DE3735128A1

DE3735128A1 - 7-oxabicycloheptan-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3735128A1
Application number: DE19873735128
Authority: DE
Inventors: Masami Nakane; Joyce Reid
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1986-10-17
Filing date: 1987-10-16
Publication date: 1988-04-21
Also published as: JPS63104981A; US4734425A; FR2605319B1; FR2605319A1; GB2196338A; GB2196338B; IT8722315A0; IT1223312B; GB8722764D0

Description

Die Erfindung betrifft 7-Oxabicycloheptan-Derivate der all gemeinen Formel I

und ihre Stereoisomeren, wobei A die Gruppe -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- ist; n den Wert 1 bis 5 hat; R die Gruppe -CO₂H, CO₂alkyl, -CO₂alkalimetall, -CO₂polyhydroxy aminsalz,

bedeutet, wobei R⁴und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Niederalkoxy- oder Arylreste darstellen und mindestens einer der Reste R⁴ oder R⁵ eine andere Bedeutung hat als eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest; R¹ ein Wasser stoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R² eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R¹ oder R² eine Hydroxylgruppe und der andere ein Was serstoffatom ist, q den Wert 1 bis 12 hat; und R³ ein Wasser stoffatom, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Niederalkoxy-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, Alkylamino-, Arylalkylamino-, Arylamino-, Niederalkyl-S-, Aryl-S-, Arylalkyl-S-,

(wobei n′ den Wert 0, 1 oder 2 hat), Alkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, Arylalkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylalkoxyalkylrest ist und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" betreffen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe sowohl un verzweigte als auch verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette. Vorzugsweise enthal ten sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele sind eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder eine Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Iso meren davon und derartige Gruppen mit Halogensubstituenten, wie Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatomen, oder Trifluormethyl gruppen, oder mit Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoyl amino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkyl thio-Substituenten.

Der Begriff "Cycloalkylrest" betrifft für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe gesättigte cyclische Kohlen wasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Vorzugs weise enthält er 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppen. Diese Gruppen können durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 und 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hy droxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste, 1 oder 2 Alkanoyl aminoreste, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoreste, 1 oder 2 Amino gruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder durch 1 oder 2 Alkylthioreste sub stituiert sein.

Der Begriff "Arylrest" oder "Ar" betrifft monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen im Ringteil. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppen, in denen der oder die Substituenten an der Phenyl- oder Naphthyl gruppe 1 oder 2 Niederalkylreste, Halogenatome (Chlor-, Brom- oder Fluoratome), 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydro xylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste, 1 oder 2 Alkanoylamino reste, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoreste, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiol gruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthiogruppen darstellen können.

Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylnieder alkylrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer ande ren Gruppe die vorstehend erläuterten Niederalkylreste mit einem Aryl-Substituenten, wie eine Benzylgruppe.

Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aryloxy rest" oder "Aralkoxyrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend erläuterten Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste gebunden an ein Sauerstoffatom.

Die Begriffe "Niederalkylthiorest", "Alkylthiorest", "Aryl thiorest" oder "Aralkylthiorest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe die vorstehend erläuterten Nie deralkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste gebunden an ein Schwefelatom.

Die Begriffe "Niederalkylaminorest", "Alkylaminorest", "Aryl aminorest", "Arylalkylaminorest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend erläu terten Niederalkyl-, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste gebun den an ein Stickstoffatom.

Der Begriff "Alkanoylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend erläuterten Niederalkylreste gebunden an eine Carbonylgruppe.

Der Begriff "Niederalkenyl" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine Doppelbindung in der normalen Kette aufweisen. Beispiele sind die 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, 2-Bu tenyl-, 4-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-Undecenyl- oder die 4-Dodecenylgruppe.

Der Begriff "Niederalkinylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffato men in der normalen Kette, die eine Dreifachbindung in der normalen Kette aufweisen. Beispiele sind die 2-Propinyl-, 3-Butinyl-, 2-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 2-Hexinyl-, 3-Hexinyl-, 2-Heptinyl-, 3-Heptinyl-, 4-Heptinyl-, 3-Octinyl-, 3-Noninyl-, 4-Decinyl-, 3-Undecinyl- oder eine 4-Dodecinyl gruppe.

Der Begriff "-(CH₂)_n-" bezeichnet unverzweigte oder verzweig te Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die gegebenenfalls mindestens einen Niederalkyl- und/oder Halogen-Substituenten enthalten können. Beispiele der Gruppe -(CH₂)_n- sind:

Der Begriff "-(CH₂)_q-" bezeichnet unverzweigte oder verzweig te Reste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette. Er umfaßt die vorstehend genannten Beispiele der Gruppen -(CH₂)_n- sowie die Gruppen (CH₂)₆, (CH₂)₇, (CH₂)₈, (CH₂)₉, (CH₂)₁₀, (CH₂)₁₁ oder (CH₂)₁₂. Diese können nicht substituiert oder durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Amin-, Alkylamin-, Arylamin-, Amid-, Thio amid-, Thiol-, Alkylthio-, Arylthio-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert sein.

Der Begriff "Amidrest" betrifft die Gruppe

in der die Reste R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ein Wasser stoffatom, ein Niederalkyl- oder Arylrest sind.

Der Begriff "Polyhydroxyaminsalz" bezeichnet das Glucamin salz oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan.

Die Begriffe "Halogenatom" oder "halo" bezeichnen Chlor-, Brom-, Fluor-, Jodatome und Trifluormethylgruppen, wobei das Chlor- oder Fluoratom bevorzugt wird.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A die Gruppe -CH=CH- ist, n den Wert 1 oder 4 hat, R eine CO₂H- oder CH₂OH-Gruppe ist; R¹ ein Wasserstoffatom oder Hydroxylgruppe und R² eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet; die Gruppe -(CH₂)_q- die Bedeutung -CH₂- hat; R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R³ einen Niederalkylrest, wie eine Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, oder einen Niederalkoxyrest, wie eine Pentoxy gruppe, einen Niederalkylaminorest, wie eine Pentylamino gruppe, oder einen Arylthioalkylrest, wie eine Phenylthio methylgruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen.

A. R¹ ist H und R² ist OH:

B. Herstellung der Ausgangsverbindung VII:

C. R¹ ist OH und R² ist H

Gemäß der Reaktionsfolge "A" lassen sich die erfindungsgemä ßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein CO₂- Alkylrest, R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Hydroxylgruppe bedeutet, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel IA

durch Tosylierung des die Hydroxymethylgruppe enthaltenden Niederalkylesters herstellen, d. h. aus einer Verbindung II oder IIA (die gemäß US-PS 41 43 054 erhalten wird) durch Umsetzung der Verbindung II oder IIA mit Tosylchlorid in Gegenwart von Pyridin. Dabei wird das entsprechende Tosylat IV erhalten, das einer Verdrängungsreaktion durch Auflösen in Dimethylsulf oxid und Erhitzen auf 90 bis 100°C in Gegenwart von Kalium phthalimid unterzogen wird. Es wird das Phthalimid der allge meinen Formel V erhalten. Das Phthalimid der allgemeinen For mel V wird dann einer selektiven Hydrolyse unterzogen durch Auflösung in Methylenchlorid und Äthanol unter einem inerten Gas, wie Argon, und wird dann mit wasserfreiem Hydrazin zum Amin der allgemeinen Formel VI

umgesetzt.

Das Amin der allgemeinen Formel VI wird dann einer DCC (Di cyclohexylcarbodiimid)-Kupplungsreaktion unterzogen durch Umsetzung der Verbindung VI mit der Säure der allgemeinen For mel VII

in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, und Dicyclohexylcarbodiimid, unter Inertgas atmosphäre, wie Argon. Das Molverhältnis der Verbindung VI zur Verbindung VII liegt im Bereich von etwa 1 : 1 bis 1 : 1,2. Es wird der Amidester der erfindungsgemäßen Verbindung der all gemeinen Formel IA erhalten.

Die Reaktionsfolge "B" zeigt eine Reihe von Umsetzungen zur Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII. Nach der Reaktionsfolge "B" wird der Bromalkancarbonsäure-tert.-butylester A mit dem Amin B in Gegenwart von Natriumcarbonat umgesetzt. Es wird das Reaktionsprodukt C erhalten, das in Äthyläther, Natriumbicarbonat und Wasser gelöst und mit dem Säure chlorid D behandelt wird. Es wird die Verbindung E erhalten. Die Verbindung E wird dann abgekühlt und mit Trifluoressig säure behandelt. Es wird die Verbindung der allgemeinen For mel VII erhalten.

Die als Ausgangsverbindung verwendete Säure der allgemeinen Formel XI

läßt sich durch das Umsetzen der Aminosäure der allgemeinen Formel B′

oder ihres Säurechlorids mit dem Säurechlorid der allgemei nen Formel B′′

(oder ihrer Säure, sofern das Säurechlorid von B′ verwendet wird) in Gegenwart einer starken Base, wie NaOH, und Wasser, herstellen.

Gemäß der Reaktionsfolge "C" lassen sich die erfindungsgemä ßen Verbindungen erhalten, in denen R ein CO₂-Alkylrest, R¹ eine Hydroxylgruppe und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel IC

werden hergestellt durch Umsetzung eines Aldehyds der allge meinen Formel VIII

mit dem Amin F

in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol. Dabei wird der Ester der allgemeinen Formel IX

erhalten, der durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanborhydrid in Gegenwart von Essigsäure und Me thanol zum Ester der allgemeinen Formel X

reduziert wird.

Der Ester X wird sodann einer CDI (Carbonyldiimidazol)-Kupp lungsreaktion durch Umsetzung der Verbindung X mit der Säure der allgemeinen Formel XI

in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran und Carbonyldiimidazol, unter Inertgasatmo sphäre, wie Argon, unterzogen. Dabei wird ein Molverhält nis der Verbindung X zur Verbindung XI im Bereich von etwa 1 : 1 bis 1 : 1,2 verwendet. Es bildet sich der Amidester der all gemeinen Formel XII, der mit p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Methanol (unter Argonatmosphäre) zum erfindungsgemäßen Ester der allgemeinen Formel IC umgesetzt wird.

Nach der Reaktionsfolge "D" werden die erfindungsgemäßen Amide der allgemeinen Formel IE

hergestellt, in der die Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinan der ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten. Dabei wird ein Ester der allgemeinen Formel IA oder IC mit einem Amin der allgemeinen Formel G

HNR⁴R⁵ (G)

behandelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine Tetrazol gruppe

und A die Gruppe -CH=CH- ist, werden nach der Reaktionsfolge "E" hergestellt, in der der Alkohol der Formel XIII

(hergestellt gemäß US-PS 41 43 054) mit einem Wittig-Reagenz der Formel H

in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid oder Natrium hydrid-Dimethylsulfoxid in einem Molverhältnis von XIII : H im Bereich von etwa 1 : 1 bis 0,2 : 1 umgesetzt wird. Es wird die Hydroxymethyl-Verbindung der Formel XIV

erhalten, die sich sodann in den Reaktionsfolgen "A" und "C" anstelle der Verbindungen II oder IIA einsetzen läßt. Dabei wer den die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IF erhalten, in der A die Gruppe -CH=CH- ist, oder der allgemei nen Formel IG, in der A die Gruppe -(CH₂)₂- ist.

In einer anderen Ausführungsform läßt sich die Verbindung der allgemeinen Formel IG durch Reduktion der Verbindung der all gemeinen Formel IF durch Behandlung mit H₂ in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine Tetrazol gruppe und A die Gruppe HC=CH ist, R¹ eine Hydroxylgruppe und R² ein Wasserstoffatom bedeuten, werden nach der Reaktionsfolge "H" hergestellt. Dabei wird ein Alkohol der Formel XIV

zum Aldehyd der Formel XIVA

oxidiert, beispielsweise mit PCC (Pyridiniumchlorchromat) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Der Aldehyd XIVA wird sodann nach der Reaktionsfolge "C" zur Verbindung der Formel IH umgesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine Tetrazol gruppe und A eine Gruppe -(CH₂)₂- ist, R¹ eine Hydroxylgruppe und R² ein Wasserstoffatom bedeuten, werden gemäß der Reak tionsfolge "J" hergestellt, indem die Säure IG mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf- Kohlenstoff, zur Verbindung IJ reduziert wird.

Nach der Reaktionsfolge "K" werden die erfindungsgemäßen Ver bindungen hergestellt, in denen R eine CH₂OH-Gruppe bedeutet. Dies erfolgt durch Reduktion der Ester IA oder IC durch Be handlung mit Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid. Es wer den die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For mel IK

erhalten. Gemäß der Reaktionsfolge "L" werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Rest

ist, in dem R^5′ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, wie nachfolgend beschrieben hergestellt.

Der Ester I oder XII wird mit einer wäßrigen Base, wie LiOH oder NaOH in THF/Alkohol-Gemischen zur Säure IM hydroly siert. Der Ester IL wird hergestellt, indem man die Verbin dung IA als Tetrahydropyranyläther mit Dihydropyran und einem sauren Katalysator, wie p-TsOH schützt.

Eine Lösung der Säure IM in einem inerten organischen Lösungs mittel, wie Benzol, wird mit Oxalylchlorid und einer katalyti schen Menge Dimethylformamid (DMF) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das er haltene Säurechlorid wird in einem inerten organischen Lösungs mittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst und die so gebildete Lö sung wird tropfenweise einer kalten Lösung aus Triäthylamin im wäßrigen Tetrahydrofuran und dem Aminhydrochlorid J

zugesetzt (wobei R^5′ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und ein Molverhältnis von Säurechlorid : J im Bereich von etwa 0,3 : 1 bis etwa 1 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,5 : 1 ver wendet wird). Es wird das Hydroxamat der allgemeinen Formel IN

in der R¹₁ oder R²₁ die Gruppe

ist.

Die Schutzgruppe des Hydroxamates IN wird durch Behandlung mit einem niederen Alkohol, wie MeOH und einem sauren Katalysator, wie p-TsOH, abgespalten. Es wird die Verbindung der allgemei nen Formel IO

erhalten, in der R¹ oder R² eine Hydroxylgruppe bedeuten.

Das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der erfindungsgemäßen Säuren der allgemeinen Formel I wird durch Umsetzen einer Lö sung der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan erhalten. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft. Es hinterbleibt das gewünschte Salz.

Um die Sulfinyl- und/oder Sulfonylanaloga der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R³ einer der Reste -S-Alkyl, -S-Aryl, -S-Alkylaryl, -Alkyl-S-aryl, Alkyl-S-alkyl, oder Alkyl-S-alkylaryl ist, werden diese Verbindungen der all gemeinen Formel I beispielsweise durch Umsetzung mit Natrium perjodat oder Kaliummonopersulfat (Oxon) in Gegenwart von Me thanol zum Sulfinyl-Derivat und/oder zum Sulfonyl-Derivat oxi diert. Gemische dieser Verbindungen lassen sich chromatogra phisch oder durch andere übliche Trennungsverfahren trennen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vier Asymmetriezen tren auf, die in der Formel I durch Sternchen bezeichnet sind. Alle vorstehenden Formeln, die keine Sternchen enthalten, stel len ebenfalls alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen dar. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen gehören zum Ge genstand der Erfindung.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und alle trans- Formen und stereoisomeren Paare können nach den Ausführungs beispielen hergestellt werden, wobei Ausgangsverbindungen und Verfahren angewendet werden, die in der US-PS 41 43 054 be schrieben sind. Beispiele für derartige Stereoisomere sind:

Das Grundgerüst der Verbindungen der Erfindung wurde aus Zweckmäßig keitsgründen in folgender Form gezeichnet

Es könnte auch in folgender Form gezeichnet werden:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Arzneistoffe mit Wir kung auf das kardiovaskuläre System. Sie eignen sich als Thrombozytenaggregationshemmer, beispielsweise zur Inhibierung der durch Arachidonsäure induzierten Thrombozytenaggregation. Sie können deshalb zur Behandlung von thrombotischen Erkrankun gen, wie Coronar- und Cerebralgefäßthrombosen und zur Inhibierung von Bronchokonstriktion eingesetzt werden. Außerdem sind sie selektive Thromboxan-A₂-Rezeptorantagonisten und Synthetase inhibitoren. Somit haben sie beispielsweise eine gefäßerwei ternde Wirkung zur Behandlung von ischemischen Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina pectoris.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem cyclischen AMP-Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitor, wie Theophyllin oder Papaverin, bei der Herstellung und Lage rung von Thrombozyten-Konzentraten verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabfolgt werden. Wirksame Mengen liegen im Dosierungsbereich von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg und insbesondere bei etwa 2 bis 25 mg/kg bei der Verabfolgung in einer einzelnen oder von zwei bis vier täglichen Teildosen.

Die Wirkstoffe können z. B. in Form von Tabletten, Kap seln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I ver wendet werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen, Exzipientien, Bindemit teln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren und/oder Geschmacks stoffen je nach Zweck der pharmazeutischen Anwendung verarbeitet werden.

Aus der vorstehenden Beschreibung ergibt sich, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen dienen können.

Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch z. B. als Creme oder Salben zur Behandlung von peripheren Kreislauf erkrankungen eingesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxohexyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepten säuremethylester A. N-Heptanoyl-N-hydroxy-glycin (1) N-(2-Tetrahydropyranyloxy)glycin-tert.-butyläther

1,17 g (10 mMol) Hydroxylamin-O-tetrahydropyranäther in 6 ml destilliertem Tetrahydrofuran werden mit 1,95 g (10 mMol) Bromessigsäure-tert.-butylester in Gegenwart von 2,21 g (20 mMol) Na₂CO₃ umge setzt. Nach 5tägigem Rühren bei Raumtemperatur werden die Fest stoffe abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockene unter vermindertem Druck einge engt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (50 g, Baker zur Flashchromatographie). Es wird mit Essigsäureäthyl ester/Hexan 1 : 2 eluiert. Es werden 1,716 g (74% d. Th.) der Ti telverbindung als farbloses Öl erhalten.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1 Vanillin, R_f = 0,58.

(2) tert.-Butyl-N-heptanoyl-N-(2-tetrahydropyranyloxy)-glycinat

1,44 g (6,23 mMol) des Esters aus Teil A (1) werden in 30 ml Diäthyläther gelöst und 2,12 g (25 mMol) NaHCO₃ und 30 ml H₂O werden zugegeben. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und eine Lösung von 1,05 ml (6,85 mMol) Heptanoylchlorid in 5 ml Di äthyläther wird zugetropft. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt. Die Ätherphase wird mit 25 ml NaCl-Lösung ge waschen und über MgSO₄ getrocknet. Es hinterbleiben 2,15 g (quant.) der Titelverbindung als Öl.
TLC: Kieselgel, Diäthylester/Hexan 1 : 1, PMA, R_f = 0,55.

(3) N-Heptanoyl-N-hydroxyglycin

1,10 g (3,2 mMol) des Esters aus Teil A (2) werden im Eisbad gekühlt und mit 15 ml vorgekühlter destillierter Trifluoressig säure behandelt. Die Lösung wird 5 Stunden bei 0 bis 5°C ge rührt. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 30 ml Diäthyläther teilweise gelöst. Das Reaktionsprodukt wird mit 2 × 20 ml 2N NaOH-Lösung extrahiert. Die basischen Extrakte werden mit 20 ml Diäthyl äther gewaschen und sodann mit konzentrierter HCl angesäuert. Die gewünschte Säure wird mit 3 × 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert, mit 15 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Es hinterbleiben 647 mg eines hellbrau nen Feststoffs. Dieser wird aus 10 ml Essigsäureäthylester wieder auskristallisiert. Es werden 486 mg (75% d. Th.) der Ti telverbindung als weißer Feststoff vom F. 136 bis 138°C erhal ten.

B. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-(Tosyloxymethyl)-7-oxbicy cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

3 g (11,2 mMol) [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-(Hydroxymethyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester (herge stellt gemäß US-PS 41 43 054) in 30 ml Pyridin werden bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 4,256 g (22,4 mMol) Tosyl chlorid in 30 ml CH₂Cl₂ unter Rühren mit einem Magnetrührer versetzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtempe ratur kommen und rührt über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/H₂O gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionspro dukte werden 3× mit 80 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen werden 3× mit 40 ml 3 N-HCl, gesättigtem NaHCO₃ ^- und mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abfiltrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wird ein weißer Feststoff erhalten, der aus Isopropyläther kristallisiert wird. Es werden 4,23 g (89% d. Th.) der Titelverbindung als nadelförmige Kristalle vom F. 68 bis 70°C erhalten.

C. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α ]]-7-[(3-(Aminomethyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Das gemäß B. hergestellte Tosylat wird einer Gabriel-Synthese unterzogen. Es wird dabei, wie nachstehend beschrieben, die entsprechende Amino-Verbindung erhalten.

Das verwendete Kaliumphthalimid wurde vor der Verwendung ge reinigt durch 15minütiges Kochen von 5 g mit 9 ml Aceton und anschließendem Heißfiltrieren und Waschen mit 5 ml Aceton. Der verbleibende Feststoff wird vor der Verwendung 6 Stunden bei 100°C unter vermindertem Druck getrocknet.

8,11 g (19,2 mMol) des gemäß B., oben, erhaltenen Tosylats und 6,4 g (34,6 mMol, 1,8 Äquiv.) gereinigtes Kaliumphthal imid werden in 70 ml Dimethylsulfoxid 2¹/₂ Stunden bei 90 bis 100°C erhitzt. Dabei wird mit Dünn schichtchromatographie, Diäthyläther-Petroläther 2 : 1, über prüft, daß kein Tosylat hinterbleibt. Es wird auf Raumtempera tur abgekühlt. 90 ml Wasser werden zugegeben. Sodann beginnt ein Niederschlag auszufallen. Das Gemisch wird in etwa 350 ml Eiswasser geschüttet und 30 Minuten gerührt. Der strohfarbene Feststoff wird durch Filtration geerntet und nochmal mit Was ser gewaschen. Der Feststoff wird in 150 ml warmem Essigsäure äthylester gelöst, 3× mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck vom Lö sungsmittel befreit. Es hinterbleiben 7,88 g Feststoff. Dieser wird aus etwa 150 ml Isopropyläther umkristallisiert.
Es werden 6,35 g (83% d. Th.) des entsprechenden Phthalimids er halten.
TLC: Diäthyläther/Hexan 2 : 1, UV + Vanillin, R_f = 0,38, Spur 0,09.

5,05 g (13,8 mMol) des vorstehend erhaltenen Phthalimids wer den in 24 ml destilliertem CH₂Cl₂ und 104 ml destilliertem Äthanol unter Argonatmosphäre gelöst. Es werden 0,78 ml (25,6 mMol) wasserfreies Hydrazin zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden werden weitere 0,2 ml Hydrazin zugegeben und das Gemisch wird weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Feststoff wird abfil triert und nochmals mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. 80 ml kalte 0,5 N HCl-Lösung werden zugege ben. Es wird eine kleine Menge weißer Feststoff abfiltriert und nochmals mit 80 ml 0,5 N HCl-Lösung gewaschen. Die saure Lösung wird 2× mit 100 ml Diäthyläther gewaschen und sodann mit festem K₂CO₃ auf einen basischen pH-Wert eingestellt. Das Amin wird 3× mit 100 ml CHCl₃ extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es hinterbleibt ein gelbes Öl. 100 ml Diäthyläther werden zuge geben. Etwas Feststoff ist unlöslich. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Feststoff abfiltriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleiben 2,441 g (71% d. Th.) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl. Gemäß NMR-Spektrum und TLC liegen geringe Mengen Verunreinigungen vor. Die Verbindung wird ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.

D. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α ]]-7-[3-[[[[Hydroxy-(1-oxohexyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäuremethylester

411 mg (1,54 mMol) des chiralen Amins gemäß C, oben, und 325 mg (1,6 mMol) der Säure aus A, oben, werden in 20 ml destil liertem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre weitgehend ge löst. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und 330 mg (1,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben. Es wird 2 Stunden in der Kälte gerührt. Sodann wird das Reaktionsge misch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 8 ml Essigsäureäthylester versetzt. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Feststoff abfiltriert und mit weiteren 8 ml kaltem Essigsäureäthylester gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trocke ne eingeengt. Es hinterbleiben 750 mg eines gelben Öls. Dieses wird an 20 g Kieselgel chromatographiert (Baker zur Flash chromatographie). Dabei wird mit Diäthyläther und sodann mit 2prozentigem Methanol in Diäthyläther eluiert. Es werden 455 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten.
TLC: Kieselgel, 5% Methanol in CH₂Cl₂, Vanillin, R_f = 0,32.

Beispiel 2 [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxohexyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepten säure

452 mg (1 mMol) des Methylesters aus Beispiel 1 werden in 40 ml destilliertem THF und 8 ml Wasser unter Argonatmosphäre ge löst. 9,5 ml einer 1 N LiOH-Lösung werden zugegeben und das Gemisch wird 3³/₄ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 9,5 ml 1 N HCl neutralisiert und sodann wird KCl als Feststoff zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird nochmals mit 3 × 50 ml CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (THF + CHCl₃) werden mit 2 × 25 ml gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verminder tem Druck vom Lösungsmittel befreit. Es hinterbleibt ein vis koses Öl. Dieses wird an 20 g Kieselgel (Silicar CC4), einge bracht in CH₂Cl₂, chromatographiert. Das Reaktionsprodukt wird mit 2 bis 5% Methanol in CH₂Cl₂ eluiert. Es werden 326 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten. Die ses wird nochmals aus etwa 10 ml Acetonitril umkristalli siert. Es werden 248 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 119 bis 121°C erhalten.
TLC: Kieselgel, 10% Methanol in CH₂Cl₂, Vanillin, R_f = 0,43.
[α]_D = -5,7°, C = 1,4, Methanol.
Analyse für C₂₃H₃₈O₆N₂ · 2 H₂O:

ber.:C 62,47 H 8,75 N 6,34 gef.:C 62,28 H 8,74 N 6,37

Beispiel 3 [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[(1-oxoheptyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäuremethylester A. N-Hexanoylglycin

7,5 g (100 mMol) Glycin werden in einer Lösung aus 8 g NaOH und 50 ml H₂O gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es werden 50 ml Diäthyläther zugegeben und 13,4 g (100 mMol) n-Hexanoylchlorid werden innerhalb von 60 Minuten bei 0°C unter heftigem Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. 10 ml 1 N NaOH werden zugegeben und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 2 × 20 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Di äthylätherphasen werden mit 20 ml 1 N NaOH extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit konzentrierter HCl auf pH 2 eingestellt und die Reaktionsprodukte mit 3 × 100 ml Di äthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherphasen wer den mit 50 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels werden 16,2 g eines farblosen Feststoffes erhalten. Dieser wird aus 60 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 10,9 g (63 mMol, 63% d. Th.) farbloser, nadelförmiger Kristalle vom F. 93 bis 96°C erhalten.
TLC: Kieselgel, Methanol, CH₂Cl₂, HCOOH; 10, 89,5, 0,5, PMA R_f = 0,45.

B. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α ]]-7-[3-[[N-[2-Tetrahydropyranyloxy]- imino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure methylester

532 mg (20 mMol) [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[[3-Formyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester werden mit 390 mg (2,2 mMol) Hydroxyamin-O-tetrahydropyranäther in 20 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Reaktionsprodukt an 45 g Kieselgel (Baker zur Flash chromatographie) chromatographiert. Es wird mit Essigsäure äthylester/Hexan 1 : 3 eluiert. Es werden 528 mg (72% d. Th.) des Isomers der Titelverbindung er halten. Die Struktur wird durch NMR bestätigt.

C. [1 S-[1 α,2 b(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[N-[2-Tetrahydropyranyloxy]- amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure methylester

548 mg (1,5 mMol) der Ester-Verbindung aus Teil B., oben, werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 234 mg (3,72 mMol) NaCNBH₃ ver setzt. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und ein Gemisch aus 7,7 ml Essigsäure und 7 ml Methanol wird innerhalb 1 Stunde zu getropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur ste hengelassen. 3,5 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung werden zugegeben und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Methanols wird unter vermindertem Druck ent fernt. 50 ml Äthylacetat werden zum Rückstand zugegeben und es wird mit 3 × 20 ml 1 N NaOH, 2 × 20 ml gesättigter NH₄Cl-Lösung und 20 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleiben 533 mg Öl. Dieses wird an 30 g Kieselgel (Baker zur Flashchromatographie) chromatographiert, wobei mit Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 2 eluiert wird. Es werden 426,7 mg (77%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1, Vanillin, R_f = 0,29.

D. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[N-2-Tetrahydropyranyloxy- [(1-oxoheptyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

468 mg (2,5 mMol) der Säure aus Teil A, oben, werden in 15 ml destil liertem Tetrahydrofuran gelöst und in einem Eisbad unter Argon atmosphäre gekühlt. 405 mg (2,5 mMol) Carbonyldiimidazol wer den zugegeben und das Gemisch wird in der Kälte 1 Stunde und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird nochmals in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung aus 460 mg (1,25 mMol) des Esters aus Teil C, oben, in 10 ml destilliertem Tetrahydro furan wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur ge rührt und die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie ver folgt. Nach 44 Stunden wird das Lösungsmittel unter verminder tem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml CHCl₃ gelöst und mit 25 ml 1 N HCl-Lösung, 25 ml 1 N NaOH-Lösung und 25 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleiben 695 mg Öl. Dieses wird an 50 g Kieselgel (Baker zur Flashchromatographie) chromatographiert. Dabei wird mit Essigsäureäthylester/Hexan (1 : 2 bis 2 : 1) eluiert. Es werden 552,2 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl er halten.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester/Hexan 1 : 1, Vanillin, R_f = 0,18.

E. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[1-oxoheptyl]- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäuremethylester

550 mg (1,02 mMol) der Verbindung aus Teil D, oben, werden in 30 ml Methanol unter Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wird mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure · H₂O versetzt und das Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Dünnschichtchro matographie wird festgestellt, daß eine kleine Menge der Ver bindung aus Teil D, oben, hinterblieb. Es werden weitere 30 mg p-Toluol sulfonsäure zugegeben und das Gemisch wird weitere 8 Stunden gerührt. 20 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung werden sodann zuge setzt und der größte Teil des Methanols wird unter verminder tem Druck entfernt. 50 ml Essigsäureäthylester werden zugege ben und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit 15 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und sodann mit 15 ml ge sättigter NaCl-Lösung gewaschen. Es wird über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es verbleiben 471 mg Öl. Dieses wird an 20 g Kieselgel (Baker zur Flashchromatographie) chromatographiert. Es wird mit 1 bis 2% Methanol in CH₂Cl₂ eluiert. Es werden 367 mg (79% d. Th.) des Titelesters erhalten.
TLC: Kieselgel, 5% Methanol in CH₂Cl₂, Vanillin, R_f = 0,49.

Beispiel 4 [1 S-[1 α,2 b(5 Z),3 β,4 α]-7-[3-[[Hydroxy[[(1-oxoheptyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepten säure

367 mg (0,81 mMol) des Methylesters aus Beispiel 3, oben, wer den in 20 ml destilliertem THF und 4,8 ml Wasser unter Argon atmosphäre gelöst. 4,9 ml einer 1 N LiOH-Lösung werden zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 4,9 ml 1 N HCl-Lösung neutralisiert und KCl wird als Feststoff zugegeben. Die Phasen werden getrennt. Es werden 338 mg (95% d. Th.) eines rohen, kristallinen Stoffes erhalten. Dieser wird aus 10 ml CH₃CN umkristallisiert. Es werden 247,3 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung als weißes kristallines Material vom F. 104 bis 108°C erhalten.
TLC: Kieselgel, 10% Methanol in CH₂Cl₂, Vanillin, R_f = 0,52.
[α]_D = -4,2°, C = 0,74, Methanol.
Analyse für C₂₃H₃₈O₆N₂:

ber.:C 62,99 H 8,73 N 6,39 gef.:C 63,12 H 8,63 N 6,40

Beispiel 5 [1 S-(1 α,2 β,3 β,4 α )]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxohexyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptan säure A. [1 S-(1 α,2 β,3 β,4 α)]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-heptansäuremethylester

800 mg (3,0 mMol) [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-(hydroxymethyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester in 120 ml Essigsäureäthylester werden unter Argonatmosphäre mit 160 mg eines 5% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators versetzt. Die Argonatmosphäre wird gegen einen leichten Wasserstoffüberdruck ausgetauscht und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 25°C gerührt. Sodann wird es durch Kieselgur filtriert und eingedampft. Es werden 730 mg (90% d. Th.) der Titelverbin dung A erhalten.

B. [1 S-(1 α,2 β,3 β,4 α )]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxohexyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptan säuremethylester

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwendung des Alkoholesters aus Teil A anstelle des Alkoholesters aus Beispiel 1, Teil B, die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6 [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 β]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxopropyl)amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepten säure

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen dung von Propanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7 [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 β]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxoäthyl)amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepten säure

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen dung von Acetylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titel verbindung erhalten.

Beispiel 8 [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 β ]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxo-2-butenyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen dung von 2-Butenoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9 [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 b]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxo-3-butinyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen dung von 3-Butynoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10 [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 β]]-7-[3-[[Hydroxy-[[(1-oxopropyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure

Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird unter Verwen dung von Propanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11 [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 β]]-7-[3-[[Hydroxy-[[(1-oxo-2-butenyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure

Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird unter Verwen dung von 2-Butenoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 12 [1 S-[1 β,2 a(5 Z),3 α,4 β]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxooctyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird unter Verwen dung von Octanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13 [1 S-(1 β,2 α,3 α,4 β )]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxobutyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptan säure

Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von Butanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelver bindung erhalten.

Beispiel 14 [1 S-(1 β,2 α,3 α,4 β)]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxo-2-propenyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- heptansäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von Propenoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelver bindung erhalten.

Beispiel 15 [1 S-(1 β,2 α,3 α,4 β)]-7-[3-[[Hydroxy(1-oxoheptyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptan säure

Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von Heptanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid die Titelver bindung erhalten.

Beispiel 16 [1 S-[1 β,2 α(Z),3 α,4 β]]-6-[3-[[[[Hydroxy(1-oxohexyl)-amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-(1 H- tetrazol-5-yl)-4-hexen A. [1 S-[1 β,2 α(Z),3 α,4 β]]-6-[3-Hydroxymethyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-1-(1 H-tetrazol-5-yl)-4-hexen

5,5 g (11,8 mMol) Triphenyl-4-(1 H-tetrazol-5-yl)butylphospho niumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) werden bei 0°C mit 2,78 g (23,6 mMol) Kalium-tert.-butoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt und 2 g (11,8 mMol) (exo)-Octahydro-5,8-epoxy-1 H-benzopyran-3-ol (hergestellt gemäß US-PS 41 43 054) in 30 ml THF werden zu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und sodann mit verdünnter wäßriger HCl versetzt. Die wäßrige Phase wird mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden unter vermindertem Druck einge dampft. Sie werden mit 500 ml 5prozentiger NaHCO₃-Lösung ver dünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen, mit verdünnter HCl auf pH 3 eingestellt und dreimal mit 500 ml Essigsäure äthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und durch Chroma tographie an Kieselgel gereinigt. Es wird mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert. Dabei wird die Titelverbindung A erhalten.

B. [1 S-[1 β,2 a(5 Z),3 α,4 β]]-6-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]- acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1- (1 H-tetrazol-5-yl)-4-hexen

Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 unter Verwendung der Verbindung aus Teil A, oben, anstelle der Hydroxymethyl- Verbindung aus Beispiel 1, Teil B, wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 17 [1 S-[1 β,2 a(5 Z),3 α,4 β]]-7-[3-[[Hydroxy-[[(1-oxohexyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- N-hydroxy-N-methyl-5-heptenamid

Eine Lösung aus 0,82 mMol der Säure gemäß Beispiel 4 in 5,0 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 ml (11,24 mMol) bzw. 13,7 Äquiv. Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF behandelt. Sodann wird 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre ge rührt. Das überschüssige Oxalylchlorid und das Lösungsmittel werden im Stickstoffstrom abgeblasen, während das Reaktions gefäß in einem warmen Wasserbad erwärmt wird. Das erhaltene Öl wird unter vermindertem Druck (Ölpumpe) 1 Stunde getrock net. Das restliche Säurechlorid wird in 1,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und in eine 0°C kalte Lösung (Eiswas ser) aus 139,8 mg (1,64 mMol, 2 Äquiv.) 98prozentigem Methyl hydroxylaminhydrochlorid und 0,34 ml (2,46 mMol, 3 Äquiv.) Triäthylamin in 2 ml Tetrahydrofuran und 2,0 ml Wasser einge tropft. Das Gemisch wird bei 0°C unter Stickstoff 30 Minuten und bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 10 ml 1 N HCl, 5 ml 5% NaHCO₃ und 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrock net, abfiltriert und bis zur Trockene eingedampft. Es wird ein Rohprodukt erhalten, aus dem durch Reinigung an einer Kieselgel-Säule die Titelverbindung gewonnen wird.

Beispiel 18 [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 β]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxo-4-phenyl)- butyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-heptensäure A. 4-Phenylbutanoyl-glycinäthylester

2,46 g (15 mMol) 4-Phenylbuttersäure werden in 70 ml destil liertem THF unter Argonatmosphäre gelöst. Nach Abkühlen im Eisbad werden 2,43 g (1,5 mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) zu gegeben und das Gemisch wird 1 Stunde in der Kälte und 1 Stun de bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann gekühlt und 2,09 g (15 mMol) Glycinäthylester · HCl und 2,1 ml (15 mMol) destilliertes Triäthylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 200 ml Diäthyl äther zugegeben. Die Lösung wird mit 70 ml 1 N HCl, 70 ml 0,5 N NaOH und 70 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel be freit. Es hinterbleiben 3,13 g (84% d. Th.) der Titelverbin dung als weißer, kristalliner Stoff.
TLC: Kieselgel, Diäthyläther, UV; R_f = 0,58.

B. 4-Phenylbutanoylglycin

3,07 g (12,3 mMol) des Esters aus Teil A, oben, werden mit 5 g (125 mMol) NaOH in 60 ml Wasser hydrolysiert. Nach 6 Stun den Rühren bei Raumtemperatur wird das neutrale Material durch Waschen mit 2 × 50 ml Diäthyläther entfernt. Die wäßrige Lö sung wird sodann mit konzentrierter HCl-Lösung angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 × 60 ml CHCl₃ extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmit tel befreit. Es hinterbleibt ein weißer Feststoff. Dieser wird wieder aus 10 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 2,18 g (80% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 99 bis 101°C erhalten.

C. [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 b]]-7-[3-[[[[Hydroxy(1-oxo-4-phenyl)- butyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäure

1 mMol der Säure aus Teil B, oben, wird mit 1 mMol DCC und sodann mit 1 mMol chiralem Amin aus Beispiel 1, Teil C, wie in Beispiel 1 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

D. [1 S-[1 β,2 α(5 Z),3 α,4 β]]-7-[3-[[[[(1-Oxo-4-phenyl)butyl]- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure

0,71 mMol des Methylesters aus Teil C, oben, werden mit LiOH in einem Wasser-THF-Gemisch gemäß Beispiel 2 verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19 [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[(phenylthio)acetyl]- amino]-acetyl]amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure A. (Phenylthio)-acetylglycinäthylester

15 mMol Thiophenoxyessigsäure und Glycinäthylester · HCl werden mit Carbonyldiimidazol (CDI) gemäß Beispiel 18, Teil A umgesetzt. Es werden 2,95 g (78% d. Th.) der Titelver bindung als Feststoff erhalten.

B. (Phenylthio)-acetylglycin

Der Äthylester aus Teil A, oben, wird mit wäßriger NaOH ge mäß Beispiel 18, Teil B verseift. Es werden 1,041 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als kristallines Material erhalten.

C. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[(phenylthio)- acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird unter Verwendung der Säure aus Teil B anstelle der Säure aus Beispiel 3, Teil A, die Titelverbindung erhalten.

D. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α ]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[(phenylthio)- acetyl]-,amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäure

0,98 mMol des Methylesters aus Teil C werden mit 1 N LiOH (2 Äquiv.) gemäß Beispiel 4 verseift. Es wird die Titel verbindung erhalten.

Beispiel 20 [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy(phenoxyacetyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure A. Phenoxyacetylglycin

20 mMol Glycin werden mit 22 mMol destilliertem Phenoxyacetyl chlorid in Gegenwart von 40 mMol NaOH in einem Gemisch aus Wasser und Diäthyläther gemäß Beispiel 5, Teil A, umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus 15 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert. Dabei werden 2,38 g (57% d. Th.) der Titel verbindung erhalten.

B. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy(phenoxyacetyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäuremethylester

1,5 mMol der Säure aus Teil A, oben, werden mit 1,5 mMol DCC und dann mit 1,5 mMol des chiralen Amins gemäß Beispiel 1, Teil C, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy(phenoxyacetyl)- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-heptensäure

1,01 mMol des Methylesters aus Teil B werden mit 1 N LiOH (2 Äquiv.) in einem Gemisch aus THF und H₂O gemäß Beispiel 2 verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 21 [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[(1-oxo-3-phenylpro pyl)amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure A. 3-Phenylpropanoylglycin

1,5 g (20 mMol) Glycin und 3,37 g (22 mMol) Hydrocinnamoyl chlorid werden in Gegenwart von 40 mMol NaOH in einem Ge misch aus Wasser und Diäthyläther nach dem in Beispiel 5, Teil A, beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Chloroform extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Es hin terbleiben 3,53 g (85% d. Th.) eines fast weißen Feststoffes. Dieser wird aus 13 ml Essigsäureäthylester umkristal lisiert. Es werden 2,66 g (64% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 112 bis 114°C erhalten.

B. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 a]]-7-[3-[[Hydroxy-[[(1-oxo-3-phenyl propyl)amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung der Säure aus Teil A, oben, anstelle der Säure aus Beispiel 3, Teil A, wird die Titelverbindung erhalten.

C. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α ]]-7-[3-[[Hydroxy-[[(1-oxo-3-phenyl propyl)amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäure

0,72 mMol des Methylesters aus Teil B, oben, werden mit LiOH in einem Gemisch aus Wasser und THF gemäß Beispiel 4 ver seift. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 22 [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy-(1-oxo-5-phenyl pentyl)amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäure A. 5-Phenylpentanoylglycinäthylester

2,67 g (15 mMol) 5-Phenylvaleriansäure in destilliertem THF werden mit 15 mMol CDI und sodann mit 15 mMol Glycinäthyl ester · HCl und 15 mMol (C₂H₅)₃N gemäß Beispiel 18, Teil A, umgesetzt. Es werden 3,25 g (82% d. Th.) als Rohprodukt er halten, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

B. 5-Phenylpentanoylglycin

12,34 mMol des Esters aus Teil A, oben, werden mit NaOH in Wasser wie in Beispiel 18, Teil B. beschrieben, verseift. Das Rohprodukt wird aus 12 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 2,39 g (82% d. Th.) der Titel verbindung vom F. 93 bis 96°C erhalten.

C. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy-(1-oxo-5-phenyl pentyl)amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

1 mMol der Verbindung aus Teil B, oben, werden mit 1 mMol DCC und sodann mit 1 mMol des chiralen Amins aus Beispiel 1, Teil C, gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Es wird die Titelverbin dung erhalten.

D. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy-(1-oxa-5-phenyl pentyl)amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäure

0,749 mMol des Methylesters aus Teil C, oben, werden mit LiOH in einem Wasser-THF-Gemisch gemäß Beispiel 2 verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 23 [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[Hydroxy-[1-oxo-3-(phenyl thio)propyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure A. 3-(Phenylthio)-propionsäuremethylester

440 mg (4 mMol) Thiophenol und 70 µl (0,5 mMol) Triäthylamin werden in 5 ml CH₂Cl₂ gelöst. 412 mg (4,8 mMol) Methylacry lat werden zugetropft. Die Reaktion ist exotherm. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Methyl acrylat wird unter vermindertem Druck entfernt.
TLC: Kieselgel, Diäthyläther/Hexan 1 : 2, UV, R_f = 0,58.
Die als Rohprodukt erhaltene Titelverbindung wird ohne wei tere Reinigung weiter verwendet.

B. 3-(Phenylthio)-propionsäure

Etwa 4 mMol des erhaltenen Methylesters aus Teil A, oben, werden mit 10 ml 1 N NaOH und 5 ml THF behandelt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 30 ml Diäthyläther zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die Diäthylätherphase wird nochmals mit 10 ml 1 N NaOH-Lösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 20 ml Diäthyläther gewaschen und sodann mit konzentrierter HCl an gesäuert. Das Produkt wird mit 2 × 30 ml CHCl₃ extrahiert. Die Chloroformextrakte werden 2× mit 20 ml gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmit tel unter vermindertem Druck befreit. Es hinterbleibt die Titelverbindung (Quant.) als weißer Feststoff. Sie wird ohne weitere Reinigung weiter verwendet.

C. 3-(Phenylthio)-propanoylglycinäthylester

0,740 g (4,06 mMol) der Säure aus Teil B, oben, werden mit 4,06 mMol Carbonyldiimidazol und sodann mit 4,06 mMol Glycin äthylester · HCl wie in Beispiel 18, Teil A beschrieben, umge setzt. Es wird 1 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als kri stallines Material erhalten.

D. 3-(Phenylthio)-propanoylglycin

0,96 g (3,6 mMol) des Äthylesters aus Teil C, oben, werden mit NaOH-Lösung, wie in Beispiel 18, Teil B beschrieben, verseift. Es wird ein weißer Feststoff erhalten. Nach dem Di gerieren mit Diäthyläther werden 0,75 g (87% d. Th.) der Ti telverbindung erhalten.

E. [1 S-[1 α,2 β (Z),3 b,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[1-oxo-3-(phenyl thio)propyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung der Säure aus Teil D, oben, anstelle der Säure aus Beispiel 3, Teil A, wird die Titelverbindung erhalten.

F. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[1-oxo-3-(phenyl thio)propyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

1,285 mMol des Methylesters aus Teil E, oben, werden in 25 ml THF und 2,5 ml H₂O unter Argonatmosphäre gelöst und mit 2,6 ml 1 N LiOH-Lösung behandelt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 4 be schrieben aufgearbeitet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 24 [1 S-[1 α ,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[[[Hydroxy(phenylmethyl)thio]- acetyl]-amino]-acetyl]amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-heptensäure A. Chloracetylglycin

1,5 g (20 mMol) Glycin werden in 25 ml (50 mMol) 2 N NaOH ge löst und mit 20 ml Diäthyläther versetzt. 2,26 g Chloracetyl chlorid, gelöst in 20 ml Diäthyläther, werden bei 0°C zuge tropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird 2× mit 20 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäß rige Phase wird sodann auf pH 2 mit konzentrierter HCl ein gestellt und das Produkt wird 3× mit 50 ml Essigsäureäthyl ester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrak te werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit. Es wer den 2,56 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne zu sätzliche Reinigung weiter verwendet wird.

B. (Benzylthio)-acetylglycin

1,28 g (8,4 mMol) der Säure aus Teil A, oben, werden in 10 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. 1,08 g (20 mMol) Natriummethoxid werden zugesetzt und sodann werden 1,25 g (10,08 mMol) Benzylmercaptan zugetropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann werden 10 ml 1 N NaOH- Lösung zugegeben. Durch zweimaliges Waschen mit 40 ml Di äthyläther wird das neutrale Material entfernt. Die wäßrige Phase wird dann mit konzentrierter HCl auf pH 2 einge stellt. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 × 50 ml Diäthyläther extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Es hinterbleibt ein weißer Feststoff. Dieser wird aus Benzol umkristallisiert. Es werden 1,28 g (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

C. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[[[Hydroxy-(phenylmethyl)- thio]-acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

359 mg (1,5 mMol) der Säure aus Teil B, oben, werden mit 1,5 mMol DCC und sodann mit 1,5 mMol des chiralen Amins · HCl 3 gemäß Beispiel 1, Teil C nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

D. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[[[Hydroxy-(phenylmethyl)- thio]-acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

1,28 mMol des Methylesters aus Teil C, oben, werden mit 2,6 ml 1 N LiOH-Lösung in einem THF-Wasser-Gemisch gemäß Bei spiel 2 verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 25 [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[(butylthio)-acetyl]- amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure A. (Butanthio)-acetylglycin

1,28 g (8,4 mMol) der Säure aus Beispiel 24, Teil A, werden mit 1-Butanthiol gemäß Beispiel 24, Teil B umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus etwa 10 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden 0,55 g (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

B. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[(butylthio)- acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

308 mg (1,5 mMol) der Säure aus Teil A, oben, werden mit 1,5 mMol Carbonyldiimidazol und sodann mit 1,5 mMol des chi ralen Aminhydrochlorids aus Beispiel 1, Teil C, nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C. [1 S-[1 α,2 β(Z),3 b,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[(butylthio)- acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure

1,18 mMol des Methylesters aus Teil B, oben, werden mit 2,4 ml 1 N LiOH-Lösung in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Was ser nach dem Verfahren aus Beispiel 1 verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 26 [1 S-[1 α,2 β(Z),3 b,4 α]]-7-[3-[[[[[[Hydroxy(cyclohexylmethyl)- thio]-acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure A. Cyclohexylmethylthiolacetat

1,92 g (10 Mol) Cyclohexylmethylmesylat und 1,25 g KSCOCH₃ werden in destilliertem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Das Re aktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Weitere 1,25 g KSCOCH₃ und 9 ml THF werden zugegeben und das Gemisch wird nochmals 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 100 ml Diäthyläther werden zugegeben und das Gemisch wird mit 30 ml Salzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 30 ml Diäthyläther nochmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ ge trocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Es werden 1,8 g eines strohfarbenen Öls erhalten. Dieses wird an 50 g Kiesel gel chromatographiert (Baker zur Flashchromatographie). Es wird mit 2% Diäthyläther in Hexan eluiert. Dabei werden 1,189 g (69% d. Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten.
TLC: Kieselgel, 10% Diäthyläther in Hexan, UV und I₂, R_f = 0,48.

B. [(Cyclohexylmethyl)-thio]-acetylglycin

6 mMol der Verbindung aus Teil A, oben, und 6 mMol der Säure aus Beispiel 24, Teil A, werden in Gegenwart von 17 mMol NaOMe wie in Beispiel 24, Teil B, umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden 516 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

C. [1 S-[1 α,2 β (Z),3 b,4 α]]-7-[3-[[[[[[Hydroxy(cyclohexyl methyl)thio]-acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

368 mg (1,5 mMol) der Verbindung aus Teil B, oben, werden mit 456 mg (1,5 mMol) des chiralen Amins · HCl aus Beispiel 1, Teil C., in Gegenwart von 1,5 mMol DCC gemäß Beispiel 1 kon densiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

D. [1 S-[1 α,2 b(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[[[[[Hydroxy(cyclohexyl methyl)thio]-acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

1,09 mMol des Methylesters aus Teil C, oben, werden mit 4 ml 1 N LiOH in einem Gemisch aus THF und Wasser gemäß Beispiel 2 verseift. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 27 [1 S-[1 α,2 β(Z),3 b,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[(phenylsulfinyl)- acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure

385 mg (1,8 mMol) pulverisiertes NaJO₄ werden in 12 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 0,6 mMol der Säure aus Beispiel 19 in 20 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Methanols wird unter vermindertem Druck entfernt. 50 ml ge sättigte NaCl-Lösung werden zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 × 50 ml CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten Chloro formextrakte werden mit 20 ml NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit. Das verbleibende Öl wird an 4 g Kieselgel (Baker zur Flash chromatographie) chromatographiert, wobei mit 5% Methanol in CH₂Cl₂ eluiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 28 [1 S-[1 α ,2 β(Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy-[[[(phenylsulfonyl)- acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure

0,9 mMol der Säure aus Beispiel 19 werden in 10 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. 810 mg (etwa 2,7 mMol) Kaliummonopersulfat, gelöst in 10 ml Wasser, werden zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 30 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 × 35 ml CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten CHCl₃-Extrakte werden mit 2 × 20 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ ge trocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiele 29 bis 64

Nach den in der Beschreibung erläuterten und den in den vor stehenden Ausführungsbeispielen beschriebenen Verfahren las sen sich die nachfolgenden Verbindungen herstellen.

Claims

1. 7-Oxabicycloheptan-Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Stereoisomeren, in der A die Gruppe -CH=CH- oder -CH₂-CH ₂- ist; n den Wert 1 bis 5 hat; R die Gruppe -CO₂H, -CO₂alkyl, -CO₂alkalimetall, -CO₂polyhydroxyaminsalz, bedeutet, wobei R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkyl reste, Hydroxylgruppen, Niederalkoxy- oder Arylreste dar stellen und mindestens einer der Reste R⁴ oder R⁵ eine andere Bedeutung hat als eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxy rest; q den Wert 1 bis 12 hat; R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; R² eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R¹ und R² eine Hydroxylgruppe und der andere ein Wasser stoffatom ist; und der Rest R³ Wasserstoffatom, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Niederalkoxy-, Arylalkyloxy-, Aryloxy-, Alkyl amino-, Arylamino-, Arylalkylamino-, Niederalkyl-S-, Aryl-S-, Arylalkyl-S-, (wobei n′ den Wert 0, 1 oder 2 hat), Alkylaminoalkyl-, Aryl aminoalkyl-, Arylalkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxy alkyl- oder Arylalkoxylalkylrest ist, und ihre pharma zeutisch verträglichen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ eine Hydroxylgruppe und R² ein Wasserstoffatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Hydroxylgruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R³ ein Alkyl-, Alkoxy- oder Arylthioalkylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, in der A eine CH=CH-Gruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, in der n den Wert 1 bis 4 hat.

7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein CO₂-Alkylrest oder eine CO₂H-Gruppe ist.

8. [1 S-[1 α,2 β(5 Z),3 β,4 a]]-7-[3-[[[[Hydroxy-(1-oxohexyl)- amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure oder Ester davon, und ihre Stereoisomeren.

9. [1 S-[1 α,2 β (5 Z),3 β,4 α]]-7-[3-[[Hydroxy[[1-oxoheptyl)- amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure oder Ester davon, und ihre Stereoisomeren.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 oder ihre pharmazeu tisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneistoffe.

11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 oder ihre pharmazeu tisch verträglichen Salze zur Verwendung bei der Prophy laxe und Therapie von peripheren Gefäßerkrankungen, Throm bozytenaggregation und/oder Bronchialverengung.

12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 oder eines ihrer pharma zeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch verträg lichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen.

13. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Prophylaxe und Therapie von peripheren Gefäßerkrankungen, Thrombo zytenaggregation und Bronchialverengung.