DE3613383A1

DE3613383A1 - 7-oxabicycloheptansubstituierte prostaglandin-analoge

Info

Publication number: DE3613383A1
Application number: DE19863613383
Authority: DE
Inventors: Jagabandhu Plainsboro N.J. Das
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1986-11-06
Also published as: GB2173797B; US4611007A; CA1267906A; FR2580650B1; GB2173797A; FR2580650A1; IT8620163A1; GB8609595D0; JPS61293986A; IT1188659B; IT8620163A0; CA1267906C

Description

Gegenstand der Erfindung sind 7-oxabicycloheptansubstituierte Prostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem sind und sich beispielsweise zur Behandlung von thrombotisehen Erkrankungen eignen, und die außerdem Inhibitoren der A-Lipoxygenase und der Prostaglandin- und Leukotrien-Biosynthese sind und die sich beispielsweise zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Erkrankungszuständen eignen.

Die Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel I

O R^X CH₂-CH=CH- (CH₂ J_1n-C-N-

(D

25 und umfassen alle Stereoisomeren davon,

in der m einen Wert von 1 bis 5 hat, A eine der Gruppen -GH=CH- oder-(CH₉)O- bedeutet, r"¹ ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkylrest darstellt, R eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest oder eine Hydroxyphenylgruppe

bedeutet und R^ einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest darstellt.

Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzxtfeigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise

-*- 3B13383

1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-3utyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4-,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4—Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl- und Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon und solche Reste, die durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkylamino-, Alkanoylamino- oder Arylcarbonylaminoreste, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthiolreste substituiert sind, beispielsweise durch Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome, durch Trifluormethylgruppen, Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylreste.

Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich oder als Teil einer anderen Gruppe gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome, beispielsweise die Cyclopropyl-*, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- oder Cyclododecylgruppe, die alle durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 Niederalkylreste, Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminogruppen, Λ oder 2 Alkanoylaminogruppen, Λ oder 2 Arylcarbonylaminogruppen, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, Λ oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1^ oder 2 Alkylthiogruppen substituiert sein können.

Der Begriff "Arylrest" bedeutet für sich oder als Teil einer anderen Gruppe monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei die Substituenten der Phenyl- oder Naphthylgruppe 1 oder 2 Niederalkylreste, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, 1 oder Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthiogruppen sein können. Zusatz-

lieh kann der Arylrest durch 1 oder 2 Reste -RR R-⁷ oder

1 oder 2 Reste -NHC-R substituiert sein, wobei R und R^ gleich oder -verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkyl- oder Arylreste darstellen.

Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest" bedeuten allein oder als Teil einer anderen Gruppe Niederalkylreste gemäß vorstehender Erläuterung, die einen Arylrest, wie eine Benzylgruppe, als Substituenten tragen.

Der Begriff "Niederalkenylrest" bedeutet für sich oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine Doppelbindung in der normalen Kette enthalten, wie der 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 4-Pentenyl-, J-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-, 4~Decenyl-, 3-Undecenyl- oder 4—Dodecenylrest.

Der Begriff "Niederalkinylrest" bedeutet für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verzweigte oder unverzweigte Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine Dreifachbindung in der normalen Kette enthalten, wie der 2-Propinyl-, 3-Butynyl-, 2-Butynyl-, 4-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 2-Hexinyl-, 3-Hexinyl-, 2-Heptinyl-, 3-Heptinyl-, 4-Heptinyl-, 3-Octinyl-, 3-rNoninyl-, 4~Decinyl-, 3-Undecinyl-oder 4—Dodecinylrest.

Der Begriff "Halogenatom" bedeutet für sich oder als Teil einer anderen Gruppe Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.

Der Begriff "Hydroxyphenylgruppe" bedeutet 2-Hydroxypheny 1-, 3-Hydroxyphenyl- oder 4—Hydroxyphenylgruppen.

Der Begriff "-(CE^)_1n" umfaßt unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die einen oder mehrere Niederalkylreste und/oder Halogenatome als Substituenten enthalten können. Beispiele für

die Reste -(CHp) sind:

CH₂, -<j>, -CH-, -CH-, CH₂CH₂, (CH₂J₃, CH₃ C₂H₅ CH₃

¹⁰ F Cl CH-

! I I ³

J₂-C-, -CH₂-CH-, -C-CH₂-,

F CH₃

^CH3 Ϊ^Η3 -(CH₂J₂-CH-, -CH₂-CH-, -(CH₂J₂-C-,

15 CH₃ CH₃ CH₃

-CH₀-CH-CH-CH,-, oder -CH,-CH-CH,-CH-

^Δ ' I L JL·

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A die Gruppe -CH=CH- oder -CHo-CHo-

Ί bedeutet, m einen Wert von 2 bis 4 hat, R ein Wasser-

stoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R eine Hydroxyl- oder Hydroxyphenylgruppe darstellt und Έ/ einen Niederalkylrest, wie die Hexylgruppe, einen Arylrest, wie die Phenylgruppe, oder einen Aralkylrest, wie die Benzyl- und Benzylmethylgruppe, bedeutet.

Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können wie nachstehend erläutert hergestellt werden. 30

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Tetrahydropyran7/läther der Formel VIII können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt v/erden.

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-COOCH₃

CH₃OH

II

CH_-CH=CH- (CH- ) -COUCH-2 m

CHO

III

Collinsoxidation

O O

Il Il 3

III + (CH ) PCH CR

J 4L Ji

NaH

DME

CH₀-CH=CH-(CH₀) -COOCH-2 2 m 3

CH'

V-·

J!

IV

H_n-CH=CH-(CH.) -COOCH, 2 2 m 3

₂-CH-R OH

CH--CH=CH-(CH₀) -COOCH_n 2 2 m 3

CH=CH-CH-R

OH

VI

oder VI

Tetrahydropyranylather-

Bildung

CH₀-CH=CH-(CH₀) -COOCH₀ 2 2 m

A-CH-R"

Hydrolyse

VII

H₀-CH=CH-(CH₀) -COOH 2 m

VIII

f/\'l Der als Ausgangsverbindung verwendete Hiederalkylester mit der Hydroxymethylgruppe (d.h. die Verbindung II), die nach der Beschreibung in der US-A-4- 14-3 05^ hergestellt wird, wird zur Erzeugung des Aldehyds III verwendet. Zur Herstellung des Aldehyds III wird die Verbindung II einer Collins-Oxidation unterzogen, beispielsweise durch Umsetzung von II mit Chromoxid in Pyridin.

Der Aldehyd III mit der Formel
10

CH₂ -CH=CH- (CH₂ ) _m-COOCH₃

(III)

χ ι CHO

wird mit einem Dialkoxyphosphonat, beispielsweise mit der Struktur A
OO

_rH U jj3 ( Λ \

umgesetzt, wobei ein Molverhältnis von III:A im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 0,5:1 eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt unter basischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan (DME), Äther, Tetrahydrofuran oder Toluol, wobei eine Verbindung der formel IV erhalten wird.

-CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-COOCH₃

(IV)

CH=CH-C-R³ 35

Die Verbindung IV kann dann auf zwei verschiedenen Wegen wie vorstehend erläutert zu den Verbindungen V oder VI

V - A ist -( VI-A ist -CH=CH-

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-COOCH₃

(V oder VI)

oder zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVA reduziert werden.

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-COOCH₃

(IVA)

Der Allylalkohol IVA wird dann durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Äther, und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure bei erniedrigter Temperatur von etwa 0 bis 10⁰C zu dem Tetrahydropyranylather der Formel VII umgesetzt.

^- CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-COOCH₃

(VII)

A-CH-R-

Die entsprechende Säure VIII wird durch Hydrolyse des Tetrahydropyranyläthers VII durch Behandlung mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Dimethoxyäthan-Wasser hergestellt. Dabei wird das entsprechende Alkalimetallsalz erhalten, das dann mit einer Säure, wie Salzsäure, behandelt wird, um die Verbindung VIII zu erhalten.

)_m-CO₂H

(VIII)

Verbindungen der Formel I der Erfindung, in denen R ein

Wasserstoffatom bedeutet und R eine Hydroxylgruppe darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß die Säure VIII (in der B die Gruppe -CH=CH- bedeutet) einer Kupplungsreaktion unterzogen wird. Hierzu wird die Säure VIII mit einem Hydroxylamin mit geschütztem O-Atom der Struktur B umgesetzt.

(B)

(Die Schutzgruppe ist eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Methylthiomethyl- oder Methoxymethylgruppe.)

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines aktivierenden Katalysators, wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und eines Kupplungsmittels, wie !!,N'-Mcyclohexylcarbodiimid (DCC) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid. Es entsteht die geschützte Verbindung ΙΣ.

H₂-CH=CH-(CH₂) -CNH-0-SchutZ-

gruppe (IX)

(A ist -CH=CH- oder -

Die Verbindung IX wird durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Salzsäure, Amberlyst-Harz oder Essigsäure in Gegenwart von Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder einem anderen inerten Lösungsmittel hydrolysiert. Dabei entsteht die Hydroxyamin-Verbindung der Erfindung IA.

CH,-CH=CH-(CH«) -C-NH-OH
£· ζ in

(IA)

(A ist -CH=CH- oder -

Die Verbindungen der Formel I der Erfindung, in denen R einen ITiederalkylrest bedeutet und R eine H/droxylgruppe darstellt, können durch Behandlung der Verbindung IX mit Natriumhydrid oder einer anderen Base und einem Alkylhalogenid der Struktur C

(C)

R¹HaI

(R ist ein Niederalkylrest)

in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Es entsteht die geschützte

Verbindung X

[I

CH₀-CH=CH-(CH,) -C-N-O Schutz-

alkyl Krapp

A-CH-R

die dann mit Amberlyst-Harz in Gegenwart von Methanol oder mit einer anderen starken Säure zur Verbindung der Erfindung mit der Formel IB hydrolysiert wird.

O alkyl
Μ l
CH,-CH=CH-(CH,) -C-N-OH

(IB)

Die Verbindungen der Formel I, in denen R ein Y/asserstoff-

2 atom oder einen Niederalkylrest bedeutet und R eine Hydroxyphenylgruppe darstellt, können durch Behandlung der Säure VIII mit einem aktivierenden Katalysator, wie 1-Hydroxybenzotriazol, und einem Kupplungsmittel, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, und mit einem Aminophenol D

(D)

in Gegenwart von Methylenchlorid als Lösungsmittel hergestellt werden. Es entsteht das Amid XI

CH₂-CH=CH-(CH₂ ^-C-

OH

(XI)

CH=CH-CH-R'

das dann wie vorstehend beschrieben hydrolysiert wird, beispielsweise unter Verwendung von Amberlyst-Harz in Gegenwart von Methanol. Es entstehen die Verbindungen der Erfindung der Formel IC

OH

OL₅-CH=CH-(CH.,) -C-N-C O 2 2'm I₁X

"(IC)

CH=CH-CH-R" O OH

Dxe Verbindungen der Erfindung, in denen R ein V/asser-

2 stoffatom oder einen Eiederalkylrest bedeutet und R einen Mederalkoxyrest darstellt, können durch Umsetzung der Säure VIII mit einem Amin der Struktur E

NH-Oalkyl

(E)

in Gegenwart eines aktivierenden Katalysators, wie 1-Hydroxybenzotriazol, und eines Kupplungsmittels, wie N^'-Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden. Es entstehen die Verbindungen der Formel XII.

CH₇-CH=CH-(CH,) -C-N-Oalkyl

(XII) 3

CH=CH-CH-R

die dann wie vorstehend beschrieben zu den Verbindungen der Erfindung mit der Formel ID hydrolysiert werden.

,CH₇-CH=CH-(CH, )_m-C-N-Oalkyl

~

(ID)

CH=CH-CH-R³ OH

Die Verbindungen der Erfindung haben fünf AsymmetrieZentren, die in der Formel I durch Sternchen bezeichnet sind. Auch alle vorstehend angegebenen Formeln, die keine Sternchen enthalten, umfassen alle möglichen Stereoisomeren.

Alle möglichen stereoisomeren Formen sind Gegenstand der Erfindung.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich cis-exo, cis-endo und alle trans-Formen und stereoisomeren Paare können gemäß den nachstehenden Beispielen unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen sowie nach den Verfahren gemäß US-A 4 14-J 054- hergestellt werden. Beispiele für solche Stereoisomeren sind nachstehend angegeben.

O R Il I CH,-CH=CH- (CH, J-C-N-R^

A-CH-R"

O H

(cis-endo)

'm

O R^x -IU-R²

OH (cis-exo)

OR¹ - - CH₂-CH=CH- ( CH₂ )_m-C-N-R^Z

(trans)

10

25 30

Id

--Η

CH,-CH=CH-(CH,) -C-N-

(trans)

Die geringelte Linie ( ( ) in den vorstehenden Formeln zeigt an, daß die Hydroxylgruppe in diesen Verbindungen der JOrmein Ia bis Id entweder E(B)- oder S(cc)-Konfiguration hat.

Der Kern der Verbindungen der Erfindung wird aus Zweckmäßigkeitsgründen wie folgt gezeichnet:

20

Er könnte jedoch genausogut wie folgt gezeichnet werden:

,o

Die Verbindungen der Erfindung sind Λ -Lipoxygenase-Inhibitoren und verhindern die Prostaglandin- und Leukotrien-C^-Bildung in Makrophagen (B. Samuelsson, Science, Bd. 220, 1985, S. 568-575). Die Verabreichung von Verbin-

düngen der Erfindung an Menschen oder Tiere schafft ein Verfahren zur Behandlung von Allergie einer reaginen oder nicht-reaginen Art. Bevorzugt läßt sich Asthma "behandeln, jedoch auch andere Allergien, bei denen Leukotriene als pharmakologische Mediatoren der Anaphylaxe eine Rolle spielen, können behandelt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, Nahrungsmittel-Allergie oder Urtikarie, sowie von Asthma verwendet werden. Zusätzlich sind die Verbindungen der Erfindung wertvolle antipsoriatische Wirkstoffe.

Die Verbindungen der Erfindung stellen auch wertvolle entzündungshemmende Arzneistoffe in der Art von Indomethacin und Phenylbutazon dar, wie sich am Carragenin-induzierten Ödem bei der Ratte zeigt; vgl. Winter und Mitarb., J. Pharmacol, Exp. Ther. Bd. 14-1 (1963), S. 369. Sie können zur Verminderung von Gelenkschwellung, -erweichung, -schmerzen und -Steifheit bei Erkrankungen, wie rheumatoider Arthri-

20 tis verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind auch Wirkstoffe zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, und eignen sich als Thrombozyten-Aggregationshemmer. Sie inhibieren die durch Arachidonsäure induzierte Thrombozyten-Aggregation und können deshalb z.B. zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen, wie Coronar- oder Cerebral-Thrombosen, und zur Inhibierung der durch Asthma verursachten Bronchialverengung verwendet werden. Außerdem sind die Verbindungen selektive Thromboxan Ao-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren. Beispielsweise haben sie eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischemischen Herzmuske!erkrankungen, wie Angina-pektoris.

Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem cyclischen AMP Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitor,

wie Theophillin oder Papaverin bei der Herstellung und Lagerung von Thrombozyten-Konzentraten verwendet v/erden.

Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Sauger gegeben werden, beispielsweise Menschen, Katzen und Hunde. Die wirksamen Mengen liegen im Dosierungsbereich von etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg bei einer Einnahme in einer Einzeldosis oder in zwei bis vier tagliehen Teildosen.

Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch an Sauger in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 mg/kg in einer Einzeldosis oder in zwei bis vier täglichen Teildosen gegeben werden.

Die Wirkstoffe können in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit an einer Verbindung oder einem Gemisch von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Sie können üblicherweise mit physiologisch verträglichen Vehikeln oder Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren oder Geschmacksstoffen verbunden werden. Einige Verbindungen der Erfindung dienen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Verbindungen der Gruppe.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 30

Beispiel 1

/T _α ,2ß(5Z) ,3ß(1E,3H,^S) Λ cx.77-N-Hydroxy-7-/3-(3-hydroxy-4~phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptenamid

A. /Λ a,2ß(Z),3ß(1E),4c*7-7-,/3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/^S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester

(1) (+) 2-Phenylpropionsäuremethylester

8,4- g (56 mMol) (+) 2-Pheny!propionsäure in 180 ml Methanol und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure werden 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Die Produkte werden mit 3 x 150 ml Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gettfaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels werden 8,9 g gelbes Öl erhalten, das destilliert wird. Ausbeute: 8,34- g (51 mMol ; 91/0 (+) 2-Methylpropionsäuremethylester als farbloses Öl vom Kp. 73°O/1,5 mm Hg.

CoJp = +111° (c = 2, Toluol).

(2) (+) 2-0xo-3-phenylbutyldimethylphosphonat

62,5 ml (100 mMol) 1,6 M n-Butyllithium wird tropfenweise bei -78⁰C zu einer magnetisch gerührten Lösung von 12,A- g (100 mMol) Dimethylmethylphosphonat in 90 ml ΤΞ5¹ gegeben. Das Gemisch wird dann weitere 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Dann v/erden 8,2 g (50 mMol) Ester von Teil A tropfenweise zugesetzt, wobei eine gelbgefärbte Lösung entsteht. Nach 3 Stunden Rühren bei -78⁰C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von Essigsäure auf den pH-Wert 5 bis 6 abgeschreckt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml 'Wasser versetzt. Die Produkte werden mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte mit gesättigter

Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird ein gelbes Öl erhalten, das fraktioniert wird. Ausbeute: 8,1 g (31,-6 mMol; 63$) (+) 2-0xo-3-phenylbutyl-dimethylphosphonat vom Kp. 142 bis 144⁰C/ 0,2 mm Hg.
/Jxf³ = +235° (c = 2, Toluol).

(3) /Ϊ a,2ß(Z),3ß(1E,4S),4cc7-7-_i/3_(3-0xo-4-phenyl-1-pentenyl)-7-o:xabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-

methylester

201 mg (4,18 mMol) 50#-Lösung von Natriumhydrid in Mineralöl werden in 70 ml destilliertes Dimethoxyäthan unter Argon als Schutzgas suspendiert und mit einer Lösung von 1,45 g (4,7 mi-Ιοί) Phosphonat von Teil A (2) in 10 ml DME behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 1,051 g (3»8 mMol) (+)- /Ά ot,2ß(Z) ^ß^c^^-^-Formyl^-oxabicyclo/^.Vhept^- yl/-5-heptensäure-methylester (hergestellt gemäß US-A-4 143 054) zugegeben und das Gemisch über Wacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,5 ml Eisessig beendet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und die Schichten werden getrennt. Die Ätherschicht wird einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung geloschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein viskoses Ül zurückbleibt. Dieses wird an 110 g Kieselgel 60 chromatographiert und mit Äther-Petroläther (2:5) eluiert. Ausbeute: 992 mg (66#) Titelverbindung A (5) als Öl.

98 mg (6,5$) rascher wanderndes Material wird ebenfalls isoliert und di
identifiziert.

isoliert und durch H HMR als das cis-Doppelbindungsisomer

/ΐ* <x,2ß(Z) ,3ß(1E) ,4 <*7-7-Z3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pent enyl) ^-oxabicyclo^.2.17hept-2-yl7-5-hept ensäuremethylester

0,99 S (2,49 mMol) Titelverbindung von Teil A (3) und 0,954 S (2,49 mMol) CeCl₅«7,6 H₂O werden in 25 ml Methanol und 2 ml TEE¹ gelöst. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und absatzweise in 30 Sekunden mit 94-, 1 mg (2,5 mMol) NaBH^ versetst. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch 10 Minuten gerührt und dann in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Produkt wird mit 5 x 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,953 g viskoses Öl erhalten werden. Dieses wird an 60 g Kieselgel chromatographiert und mit Äther-Petroläther (3:2) eluiert. Ausbeute: 616 mg nahezu reines rascher wanderndes Isomer und 150 mg (15$) langsamer wanderndes Isomer. TLC (Kieselgel; Diäthyläther-Petroläther = 3:2), Vanillin; R_f = 0,35 und 0,25.

Das rascher wandernde Isomer wird erneut chromatographiert und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Ausbeute: 605 mg Titelverbindung A.

B. /⁵T α ,2B(Z) ,3ß(1E,4S) ,4 3(7-7-/*-(3-Tetrahydropyranyl-⁵ oxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-

yl7-5-heptensäure-methylester

Eine Lösung von 2,16 g (5,4 mMol) chiraler Allylalkohol (Titelverbindung A) in 20 ml wasserfreies Methylenchlorid wird unter Rühren bei 0 bis 5°C mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und dann mit 750 ul (8,33 mMol) Dihydropyran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt und dann wird es mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter

vermindertem Druck eingedampft. Reinigung durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule ergibt 2,4-3 g THP-Äther-Titelverbindung (Eluierungslösungsmittel: 10 bis 15% Essigsäureäthylester in Hexan).

C. /Ϊ 'X,2ß(Z),3ß(iE,4S),40C7-7-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 11,78 g (24,3 mMol) Tetrahydropyranylester von Teil B in 100 ml destilliertes THF wird unter Rühren mit 50 ml (50 mMol) 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas 24 Stunden gerührt, dann in ein Eisbad gestellt und vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4,5 angesäuert. Die THF-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther- und THF-Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 11,27 g gewünschte Säure-Titelverbindung als farbloses viskoses Öl.

D. /Ά·-κ2&(Ζ) ,3ß(iE,4S) ,4 a7-7-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-1-pentenyl)-N-tetrahydropyranyloxy-7-

25 oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptenamid

Eine Lösung von 180 mg (0,38 mMol) Säure von Teil C in 2 ml Methylenchlorid wird bei 25°C mit 65 mg (0,46 mMol, 1,2 Äquiv.) 1-Hydroxybenzotriazol und 93,6 mg (0,46 mMol, 1,2 Äquiv.) 1^-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 25°C werden 90 mg (0,76 mMol, 2 Äquiv.) O-Tetrahydropyranyl-hydroxylamin zugesetzt und das Gemisch 1 weitere Stunde gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Äther verdünnt und mit 2 χ 5 ml IN Salzsäure und 5 ml V/asser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit 40% Essig-

säureäthylester/Hexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 180 mg Titelverbindung als weißer Feststoff.

E. /⁷TS-Zi a«., 2ß ( 5Z ), 3ß (1E, 3H, 4-S ) , 4- a77-N-Hydr oxy-7-/3-(3-hydroxy-4--phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17-

hept-2-yl7-5-heptenamid

Eine Lösung von 126 mg (0,21 mMol) Verbindung von Teil D in 1,5 ml Tetrahydrofuran wird bei 25°C mit 500 μΐ 2N Salzsäure versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei 25⁰C wird das Gemisch durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit 5 nil Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit 50$ Essigsäureäthylester/Hexan—^ Essigsäureäthylester als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 34· mg Titelverbindung.

TLG (Kieselgel; 10% Methanol/Methylenchlorid) R_f = 0,35. Analyse für C₂₄H₅₅NO₄-O^ H₃O
ber.: C 69,06 Ξ 8,07 N 3,37 gef.: C 69,06 H 8,08 N 3,11-

/^7_{D =} +47,3°, c = 1,5 mg/ml MeOH

Beispiel 2 /⁷TS-/^:T(X,2ß(5Z),3ß(1E,3R,^S),4oc77-N-Hydroxy-7-/3-(3-hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-N-me thy1-5-heptenamid

AV⁷I Cc2ß(Z) ,3ß(1E,4S) ,4^7-7-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4—phenyl-1-pentenyl)-N-methyl-N-tetrahydropyranyloxy-7-oxabicyclo/2~. 2. i7hept-2-yl7-5-heptenamid Eine Aufschlämmung von 17 mg (0,38 mMol, 1,1 Äquiv.) 50$ vorgewaschenes Natriumhydrid in Mineralöl in 2ml trockenes THF wird bei O⁰C unter Argon als Schutzgas mit einer Lösung von 200 mg (0,35 mMol) der Verbindung von Beispiel 1, Teil D in 1 ml THF versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei O⁰C werden 200 iul Methyljodid (Überschuß) zugesetzt und das

Gemisch weitere 1,5 Stunden bei O⁰C und dann 20 Stunden bei 25⁰G gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von Eisessig abgebrochen und das Gemisch 15 Minuten bei 50⁰C gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml Äther verdünnt und mit 3 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 3 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 187 mgr Titelverbindung als gelbes Öl.

B. /iS-/1_a,2ß(5Z),3ß(1E,3R^S),4cx77-N-H7droxy-7-/5-(3-hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17-hept-2-yl7-N-niethyl-5-heptenamid

Ein Gemisch von 187 mg (0,32 mMol) Verbindung von Teil A, 20 mg Harz Amberlyst-15 in 2ml Methanol wird 20 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann durch ein Celite-Bett filtriert. Der Feststoff wird mit 20 ml Äther gewaschen. Das vereinigte Piltrat wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule mit Kieselgel CC-7 mit einem Gradienten von Äther/Hexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 81 mg Titelverbindung als klares Öl.

TLC (Kieselgel; 10% Methanol/Methylenchlorid) R_f = 0,5-Analyse für C₂₁-H₅₁-NO₄:

ber.: C 72,60 H 8,53 N 3,38 gef.: C 72,08 H 8,35 N 3,41 25 /ix7_D = +71,8°, c = 1,6 mg/ml MeOH

Beispiel 3

/^S-/1 cX,2ß(5Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4-a77-N-(2-Hydroxyphenyl)-7-/"_(3-hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/".2.17hept-2-yl7-5-heptenamid

A. /⁵T <X,2ß(Z) ,3ß(1E,4S) ,4qL7-7-Z3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4~phenyl-1-pentenyl)-N-(2-hydroxyphenyl)-7-oxabicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-5-hept enamid

Eine Lösung von 40 mg (85,4 juMol) Säure von Beispiel 1, Teil C in 0,4 ml Methylenchlorid wird mit 14,4 mg (102,4 μΜοΙ, 1,2 Äquiv.) I-Hydroxybenaotriazol und 20,8 mg

(-102,4 pMol, 1,2 Iquiv.) 1^-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 25 C wird das Gemisch mit 18,4 mg (169,6 pMol, 2 Äquiv.) 2-Aminophenol versetzt und weitere 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Äther verdünnt und mit zweimal 5 ml 1 N ECl und 5 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit 30% Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 42 mg Titelverbindung als weißer Schaum.

B. /¹TS-Z[I 0C,2ß(5Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4<*77-N-(2-Hydroxyphenyl)■ 7-/3-(3-hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo-/S.2.17hept-2-yl7-5-keptenamid Ein Gemisch von 78 mg (0,14 mMol) Verbindung von Teil A und 14 mg Harz Amberlyst-15 in 2 ml Methanol wird 5 Stunden bei 2$°C gerührt und dann durch ein Celite-Bett filtriert. Der Feststoff wird mit 10 ml Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit 30# Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 42 mg Titelverbindung als weißer Schaum.

TLC (Kieselgel; Essigsäureäthylester/Hexan = 1:1) R_f = 0,6. Analyse für C₅₀H₅₇NO₄-O^ H₂O
ber.: C 7^,3^ H 7,90 N 2,89 gef.: C 74,51 H 7,89 N 2,62

3°' ^{c a} °'⁶

Beispiel 4 30 /TS-/1 <X.,2ß(5Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4 a77-N-

4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-hep-

tenamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Methoxyamin anstelle von Tetrahydropyranyloxyamin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

1 Beispiel 5

Λ3-/Ϊ öl, 2ß ( 5Z ) , 3ß (13, 3E, 4S) , 4 0.77-N-Methyl-N-(2-hydroxyphenyl)-/5-(3-hydroxy-A—phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo-/5.2.17hept-2-yl7-5-heptenamid

δ Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß F-Methyl-2-aminophenol anstelle von 2-Aminophenol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele /^-/⁷T ■X,2ß(5Z),5ß(1E,3S,^S)^-cX_:77-N-lthoxy-N-äthyl-7-/3-( 3-hydroxy~ⁱi—phenyl-1 -pentenyl )-7-oxabicyclo,/2*.2. i7hept-2-

yl7-5-keptenamid

Beispiel 4- wird mit der Änderung wiederholt, daß N-Äthoxy-N-äthyiamin anstelle von Methoxyamin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7

/TS-^T <x,2ß(5Z) ,3ß(1E,3R,4-S) ,4ct77-N-Hydroxy-7-/3-(3-hydroxy-3-phenyl-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptenamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Propionsäure anstelle von 2-Pheny!propionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

25 Beispiele

/⁷TS-ZT ο«., 2ß( 5Z ) , 3ß (1E, 3R, ^S) , 4-cc 77-N-Hydroxy-7-/3-( 3-hydroxy-4—phenyl-1-butenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-

5-heptenamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Phenylessigsaure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

/fTS-Λ α., 2ß ( 5Z ) , 3ß (1Ξ, 3R, ^S )Ά Λ/7-N-Hydroxy-7-/3- ( 3-5 hydroxy-3-cyclohexy1-1-propenyl)-7-OXBbICyCIo^S.2.17hept-

2-yl7-N-methyl-5-heptenamid

Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß Cyclohexylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

5 Beispiel 10

/TS-/T «χ, 2ß( 5Z ) , 3ß (1E, 3R, 4S) , 4- a77-N-Äthyl-N-hydroxy-7-/3-(3-hydroxy-4-cyclopentyl-1-butenyl)-7-oxabicyclo/2~.2.1_7-hept~2-yl7-5-heptenamid

Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß Cyclopentylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure und Äthyljodid anstelle von Methyljodid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11 /⁷TS-A OL, 2ß ( 5Z ) , 3ß (1E, 3R, 4S) , 4 a77-N-Hydroxy-N-propyl-7- </3-(3-hydroxy-1,5-hexadienyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2~yl7-

5-hept enamid

Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-Propenylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure und Propyljodid anstelle von Methyljodid eingesetzt wird. Es wird

die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 12

/⁷TS-ZT a,2ß(5Z) ,3ß(1E,3R₅^S) ,4cv77-N-(3-Hydroxyphenyl)-7-5 /3-(3-hydroxy-1-nonenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl/-5-

heptenamid

Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß Hexancarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure und 3-Aminophenol anstelle von 2-Aminophenol eingesetzt wird. Es itfird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13

/1S-/1α,2ß(5Z),3ß(1E,3R,^S),4 Λ77-Ν-(4-Hydroxyphenyl)-N-propyl-7-/5-(3-hydroxy-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/[2.2.i7hept-2-yl7-5-heptenamid

Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, daß Propionsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure und N-Propyl-4— aminophenol anstelle von N-Methyl-2-aminophenol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

10 B e i s ρ i e 1

/⁷TS-Z⁵T oc,2ß(5Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4a77-N-Hydroxy-7-/3-(3-hydroxy-3-phenyl-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7

5-hept enamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Benzoesäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird.

Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 15 /iS-^T a,2ß(5Z) ,3ß(1E,3E,4-S) ,4 oe77-N-Hydroxy-7-₍/3-(3-0 hydroxy-3-cyclohexyl-1 -propenyl )-7-oxabicyclo/2". 2.1_7hept-2-yl7-5-heptenamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Cyclohexylcarbonsäure anstelle von 2-Pheny!propionsäure eingesetzt wird. Es wird die Tite!verbindung erhalten.

Beispiel 16

/TS-^T Λ,2ß(5Z),3ß(1E,3R,4S),4a77-N-Hydroxy-7-/3-(3-hydroxy-A—cyclopentyl-1-butenyl)-7-oxabicyclo£2.2.17hept-2-yl7-5-heptenamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Cyclopentylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 17

3-/T et ,2ß(5Z) ,3ß(1E,3E,4S) ,4<x77-N-Butyl-N-hydroxy-/*- (3-hydroxy-1,6-heptadienyl)-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptenamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 3-Butenylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure und Butyljodid anstelle von Methyljodid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

10 Beispiel 18

/1S-/1 <X.,2ß(5Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4 0t77-N-(2-Hydroxyphenyl)-7-/3-(3-hydroxy-1-hexenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-

heptenamid

Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß Propionsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird.

Es wird die Titelverbindung erhalten.

B e i s p'i e 1 19

/T cc, 2ß ( 5Z ) , 3ß ( 3R, A-S ) , 4 <x7-N-Hydroxy-7-/5- ( 3-hydroxy-4-0 phenyl-1 -pentyl) -7-oxabicycl o/^2. 2.17hept-2-yl7-5~hept enamid

A. /TS-/T <*., 2ß ( Z ) , 3ß ( 4S ), 4 <x77-7-^3- C³"⁰⁵⁵⁰ -4-phenyl-i pentyl) -7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-iieptensäuremethylester

Eine Suspension von 686 mg (4,8 mMol) gereinigtes Kupfer(l)-bromid in 12 ml trockenes TEE¹ wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 1,35 ml einer 3,5M Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (Al-rot) in Toluol versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, dann auf -78⁰C abgekühlt und rasch mit 2 ml (18 mMol) n-Butanol und dann mit einer Lösung von 476 mg (1,2 mMol) Enon von Beispiel 1, Teil A (3) in 4 ml trockenes THF versetzt. Nach 10 Minuten bei -78⁰C wird das Reaktionsgemisch auf -2Q⁰C erwärmt und 1 weitere Stunde stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 70 ml Wasser abgeschreckt, in

gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 480 mg

5 (100$) Keton-Titelverbindung als farbloses Öl.

B. /TS-/5 α,2B(Z),3ß(5R,4S) ,4 <*77-7-/3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-7l7-5-heptensäure-methylester

Eine Lösung von 400 mg (1 mMol) Keton von Teil A in 2 ml Methanol und 2 ml wasserfreies THE¹ wird unter Rühren mit 400 mg (1 mMol) Cer(III)-chlorid-hydrat versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -50⁰C abgekühlt und mit 40 mg (1 mMol) festes Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 45 Minuten bei -50⁰C gerührt und dann zur Zerstörung von überschüssigem Borhydrid mit 5 nil Aceton versetzt. Das Ge-■ misch wird weitere 5 Minuten bei -50⁰C gerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird mit Äther verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 30 bis 50$ Essigsäureäthylester in Hexan eluiert. Es wird die gewünschte 3R-Alkohol-Titelverbindung erhalten.

C. /1a

hydroxy-4-phenyl-1-pentyl)-y-oxabicyclo/^.2.27hept-2-yl7-5-heptenamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß der Alkohol von Teil B anstelle des Alkohols von Beispiel 1, Teil A eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
35

1 Beispiel 20

/ΆΒ-/Λ α ,2ß(5Z) ,3B(^S) ,4- oc.77-N-H7drox7-7-/5-(3-li7drox7-3-piienyl-i -pr opyl) -7~oxabic7clo/2*.2.17hept-2-yl7-5-keptenamid

Die Beispiele 19 und 1 werden mit der Änderung wiederholt, daß Benzoesäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 21 /TS-/T oc ,2ß(5Z) ,3ß(4S) ,40^77-N-Hydr0X7-7-/3-(3-li7drox7-4-phenyl-1 -butyl) -7-oxabic7clo,/2.2.17hept-2-7l7-5-hepten-

amid

Die Beispiele 19 und 1 werden mit der Änderung wiederholt, daß Phen7lessigsäure anstelle von 2-Phen7lpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 22

/J\S-/_Ä a,2ß(5Z) ,3ßOS) ,4 α77-lT-H7drOS7-7-/3-(3-h7drox7-3-cyclohex7l-1-prop7l)-7-oxabic7clo/2.2.i7hept-2-7l7-N-

20 meth7l-5-heptenamid

Das Verfahren der Beispiele 19 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß Cyclohex7lcarbonsäure anstelle von 2-Phen7lpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 23

/TS-/1 <x,2ß(5Z),3ß(4S),4o^77-N-Äth7l-N-h7drox7-7-/3-(3-h7drox7-4-C7clopent7l-1-but7l)-7-oxabic7clo^2.2.17hept-2-7l7-5-neptenamid

Das Verfahren der Beispiele 19 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß C7clopent7lessigsäure anstelle von 2-Pheny!propionsäure und Äth7ljodid anstelle von Meth7ljodid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 24 3-^T α ,2ß(5Z) ,3ß(4S) ,4 a77-N-Hydroxy-N-propyl-7-/5-(3-

5-hexenyl)-7-oxabicycl o/2*.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-5-heptenamid

Die Beispiele 19 und 2 werden mit der Änderung wiederholt, daß 2-Propenylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylcarbonsäure und Propyljodid anstelle von Methyljodid eingesetzt wird. Es wird die Tite!verbindung erhalten.

10 Beispiel 25

/TS-/1 α,2ß(5Z),3ß(4S),4 <x77-N-(3-Hydroxyphenyl)-7-/5-(3-hydroxy-1 -nonyl) -7-oxabicyclo₍/2.2.17hept-2-yl7-5-hep-

tenamid

Die Beispiele 19 und 3 werden mit der Änderung wiederholt, daß Hexancarbonsäure anstelle von 2-Pheny!propionsäure und 3-Aminophenol anstelle von 2-Aminophenol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 26 0 /TS-^I α, 2ß ( 2E , 5Z ) , 3ß ( 4S) , 4<λ^77-Ν- (4-Hydroxyphenyl-N-propyl-7-/3-(3-hydroxy-3-phenyl-1-propyl)-7-oxabicyclo-

/2.2.17hept-2-yl7-5-heptenamid

Die Beispiele 19 und 5 werden mit der Änderung wiederholt, daß Propionsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure und N-Propyl-4-aminophenol anstelle von N-Methy1-2-aminophenol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 27 bis 36 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 (wobei B die Gruppe -GH=CH- ist) oder Beispiel 19 (wobei B die Gruppe -(CE^gist) wird bei Verwendung der in Spalte I von nachstehender Tabelle I aufgeführten Verbindung anstelle von 2-Phenylpropionsäure, der in Spalte II aufgeführten Verbindung anstelle von Garbomethox7/methylentriphenylphosphoran und anstelle der in Spalte III aufgeführten Verbindung anstelle von Methyljodid die in Spalte IV aufgeführte Verbindung der Erfindung erhalten.

Bei

CH₃

Tabelle

Spalte II

I

CH₃

c

ff

Spalte

m

2

Ah

R¹

IV

0

R³

CH₃

I

CO

spiel _R3

^C6»5

Spalte

3

CH₀) -C-N-OH

^C6^H5

VJl

CD

C₆H₅CH₂

III

C₃H₇Br

CH₂-CH=CH-(

3

CH₃

R¹

C₆H₅CH₂

I

CO

27.

O

(C-H₁.),P=CH-(CH.) -COOClL

W

4

^C2^H5

O

CO

28.

σ'"²

C₅H_nBr

A

4

C₃H₇

σ⁰"²

OO

29.

CH₃CH=CH-

C₂H₅Br

5

C₄H₉

CH₃-CH=CH-

CO

30.

C₂H₅

C₃H₇I

CH=CH

1

S¹¹Il

^C2»5

31.

m

(CH₂)₂

C₂H₅

Spalte I

32.

R¹HaI

CH=CH

C₃H₇

33.

2

(CH₂)₂

3

CH=CH

R³-COOCH₃

3

(CH₂)₂

4

CH=CII

4

5

1

Tabelle I (Fortsetzung)

	Spalte I	Spalte II	Spalte III	A	Spalte	IV	R³
Bei spiel	R³	m	R¹HaI		m R	1	C₆H₄(CH₂),
34.	_Wc„₂)₂	1	W	CH=CH	1 C₄II	₉	α
35.	α	2	CH₃Cl	(CH₂)₂	2 CH₃		CH₃CH₂-CH=CH
36.	CH₃CH₂-CH=CH-	3	C₂H₅I	2

CO CO OO CO

1 Beispiele 37 bis 4-6

Nach dem Verfahren von Beispiel 5 (wobei B die Gruppe -GH=GH- ist) oder Beispiel 19 und Beispiel 3 (wobei B die Gruppe -(G^^- ist) wird bei Verwendung der in Spalte I der Tabelle II aufgeführten Verbindungen anstelle von 2-Phenylpropionsäure, der in Spalte II aufgeführten Verbindungen anstelle von Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran und der in Spalte III aufgeführten Verbindungen anstelle von 2-Äminophenol die in Spalte IV angegebenen Verbindungen der Erfindung erhalten.

Tabelle II

Spalte I

Spalte II

Spalte III

R-COOCH.,

Beispiel

H (oh-Stellung)

37. 38. 39.

CH₃

^C6^H5 C₆H₅CH₂

2 3 3

NHCH₃ (2) NHCH₃ (3) NHC₂H₅ (4)

NHCH₂H₅ (3)

41.

CH,

42. CH₃CH=CH-

43. C₂H₅

NHC₃H₇ (2)

NHC₃H₇ (2) NHC₄H₉ (3)

CO

or

co co

OO

co

Tabelle II (Fortsetzung)

	A)	Spalte IV	2 3	N-R¹ (OH- Stellung)	1	R³	C₆H₅CH₂
		0 R Il I -CH=CH-(CH₀) -C-N 2 in	3	CH (2) CH₃ (3)			O
		\ 3 A-CH-R ι	4	C₂H₅ (4)		er"²
	A	OH	4	C₂H₅ (3)	CIi₃-CH=CH-
Bei spiel	CH=CH	m	5	C₃H₇ (2)	^C2^H5
37. 38.	CH=CH	1	C₃II₇ (2)
39.	(CH₂)₂		C₄II₉ (3)
40.	CH=CH
41.	(CH₂)₂
42.	CH=CH
43.

CD

CO CO OO LO

Tabelle II (Portsetzung)

Spalte I Spalte II Spalte III

Bei- NU (OH-Stellung)

^Spiel R³ .

44. C₆H₄(CH₂)₂ 1 ¹⁰¹S¹¹Il ⁱ⁴⁾

45. /~T 2 NHCH₃ (3)

46. CH₃CH₂-CH=CH- 3 NHC₂H₅ (2)

Tabelle II (Fortsetzung)

	A	m	1	Spalte IV	R³
Bei spiel	(CH₂)₂	2	N-R¹ (OH- Stellung)	C₆H₄(CH₂),
44.	CH=CH	3	C₅H₁₁ (4)	α
45.	(CH₂)₂	CH₃ (3)	CH₃CH₂-CH=CH-
46.		C₂H₅ (2)

Claims

VOSSIUSt PARTNER

PATENTANWÄLTE

SOOO MÜNCHEN ββ

SI^SERTSTRASSB 4

TELEFON 474O7B

21. April 1986 3613383

5 u.Z.: U 485 (Ra/H)
Case: 725 976-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., Y.St.A.

'^-Qxabicycloheptansubstituierte Prostaglandin-Analoge" Patentansprüche

1. 7-Oxabicycloheptansubstituierte Prostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel I

OR¹

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-C-Ä-R² / T /

■ ■ ■ (i)

25 und alle Stereoisomeren davon,

in der m einen Wert von 1 bis 5 hat, A eine der Gruppen -CH=CH- oder-(CHo)O- bedeutet, R ein Wasserstoff-

atom oder einen Niederalkylrest darstellt, R eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest oder eine Hydroxyphenylgruppe bedeutet und R"^ einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch Ί der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet.

3- Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

2
bedeutet, R eine Hydroxyl- oder 2-Hydroxyphenylgruppe darstellt und R-' eine Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Λ ,1-Dimethylpentyl- oder eine Benzyl-1-methylgruppe bedeutet.

,4a.77-N-Hydroxy-7-/3--(3-hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-N-methyl-5-heptenamid und seine Methyl- oder Äthylester und alle Stereoisomeren davon.

5. /Ϊδ-Λ oC,2ß(5Z),3ß(iE,3R,^S),4cx77-N-Hydroxy-7-/3~(3-hydroxy-4—phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptenamid.

6. /⁷TS-/⁷) α ,2ß(5Z) ,3ß(iE,3R,^S>,4 a77-N-(2-Hydroxyphenyl)-7-/5-( 3-hydroxy-ⁱ(—phenyl-1 -pentenyl) -7-oxabicyclo/2.2.17 hept-2-yl7-5-heptenamid und alle Stereoisomeren davon.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I zur Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Herz-

und Kreislauferkrankungen.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von aller-

30 gischen und entzündlichen Erkrankungen.

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

einer Verbindung nach Anspruch Λ bis 6 der allgemeinen Formel I.
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