehe 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-en wird als öliges Produkt erhalten.

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Beispiel 15c

Eine Lösung von 62 mg racemischem 4α, 5a-Epoxy-9,10-dioxa-

3 8
.tricyclo[4,3,l,0 ' ]decan in 6 .ml trockenem Methanol wird bei

0° mit 6 mg p-Toluolsulfonsüure versetzt und bei derselben Temperatur während 1 Stunde gerührt. Darauf werden-50 mg feines Kaliumbicarbonat -zugegeben, die Mischung wHhrend 5 Minuten gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem racemischen Gemisch jjgg 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-rnethoxy ^-7-oxabicyclo[4,3,0]nonans der Formel Vl'a und seinem optischen Antipoden.

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- 75 Beispiel 16

Eine'Lösung von 30 mg des racemischen 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonanS in 0,3 ml Dioxan und 2 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird in ein Glasrohr eingeschmolzen und während 1 Stunde auf 120° erhitzt. Das Produkt wird am Vakuum eingedampft, worauf das racemische Gemisch, bestehend aus 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0] nonan der Formel VIII und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI erhalten wird.

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Das racemische 2-exo-Amino-3 /!--endo-dihydroxy-ß-methoxy-?- oxa-bicyclo[4j3,0]nonan Hydrochlorid (350 mg; 1,46 mM) wird zusammen mit 250 mg (1,84 mM) kristallinem Natriumacetat bei 0 - 5°C in 6 ml 50%iger wässriger Essigsäure gelöst und zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren in Argonatmosphäre und beim Kühlen mit Eis-Wasser-Bad innerhalb 40 Minuten 1,5 rel einer 3 N Natriumnitritlösung zugegeben. Nach insgesamt 80 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer Suspension von 6 g Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Wasser neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. .Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-3~methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

■ : . <p₃

Λ ■

(IX a)

CHO

OH

und ihrem optischen Antipoden. Dünnsehichtchromatogramm: R„ = 0,28 auf Silicagel mit Essigsäureathylester als Laufmittel.

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In analoger Weise wird aus dem 6S-2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-rnethoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-Hydrochlorid das lS-6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, erhalten. Das Produkt ist instabil und wird sofort weiterverarbeitet»

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- 78 Beispiel 17a

Eine Lösung von 25 mg (0,123 iriM) des racemischen 2-exo-Araino-3,4-endo-dihydroxy--8-methoxy-7-o^xabicyclo[4,3,0} nonane in 5 ml trockenem Aethylenglykol-dimetLiylather wird bei 0° unter Rühren mit 120 mg Kaliumacetat versetzt und während 10 Minuten Distickstofftetroxid langsam in die Lösung geleitet. Dann v?ird das überschüssige Distickstofftetroxid durch Spülen mit Stickstoff entfernt, die Lösung mit 10 ml Wasser und 1 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Auszug wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, Der Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-^>3-methoxy-2-oxabicyclo [3,"3,0]oetan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel IXa und ihrem optischen Antipoden.

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Beispiel 18 "

Eine Lösung von 29,6 mg (0,158 raM) des frisch hergestellten racemischen 6~exo-Form3^rl~3-methoxy-2-oxabicyclo [3,3,0}octan-7-endo-ols in 3 ml trockenem Acthylenglykoldiniethyläther wird mit 120 mg (0,32 -niM) 1-Triphenylphosphoranyliden-2-heptanon (S.: M. Miy.ano et al, Tetr. Letters, 1969 1615 und J. Org. Chem. 37_. 1810) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff V7ährend 11 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand xiird durch präparative Diinnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäure-Sthylester als Lauf mittel gereinigt. Das erhaltene raceniische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, bestehend aus der Verbindung der Formel

(X C)

und ihrem optischen Antipoden ist ein gelbliches OeI, das im Infrarotbereich bei 2,80; 2,90; 5,92; 5,98; 6,15 u und im Ultraviolettbereich bei 230 imi Absoptionsmaxima hat. Schmelzpunkt seines 7-endo-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-Derivats, erhalten aus dem obigen Produkt mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und Pyridin, ist 73-75,5°.

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„ · · ι τ« 2305Q80

Beispiel 18a

Eine Lösung von 550 mg (2,96 iriM) des frisch hergestellten racemischen 6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-oLs in 18 ml trockenem Aethylenglykoldimethyläther wird mit 1,39 g (4,4 iriM) l-Tributylphosphoranyliden-2-heptanon (Sdp. 130° bei 0,001 Torr, S.: N. Finch, J.J. Pitt: Tetr. Letters, 19,69 4639) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 2 Stunden bei 50° und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-locteiiyi)~2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittei gereinigt (OeI, erstarrt kristallin nach Aufbewahren bei -20°, Smp. 8,5-9,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-o-exo-Formyl-S-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, das lS-3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, Smp. 11,5-13°, Ia]|°= -69 + 1° (c=17_o in Chloroform) erhalten.

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• ·

Eine Lösung von 50 mg (0,177 mM) des raceraischen 3~Methoxy-6-exo~(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-öxabicyclo[3,3,0] octan~7-endo-ols in 9 ml Methanol wird unter Rühren bei 0° mit einer Lüsting von 338 rag (8,95 mM) Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 17 Minuten bei 0° gerUhrt, dann auf 150 ml Wasser gegossen. Die entstandene Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand 1 Stunde bei 25° im Vakuum von 0,1 Torr, getrocknet. Das zurückgebliebene OeI wird durch präparative DUnnschichtchroinatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel in zwei Fraktionen getrennt. Die weniger polare Fraktion besteht aus dem racemisch cn 3-MeChOXy-O-CXo-- (3R^hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo

[3,3,0]octan-7-enclo-ol , bestehend aus der Verbindung der Formel OCH-,

(X)

HO H

und ihrem optischen Antipoden (R„ auf Silicagel mit Essigsa'ureathylester als Laufmittel 0,31j Smp. seines Bis-p-Nitrobenzoyloxy-Derivates, erhalten aus dem obigen Produkt mit p-Nitrcbcr.rroyl-

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chlorid und Pyridin, ist 72-76°), die polareren aus dem race· nischen 3-Methoxy-ö-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

(X a»)

..OH II' OH

und ihrem'optischen Antipoden (R^ auf Silicagel mit Essigsäure-Hthylester als Laufmittel O,25j Smp. seines Bis-p-nitrobenzoyloxy-Derivates ist 135-137,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-3-Methoxy-6-exo-(3-oxo~transl-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol das lS-3-Methoxy-6-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicycloi3,3,0]octan-7-endo-ol, OeI, Ia]J: = -72 + 1° (c= 1% in Cloroform) und das IS-3-Methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol, Smp. 50-57°, [a]* = -88 + ί° (c «= 1% in Chloroform).

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Das als Nebenprodukt entstehende 3-Methoxy-6-exo-(3R~hydroxytrans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol kann wie folgt in den Prozess zurückgeführt werden:

Eine Lösung von 50 mg des racemischen 3-Methoxy-6-exo-(3R~ hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ols in 0,78 ml Methylenchlorid wird in einer Stickstoff atmosphäre 17 Stunden mit 782 mg aktivem, gefälltem Mangandioxid (Firma Merck, Darmstadt) gerührt. Dann wird das Gemisch durch Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand ist das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo{3,3,Oloctan-7-endo-ol.

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Claims (1)

1. (VII)

   ihres optischen Antipoden, des racemischen Gemisches sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Epoxid. der Formel VI,

   (VI)

   seinen optischen Antipoden oder das Racemat mit Ammoniak oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes freies Amin gewUnschtenfalls in ein Säureadditionssalz oder ein gegebenenfalls-erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base überführt und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat gewUnschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

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   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit Ammoniak, mit einem seiner Salze mit einer schwachen Säure oder mit - einem Metallamid durchführt.

   3. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit Ammoniak durchführt .

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit wässrigem Ammoniak durchführt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von dem racemischen Gemisch_s bestehend aus der Verbindung der Formel VI und ihrem optischen Antipoden ausgeht.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch in

   die optischen Antipoden trennt.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von der optisch aktiven Verbindung der Formel VI ausgeht.

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   _ 86 -

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7,.dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 8, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

   10. Die Verbindung der Formel VII

   H₂N H

   (VII)

   ihr optischer Antipode, das racemische Gemisch dieser Verbindungen sowie Säureadditionssalze davon.

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   11. Ein racemisches Gemisch, bestehend aus der Verbin-, dung der Formel VII gemäss Anspruch 10 und ihrem optischen Antipoden, sowie Säureadditionssalze davon.

   12. Die optisch aktive Verbindung der Formel VII gemäss Anspruch 10, sowie Säureadditionssalze davon.

   13. Verfahren zur Herstellung eines Epoxids der Formel VI

   (VI)

   seines optischen Antipoden oder Racemates, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V

   (V)

   ihrem optischen Antipoden oder Racemat die Doppelbindung epoxidiert, und, wenn erwünscht ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden trennt.

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   14ο Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxidierung mit einer Persäure durchführt.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einer_Peroxy-imidsaure durchführt.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit Peroxy-benzimidsäure durchführt.

   17. . Verfahren, nach einem der Ansprüche 13-16, dadurch gekennzeichnet, dass man vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel V und ihrem optischen Antipoden ausgeht.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13-17, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes* Racemat trennt.

   19,- Verfahren nach einem der Ansprüche 13-16, dadurch .gekennzeichnet, dass man von der optisch aktiven Verbindung der Formel V ausgeht.

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   20. Die Verbindung der Formel

   (VI)

   ihr optischer Antipode _y. sowie das Racemat.

   21. Das Racemat der Verbindung der Formel VI gemäss Anspruch 20.

   22. Die optisch aktive Verbindung der Formel VI gemäss Anspruch 20.

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