DE3715208A1 - 7-oxabicycloheptan-substituierte amido-carbamoyl-prostaglandin-analoge - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 7-Oxabicycloheptan-substituierte Amido-Carbamoyl-Prostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich beispielsweise zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen eignen. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

und umfassen alle Stereoisomeren davon, in der m einen Wert von 0 bis 4 hat, A eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- bedeutet, n einen Wert von 1 bis 5 hat, R¹ eine der Gruppen -CO₂H, -CO₂alkyl, -CO₂alkalimetall, -CO₂polyhydroxyaminsalz,

bedeutet, in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Niederalkoxy- oder Arylreste darstellen, wobei mindestens einer der Reste R⁴ oder R⁵ eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom oder Niederalkoxyrest hat, p einen Wert von 1 bis 4 hat, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, q einen Wert von 1 bis 6 hat, R² ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet und R³ einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind daher die Verbindungen der allgemeinen Formel IA und IB:

und

Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" betreffen für sich allein oder als Teil einer größeren Gruppe Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette. Sie bedeuten unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon, sowie derartige Gruppen mit Halogensubstituenten, wie Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatomen oder Trifluormethylgruppen, oder mit Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Amido-, Alkylamino-, Arylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Thioamido-, Nitro-, Cyano-, Thiol-, Arylthio- oder Alkylthiosubstituenten.

Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer größeren Gruppen gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können durch ein oder zwei Halogenatome, ein oder zwei Niederalkylreste, ein oder zwei Niederalkoxyreste, ein oder zwei Hydroxylgruppen, ein oder zwei Alkylaminoreste, ein oder zwei Alkanoylaminoreste, ein oder zwei Arylcarbonylaminoreste, ein oder zwei Aminogruppen, ein oder zwei Nitrogruppen, ein oder zwei Cyanogruppen, ein oder zwei Thiolgruppen und/oder ein oder zwei Alkylthiogruppen substituiert sein.

Die Begriffe "Arylrest" oder "Ar" beziehen sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe, sowie substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppen, bei denen der oder die Substituenten an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ein oder zwei Niederalkylreste, Halogenatome (Chlor-, Brom- oder Fluoratome), ein oder zwei Niederalkoxyreste, ein oder zwei Hydroxylgruppen, ein oder zwei Aminogruppen, ein oder zwei Alkylaminogruppen, ein oder zwei Arylaminogruppen, ein oder zwei Alkanoylaminogruppen, ein oder zwei Arylcarbonylaminogruppen, ein oder zwei Amidogruppen, ein oder zwei Nitrogruppen, ein oder zwei Cyanogruppen, ein oder zwei Thioamidogruppen, ein oder zwei Thiolgruppen, ein oder zwei Arylthiogruppen und/oder ein oder zwei Alkylthiogruppen darstellen.

Die Begriffe "Aralkylreste", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe die vorstehend erläuterten Niederalkylreste mit einem Arylsubstituenten, wie die Benzylgruppe.

Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aralkoxyrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend erläuterten Niederalkyl-, Alkyl- oder Aralkylreste gebunden an ein Sauerstoffatom.

Der Begriff "Alkanoylrest" bedeutet einen an eine Carbonylgruppe gebundenen Niederalkylrest.

Der Begriff "Niederalkenylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine Doppelbindung in der normalen Kette aufweisen, wie die 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-Undecenyl- oder 4-Dodecenylgruppe. Sie können mit einem der Substituenten substituiert sein, die bei der Definition des Begriffes "Alkylrest" erwähnt sind.

Die Begriffe -(CH₂) _m -, -(CH₂) _n -, (CH₂) _p - und (CH₂) _q - bezeichnen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von -(CH₂) _m -, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von -(CH₂) _n -, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von -(CH₂) _p - und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Falle von -(CH₂) _q -. Diese Gruppen können mindestens einen Niederalkylrest und/oder ein Halogenatom als Substituenten aufweisen. Beispiele für die Reste -(CH₂) _m -, -(CH₂) _n -, -(CH₂) _p - und -(CH₂) _q - sind:

Der Begriff "Amidrest" bezeichnet den Rest

wobei R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl- oder Arylreste bedeuten.

Der Begriff "Polyhydroxyaminsalz" bezieht sich auf das Glucaminsalz oder auf Tris(hydroxymethyl)-aminomethan.

Die Begriffe "Halogenatom" oder "Halo" bezeichnen Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome und Trifluormethylgruppen, wobei das Chlor- oder Fluoratom bevorzugt ist.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen m den Wert 1 hat, A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, n den Wert 3 oder 4 hat, R¹ die Gruppe -CO₂H darstellt, p den Wert 1 hat, X ein Sauerstoffatom darstellt, q den Wert 1 hat, R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ einen Hydroxyarylrest, wie Hydroxyphenyl, oder einen Niederalkylrest, wie die Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.

Gemäß der Reaktionsfolge "A" können Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I, in der p den Wert 1 hat, m den Wert 1 hat, R¹ die Gruppe CO₂alkyl oder CO₂H bedeutet, das heißt Verbindungen der Formel IC′

durch Chloroformylierung des die Hydroxymethylgruppe enthaltenden Niederalkylesters hergestellt werden, das heißt aus einer Verbindung II oder IIA (die gemäß US-PS 41 43 054 erhalten wird) oder die Thiolverbindung IIB, die gemäß dem Reaktionsschema A.2 erhalten wird, durch Umsetzung von II, IIA oder IIB mit Phosgen in Gegenwart von Methylenchlorid. Dabei wird das entsprechende Säurechlorid V erhalten, das einer Carbamoylierungsreaktion durch Behandlung der Verbindung V mit einem Aminsalz A unterworfen wird

in der Z einen Säurerest bedeutet, wie einen Trifluoressigsäure-, Salzsäure- oder Methansulfonsäurerest, in Gegenwart von Pyridin. Dabei wird der Ester IC gebildet. Der Ester IC kann dann zur entsprechenden Säure ID hydrolysiert werden.

Die mit "B" bezeichnete Reaktionsfolge wird zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung angewandt, in denen p einen Wert von 2 bis 5 hat, m den Wert 1 hat, X ein Sauerstoffatom darstellt und R die Gruppe -CO₂alkyl bedeutet, das heißt der Verbindung der Formel IE

(in der p einen Wert von 2 bis 5 hat und X ein Sauerstoffatom bedeutet).

Die Verbindungen II oder IIA werden zur Herstellung des Aldehyds III, in dem A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, oder IIIA, in dem A die Gruppe -(CH₂)₂- bedeutet, verwendet. Zur Herstellung des Aldehyds III, in dem A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, wird die Verbindung II einer Collins-Oxidation unterzogen, beispielsweise durch Umsetzung von II mit Chromtrioxid in Pyridin. Zur Herstellung des Aldehyds IIIA, in dem A die Gruppe -(CH₂)₂- bedeutet, wird Verbindung II reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über einem Palladium-auf-Kohlenstoffkatalysator. Es wird die Hydroxymethylverbindung IIA, in der A die Gruppe -(CH₂)₂- bedeutet, erhalten, und die Verbindung IIA wird dann durch eine Collins-Oxidation in den Aldehyd IIIA umgewandelt, in dem A die Gruppe -(CH₂)₂- bedeutet. Der Aldehyd III oder IIIA wird dann durch eine Homologisierungssequenz, beispielsweise als Wittig-Reaktion (p-1)mal mit (C₆H₅)₃P=CHOMe und anschließender Hydrolyse in den Aldehyd VII umgewandelt, in dem p einen Wert von 2 bis 5 hat. Aus dem Aldehyd VII, in dem p einen Wert von 2 bis 5 hat, werden dann die Verbindungen IE der Erfindung hergestellt, in denen p einen Wert von 2 bis 5 hat, durch Reduktion des Aldehyds VII. Hierzu wird der Aldehyd mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu einem Alkohol der Formel VIII umgesetzt.

Der Alkohol VIII kann dann zur Verbindung IE umgesetzt werden unter Verwendung der Chloroformylierungs- und Carbamoylierungsfolge, wie sie vorstehend in der Reaktionsfolge "A" beschrieben wurde. Wie in der Reaktionsfolge "B′" dargestellt, können die Verbindungen der Erfindung IE′, in denen p einen Wert von 2 bis 5 hat und X ein Schwefelatom bedeutet, durch Umwandlung des Alkohols VIII zum entsprechenden Thiol VIIIA und anschließender Chloroformylierung und Carbamoylierung des Thiols VIIIA erhalten werden.

Die Verbindungen der Erfindung IF, in denen m den Wert 2 hat, A die Gruppe -CH=CH- darstellt, X ein Sauerstoffatom bedeutet und p den Wert 1 hat, können gemäß der Reaktionsfolge "C" hergestellt werden. Dazu wird die Ausgangsverbindung XIII einer Wittig-Reaktion unterworfen, die als Wittig (1) bezeichnet ist. Die Verbindung XIII wird dabei mit einem Alkoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie (Methoxymethyl) triphenylphosphoniumchlorid, umgesetzt, beispielsweise gemäß Beispiel 4 der US-PS 41 43 054. Es wird die Verbindung B erhalten. Das Verfahren Wittig (1) wird mit der Verbindung B wiederholt, wobei der Aldehyd XIV erhalten wird. Der Aldehyd XIV wird dann einem Wittig-Verfahren (2) unterzogen, wobei die Verbindung XIV mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, zur Hydroxymethylverbindung (XV) umgesetzt. Die Verbindung XV wird verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit Diazomethan, wobei der Ester XVI erhalten wird, der anstelle der Verbindung II (oder der reduzierte Ester XVIA anstelle von Verbindung IIA) in der Reaktionsfolge "A" zur Herstellung der Verbindung IF der Erfindung eingesetzt wird.

Gemäß Reaktionsfolge "D" können die Verbindungen der Erfindung IG, in denen m den Wert 2 hat, p den Wert 1 hat und X ein Schwefelatom bedeutet, durch Umwandlung des Esters XVI oder XVIA zum entsprechenden Thiol XVIB hergestellt werden, welches dann zur Herstellung des Esters IG einer Chloroformylierungs- und Carbamoylierungsreaktion unterworfen wird.

Gemäß der Reaktionsfolge "E" können die Verbindungen der Erfindung, in denen m den Wert 3 oder 4 hat, A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, p den Wert 1 hat und X ein Sauerstoffatom bedeutet, aus dem Aldehyd XIV hergestellt werden, der, wenn m den Wert 3 hat, einmal, und wenn m den Wert 4 hat, ein zweites Mal dem Wittig-Verfahren (1) unterzogen wird. Es wird der Aldehyd XVII erhalten, mit dem dann das Wittig-Verfahren (2) durchgeführt wird. Es wird die Säure XVIII erhalten, die zum Ester XIX umgewandelt wird, welcher dann anstelle der Verbindung II (oder der reduzierte Ester XIXA anstelle der Verbindung IIA) in der Reaktionsfolge "A" eingesetzt wird, wobei die Verbindungen IH der Erfindung erhalten werden.

Gemäß der Reaktionsfolge "F" können die Verbindungen der Erfindung, in denen m den Wert 3 oder 4 hat, p den Wert 1 hat und X ein Schwefelatom bedeutet, durch Umwandlung der Hydroxymethylverbindung XIX oder XIXA zur entsprechenden Thiolverbindung XVIC hergestellt werden, welche dann anstelle der Verbindung II oder IIA in der Reaktionsfolge "A" eingesetzt wird zur Herstellung der Verbindungen IJ der Erfindung.

Die Verbindungen der Erfindung, in denen m den Wert 2, 3 oder 4 und p den Wert 2, 3 oder 4 hat, können somit durch Einsatz der Hydroxymethylverbindungen XVI, XVIA, XVIB, XIX, XIXA oder XVIC anstelle der Hydroxymethylverbindung II oder IIA in den Reaktionsfolgen "A" und "B" erhalten werden.

Gemäß der Reaktionsfolge "G" können Verbindungen der Erfindung, in denen m den Wert 0 hat, A die Gruppen -CH=CH- oder -(CH₂)₂- bedeutet und p den Wert 1 hat, das heißt Verbindungen IK, aus einer Verbindung XIII, die gemäß Beispiel 3 der US-PS 41 43 054 erhalten wird, hergestellt werden. Diese wird dazu beispielsweise gemäß Beispiel 6(c) der US-PS 41 43 054 durch Umsetzung der Verbindung XIII mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, einer Wittig-Reaktion zur Herstellung der Hydroxymethylverbindung XVID unterworfen. Die Verbindung XVID oder ihre reduzierte Form XVIE kann dann zur Herstellung des Esters IK verwendet werden, der seinerseits zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden kann.

Gemäß der Reaktionsfolge "H", nach der die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden sollen, in denen m den Wert 0 hat, p den Wert 1 hat und X ein Schwefelatom bedeutet, wird die Hydroxymethylverbindung XVID oder XVIE zum Thiol XVIF umgewandelt, welches dann zur Herstellung des Esters IL eingesetzt wird, welcher seinerseits zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden kann.

Gemäß der Reaktionsfolge "J", können Amide der Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel IM

in der R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten, durch Behandlung des Esters IC bis IH, IJ, IK oder IL mit einem Amin der Strukturformel E

HNR⁴R⁵ (E)

hergestellt werden.

Gemäß der Reaktionsfolge "K" können Verbindungen der Erfindung, in denen R¹ ein Tetrazol bedeutet und A die Gruppe -CH=CH- oder -(CH₂)₂- darstellt, durch Umsetzung des Alkohols XVII′

in der m einen Wert von 1 bis 4 hat, (hergestellt gemäß US-PS 41 43 054) mit einem Wittig-Reagens der Formel G

in Gegenwart einer Base, wie Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid- dimethylsulfoxid, hergestellt werden. Dabei werden die Verbindungen XVII′ und G in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis etwa 0,2 : 1 zur Hydroxymethylverbindung IIC umgesetzt.

Diese oder ihre reduzierte Form IID kann wiederum in den Reaktionsfolgen "A" und "B" anstelle der Verbindungen II oder IIA zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung IN, in denen A die Gruppe -CH=CH- oder -(CH₂)₂- bedeutet, eingesetzt werden.

Gemäß der Reaktionsfolge "L" können Verbindungen der Erfindung, in denen R¹ Tetrazol bedeutet und X ein Schwefelatom darstellt, durch Umwandlung der Verbindung IIC oder IID zum entsprechenden Thiol IIE hergestellt werden, wobei Verfahren gemäß der Reaktionsfolge A(2) verwendet werden und anschließend kann das Thiol IIE zur Verbindung IO umgewandelt werden unter Verwendung der vorstehend in Sequenz A beschriebenen Verfahren. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen IN oder IO, in denen A die Gruppe -(CH₂)₂- bedeutet, durch Reduktion der Verbindungen IN oder IO, in denen A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle erhalten werden.

Gemäß der Reaktionsfolge "M" wird zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R¹ den Rest

bedeutet, in dem R^5′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, eine Lösung der Säure IP in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), mit Carbonyldiimidazol (CDI) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Der erhaltene aktive Ester wird tropfenweise in eine kalte Lösung des Aminhydrochlorids H

in der R^5′ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest bedeutet (es wird ein Molverhältnis von aktivem Ester zu H im Bereich von etwa 0,3 : 1 bis etwa 1 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,5 : 1 verwendet) und Triäthylamin in Tetrahydrofuran gegeben. Es wird das Hydroxamat IQ erhalten.

Gemäß der Reaktionsfolge "N" können die Ester IA bis IL in die freie Säure umgewandelt werden, d. h. IP

durch Umsetzung der Ester mit einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Dabei wird das entsprechende Alkalimetallsalz erhalten. Anschließend folgt eine Neutralisation mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure, wobei die sauren Verbindungen IP der Erfindung erhalten werden.

Das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz einer der Säuren der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung wird durch Umsetzung einer Lösung einer solchen Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan erhalten. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Es verbleibt das gewünschte Salz.

Die Verbindungen der Erfindung weisen vier Asymmetriezentren auf, die in der Formel I durch Sternchen bezeichnet sind. Alle vorstehenden Formeln, die keine Sternchen enthalten, stellen ebenfalls alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen dar. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen gehören zum Gegenstand der Erfindung.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und alle trans- Formen und stereoisomeren Paare können nach den Ausführungsbeispielen hergestellt werden, wobei Ausgangsverbindungen eingesetzt und Verfahren angewendet werden, die in der US-PS 41 43 054 beschrieben sind. Beispiele für derartige Stereoisomere sind:

Der Kern der Verbindungen der Erfindung wurde aus Zweckmäßigkeitsgründen in folgender Form gezeichnet:

Er könnte auch in folgender Form gezeichnet werden:

Die Verbindungen der Erfindung sind Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem und eignen sich als Thrombozyten-Aggregationshemmer, beispielsweise zur Inhibierung der durch Arachidonsäure induzierten Thrombozyten- Aggregation. Sie können deshalb zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen, wie Coronar- und Cerebralthrombosen, und zur Inhibierung von Bronchialverengung eingesetzt werden. Außerdem sind sie selektive Thromboxan-A₂-Rezeptor-Antagonisten und Synthetaseinhibitoren. Somit haben sie eine gefäßerweiternde Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von ischemischen Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina pectoris.

Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem cyclischen AMP-Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitor, wie Theophyllin oder Papaverin, bei der Herstellung und Lagerung von Thrombozyten-Konzentraten verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Säugerspezies, wie Menschen, Katzen oder Hunde, verabreicht werden. Wirksame Mengen liegen im Dosierungsbereich von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg bei Gabe in einer einzelnen oder in zwei bis vier täglichen Teildosen.

Die Wirkstoffe können in Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren und/oder Geschmacksstoffen verbunden werden.

Aus der vorliegenden Erläuterung ergibt sich, daß bestimmte Verbindungen der Erfindung auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen dienen können.

Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch zur Behandlung von peripheren Kreislauferkrankungen eingesetzt und dazu als Cremes oder Salben formuliert werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-[(4-Hydroxyphenyl)- amino]-2- oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure A. [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[(Chloroformyloxy)-methyl]-7-oxa bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-heptensäure-methylester

und

B. [1.β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-[4-Acetoxyphenyl)- amino]- 2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl-]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Eine Lösung von 268 mg (1 mMol) [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(Hydroxymethyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure- methylester (hergestellt gemäß US-PS 45 00 723 und 41 43 054) in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0°C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 6 ml einer 12,5prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 25°C wird der Überschuß an Phosgen durch einen Argonstrom ausgetrieben, wobei eine Lösung der Titelverbindung A in Methylenchlorid zurückbleibt. Diese Lösung wird bei 25°C mit 700 ml eines Trifluoressigsäuresalzes von 2-Oxo-2-(4-acetoxyanilinyl)- äthylamin (2 mMol, 2 Äquivalente) und 1 ml Pyridin versetzt. Es wird noch 1 Stunde bei 25°C weiter gerührt und das Reaktionsgemisch dann mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird mit 10 ml 1 N HCl und 10 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther digeriert. Es werden 230 mg der Titelverbindung B als weißer Feststoff erhalten.

C. [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-[(4-Hydroxyphenyl)- amino]- 2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure

Eine Lösung von 220 mg (0,43 mMol) des Esters aus Teil B in 8 ml THF wird bei 25°C mit 2 ml einer 6 N HCl-Lösung versetzt. Nach 28 stündigem Rühren bei 25°C wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit zwei 10 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es verbleiben 210 mg eines weißen Schaums. Dieser wird an einer Silicagelsäule gereinigt. Die Elution mit 5 bis 10% MeOH/CH₂Cl₂ ergibt 112 mg der Titelverbindung als weißer Schaum.
TLC: Silicagel, 10% MeOH/CH₂Cl₂; R_f = 0,31.
[a] _D = +7,3, C = 1,5 mg/ml MeOH.

Analyse für C₂₃H₃₀N₂O₇ · 0,3 H₂O:

ber.: 61,13   H 6,83   N 6,20 gef.: 61,19   H 6,87   N 6,07

Beispiel 2 [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]-amino]- carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo]-[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptensäure

Eine Lösung von etwa 1 mMol [1β,2α(5Z)3α,4β]-7-[3-(Chloroformyloxymethyl)- -7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester (hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A) in 10 ml Methylenchlorid wird mit 94 mg eines Trifluoressigsäuresalzes von 2-Oxo-(n-butylamino)-äthylamin (2 mMol, 2 Äquivalente) und 1 ml Pyridin versetzt. Es wird noch 1 Stunde bei 25°C weiter gerührt, und das Reaktionsgemisch dann mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird mit 10 ml 1 N HCL und 10 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es werden 330 mg eines rohen Öls erhalten. Das Öl wird an einer Silicagelsäule gereinigt. Die Elution mit 50% Essigsäureäthylester/Hexan ergibt 95 mg [1β,2α(5Z),3α, 4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl]- oxy]-methyl]-7-oxobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester als klares Öl.

Eine Lösung von 95 mg (0,22 Mol) des Esters aus Teil A in 4 ml Tetrahydrofuran wird bei 25°C mit 1 ml einer 6 N HCl- Lösung versetzt. Nach 20 stündigem Rühren bei 25°C wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es werden 75 mg des Rohprodukts erhalten. Die Reinigung erfolgt an einer Silicagelsäule. Die Elution mit 3% Methanol/Methylenchlorid ergibt 28 mg der Titelverbindung als Öl.
TLC: Silicagel, 10% Methanol/Methylenchlorid, R_f = 0,37.
[α] _D = +2,2°, C = 2,7 mg/ml Methanol.

Analyse für C₂₁H₃₄N₂O₆ · 0,55 H₂O:

ber.:C 60,00   H 8,42   N 6,66 gef.:C 60,00   H 8,31   N 6,29

Beispiel 3 [1β,2α(5Z),3α(R),4β]-7-[3-[[[[[2-[(4- Hydroxyphenyl)-amino]- 2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-thio]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure A. [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(Mercaptomethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester (1) [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(Tosyloxymethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Eine auf einem Magnetrührer gerührte Lösung von 3 g (11,2 mMol) [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester (hergestellt gemäß US-PS 41 43 054) in 30 ml Pyridin wird bei 0°C tropfenweise mit 4,256 g (22,4 mMol) Tosylchlorid in 30 ml Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Reaumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Produkte werden mit 3 × 80 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die kombinierten Essigsäureäthylester-Schichten werden mit 3 × 40 ml 3 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wird ein weißer Feststoff erhalten, der aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Es werden 4,23 g der entsprechenden Tosylat- Titelverbindung in Form von Kristallnadeln in einer Ausbeute von 89% erhalten, F. 68-70°C.

(2) [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(Acetylthiomethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Eine Lösung von 1,18 g (3 mMol) des Tosylats aus Beispiel 3 Teil A in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 1,14 g (10 mMol) Kaliumthioacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß einige Stunden erwärmt, anschließend abgekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographiert und mit 5 bis 20% Essigsäureäthylester in Hexan eluiert. Es wird die Thioacetat-Titelverbindung erhalten.

(3) [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(Mercaptomethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Eine Lösung von 620 mg (2mMol) des Thioacetats von Teil A (2) in 10 ml Methanol wird unter Rühren bei 0 bis 5°C mit 700 mg (5 mMol) gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei 0 bis 5°C gerührt und anschließend mit Essigsäureäthylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Thiol-Titelverbindung.

B. [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[(Chloroformylthio)-methyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

und

C. [1β,2α(5Z),3α(R),4β]-7-[3-[[[[[2-[4-(Acetoxyphenyl)- amino]-2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-thio]-methyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und B werden unter Verwendung des gemäß Beispiel 3, Teil A erhaltenen Esters anstelle von [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(hydroxymethyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-heptensäuremethylester die Titelverbindungen erhalten.

D. [1β,2α(5Z),3α(R),4β]-7-[3-[[[[[2-[(4-Hydroxyphenyl)- amino]-2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-thio]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C wird unter Verwendung des vorstehend in Teil C erhaltenen Esters anstelle des Esters von Beispiel 1, Teil B die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4 [1β,2α(5Z),3α,4β]-N-Methyl-7-[3-[[[[[2- (Butylamino)-2- oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptenamid

Eine auf einem Magnetrührer gerührte Lösung von 300 mg des in Beispiel 2 erhaltenen Esters in 14 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 2 ml 40 prozentigem Methylamin in Wasser versetzt. Es wird über Nacht (17 Stunden) bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das an einer Silicagelsäule gereinigt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5 (1β,2α,3α,4β)-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-oxoäthyl]- amino]- carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]- heptensäure A. (1β,2α,3α,4β)-7-(3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-heptansäure-methylester

800 mg (3,0 mMol) des [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-(Hydroxymethyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylesters (hergestellt gemäß US-PS 41 43 054) in 120 ml Essigsäureäthylester wird in einer Argonatmosphäre mit 160 mg 5% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Die Argonatmosphäre wird durch einen leichten Überdruck an Wasserstoff ersetzt und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt. Nach dem Filtrieren durch ein Kieselgurbett wird die Lösung eingedampft. Es werden 730 mg (90%) der Titelverbindung A erhalten.

B. (1β,2α,3α,4β)-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-oxoäthyl]- amino]- carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl] heptansäure

Gemäß den Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2, wird unter Verwendung des vorstehend in Teil A erhaltenen Alkoholesters anstelle des Alkoholesters von Beispiel 1 Teil 1 die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6 [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[2-[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure A. [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

In einem 100 ml fassenden, trockenen Dreihalsrundkolben mit einem Rührstab werden 12,9 g (37,7 mMol) trockenes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid ((C₆H₅)₃P⁺-CH₂OCH₃CL^-) und 235 ml destilliertes Toluol (aufbewahrt über Molekularsieb) vorgelegt. Die erhaltene Suspension wird in einem Eisbad in einer Argonatmosphäre gerührt, bis sie abgekühlt ist, und dann tropfenweise mit einer 1,55 molaren Lösung von 18,3 ml (28,3 mMol) Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Es bildet sich eine hellrote Lösung, die weitere 35 Minuten bei 0°C gerührt wird. Anschließend wird die Lösung mittels eines Tropftrichters in einem Zeitraum von 35 Minuten im Eisbad mit einer Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) [1S-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7- [3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester in 60 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Äther abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich sofort blaßgelb und wird sofort in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 4 × 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) konzentriert. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und die Mutterlauge durch Chromatographie an einer LPS-1-Kieselgelsäule gereinigt. Es werden folgende Fraktionen erhalten:

• (A) [1S-[1β,2α(Z),3α,4β]]-7-[3-(2-oxo)-äthyl-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester,
• (B) [1S-[1β,2α(Z),3α,4β]]-7-[3-(2-methoxy)-äthenyl-7- oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester, und
• (C) [1S-[1β,2α(Z),3α,3β]]-7-[3-(2,2-dimethoxy)-äthyl-7- oxabicyclo [2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Die Verbindungen (B) und (C) werden mit Trifluoressigsäure behandelt und dadurch in die Verbindung (A) umgewandelt.

B. [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

1,4 g (5 mMol) des Aldehyds von Teil A in 50 ml Methanol wird mit 0,19 g (5 mMol) Natriumborhydrid in einer Argonatmosphäre bei 0°C behandelt. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2 N HCL auf einen pH-Wert von 2 abgeschreckt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird der Äther abgedampft. Es wird die Titelverbindung B erhalten.

C. [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-heptensäure

Gemäß den Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2, wird unter Verwendung des vorstehend in Teil B erhaltenen Alkohols anstelle des Alkohols von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7 (1β,2α,3α4β)-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-oxoäthyl]- amino]- carbonyl]-oxy]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptansäure

Gemäß dem Verfahren der Beispiele 5 und 2 wird bei Verwendung von (1β,2α,3α,4β)-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-heptansäuremethylester anstelle von [1β,2α(Z),3α, 4β)-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptensäuremethylester die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 8 [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[4-[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure A. [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(3-Oxo)-propyl-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 6, Teil A wird unter Verwendung von [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-(2-oxo)-äthyl-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester anstelle von [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]- 5-heptensäure-methylester die Titelverbindung erhalten.

B. [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-(4-Oxo)-Butyl-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 6, Teil A wird unter Verwendung des Aldehyds vom vorstehenden Teil A anstelle des [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]- 5-heptensäure-methylesters die Titelverbindung B erhalten.

C. [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-(4-Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 6, Teil B wird unter Verwendung des in Teil B erhaltenen Aldehyds anstelle von [1β,2α(Z), 3α,4β]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptensäure-methylesters die Alkohol-Titelverbindung C erhalten.

D. [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-[4-[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-heptensäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2 wird unter Verwendung des im vorstehenden Teil C erhaltenen Alkohols anstelle des in Beispiel 1, Teil A verwendeten Alkohols die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9 [1β,2α(5Z),3α,4β]-8-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]-amino]- carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-octensäure A. (1β,2α,3α,4β)-3-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-propionaldehyd

Eine Aufschlämmung von 1,09 kg (3,18 Mol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in Burdick und Jackson siebgetrocknetem Tetrahydrofuran (3 Liter) wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 1910 ml (2,67 Mol) 1,4 M Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird 1 Stunde bei 0°C gerührt. Dann wird das Gemisch langsam innerhalb von 5 Minuten mit festem Hemiacetal (XIII in der Reaktionsfolge C), hergestellt gemäß Beispiel 3 der US-PS 41 43 054 (200 g, 1,28 Mol) behandelt. Die Temperatur steigt nach und nach auf 23°C. Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 90 Minuten kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf 0°C abgekühlt und dann langsam innerhalb von 10 Minuten mit 124 ml (2,2 Mol) Acetaldehyd behandelt. Danach wird das Gemisch mit 2500 ml Wasser verdünnt und mit 10 prozentiger Salzsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt. Das Gemisch wird dann mit 7 × 2 Liter Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Filtrate unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 4 Liter Isopropyläther behandelt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird dann 90 Minuten auf -10°C abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe werden sorgfältig mit Isopropyläther gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu 460 g öligem Rückstand eingeengt. Dieser ölige Rückstand wird mit 4000 ml Wasser behandelt und 2 Stunden kräftig gerührt. Dann wird die wäßrige Schicht abdekantiert und der ölige Rückstand weiter zweimal mit je 1 Liter Wasser behandelt. Nach dem dritten Waschen verfestigt sich der Rückstand und wird abfiltriert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden unter vermindertem Druck auf 3,5 Liter eingeengt. Das trübe Gemisch wird hierauf durch ein Kieselgurbett filtriert. Das Filtrat wird erneut auf ein Volumen von 2,3 Liter eingeengt. Die trübe Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und langsam mit 683 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung durch langsame Zugabe von 720 g festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird durch ein Kieselgurbett filtriert und mit 4 × 2 Liter Hexan und dann mit 10 × 2 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 1 Liter Hexan digeriert, filtriert und unter vermindertem Druck zu 220 g (100%) der gewünschten Verbindung (Hemiacetal B in der Reaktionsfolge C) getrocknet.
F. 104 bis 105°C [α] _D = +27° c = 1 MeOH.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester, R_f = 0,3, Ce(SO₄)₂.

Das vorstehend beschriebene Wittig-Verfahren wird mit dem Hemiacetal B anstelle des Hemiacetals XIII wiederholt. Es wird die Aldehydtitelverbindung erhalten.

B. [1β,2α(Z),3α,4β]-8-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl]-5-octensäure-methylester

Durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid (hergestellt durch Erhitzen von 600 mg Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid auf 75°C, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört) zu einer Lösung von 5,32 g (12 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird ein Wittig-Reagens in Dimethylsulfoxid (getrocknet über Calciumhydrid) hergestellt. Nachdem die orange Färbung erstmals mehr als 10 Sekunden bestehen bleibt, wird eine äquivalente Menge Base zur Bildung des Ylids zugegeben. Die tieforangefarbene Lösung wird dann mit einer Lösung von 1,02 g (6 mMol) Aldehyd von Teil A in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 24 mMol Essigsäure abgeschreckt und das Gemisch in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 × 200 ml Äther extrahiert. Beim Konzentrieren dieser Extrakte erhält man ein Öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird, bis sich kristallines Triphenylphosphinoxid in dem Gemisch bildet. Das Gemisch wird dann mit Benzol gewaschen und mit 10% Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird mit Kochsalz gesättigt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Konzentrieren werden 2,43 g Rohprodukt erhalten. Das Gemisch wird 24 Stunden mit 10% Natronlauge gerührt und dann durch Ansäuern und Ätherextraktion wieder isoliert. Schließlich wird das Produkt an 70 g Kieselgel mit 50/50 Essigsäureäthylester-Hexan als Laufmittel gereinigt. Es werden 1,1 g Säure erhalten, die dann mit Diazomethan in Äther zur Titelverbindung umgesetzt werden.

C. [1β,2α(Z),3α,4β]-8-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-octensäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2 wird unter Verwendung des Titelesters B anstelle des Esters von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10 [1β,2α(Z),3α,4β]-6-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]-amino]- carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-(1H- tetrazol-5-yl)-4-hexen A. [1β,2α(Z),3α,4β]-6-[3-Hydroxymethyl-7-oxabicyclo [2.2.1]- hept-2-yl]-1-(1H-tetrazol-5-yl)-4-hexen

5,5 g (11,8 mMol) Triphenyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-butyl- phosphoniumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C mit 2,78 g (23,6 mMol) Kalium-tert.-butoxid versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 25°C gerührt und hierauf mit 2 g (11,8 mMol) (exo)-Octahydro-5,8-epoxy-1H- benzopyran-3-ol, hergestellt gemäß US-PS 41 43 054, in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft, mit 500 ml 5% Natriumbicarbonatlösung verdünnt, mit 100 ml Äther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und mit 3 × 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Chromatographie mit 5% Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Es werden 2 g der Titelverbindung A erhalten.

B. [1β,2α(5Z),3α,4β]-6-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-1-(1H-tetrazol-5-yl)-4-hexen

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2 wird unter Verwendung der in Teil A erhaltenen Verbindung anstelle der Hydroxymethylverbindung von Beispiel 1, Teil A, die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11 [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]-amino]- carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N- hydroxy-N-methyl-5-heptenamid

Eine Lösung von 0,82 mMol Säure von Beispiel 2 in 5,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,82 mMol Carbonyldiimidazol bei 0°C behandelt und 1 Stunde bei 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine eisgekühlte Lösung (0°C, Eiswasser) von 139,8 mg (1,64 mMol, 2 Äquivalente) 98prozentigem Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,34 ml (2,46 mMol, 3 Äquivalente) Triäthylamin in 2 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit dem Reaktionsgemisch versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0° unter Stickstoff und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 10 ml 1 N Salzsäure, 5 ml 5 prozentigem Natriumhydrogencarbonat und 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel zur Titelverbindung gereinigt.

Beispiel 12 [1β,2α(6Z),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]-amino]- carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6-heptensäure A. [1β,2α(6Z),3α,4β]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptensäure-methylester

Eine Aufschlämmung von Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid in Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 1,4 M Kalium-tert.-amylat in Toluol behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch zum Aufwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen und 6 Stunden gerührt. Die gerührte Lösung wird dann mit einer Lösung von Hemiacetal XIII (Reaktionsfolge G), hergestellt gemäß Beispiel 3 der US-PS 41 43 054, in Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb von 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht (15 Stunden) gerührt. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit Essigsäure abgeschreckt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in gesättigter Kochsalzlösung gelöst. Diese wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden auf einen pH-Wert von etwa 3,5 durch Zugabe von wäßriger Salzsäurelösung angesäuert und dann mit mehreren Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Die rohe Säure wird mit einem Überschuß an Diazomethan in Äther bei 0°C verestert und dann durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird der Titelester erhalten.

B. [1β,2α(6Z),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-6-heptensäure

Nach den Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2 wird unter Verwendung des Esters von Teil A anstelle der Hydroxymethyl-Verbindung von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13 [1β,2α(2E),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 2-heptensäure A. (1β,2α,3α,4β)-5-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-pentanal

Nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil A wird unter Verwendung von (1β,2α,3α,4β)-3-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-propionaldehyd anstelle des Hemiacetals XIII (vgl. Reaktionsfolge C) (1β,2α,3α,4β)-4-[3-(Hydroxymethyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butanal erhalten. Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 9, Teil A mit (1β,2α,3α,4β)-4-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept- 2-yl]-butanal wird der Titelaldehyd A erhalten.

B. [1β,2α(2E),3α,4β]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-2-heptensäure-methylester

Eine Lösung des Aldehyds A in Methanol wird unter Rühren mit Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Argon bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene viskose Öl mit Äther digeriert. Das ausgefällte Triphenylphosphinoxid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gemisch der E- und Z-Ester erhalten wird. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie. Es wird die reine Ester-Titelverbindung erhalten.

C. [1β,2α(2E),3α,4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-2-heptensäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2 wird unter Verwendung des Esters von Teil B anstelle des Esters von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 14 bis 41

Nach den in der Beschreibung und in dem vorstehenden Beispiel erläuterten Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Claims (14)

1. 7-Oxabicycloheptan-substituierte Amido-Carbamoyl-Prostaglandin- Analoge der allgemeinen Formel I und alle Stereoisomeren davon, in der m einen Wert von 0 bis 4 hat, A eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- bedeutet, n einen Wert von 1 bis 5 hat, R¹ eine der Gruppen -CO₂H, -CO₂alkyl, -CO₂alkalimetall, CO₂polyhydroxyaminsalz, bedeutet, in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Niederalkoxy- oder Arylreste darstellen, wobei mindestens einer der Reste R⁴ oder R⁵ eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom oder Niederalkoxyrest hat, p einen Wert von 1 bis 4 hat, X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, q einen Wert von 1 bis 6 hat, R² ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet und R³ einen Niederalkylrest, einen Niederalkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ einen Alkyl- oder Arylrest darstellt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und n den Wert 1 bis 4 hat.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der p den Wert 1 hat.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine der Gruppen -CO₂alkyl oder -CO₂H bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat, n den Wert 2 bis 4 hat, A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, R¹ eine der Gruppen -CO₂alkyl oder -CO₂H darstellt, p den Wert 1 hat, R² ein Wasserstoffatom bedeutet, R³ einen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet und X ein Sauerstoffatom darstellt.

9. [1β,2α(5Z),3α(R),4β]-7-[3-[[[[[2-[(4-Hydroxyphenyl)- amino]- 2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder Ester und einschließlich aller Stereoisomeren.

10. [1β,2α(5Z),3α(R),4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2- oxoäthyl]- amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-heptensäure oder Ester davon und einschließlich aller Stereoisomeren.

11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneistoffe.

12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von Thrombozytenaggregation, insbesondere von durch Arachidonsäure induzierter Thrombozytenaggregation, von Bronchialverengung, insbesondere von Bronchialverengung im Zusammenhang mit Asthma, sowie zur Behandlung von peripheren Kreislauferkrankungen.

13. Arzneimittel, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 10 und pharmazeutisch verträgliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.

14. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 zur Prophylaxe und Therapie von Thrombozytenaggregationen, insbesondere von durch Arachidonsäure induzierter Thrombozytenaggregation, von Bronchialverengung, insbesondere im Zusammenhang mit Asthma, sowie zur Behandlung von peripheren Kreislauferkrankungen.