DE3735128A1 - 7-oxabicycloheptan-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
7-oxabicycloheptan-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 7-Oxabicycloheptan-Derivate der all
gemeinen Formel I
und ihre Stereoisomeren, wobei A die Gruppe
-CH=CH- oder -CH2-CH2- ist; n den Wert 1 bis 5 hat; R die
Gruppe -CO2H, CO2alkyl, -CO2alkalimetall, -CO2polyhydroxy
aminsalz,
bedeutet, wobei R4 und R5 gleich
oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkylreste,
Hydroxylgruppen, Niederalkoxy- oder Arylreste darstellen und
mindestens einer der Reste R4 oder R5 eine andere Bedeutung
hat als eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest; R1 ein Wasser
stoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R2 eine Hydroxylgruppe
oder ein Wasserstoffatom ist, mit der Maßgabe, daß einer der
Reste R1 oder R2 eine Hydroxylgruppe und der andere ein Was
serstoffatom ist, q den Wert 1 bis 12 hat; und R3 ein Wasser
stoffatom, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-,
Aryl-, Arylalkyl-, Niederalkoxy-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-,
Alkylamino-, Arylalkylamino-, Arylamino-, Niederalkyl-S-,
Aryl-S-, Arylalkyl-S-,
(wobei n′ den Wert 0, 1 oder 2 hat),
Alkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, Arylalkylaminoalkyl-,
Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylalkoxyalkylrest ist
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" betreffen für
sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe sowohl un
verzweigte als auch verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen in der normalen Kette. Vorzugsweise enthal
ten sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele sind eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-,
Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder
eine Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Iso
meren davon und derartige Gruppen mit Halogensubstituenten,
wie Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatomen, oder Trifluormethyl
gruppen, oder mit Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-,
Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoyl
amino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkyl
thio-Substituenten.
Der Begriff "Cycloalkylrest" betrifft für sich allein oder
als Teil einer anderen Gruppe gesättigte cyclische Kohlen
wasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Vorzugs
weise enthält er 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele sind
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo
heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppen.
Diese Gruppen können durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 und 2
Niederalkylreste, 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hy
droxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste, 1 oder 2 Alkanoyl
aminoreste, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoreste, 1 oder 2 Amino
gruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder
2 Thiolgruppen und/oder durch 1 oder 2 Alkylthioreste sub
stituiert sein.
Der Begriff "Arylrest" oder "Ar" betrifft monocyclische oder
bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoff
atomen im Ringteil. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-,
substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppen, in
denen der oder die Substituenten an der Phenyl- oder Naphthyl
gruppe 1 oder 2 Niederalkylreste, Halogenatome (Chlor-, Brom-
oder Fluoratome), 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydro
xylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste, 1 oder 2 Alkanoylamino
reste, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoreste, 1 oder 2 Aminogruppen,
1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiol
gruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthiogruppen darstellen können.
Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylnieder
alkylrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer ande
ren Gruppe die vorstehend erläuterten Niederalkylreste mit
einem Aryl-Substituenten, wie eine Benzylgruppe.
Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aryloxy
rest" oder "Aralkoxyrest" bedeuten für sich allein oder als
Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend erläuterten
Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste gebunden an ein
Sauerstoffatom.
Die Begriffe "Niederalkylthiorest", "Alkylthiorest", "Aryl
thiorest" oder "Aralkylthiorest" bedeuten für sich allein oder
als Teil einer anderen Gruppe die vorstehend erläuterten Nie
deralkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste gebunden an ein
Schwefelatom.
Die Begriffe "Niederalkylaminorest", "Alkylaminorest", "Aryl
aminorest", "Arylalkylaminorest" bedeuten für sich allein
oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend erläu
terten Niederalkyl-, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste gebun
den an ein Stickstoffatom.
Der Begriff "Alkanoylrest" bedeutet für sich allein oder als
Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend erläuterten
Niederalkylreste gebunden an eine Carbonylgruppe.
Der Begriff "Niederalkenyl" bedeutet für sich allein oder als
Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste
mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der
normalen Kette, die eine Doppelbindung in der normalen Kette
aufweisen. Beispiele sind die 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, 2-Bu
tenyl-, 4-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-,
2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-,
4-Decenyl-, 3-Undecenyl- oder die 4-Dodecenylgruppe.
Der Begriff "Niederalkinylrest" bedeutet für sich allein oder
als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte
Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffato
men in der normalen Kette, die eine Dreifachbindung in der
normalen Kette aufweisen. Beispiele sind die 2-Propinyl-,
3-Butinyl-, 2-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 2-Hexinyl-,
3-Hexinyl-, 2-Heptinyl-, 3-Heptinyl-, 4-Heptinyl-, 3-Octinyl-,
3-Noninyl-, 4-Decinyl-, 3-Undecinyl- oder eine 4-Dodecinyl
gruppe.
Der Begriff "-(CH2) n -" bezeichnet unverzweigte oder verzweig
te Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette,
die gegebenenfalls mindestens einen Niederalkyl- und/oder
Halogen-Substituenten enthalten können. Beispiele der Gruppe -(CH2) n -
sind:
Der Begriff "-(CH2) q -" bezeichnet unverzweigte oder verzweig
te Reste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette.
Er umfaßt die vorstehend genannten
Beispiele der Gruppen -(CH2) n - sowie die Gruppen (CH2)6,
(CH2)7, (CH2)8, (CH2)9, (CH2)10, (CH2)11 oder (CH2)12. Diese
können nicht substituiert oder durch ein oder mehrere Halogenatome,
Hydroxy-, Alkoxy-, Amin-, Alkylamin-, Arylamin-, Amid-, Thio
amid-, Thiol-, Alkylthio-, Arylthio-, Cyano- oder Nitrogruppen
substituiert sein.
Der Begriff "Amidrest" betrifft die Gruppe
in der die Reste R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasser
stoffatom, ein Niederalkyl- oder Arylrest sind.
Der Begriff "Polyhydroxyaminsalz" bezeichnet das Glucamin
salz oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan.
Die Begriffe "Halogenatom" oder "halo" bezeichnen Chlor-,
Brom-, Fluor-, Jodatome und Trifluormethylgruppen, wobei das
Chlor- oder Fluoratom bevorzugt wird.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen A die Gruppe -CH=CH- ist, n den Wert 1 oder 4 hat,
R eine CO2H- oder CH2OH-Gruppe ist; R1 ein Wasserstoffatom
oder Hydroxylgruppe und R2 eine Hydroxylgruppe oder ein
Wasserstoffatom bedeutet; die Gruppe -(CH2) q - die Bedeutung
-CH2- hat; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist
und R3 einen Niederalkylrest, wie eine Pentyl-, Hexyl- oder
Heptylgruppe, oder einen Niederalkoxyrest, wie eine Pentoxy
gruppe, einen Niederalkylaminorest, wie eine Pentylamino
gruppe, oder einen Arylthioalkylrest, wie eine Phenylthio
methylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen.
A. R¹ ist H und R² ist OH:
B. Herstellung der Ausgangsverbindung VII:
C. R¹ ist OH und R² ist H
Gemäß der Reaktionsfolge "A" lassen sich die erfindungsgemä
ßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein CO2-
Alkylrest, R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxylgruppe
bedeutet, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel IA
durch Tosylierung des die Hydroxymethylgruppe enthaltenden
Niederalkylesters herstellen, d. h. aus einer Verbindung II oder
IIA (die gemäß US-PS 41 43 054 erhalten wird) durch Umsetzung
der Verbindung II oder IIA mit Tosylchlorid in Gegenwart von
Pyridin. Dabei wird das entsprechende Tosylat IV erhalten,
das einer Verdrängungsreaktion durch Auflösen in Dimethylsulf
oxid und Erhitzen auf 90 bis 100°C in Gegenwart von Kalium
phthalimid unterzogen wird. Es wird das Phthalimid der allge
meinen Formel V erhalten. Das Phthalimid der allgemeinen For
mel V wird dann einer selektiven Hydrolyse unterzogen durch
Auflösung in Methylenchlorid und Äthanol unter einem inerten
Gas, wie Argon, und wird dann mit wasserfreiem Hydrazin
zum Amin der allgemeinen Formel VI
umgesetzt.
Das Amin der allgemeinen Formel VI wird dann einer DCC (Di
cyclohexylcarbodiimid)-Kupplungsreaktion unterzogen durch
Umsetzung der Verbindung VI mit der Säure der allgemeinen For
mel VII
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
Tetrahydrofuran, und Dicyclohexylcarbodiimid, unter Inertgas
atmosphäre, wie Argon. Das Molverhältnis der Verbindung VI zur
Verbindung VII liegt im Bereich von etwa 1 : 1 bis 1 : 1,2. Es
wird der Amidester der erfindungsgemäßen Verbindung der all
gemeinen Formel IA erhalten.
Die Reaktionsfolge "B" zeigt eine Reihe von Umsetzungen zur
Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII.
Nach der Reaktionsfolge "B" wird der Bromalkancarbonsäure-tert.-butylester A
mit dem Amin B in Gegenwart von Natriumcarbonat umgesetzt. Es
wird das Reaktionsprodukt C erhalten, das in Äthyläther,
Natriumbicarbonat und Wasser gelöst und mit dem Säure
chlorid D behandelt wird. Es wird die Verbindung E erhalten.
Die Verbindung E wird dann abgekühlt und mit Trifluoressig
säure behandelt. Es wird die Verbindung der allgemeinen For
mel VII erhalten.
Die als Ausgangsverbindung verwendete Säure der allgemeinen
Formel XI
läßt sich durch das Umsetzen der Aminosäure der allgemeinen
Formel B′
oder ihres Säurechlorids mit dem Säurechlorid der allgemei
nen Formel B′′
(oder ihrer Säure, sofern das Säurechlorid von B′ verwendet
wird) in Gegenwart einer starken Base, wie NaOH, und Wasser,
herstellen.
Gemäß der Reaktionsfolge "C" lassen sich die erfindungsgemä
ßen Verbindungen erhalten, in denen R ein CO2-Alkylrest, R1
eine Hydroxylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h.
Verbindungen der allgemeinen Formel IC
werden hergestellt durch Umsetzung eines Aldehyds der allge
meinen Formel VIII
mit dem Amin F
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol. Dabei wird
der Ester der allgemeinen Formel IX
erhalten, der durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel,
wie Natriumcyanborhydrid in Gegenwart von Essigsäure und Me
thanol zum Ester der allgemeinen Formel X
reduziert wird.
Der Ester X wird sodann einer CDI (Carbonyldiimidazol)-Kupp
lungsreaktion durch Umsetzung der Verbindung X mit der Säure
der allgemeinen Formel XI
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
Tetrahydrofuran und Carbonyldiimidazol, unter Inertgasatmo
sphäre, wie Argon, unterzogen. Dabei wird ein Molverhält
nis der Verbindung X zur Verbindung XI im Bereich von etwa
1 : 1 bis 1 : 1,2 verwendet. Es bildet sich der Amidester der all
gemeinen Formel XII, der mit p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart
von Methanol (unter Argonatmosphäre) zum erfindungsgemäßen
Ester der allgemeinen Formel IC umgesetzt wird.
Nach der Reaktionsfolge "D" werden die erfindungsgemäßen Amide
der allgemeinen Formel IE
hergestellt, in der die Reste R4 und R5 unabhängig voneinan
der ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten.
Dabei wird ein Ester der allgemeinen Formel IA oder IC mit
einem Amin der allgemeinen Formel G
HNR4R5 (G)
behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine Tetrazol
gruppe
und A die Gruppe -CH=CH- ist,
werden nach der Reaktionsfolge "E" hergestellt, in der der
Alkohol der Formel XIII
(hergestellt gemäß US-PS 41 43 054) mit einem Wittig-Reagenz
der Formel H
in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid oder Natrium
hydrid-Dimethylsulfoxid in einem Molverhältnis von XIII : H im
Bereich von etwa 1 : 1 bis 0,2 : 1 umgesetzt wird. Es wird die
Hydroxymethyl-Verbindung der Formel XIV
erhalten, die sich sodann in den Reaktionsfolgen "A" und "C"
anstelle der Verbindungen II oder IIA einsetzen läßt. Dabei wer
den die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IF
erhalten, in der A die Gruppe -CH=CH- ist, oder der allgemei
nen Formel IG, in der A die Gruppe -(CH2)2- ist.
In einer anderen Ausführungsform läßt sich die Verbindung der
allgemeinen Formel IG durch Reduktion der Verbindung der all
gemeinen Formel IF durch Behandlung mit H2 in Gegenwart eines
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine Tetrazol
gruppe und A die Gruppe HC=CH ist, R1 eine Hydroxylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom bedeuten, werden nach der Reaktionsfolge
"H" hergestellt. Dabei wird ein Alkohol der Formel XIV
zum Aldehyd der Formel XIVA
oxidiert, beispielsweise mit PCC (Pyridiniumchlorchromat) in
einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Der Aldehyd
XIVA wird sodann nach der Reaktionsfolge "C" zur Verbindung
der Formel IH umgesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine Tetrazol
gruppe und A eine Gruppe -(CH2)2- ist, R1 eine Hydroxylgruppe
und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten, werden gemäß der Reak
tionsfolge "J" hergestellt, indem die Säure IG mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-
Kohlenstoff, zur Verbindung IJ reduziert wird.
Nach der Reaktionsfolge "K" werden die erfindungsgemäßen Ver
bindungen hergestellt, in denen R eine CH2OH-Gruppe bedeutet.
Dies erfolgt durch Reduktion der Ester IA oder IC durch Be
handlung mit Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid. Es wer
den die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel IK
erhalten. Gemäß der Reaktionsfolge "L" werden Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R ein Rest
ist, in dem R5′ ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest ist, wie nachfolgend beschrieben hergestellt.
Der Ester I oder XII wird mit einer wäßrigen Base, wie
LiOH oder NaOH in THF/Alkohol-Gemischen zur Säure IM hydroly
siert. Der Ester IL wird hergestellt, indem man die Verbin
dung IA als Tetrahydropyranyläther mit Dihydropyran und
einem sauren Katalysator, wie p-TsOH schützt.
Eine Lösung der Säure IM in einem inerten organischen Lösungs
mittel, wie Benzol, wird mit Oxalylchlorid und einer katalyti
schen Menge Dimethylformamid (DMF) behandelt. Das Gemisch wird
bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das er
haltene Säurechlorid wird in einem inerten organischen Lösungs
mittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst und die so gebildete Lö
sung wird tropfenweise einer kalten Lösung aus Triäthylamin im
wäßrigen Tetrahydrofuran und dem Aminhydrochlorid J
zugesetzt (wobei R5′ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest
ist und ein Molverhältnis von Säurechlorid : J im Bereich von
etwa 0,3 : 1 bis etwa 1 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,5 : 1 ver
wendet wird). Es wird das Hydroxamat der allgemeinen Formel IN
in der R¹₁ oder R²₁ die Gruppe
ist.
Die Schutzgruppe des Hydroxamates IN wird durch Behandlung mit
einem niederen Alkohol, wie MeOH und einem sauren Katalysator,
wie p-TsOH, abgespalten. Es wird die Verbindung der allgemei
nen Formel IO
erhalten, in der R1 oder R2 eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der erfindungsgemäßen
Säuren der allgemeinen Formel I wird durch Umsetzen einer Lö
sung der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol,
mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan erhalten. Anschließend wird
das Lösungsmittel abgedampft. Es hinterbleibt das gewünschte
Salz.
Um die Sulfinyl- und/oder Sulfonylanaloga der Verbindungen der
allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R3 einer der Reste
-S-Alkyl, -S-Aryl, -S-Alkylaryl, -Alkyl-S-aryl, Alkyl-S-alkyl,
oder Alkyl-S-alkylaryl ist, werden diese Verbindungen der all
gemeinen Formel I beispielsweise durch Umsetzung mit Natrium
perjodat oder Kaliummonopersulfat (Oxon) in Gegenwart von Me
thanol zum Sulfinyl-Derivat und/oder zum Sulfonyl-Derivat oxi
diert. Gemische dieser Verbindungen lassen sich chromatogra
phisch oder durch andere übliche Trennungsverfahren trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vier Asymmetriezen
tren auf, die in der Formel I durch Sternchen bezeichnet sind.
Alle vorstehenden Formeln, die keine Sternchen enthalten, stel
len ebenfalls alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen
dar. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen gehören zum Ge
genstand der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen
Verbindungen, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und alle trans-
Formen und stereoisomeren Paare können nach den Ausführungs
beispielen hergestellt werden, wobei Ausgangsverbindungen und
Verfahren angewendet werden, die in der US-PS 41 43 054 be
schrieben sind. Beispiele für derartige Stereoisomere sind:
Das Grundgerüst der Verbindungen der Erfindung wurde aus Zweckmäßig
keitsgründen in folgender Form gezeichnet
Es könnte auch in folgender Form gezeichnet werden:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Arzneistoffe mit Wir
kung auf das kardiovaskuläre System. Sie eignen sich als
Thrombozytenaggregationshemmer, beispielsweise zur Inhibierung
der durch Arachidonsäure induzierten Thrombozytenaggregation.
Sie können deshalb zur Behandlung von thrombotischen Erkrankun
gen, wie Coronar- und Cerebralgefäßthrombosen und zur Inhibierung
von Bronchokonstriktion eingesetzt werden. Außerdem sind sie
selektive Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten und Synthetase
inhibitoren. Somit haben sie beispielsweise eine gefäßerwei
ternde Wirkung zur Behandlung von ischemischen Erkrankungen
des Herzmuskels, wie Angina pectoris.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination
mit einem cyclischen AMP-Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitor,
wie Theophyllin oder Papaverin, bei der Herstellung und Lage
rung von Thrombozyten-Konzentraten verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral
verabfolgt werden. Wirksame Mengen liegen im Dosierungsbereich
von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg und
insbesondere bei etwa 2 bis 25 mg/kg bei der Verabfolgung in
einer einzelnen oder von zwei bis vier täglichen Teildosen.
Die Wirkstoffe können z. B. in Form von Tabletten, Kap
seln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5
bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder
eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I ver
wendet werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch
verträglichen Trägern, Hilfsstoffen, Exzipientien, Bindemit
teln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren und/oder Geschmacks
stoffen je nach Zweck der pharmazeutischen Anwendung verarbeitet werden.
Aus der vorstehenden Beschreibung ergibt sich, daß bestimmte
erfindungsgemäße Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur
Herstellung anderer Verbindungen dienen können.
Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch z. B. als
Creme oder Salben zur Behandlung von peripheren Kreislauf
erkrankungen eingesetzt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
1,17 g (10 mMol) Hydroxylamin-O-tetrahydropyranäther in 6 ml
destilliertem Tetrahydrofuran werden mit 1,95 g (10 mMol)
Bromessigsäure-tert.-butylester in Gegenwart von 2,21 g (20 mMol) Na2CO3 umge
setzt. Nach 5tägigem Rühren bei Raumtemperatur werden die Fest
stoffe abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das
Filtrat wird bis zur Trockene unter vermindertem Druck einge
engt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (50 g,
Baker zur Flashchromatographie). Es wird mit Essigsäureäthyl
ester/Hexan 1 : 2 eluiert. Es werden 1,716 g (74% d. Th.) der Ti
telverbindung als farbloses Öl erhalten.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1 Vanillin, R f = 0,58.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1 Vanillin, R f = 0,58.
1,44 g (6,23 mMol) des Esters aus Teil A (1) werden in 30 ml
Diäthyläther gelöst und 2,12 g (25 mMol) NaHCO3 und 30 ml H2O
werden zugegeben. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und eine
Lösung von 1,05 ml (6,85 mMol) Heptanoylchlorid in 5 ml Di
äthyläther wird zugetropft. Das Eisbad wird entfernt und das
Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen
werden getrennt. Die Ätherphase wird mit 25 ml NaCl-Lösung ge
waschen und über MgSO4 getrocknet. Es hinterbleiben 2,15 g
(quant.) der Titelverbindung als Öl.
TLC: Kieselgel, Diäthylester/Hexan 1 : 1, PMA, R f = 0,55.
TLC: Kieselgel, Diäthylester/Hexan 1 : 1, PMA, R f = 0,55.
1,10 g (3,2 mMol) des Esters aus Teil A (2) werden im Eisbad
gekühlt und mit 15 ml vorgekühlter destillierter Trifluoressig
säure behandelt. Die Lösung wird 5 Stunden bei 0 bis 5°C ge
rührt. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand wird mit 30 ml Diäthyläther teilweise
gelöst. Das Reaktionsprodukt wird mit 2 × 20 ml 2N NaOH-Lösung
extrahiert. Die basischen Extrakte werden mit 20 ml Diäthyl
äther gewaschen und sodann mit konzentrierter HCl angesäuert.
Die gewünschte Säure wird mit 3 × 30 ml Essigsäureäthylester
extrahiert, mit 15 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel befreit. Es hinterbleiben 647 mg eines hellbrau
nen Feststoffs. Dieser wird aus 10 ml Essigsäureäthylester
wieder auskristallisiert. Es werden 486 mg (75% d. Th.) der Ti
telverbindung als weißer Feststoff vom F. 136 bis 138°C erhal
ten.
3 g (11,2 mMol) [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-(Hydroxymethyl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester (herge
stellt gemäß US-PS 41 43 054) in 30 ml Pyridin werden bei 0°C
tropfenweise mit einer Lösung von 4,256 g (22,4 mMol) Tosyl
chlorid in 30 ml CH2Cl2 unter Rühren mit einem Magnetrührer
versetzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtempe
ratur kommen und rührt über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird
in Eis/H2O gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionspro
dukte werden 3× mit 80 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen werden 3× mit 40 ml
3 N-HCl, gesättigtem NaHCO3 - und mit Salzlösung gewaschen und
über MgSO4 getrocknet. Durch Abfiltrieren und Abdampfen des
Lösungsmittels wird ein weißer Feststoff erhalten, der aus
Isopropyläther kristallisiert wird. Es werden 4,23 g (89% d. Th.)
der Titelverbindung als nadelförmige Kristalle vom F. 68 bis
70°C erhalten.
Das gemäß B. hergestellte Tosylat wird einer Gabriel-Synthese
unterzogen. Es wird dabei, wie nachstehend beschrieben, die
entsprechende Amino-Verbindung erhalten.
Das verwendete Kaliumphthalimid wurde vor der Verwendung ge
reinigt durch 15minütiges Kochen von 5 g mit 9 ml Aceton und
anschließendem Heißfiltrieren und Waschen mit 5 ml Aceton.
Der verbleibende Feststoff wird vor der Verwendung 6 Stunden
bei 100°C unter vermindertem Druck getrocknet.
8,11 g (19,2 mMol) des gemäß B., oben, erhaltenen Tosylats
und 6,4 g (34,6 mMol, 1,8 Äquiv.) gereinigtes Kaliumphthal
imid werden in 70 ml Dimethylsulfoxid
21/2 Stunden bei 90 bis 100°C erhitzt. Dabei wird mit Dünn
schichtchromatographie, Diäthyläther-Petroläther 2 : 1, über
prüft, daß kein Tosylat hinterbleibt. Es wird auf Raumtempera
tur abgekühlt. 90 ml Wasser werden zugegeben. Sodann beginnt
ein Niederschlag auszufallen. Das Gemisch wird in etwa 350 ml
Eiswasser geschüttet und 30 Minuten gerührt. Der strohfarbene
Feststoff wird durch Filtration geerntet und nochmal mit Was
ser gewaschen. Der Feststoff wird in 150 ml warmem Essigsäure
äthylester gelöst, 3× mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO4
getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck vom Lö
sungsmittel befreit. Es hinterbleiben 7,88 g Feststoff. Dieser
wird aus etwa 150 ml Isopropyläther umkristallisiert.
Es werden 6,35 g (83% d. Th.) des entsprechenden Phthalimids er halten.
TLC: Diäthyläther/Hexan 2 : 1, UV + Vanillin, R f = 0,38, Spur 0,09.
Es werden 6,35 g (83% d. Th.) des entsprechenden Phthalimids er halten.
TLC: Diäthyläther/Hexan 2 : 1, UV + Vanillin, R f = 0,38, Spur 0,09.
5,05 g (13,8 mMol) des vorstehend erhaltenen Phthalimids wer
den in 24 ml destilliertem CH2Cl2 und 104 ml destilliertem
Äthanol unter Argonatmosphäre gelöst. Es werden 0,78 ml (25,6
mMol) wasserfreies Hydrazin zugesetzt. Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden werden weitere 0,2 ml
Hydrazin zugegeben und das Gemisch wird weitere 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Feststoff wird abfil
triert und nochmals mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck zur Trockene
eingeengt. 80 ml kalte 0,5 N HCl-Lösung werden zugege
ben. Es wird eine kleine Menge weißer Feststoff abfiltriert und
nochmals mit 80 ml 0,5 N HCl-Lösung gewaschen. Die saure Lösung
wird 2× mit 100 ml Diäthyläther gewaschen und sodann mit festem
K2CO3 auf einen basischen pH-Wert eingestellt. Das Amin wird
3× mit 100 ml CHCl3 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und
das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es
hinterbleibt ein gelbes Öl. 100 ml Diäthyläther werden zuge
geben. Etwas Feststoff ist unlöslich. Nach Abkühlen im Eisbad
wird der Feststoff abfiltriert. Das Lösungsmittel wird aus dem
Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleiben
2,441 g (71% d. Th.) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl. Gemäß
NMR-Spektrum und TLC liegen geringe Mengen Verunreinigungen vor. Die
Verbindung wird ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.
411 mg (1,54 mMol) des chiralen Amins gemäß C, oben, und
325 mg (1,6 mMol) der Säure aus A, oben, werden in 20 ml destil
liertem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre weitgehend ge
löst. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und 330 mg
(1,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben. Es wird
2 Stunden in der Kälte gerührt. Sodann wird das Reaktionsge
misch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit
8 ml Essigsäureäthylester versetzt. Nach Abkühlen im Eisbad
wird der Feststoff abfiltriert und mit weiteren 8 ml kaltem
Essigsäureäthylester gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trocke
ne eingeengt. Es hinterbleiben 750 mg eines gelben Öls. Dieses
wird an 20 g Kieselgel chromatographiert (Baker zur Flash
chromatographie). Dabei wird mit Diäthyläther und sodann mit
2prozentigem Methanol in Diäthyläther eluiert. Es werden 455 mg
(65% d. Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten.
TLC: Kieselgel, 5% Methanol in CH2Cl2, Vanillin, R f = 0,32.
TLC: Kieselgel, 5% Methanol in CH2Cl2, Vanillin, R f = 0,32.
452 mg (1 mMol) des Methylesters aus Beispiel 1 werden in 40 ml
destilliertem THF und 8 ml Wasser unter Argonatmosphäre ge
löst. 9,5 ml einer 1 N LiOH-Lösung werden zugegeben und das
Gemisch wird 33/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird
mit 9,5 ml 1 N HCl neutralisiert und sodann wird KCl als Feststoff zugegeben
und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird nochmals
mit 3 × 50 ml CHCl3 extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen (THF + CHCl3) werden mit 2 × 25 ml gesättigter NaCl-
Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verminder
tem Druck vom Lösungsmittel befreit. Es hinterbleibt ein vis
koses Öl. Dieses wird an 20 g Kieselgel (Silicar CC4), einge
bracht in CH2Cl2, chromatographiert. Das Reaktionsprodukt wird
mit 2 bis 5% Methanol in CH2Cl2 eluiert. Es werden 326 mg
(74% d. Th.) der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten. Die
ses wird nochmals aus etwa 10 ml Acetonitril umkristalli
siert. Es werden 248 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung vom F.
119 bis 121°C erhalten.
TLC: Kieselgel, 10% Methanol in CH2Cl2, Vanillin, R f = 0,43.
[α] D = -5,7°, C = 1,4, Methanol.
Analyse für C23H38O6N2 · 2 H2O:
TLC: Kieselgel, 10% Methanol in CH2Cl2, Vanillin, R f = 0,43.
[α] D = -5,7°, C = 1,4, Methanol.
Analyse für C23H38O6N2 · 2 H2O:
ber.:C 62,47 H 8,75 N 6,34
gef.:C 62,28 H 8,74 N 6,37
7,5 g (100 mMol) Glycin werden in einer Lösung aus 8 g NaOH
und 50 ml H2O gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es werden 50 ml
Diäthyläther zugegeben und 13,4 g (100 mMol) n-Hexanoylchlorid
werden innerhalb von 60 Minuten bei 0°C unter heftigem Rühren
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur
erwärmt und 1 Stunde gerührt. 10 ml 1 N NaOH
werden zugegeben und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase
wird mit 2 × 20 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Di
äthylätherphasen werden mit 20 ml 1 N NaOH extrahiert. Die
vereinigten wäßrigen Phasen werden mit konzentrierter HCl auf
pH 2 eingestellt und die Reaktionsprodukte mit 3 × 100 ml Di
äthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherphasen wer
den mit 50 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels werden 16,2 g
eines farblosen Feststoffes erhalten. Dieser wird aus 60 ml
Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 10,9 g
(63 mMol, 63% d. Th.) farbloser, nadelförmiger Kristalle vom
F. 93 bis 96°C erhalten.
TLC: Kieselgel, Methanol, CH2Cl2, HCOOH; 10, 89,5, 0,5, PMA R f = 0,45.
TLC: Kieselgel, Methanol, CH2Cl2, HCOOH; 10, 89,5, 0,5, PMA R f = 0,45.
532 mg (20 mMol) [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[[3-Formyl]-7-
oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester werden
mit 390 mg (2,2 mMol) Hydroxyamin-O-tetrahydropyranäther in
20 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach
dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird
das Reaktionsprodukt an 45 g Kieselgel (Baker zur Flash
chromatographie) chromatographiert. Es wird mit Essigsäure
äthylester/Hexan 1 : 3 eluiert. Es werden
528 mg (72% d. Th.) des Isomers der Titelverbindung er
halten. Die Struktur wird durch NMR bestätigt.
548 mg (1,5 mMol) der Ester-Verbindung aus Teil B., oben, werden in
10 ml Methanol gelöst und mit 234 mg (3,72 mMol) NaCNBH3 ver
setzt. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und ein Gemisch aus
7,7 ml Essigsäure und 7 ml Methanol wird innerhalb 1 Stunde zu
getropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur ste
hengelassen. 3,5 ml gesättigte NH4Cl-Lösung werden zugegeben
und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der
größte Teil des Methanols wird unter vermindertem Druck ent
fernt. 50 ml Äthylacetat werden zum Rückstand zugegeben und es
wird mit 3 × 20 ml 1 N NaOH, 2 × 20 ml gesättigter NH4Cl-Lösung
und 20 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über
MgSO4 wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Es hinterbleiben 533 mg Öl. Dieses wird an 30 g Kieselgel
(Baker zur Flashchromatographie) chromatographiert, wobei mit
Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 2 eluiert wird. Es werden 426,7 mg
(77%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1, Vanillin, R f = 0,29.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1, Vanillin, R f = 0,29.
468 mg (2,5 mMol) der Säure aus Teil A, oben, werden in 15 ml destil
liertem Tetrahydrofuran gelöst und in einem Eisbad unter Argon
atmosphäre gekühlt. 405 mg (2,5 mMol) Carbonyldiimidazol wer
den zugegeben und das Gemisch wird in der Kälte 1 Stunde und
bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird nochmals
in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung aus 460 mg (1,25 mMol)
des Esters aus Teil C, oben, in 10 ml destilliertem Tetrahydro
furan wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur ge
rührt und die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie ver
folgt. Nach 44 Stunden wird das Lösungsmittel unter verminder
tem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml CHCl3 gelöst
und mit 25 ml 1 N HCl-Lösung, 25 ml 1 N NaOH-Lösung und 25 ml
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es
hinterbleiben 695 mg Öl. Dieses wird an 50 g Kieselgel (Baker
zur Flashchromatographie) chromatographiert. Dabei wird mit
Essigsäureäthylester/Hexan (1 : 2 bis 2 : 1) eluiert. Es werden
552,2 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl er
halten.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1, Vanillin, R f = 0,18.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1, Vanillin, R f = 0,18.
550 mg (1,02 mMol) der Verbindung aus Teil D, oben, werden in 30 ml
Methanol unter Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wird mit
10 mg p-Toluolsulfonsäure · H2O versetzt und das Gemisch wird
22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Dünnschichtchro
matographie wird festgestellt, daß eine kleine Menge der Ver
bindung aus Teil D, oben, hinterblieb. Es werden weitere 30 mg p-Toluol
sulfonsäure zugegeben und das Gemisch wird weitere 8 Stunden
gerührt. 20 ml gesättigte NaHCO3-Lösung werden sodann zuge
setzt und der größte Teil des Methanols wird unter verminder
tem Druck entfernt. 50 ml Essigsäureäthylester werden zugege
ben und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird
mit 15 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und sodann mit 15 ml ge
sättigter NaCl-Lösung gewaschen. Es wird über MgSO4 getrocknet
und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt.
Es verbleiben 471 mg Öl. Dieses wird an 20 g Kieselgel (Baker
zur Flashchromatographie) chromatographiert. Es wird mit 1
bis 2% Methanol in CH2 Cl2 eluiert. Es werden 367 mg (79% d. Th.)
des Titelesters erhalten.
TLC: Kieselgel, 5% Methanol in CH2Cl2, Vanillin, R f = 0,49.
TLC: Kieselgel, 5% Methanol in CH2Cl2, Vanillin, R f = 0,49.
367 mg (0,81 mMol) des Methylesters aus Beispiel 3, oben, wer
den in 20 ml destilliertem THF und 4,8 ml Wasser unter Argon
atmosphäre gelöst. 4,9 ml einer 1 N LiOH-Lösung werden zugegeben
und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das
Gemisch wird mit 4,9 ml 1 N HCl-Lösung neutralisiert und KCl
wird als Feststoff zugegeben. Die Phasen werden getrennt. Es werden 338 mg
(95% d. Th.) eines rohen, kristallinen Stoffes erhalten. Dieser wird aus
10 ml CH3CN umkristallisiert. Es werden 247,3 mg (70% d. Th.)
der Titelverbindung als weißes kristallines Material vom F.
104 bis 108°C erhalten.
TLC: Kieselgel, 10% Methanol in CH2Cl2, Vanillin, R f = 0,52.
[α] D = -4,2°, C = 0,74, Methanol.
Analyse für C23H38O6N2:
TLC: Kieselgel, 10% Methanol in CH2Cl2, Vanillin, R f = 0,52.
[α] D = -4,2°, C = 0,74, Methanol.
Analyse für C23H38O6N2:
ber.:C 62,99 H 8,73 N 6,39
gef.:C 63,12 H 8,63 N 6,40
800 mg (3,0 mMol) [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-(hydroxymethyl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester in 120 ml
Essigsäureäthylester werden unter Argonatmosphäre mit 160 mg
eines 5% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators versetzt. Die
Argonatmosphäre wird gegen einen leichten Wasserstoffüberdruck
ausgetauscht und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 25°C
gerührt. Sodann wird es durch Kieselgur filtriert
und eingedampft. Es werden 730 mg (90% d. Th.) der Titelverbin
dung A erhalten.
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwendung
des Alkoholesters aus Teil A anstelle des Alkoholesters aus
Beispiel 1, Teil B, die Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen
dung von Propanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die
Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen
dung von Acetylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titel
verbindung erhalten.
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen
dung von 2-Butenoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die
Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen
dung von 3-Butynoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die
Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird unter Verwen
dung von Propanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die
Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird unter Verwen
dung von 2-Butenoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die
Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen
dung von Octanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die
Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von
Butanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelver
bindung erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von
Propenoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelver
bindung erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von
Heptanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelver
bindung erhalten.
5,5 g (11,8 mMol) Triphenyl-4-(1 H-tetrazol-5-yl)butylphospho
niumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) werden bei 0°C
mit 2,78 g (23,6 mMol) Kalium-tert.-butoxid versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt und 2 g
(11,8 mMol) (exo)-Octahydro-5,8-epoxy-1 H-benzopyran-3-ol
(hergestellt gemäß US-PS 41 43 054) in 30 ml THF werden zu
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und sodann mit
verdünnter wäßriger HCl versetzt. Die wäßrige Phase wird
mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
organischen Lösungen werden unter vermindertem Druck einge
dampft. Sie werden mit 500 ml 5prozentiger NaHCO3-Lösung ver
dünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen, mit verdünnter
HCl auf pH 3 eingestellt und dreimal mit 500 ml Essigsäure
äthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen
werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und durch Chroma
tographie an Kieselgel gereinigt. Es wird mit 5% Methanol
in Methylenchlorid eluiert. Dabei wird die Titelverbindung A
erhalten.
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 unter Verwendung
der Verbindung aus Teil A, oben, anstelle der Hydroxymethyl-
Verbindung aus Beispiel 1, Teil B, wird die Titelverbindung
erhalten.
Eine Lösung aus 0,82 mMol der Säure gemäß Beispiel 4 in 5,0 ml
wasserfreiem Benzol wird mit 1 ml (11,24 mMol) bzw. 13,7 Äquiv.
Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF behandelt. Sodann wird
2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre ge
rührt. Das überschüssige Oxalylchlorid und das Lösungsmittel
werden im Stickstoffstrom abgeblasen, während das Reaktions
gefäß in einem warmen Wasserbad erwärmt wird. Das erhaltene
Öl wird unter vermindertem Druck (Ölpumpe) 1 Stunde getrock
net. Das restliche Säurechlorid wird in 1,5 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst und in eine 0°C kalte Lösung (Eiswas
ser) aus 139,8 mg (1,64 mMol, 2 Äquiv.) 98prozentigem Methyl
hydroxylaminhydrochlorid und 0,34 ml (2,46 mMol, 3 Äquiv.)
Triäthylamin in 2 ml Tetrahydrofuran und 2,0 ml Wasser einge
tropft. Das Gemisch wird bei 0°C unter Stickstoff 30 Minuten
und bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt, mit 10 ml Wasser
verdünnt und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der
organische Extrakt wird mit 10 ml 1 N HCl, 5 ml 5% NaHCO3
und 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrock
net, abfiltriert und bis zur Trockene eingedampft. Es wird
ein Rohprodukt erhalten, aus dem durch Reinigung an einer
Kieselgel-Säule die Titelverbindung gewonnen wird.
2,46 g (15 mMol) 4-Phenylbuttersäure werden in 70 ml destil
liertem THF unter Argonatmosphäre gelöst. Nach Abkühlen im
Eisbad werden 2,43 g (1,5 mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) zu
gegeben und das Gemisch wird 1 Stunde in der Kälte und 1 Stun
de bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann gekühlt
und 2,09 g (15 mMol) Glycinäthylester · HCl und 2,1 ml (15 mMol)
destilliertes Triäthylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 200 ml Diäthyl
äther zugegeben. Die Lösung wird mit 70 ml 1 N HCl, 70 ml 0,5 N
NaOH und 70 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4
getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel be
freit. Es hinterbleiben 3,13 g (84% d. Th.) der Titelverbin
dung als weißer, kristalliner Stoff.
TLC: Kieselgel, Diäthyläther, UV; R f = 0,58.
TLC: Kieselgel, Diäthyläther, UV; R f = 0,58.
3,07 g (12,3 mMol) des Esters aus Teil A, oben, werden mit
5 g (125 mMol) NaOH in 60 ml Wasser hydrolysiert. Nach 6 Stun
den Rühren bei Raumtemperatur wird das neutrale Material durch
Waschen mit 2 × 50 ml Diäthyläther entfernt. Die wäßrige Lö
sung wird sodann mit konzentrierter HCl-Lösung angesäuert.
Das Reaktionsprodukt wird mit 3 × 60 ml CHCl3 extrahiert, über
MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmit
tel befreit. Es hinterbleibt ein weißer Feststoff. Dieser wird
wieder aus 10 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es
werden 2,18 g (80% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 99 bis
101°C erhalten.
1 mMol der Säure aus Teil B, oben, wird mit 1 mMol DCC und
sodann mit 1 mMol chiralem Amin aus Beispiel 1, Teil C, wie
in Beispiel 1 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
0,71 mMol des Methylesters aus Teil C, oben, werden mit LiOH
in einem Wasser-THF-Gemisch gemäß Beispiel 2 verseift.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 mMol Thiophenoxyessigsäure und Glycinäthylester · HCl
werden mit Carbonyldiimidazol (CDI) gemäß Beispiel 18,
Teil A umgesetzt. Es werden 2,95 g (78% d. Th.) der Titelver
bindung als Feststoff erhalten.
Der Äthylester aus Teil A, oben, wird mit wäßriger NaOH ge
mäß Beispiel 18, Teil B verseift. Es werden 1,041 g (92%
d. Th.) der Titelverbindung als kristallines Material erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird unter Verwendung der
Säure aus Teil B anstelle der Säure aus Beispiel 3, Teil A,
die Titelverbindung erhalten.
0,98 mMol des Methylesters aus Teil C werden mit 1 N LiOH
(2 Äquiv.) gemäß Beispiel 4 verseift. Es wird die Titel
verbindung erhalten.
20 mMol Glycin werden mit 22 mMol destilliertem Phenoxyacetyl
chlorid in Gegenwart von 40 mMol NaOH in einem Gemisch aus
Wasser und Diäthyläther gemäß Beispiel 5, Teil A, umgesetzt.
Das Rohprodukt wird aus 15 ml Essigsäureäthylester
umkristallisiert. Dabei werden 2,38 g (57% d. Th.) der Titel
verbindung erhalten.
1,5 mMol der Säure aus Teil A, oben, werden mit 1,5 mMol DCC
und dann mit 1,5 mMol des chiralen Amins gemäß Beispiel 1,
Teil C, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
1,01 mMol des Methylesters aus Teil B werden mit 1 N LiOH
(2 Äquiv.) in einem Gemisch aus THF und H2O gemäß Beispiel 2
verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1,5 g (20 mMol) Glycin und 3,37 g (22 mMol) Hydrocinnamoyl
chlorid werden in Gegenwart von 40 mMol NaOH in einem Ge
misch aus Wasser und Diäthyläther nach dem in Beispiel 5,
Teil A, beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das Rohprodukt
wird mit Chloroform extrahiert, über MgSO4 getrocknet und
unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Es hin
terbleiben 3,53 g (85% d. Th.) eines fast weißen Feststoffes.
Dieser wird aus 13 ml Essigsäureäthylester umkristal
lisiert. Es werden 2,66 g (64% d. Th.) der Titelverbindung vom
F. 112 bis 114°C erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung der Säure
aus Teil A, oben, anstelle der Säure aus Beispiel 3, Teil A,
wird die Titelverbindung erhalten.
0,72 mMol des Methylesters aus Teil B, oben, werden mit LiOH
in einem Gemisch aus Wasser und THF gemäß Beispiel 4 ver
seift. Es wird die Titelverbindung erhalten.
2,67 g (15 mMol) 5-Phenylvaleriansäure in destilliertem THF
werden mit 15 mMol CDI und sodann mit 15 mMol Glycinäthyl
ester · HCl und 15 mMol (C2H5)3N gemäß Beispiel 18, Teil A,
umgesetzt. Es werden 3,25 g (82% d. Th.) als Rohprodukt er
halten, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.
12,34 mMol des Esters aus Teil A, oben, werden mit NaOH in
Wasser wie in Beispiel 18, Teil B. beschrieben, verseift.
Das Rohprodukt wird aus 12 ml Essigsäureäthylester
umkristallisiert. Es werden 2,39 g (82% d. Th.) der Titel
verbindung vom F. 93 bis 96°C erhalten.
1 mMol der Verbindung aus Teil B, oben, werden mit 1 mMol
DCC und sodann mit 1 mMol des chiralen Amins aus Beispiel 1,
Teil C, gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Es wird die Titelverbin
dung erhalten.
0,749 mMol des Methylesters aus Teil C, oben, werden mit LiOH
in einem Wasser-THF-Gemisch gemäß Beispiel 2 verseift.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
440 mg (4 mMol) Thiophenol und 70 µl (0,5 mMol) Triäthylamin
werden in 5 ml CH2Cl2 gelöst. 412 mg (4,8 mMol) Methylacry
lat werden zugetropft. Die Reaktion ist exotherm. Es wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Methyl
acrylat wird unter vermindertem Druck entfernt.
TLC: Kieselgel, Diäthyläther/Hexan 1 : 2, UV, R f = 0,58.
Die als Rohprodukt erhaltene Titelverbindung wird ohne wei tere Reinigung weiter verwendet.
TLC: Kieselgel, Diäthyläther/Hexan 1 : 2, UV, R f = 0,58.
Die als Rohprodukt erhaltene Titelverbindung wird ohne wei tere Reinigung weiter verwendet.
Etwa 4 mMol des erhaltenen Methylesters aus Teil A, oben,
werden mit 10 ml 1 N NaOH und 5 ml THF behandelt. Es wird 3
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 30 ml
Diäthyläther zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die
Diäthylätherphase wird nochmals mit 10 ml 1 N NaOH-Lösung
extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 20 ml
Diäthyläther gewaschen und sodann mit konzentrierter HCl an
gesäuert. Das Produkt wird mit 2 × 30 ml CHCl3 extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden 2× mit 20 ml gesättigter NaCl-
Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmit
tel unter vermindertem Druck befreit. Es hinterbleibt die
Titelverbindung (Quant.) als weißer Feststoff. Sie wird ohne
weitere Reinigung weiter verwendet.
0,740 g (4,06 mMol) der Säure aus Teil B, oben, werden mit
4,06 mMol Carbonyldiimidazol und sodann mit 4,06 mMol Glycin
äthylester · HCl wie in Beispiel 18, Teil A beschrieben, umge
setzt. Es wird 1 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als kri
stallines Material erhalten.
0,96 g (3,6 mMol) des Äthylesters aus Teil C, oben, werden
mit NaOH-Lösung, wie in Beispiel 18, Teil B beschrieben,
verseift. Es wird ein weißer Feststoff erhalten. Nach dem Di
gerieren mit Diäthyläther werden 0,75 g (87% d. Th.) der Ti
telverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung der Säure
aus Teil D, oben, anstelle der Säure aus Beispiel 3, Teil A,
wird die Titelverbindung erhalten.
1,285 mMol des Methylesters aus Teil E, oben, werden in 25 ml
THF und 2,5 ml H2O unter Argonatmosphäre gelöst und mit
2,6 ml 1 N LiOH-Lösung behandelt. Das Gemisch wird 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 4 be
schrieben aufgearbeitet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1,5 g (20 mMol) Glycin werden in 25 ml (50 mMol) 2 N NaOH ge
löst und mit 20 ml Diäthyläther versetzt. 2,26 g Chloracetyl
chlorid, gelöst in 20 ml Diäthyläther, werden bei 0°C zuge
tropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt und die
wäßrige Phase wird 2× mit 20 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäß
rige Phase wird sodann auf pH 2 mit konzentrierter HCl ein
gestellt und das Produkt wird 3× mit 50 ml Essigsäureäthyl
ester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrak
te werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und
vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit. Es wer
den 2,56 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne zu
sätzliche Reinigung weiter verwendet wird.
1,28 g (8,4 mMol) der Säure aus Teil A, oben, werden in 10 ml
Methanol gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. 1,08 g (20 mMol)
Natriummethoxid werden zugesetzt und sodann werden 1,25 g
(10,08 mMol) Benzylmercaptan zugetropft. Es wird über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt und sodann werden 10 ml 1 N NaOH-
Lösung zugegeben. Durch zweimaliges Waschen mit 40 ml Di
äthyläther wird das neutrale Material entfernt. Die wäßrige
Phase wird dann mit konzentrierter HCl auf pH 2 einge
stellt. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 × 50 ml Diäthyläther
extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Es
hinterbleibt ein weißer Feststoff. Dieser wird aus Benzol
umkristallisiert. Es werden 1,28 g (64% d. Th.) der
Titelverbindung erhalten.
359 mg (1,5 mMol) der Säure aus Teil B, oben, werden mit
1,5 mMol DCC und sodann mit 1,5 mMol des chiralen Amins · HCl 3
gemäß Beispiel 1, Teil C nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1,28 mMol des Methylesters aus Teil C, oben, werden mit
2,6 ml 1 N LiOH-Lösung in einem THF-Wasser-Gemisch gemäß Bei
spiel 2 verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1,28 g (8,4 mMol) der Säure aus Beispiel 24, Teil A, werden
mit 1-Butanthiol gemäß Beispiel 24, Teil B umgesetzt. Das Rohprodukt
wird aus etwa 10 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Es
werden 0,55 g (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
308 mg (1,5 mMol) der Säure aus Teil A, oben, werden mit
1,5 mMol Carbonyldiimidazol und sodann mit 1,5 mMol des chi
ralen Aminhydrochlorids aus Beispiel 1, Teil C, nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
1,18 mMol des Methylesters aus Teil B, oben, werden mit 2,4 ml
1 N LiOH-Lösung in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Was
ser nach dem Verfahren aus Beispiel 1 verseift. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
1,92 g (10 Mol) Cyclohexylmethylmesylat und 1,25 g KSCOCH3
werden in destilliertem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Das Re
aktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Weitere
1,25 g KSCOCH3 und 9 ml THF werden zugegeben und das Gemisch
wird nochmals 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 100 ml Diäthyläther
werden zugegeben und das Gemisch wird mit 30 ml
Salzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 30 ml
Diäthyläther nochmals extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 ge
trocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Es werden 1,8 g
eines strohfarbenen Öls erhalten. Dieses wird an 50 g Kiesel
gel chromatographiert (Baker zur Flashchromatographie). Es
wird mit 2% Diäthyläther in Hexan eluiert. Dabei werden
1,189 g (69% d. Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten.
TLC: Kieselgel, 10% Diäthyläther in Hexan, UV und I2, R f = 0,48.
TLC: Kieselgel, 10% Diäthyläther in Hexan, UV und I2, R f = 0,48.
6 mMol der Verbindung aus Teil A, oben, und 6 mMol der Säure
aus Beispiel 24, Teil A, werden in Gegenwart von 17 mMol
NaOMe wie in Beispiel 24, Teil B, umgesetzt. Das Rohprodukt
wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden 516 mg
(35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
368 mg (1,5 mMol) der Verbindung aus Teil B, oben, werden
mit 456 mg (1,5 mMol) des chiralen Amins · HCl aus Beispiel 1,
Teil C., in Gegenwart von 1,5 mMol DCC gemäß Beispiel 1 kon
densiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1,09 mMol des Methylesters aus Teil C, oben, werden mit 4 ml
1 N LiOH in einem Gemisch aus THF und Wasser gemäß Beispiel 2
verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.
385 mg (1,8 mMol) pulverisiertes NaJO4 werden in 12 ml Wasser
gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 0,6 mMol der Säure
aus Beispiel 19 in 20 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des
Methanols wird unter vermindertem Druck entfernt. 50 ml ge
sättigte NaCl-Lösung werden zugegeben. Das Reaktionsprodukt
wird mit 3 × 50 ml CHCl3 extrahiert. Die vereinigten Chloro
formextrakte werden mit 20 ml NaCl-Lösung gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel unter vermindertem
Druck befreit. Das verbleibende Öl wird an 4 g Kieselgel (Baker zur Flash
chromatographie) chromatographiert, wobei mit 5% Methanol
in CH2Cl2 eluiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
0,9 mMol der Säure aus Beispiel 19 werden in 10 ml Methanol
gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. 810 mg (etwa 2,7 mMol)
Kaliummonopersulfat, gelöst in 10 ml Wasser, werden zugegeben. Das Gemisch
wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 30 ml
Wasser verdünnt. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 × 35 ml
CHCl3 extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte werden mit
2 × 20 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 ge
trocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abgedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Nach den in der Beschreibung erläuterten und den in den vor
stehenden Ausführungsbeispielen beschriebenen Verfahren las
sen sich die nachfolgenden Verbindungen herstellen.
Claims (13)
1. 7-Oxabicycloheptan-Derivate der allgemeinen Formel I
und ihre Stereoisomeren, in der A die Gruppe
-CH=CH- oder -CH2-CH 2- ist; n den Wert 1 bis 5 hat;
R die Gruppe -CO2H, -CO2alkyl, -CO2alkalimetall,
-CO2polyhydroxyaminsalz,
bedeutet, wobei R4 und R5 gleich
oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkyl
reste, Hydroxylgruppen, Niederalkoxy- oder Arylreste dar
stellen und mindestens einer der Reste R4 oder R5 eine
andere Bedeutung hat als eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxy
rest; q den Wert 1 bis 12 hat; R1 ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxylgruppe ist; R2 eine Hydroxylgruppe oder ein
Wasserstoffatom ist, mit der Maßgabe, daß einer der Reste
R1 und R2 eine Hydroxylgruppe und der andere ein Wasser
stoffatom ist; und der Rest R3 Wasserstoffatom, ein
Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-,
Arylalkyl-, Niederalkoxy-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, Alkyl
amino-, Arylamino-, Arylalkylamino-, Niederalkyl-S-,
Aryl-S-, Arylalkyl-S-,
(wobei
n′ den Wert 0, 1 oder 2 hat), Alkylaminoalkyl-, Aryl
aminoalkyl-, Arylalkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxy
alkyl- oder Arylalkoxylalkylrest ist, und ihre pharma
zeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 eine Hydroxylgruppe
und R2 ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 ein Wasserstoffatom
und R2 eine Hydroxylgruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R3 ein Alkyl-, Alkoxy-
oder Arylthioalkylrest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, in der A eine CH=CH-Gruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, in der n den Wert 1 bis 4 hat.
7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein CO2-Alkylrest
oder eine CO2H-Gruppe ist.
8. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 a]]-7-[3-[[[[Hydroxy-(1-oxohexyl)-
amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
5-heptensäure oder Ester davon, und ihre Stereoisomeren.
9. [1 S-[1 α,2 β (5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy[[1-oxoheptyl)-
amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
5-heptensäure oder Ester davon, und ihre Stereoisomeren.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 oder ihre pharmazeu
tisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneistoffe.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 oder ihre pharmazeu
tisch verträglichen Salze zur Verwendung bei der Prophy
laxe und Therapie von peripheren Gefäßerkrankungen, Throm
bozytenaggregation und/oder Bronchialverengung.
12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 oder eines ihrer pharma
zeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch verträg
lichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen.
13. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 oder
ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Prophylaxe
und Therapie von peripheren Gefäßerkrankungen, Thrombo
zytenaggregation und Bronchialverengung.
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