DE3434245A1

DE3434245A1 - 7-oxabicycloheptan-substituierte-prostaglandin-phenyl-carbonsaeure-derivate und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3434245A1
Application number: DE19843434245
Authority: DE
Inventors: Jagabandhu Plainsboro N.J. Das; Martin Frederick Lambertville N.J. Haslanger
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-09-19
Filing date: 1984-09-18
Publication date: 1985-04-04
Also published as: FR2553773A1; JPS6087278A; US4474804A; GB2146640A; GB8423460D0; IT8422708A0; IT1176711B

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 7-Oxabicycloheptansubstituierte Prostaglandinphenylcarbonsäure-Derivate, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem sind und sich beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen der Erfindung haben die allgemeinen Formel I

(CH_) COOR 2 η

■ ■ ■ (D

und schließen alle Stereoisomeren davon ein, in der R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder ein Alkalimetallatom bedeutet,

A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(GE₀)_o- darstellt,

1
R einen Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-

oder Cycloalkylalkylrest bedeutet,

m den Wert 0 oder 1 und η den Wert 0 oder 1 haben. 25

Die Begriffe "Niederalkyl" oder "Alkyl" betreffen unverzweigte und verzweigte Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie 'die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4—Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4~Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, und Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon und auch derartige Gruppen, die Halogenatome als Substituenten enthalten, wie Fluor-i, Brom-, Chlor- oder Jodatome oder Trifluormethylgruppen, oder Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylreste als Substituenten.

L ■ J

3434243

Der Begriff "Cycloalkylrest" umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Dazu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, die jeweils noch mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkyl- und/oder Niederalkoxyresten substituiert sein können.

Die Begriffe "Arylrest" oder "Ar" beziehen sich auf mono- oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppen, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom (Cl, Br oder 5¹) sein kann.

Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest" bezeichnen Niederalkylreste gemäß vorstehender Erläuterung, die einen Arylrest als Substituenten enthalten, beispielsweise die Benzylgruppe.

Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aryloxyrest" bezeichnen die vorstehend erläuterten Niederalkyl-, Alkyl- und Arylreste, wenn sie an ein Sauerstoffatom gebunden sind.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, m den Wert 1 und η den Wert 0 hat, A die Gruppe -CH=CH- darstellt und R¹ den Rest -(CH^CH^ (z = 2 bis 4),

^C«3 /^CH3

C-CH₂-CH₂-CH₃. einen Cycloalkyl-, insbesondere Cyclohexyl-/ I-Zfethylcyclohexyl- oder Cycloalkylalkylrest oder eine der Gruppen

343424Ϊ

-CH I
CH.

. -CH-(C

2 V-

-2-\2h- ^CH3

CH.

-CH

CH

. und -CH

,1 ·

darstellt und der Rest -COOR sich in meta- oder para-Stel ltuig befindet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgender Umsetzung erhalten werden.

(Exo)Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol oder (exo)Octahydro-^-^-epoxyisobenzofuran-i-ol, hergestellt gemäß US-PS 4 14-5 054, der allgemeinen Formel A

(A)

wird einer Wittig-Reaktion mit einem Carboalkoxybenzylphosphoniumbromid der Formel B unterzogen

alkylOC(CH₀)

2'n

Q θ

CH₂P(C₆H₅)₃Bc (B)

wobei ein Gemisch der eis- und trans-Olefine der allgemeinen Formel II erhalten wird

(CH₂)_m-CH=CH

CH₂OH

(II)

λ ι

dessen Isomere saulenchromatographisch oder nach anderen üblichen Trennverfahren in die getrennten eis- und transisomere oder langsam und schnell wandernde Isomeren getrennt werden können.

Die eis- oder trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel II werden in den entsprechenden Aldehyd umgewandelt, indem sie einer Collins-Oxidation unterzogen werden. Dazu wird die Verbindung der allgemeinen Formel II beispielsweise mit Chromtrioxid in .'einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, umgesetzt, wobei der Aldehyd der allgemeinen Formel III erhalten wird.

/ T / '-(CH₂)_nC0₂alkyI

-C=O

\\ ^H (HD

Der Aldehyd III wird dann mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel C^ ο Ο

Il Ii ι (MeO)₂P-CH₂-C-R (C)

umgesetzt, wobei ein Molverhältnis von III:C im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 0,5:1 unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natriumhydrid oder Lithiumdidsppropyl-

3434243

amin, und in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethoxyäther (DME), Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Toluol, angewendet wird. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten.

ίο V (IV)

Die Verbindung IV wird dann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart von Cäsiumchlorid und eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Methanol/Tetrahydrofuran, reduziert, wobei ein Gemisch aus langsam und schnell wandernden Alkohol-Ester-Isomeren der allgemeinen Formel V erhalten wird.

(CH_) -CH=CH 20

/ \7

CH=CH-CH-R¹

OH 00

(Gemisch aus langsam und schnell wandernden

Isomeren)

Die Isomeren der allgemeinen Formel V können säulenchromatographisch oder in anderer üblicher Weise getrennt werden. Das gewünschte Isomer wird darin hydrolysiert, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid. Dabei wird das entsprechende Alkalimetallsalz erhalten, das mit einer Säure, wie HCl oder Oxalsäure, behandelt wird. Es wird die entsprechende Säure der allgemeinen Formel VI erhalten.

'— Q _"

(CH-)_ηCO«H
2 η 2

H=CH-CH-R^J
OH

(VI)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -(CHp)O darstellt, werden durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV unter Verwendung von Natriumborhydrid in einem basischen Lösungsmittel, wie
Pyridin, Triäthylamin, Piperidin, Collidin oder Diäthylanilin, als Reduktionsmittel hergestellt. Dabei wird ein Ester der allgemeinen Formel VA gebildet.

(VA)

Der Ester der allgemeinen Formel VA kann durch Umsetzung mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid wie vorstehend für die Verbindung IV beschrieben, reduziert werden. Dabei wird der entsprechende Alkohol-Ester erhalten, der dann durch Umsetzung von VA mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid unter Entstehung des
entsprechenden Alkalimetallsalzes, das durch Behandlung mit einer Säure, wie HCl oder Oxalsäure,neutralisiert wird, zu der entsprechenden Säure VIA hydrolysiert wird.

(CR,) -CH=CH
2 tn

-CH₂-CH-R^J
H

(VIA)

343Α2/Γ5

Die Verbindungen der Erfindung enthalten fünf Asymmetriezentren, die durch die Sternchen in der allgemeinen Formel I bezeichnet werden. Jedoch stellen auch alle vorstehend angegebenen Formeln, in denen keine Sternchen angezeichnet sind, alle möglichen Stereoisomeren dar. Die verschiedenen Stereoisomeren bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung, nämlich die ciä-exo-, cis-endo- und alle trans-Formen und stereoisomeren Paare können wie in den Beispielen aufgezeigt hergestellt werden. Dabei werden Ausgangsstoffe eingesetzt und Verfahren durchgeführt, die in der US-PS 4- 14-3 054 beschrieben sind. Beispiele für solche Stereoisomere sind nachstehend angegeben.

(CH.) CH-CH
2 m

(Ia)

(cis-endo)

--(CH₂)_mCH=CH

(CFL·) COOR 2 η

(Ib)

(cis-exo)

--(CH,) -CH=CH

A-CH-R OH

O.

(CH₂)_nCOOR

(Ic)

(CH₂)_m-CH=CH

--H

O A-CH-R¹ OH

(trans)

(CH,) COOR

<£ ΓΧ

(Id)

(trans)

Die Wellenlinie (5 ) in den vorstehenden Formeln zeigt, daß die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der Formel laid entweder in R(ß) oder S (ot)-Konfiguration vorliegt.

Der bicyclische Kern der Verbindungen der Erfindung wird der Einfachheit halber folgendermaßen gezeichnet:

Es soll jedoch festgestellt werden, daß sich dieser Kern auch folgendermaßen zeichnen läßt:

Γ ■■- - 12 -

3434243

Die Verbindungen der Erfindung sind Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem und eignen sich beispielsweise als 'ihroinbozyten-Aggregationshemmer, z.B. für_ die Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie Herzkranz- oder Gehirnthrombosen. Sie sind ferner ausgesuchte Thromboxan-Antagonisten, die z.B. eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischemischer Erkrankung des Herzmuskels, wie Angina pectoris, aufweist. Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Sauger gegeben werden, die unter solchen Erkrankungen leiden, wie Katzen, Hunde usw. Die wirksame Dosis beträgt etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg in einer einzigen Dosis oder in zwei bis vier täglichen Teildosen.

Der Wirkstoff kann in einer Formulierung, wie Tabletten, Kapseln, Lösung oder Suspension, verwendet werden, die etwa 5 his 500 mg/Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen lormel I enthält. Sie können in üblicher Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Exzipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator oder Geschmacksstoff gemäß der anerkannten pharmazeutischen Praxis verbunden werden. Zu erwähnen ist auch, daß bestimmte Vertreter der Verbindungen der Erfindung zusätzlich als Zwischenprodukte für andere Verbindungen dienen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 35

Beispieli

/ΓΊβ,2 (X(E),3<χ(1Ε),4ß7-3-/3-/3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-OXBbICyCIoZ^.2.i7hept-2-yl7-1-propenylZ-benzcesäure

A. /Γ1Β,2 oe(Z),3 oL,4ß27-3-/5-Hydroxymethyl-7-oxabicyclo-/5.2. i7hept-2-yl7-1 -propenylZ-benzoesaure-methylester und

B. /ΙΛΒ,2<x(E),3 c^,4ß)7-3-/3-Hydroxymethyl-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-1-propenyl7-benzoesäure-methylester Ein Gemisch von 634-,8 mg (3,75 mMol) (exo)Octahydro-5,8-epoxy-IH-benzopyran-3-ol, 2,273 S (4,6 mMol, 1,2 Äquiv.) 3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 2,66 ml 1,7M Kalium-tert.-amylat-Lösung in Toluol in 15 nil trockenes Toluol wird 18 Stunden bei 25°C unter Argon als Schutz gas gerührt. Dann wird das Reaktionsprodukt mit Eisessig abgeschreckt, in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit drei Mengen von je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit zwei 50 ml Mengen gesättigte Natriumbicarbonatlösung, 50 ml 10# HCl und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,8 g rohes öl.

Das erhaltene rohe Öl wird an einer IiPS-1 Kieselgelsäule gereinigt und mit 2 Liter 20$ Essigsäureäthylester/Hexan und 3 Liter 40$ Essigsäureäthylester/Hexan eluiert. Es werden 130 mg cis-Olefin (Titelverbindung B) und 230 mg trans-Olefin (Titelverbindung A) erhalten.

C. /Γΐβ,2 c*XE) ,3 ot,4ß)7-3-/3-*^lormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2~yl7-1-propenyl7-benzoesäure-methylester Eine Lösung von 1,2 g (15 mMol, 12 Äquiv.) Pyridin in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 25°C mit 755 mg (7,5 mMol, 6 Äquiv.) Chromtrioxid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt, dann mit 5 g Celite und hierauf mit einer Lösung von 380 mg (1,26 mMol) Alkohol (Titelverbindung B) in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Das

L J

3 A 3 A 2 4~5

Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 50 ml Diäthyläther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit zwei Mengen von je 20 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung, 20 ml 1N HCl und 20 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, durch ein Florosil-Bett filtriert und eingedampft, wobei der Aldehyd (Titelverbindung C) erhalten wird.

D. /riß,2_oc(E),5oL(iE),4ß)7-3-/5-/5-(5-Cyclohexyl-3-o₃co-1-propenyl)-7-oxabicyclo/^5.2.i7hept-2-yl7-1-propenyl7-benzoesäure-methylester

Eine Aufschlämmung von 66 mg (1,38 mMol,, 1,1 Iquiv.) 50$ Natriumhydrid in Mineralöl in 5 ml Dirnethoxyäther (DME) wird bei O⁰C unter Argon als Schutzgas mit 442 mg (1,89 mMol, 1,5 Äquiv.) 2-C)xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und dann mit einer Lösung des Aldehyds (Titelverbindung C) in 1 ml DME versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 25°C wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig abgeschreckt und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther aufgenommen, mit drei Mengen von ge 20 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch einfache !Filtration durch ein LPS-1-Kieselgel-Bett mit 20% Diäthyläther/Hexan gereinigt. Das Filtrat wird eingedampft. Ausbeute: 340 mg der Titelverbindung D als weißer Feststoff.

/t,() ,3 ot(1E) ,4ß}7-3-/3-/3-(3-Cyclohexyl-3-iiydroxy-1-propenyl)-7-oxab icyclo/5.2.17hept-2-yl7-1-propenyl/-benzoesäure-methylester und

F. /Γΐβ,2 OL(Z),3 ot(1E),4ß)7-3-Z3-/3-(3-Cyclohexyl-3-hydro-_XT_1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-1-propenyl7 benzoesäure-methylester

340 mg (0,83 mMol) Enon (Titelverbindung D) in 3 ml Methanol wird bei 25°C mit 286 mg (0,83 mMol, 1 Äquiv.) Certri-

- ¹⁵ - 3434243

chlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann auf O⁰C abgekühlt. Dieses Gemisch wird dann bei 0°C langsam mit 31 mg (0,83 mMol, 4 Äquiv.) Natriumborhydrid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten gerührt und dann in 300 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, mitfdrei Mengen von je 50 ml Diäthyläther extrahiert, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 3^-0 ml rohes Öl.
Die Auftrennung und Reinigung erfolgt an einer EPS-1-Kieselgelsäule mit Eluierung durch 25$ Essigsäureäthylester/ Hexan. Ausbeute: 200 mg Titelverbindung F und 55 mg Titelverbindung E.

Dünnschichtehromatogramm der Titelverbindung F (Kieselgel; Essigsäureäthylester/Hexan = 1:1): R,, ^ 0,60.

Dünnschichtehromatogramm der Titelverbindung E (Kieselgel; Essigsäureäthylester/Hexan = 1:1): R~ = 0,50.

G. /Ϊ1Β,2 cx(E),3oc(1E),^ß)7-3-/3-/3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-1-propenyl7- benzoesäure

Ein Gemisch von 200 mg (0,4-8 mMol) Ester (Titelverbindung E) in 16 ml THF und 4 ml H₂O wird langsam mit 9,7 ml (9,7 mMol, 20 Äquiv.) 1M Kaliumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 32 Stunden bei 50 bis 60⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser verdünnt, mit gesättigter Oxalsäure auf den pH-Wert angesäuert und mit drei Mengen von je 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit zwei Mengen von je 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewasehen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 173,6 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. Dieser wird weitere 2 Tage im Hochvakuum bei 25°C getrocknet. Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; 5$ MeOH/CHgCL·^): R_f = 0,45.

Analyse (einschließlich 0,4 Mol H₂O): ber.r C 74,35 H 8,18
gef.r C 74,35 H 8,17·

L " J

Beispiel2

/Tß, 2 a (Z) , 3 OC (1E), W-3-l3-/3-( 3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)^-oxabicycloZ^.2.i7hept-2-yl7-1-propenyl7~benzoesäure

Beispiel 1, Teil G wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des Esters von Beispiel 1, Teil E, der /1B,2a(E),3(X-(1E),4-ß7-/3-/3-(3-Cyclohexyl -3-hydroxy-1-propenyl)-7-oxabicyclo^2.2.'i7hept-2-yl7-1-propenyl7-benzoesätire-methylester (hergestellt in Beispiel 1, Teil F) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; 5# MeOHZGH₂Cl₂) % ^O, 4-5. Analyse (einschließlich 0,86 Mol H₂O) ber.: C 75,35 H 8,24
gef.: C 75,35 H 8,01
15

Beispiel3 Z⁷FB,2 oc(Z) ,3ß, W-3-Z3-Z3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7~1-propenyl7-benzoesäure Beispiel Λ wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von (exo)0ctahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol das trans-0ctahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4

ΖΓ1Β,2 <x(E) ,3 <x,4ß)7-3-Z3-Z3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-1-propeny^-benzoesäure

A. ΖΓ1Β,2 (X(E) ,3λ ,4ß27-3-/^-/M3-Cyclohexyl-3-oxo--1-propyl )-7-oxabicyclo_</2.2. Λ 7hept-2-yl7-1 -propenyl7-benzoesäure-methylester

Eine Lösung von 408 mg (1 mMol) Enon (Titelverbindung D von Beispiel 1) in 20 ml was serf reierü Pyridin wird unter Rühren mit 38 mg (1 mMol, 4 Äquiv.) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in 150 ml Wasser gegossen, das 15 ml ge-

^Γ "---17- 34342ΑΒ

sättigte Natriumbicarbonatlösung enthält. Das Gemisch wird einige Minuten gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das Keton (Titelverbindung A) erhalten.

B. /Γΐβ,2 «.(Ε),3 oc,4ß}7-3-/3-^3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propyl) -7-oxabicyclO//2.2.17hept-2-yl7-1 -propenylZ-benzoesäure-methylester

Beispiel 1, Teil F wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des /riß,2 α(E),3 cc,^27-3-/3-/3-(3-Cyclohexyl-3-oxo-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-1-propenyl7-benzoesäure-methylesters das Keton (Titelverbindung A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. 15

G. /Tiß,2 λ(E) ,3 oC,A-ß27-3-/3-^3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propyl )-7-oxabicyclo/^2.2.17hept-2-yl7-1 -propenylZ-benzoesäure

Beispiel 1, Teil G wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Aiß ,2 (X(E) ,3 (X ,4ß)7-3-/3-/3-(3-Cyelohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-oxab icyclo/2.2.17hept-2-yl7-1-propenyl7-benzoesäure-methylester der Methylester (Titelverbindung B) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
25

Beispiel5 /Tß,2 ä(Z) ,3 oc(1E) , W-4-/5-/3-(3-Phenyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.I7hept-2-yl7-1-propenyl7-benzoesäure

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 4-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von 3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 2-0xo-2-phenäthyldimethylphqsphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt werden. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel

/⁷TB,2 oc(Z) ,3 oc(1E) ,^-J-^-^-O-nyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-1-propenyl7-"benzoesäure Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-0xo;-2-pentyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt wird. Es wird die {Kabelverbindung erhalten.

Beispiel 7 /Tß,2 <*(Z) ,3 <X(1E) , W-2-/5-/5-(3-Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-1 -propenyl) -7-oxabicyclo^2~. 2.17hept-2-yl7-1 -pr openy3/-benz oesäure

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von 3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 2-0xo-2-cyclohexylpropyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt werden. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele

/⁷TB,2 (x(Z) ,3 <K(1E) ,W-3-/5-/5-(3-Benzyl-3-hydroxy-1-propenyl )-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-1-propenyl7-benz oesäure
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2—Qxo-2-phenylpropyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt v/ird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

/⁷TB,2 ot (Z) ,3 oc (1E), W-^-/3-Z3-(3-Äthyl-3-hydroxy-1 -propenyl )-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-1-propenyl7-benzoesäure Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 4—Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von 3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 2-0xo-2-butyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt werden.Es wird die Titelverbindung erhalten.

L " j

γ "'-"Λ9 -

3 A 3 4 2 4"S

Beispiel 10

/Iß,2 CX-(Z) ,3B,W-3-/3-/3-/5-(p-Tolyl)-3-hydroxy-1-propenyl7-7-oxabicyclo/2".2.17hept-2-yl7-1 -propeny^-benz oesäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-0xo-2-(p-tolyl)--äthyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-

cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt wird..Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11

/Tß,2oc(Z) ,3ß,4-ß7-3-/5-/3-(3-Bütyl-3-hydrox7-1-propen73)-7-oxabieyclo/2\ 2.i7hept-2-yl7-1-propenylZ-benzoesaure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-0xo-2-hexyldimethylphosphonat anstelle von 2-Qxo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt wird. Es wird die Titel-

¹⁵ verbindung erhalten.

Beispiel 12

/Tß ,2 en (5Z) , 3ß, W-^zl~/3-/3-(3-Cyclopentyläthyl-3-hydroxy-1 -pr openyl) -^-oxabicyclo/^. 2.1_7liept-2-yl7-2-propenyl7-

²⁰ benzoesäure

Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß 4—Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von
3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 2-0xo-2-cyclopentylbutyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-

2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt werden. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13
/Tß, 2 Λ(5Z ), 3ß, 4ß7-2-/3-</3-( 3-Phenäthyl-3-hydroxy-1 -pro-

penyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-1-propenyl7benzoesäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von 3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 2-0xo-2-phenylbutyldimethylphosphonat anstelle von 2-Oxo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt werden. Es wird
die Titelverbindung erhalten.

_Γ — j:-20 -

343424"S

Beispiel 14 /ϊβ ,2 öl (5Z) , 3ß _?4ß7~3-/5-^3-(3-Cycloheptyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.27hept-2-yl7-1-propenyl/^benzoesäure

Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-0xo-2-cycloheptyläthyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 15 ΛΒ,2 ol(Z) ,3oc(1E) ,4ß7-3-/5-/3-(3-Cyclopentyl-3-hydroxy-1 -propenyl) ~7-oxabicyclo^2". 2.17hept-2-yl7-1 -propenyl7-

benzoesäure

Beispiel 4, 1 oder 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-0xo-2-cyclopentyläthyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt wird.

Es wird die Titelverbindung erhalten. '

Beispiel 16

/ϊβ, 2 ot (Z ) , 3 oc (1E) , 4ß7-4-/3-/3-( 3-Pbenyl-3-hydroxy-1 -propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.I7hept~2-yl7-1-propenylTbenzoesäure Das Verfahren der Beispieüß4, 1 oder 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 4-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von 3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 2-0xo-2-phenäthyldimethylphosphonat anstelle von 2-0x0-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 17

/Tß,2 oc(Z) ,3 öl (1E) ,4ß7-3-/3-/5-(3~Metnyl-3-hydroxy-1 -propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-1-propenyl7-benzoesäure

Das Verfahren der Beispiele 4, 1 oder 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-Oxo-2-propyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

3434243

Beispiel 18 /Iß,2 <x(Z) ,3 öl(1E) ,W-2-/3-/3-(3-Benzyl-3-liydroxy-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2". 2. i7hept-2-yl7-1 -propenyliy'-benzosäure Das Verfahren der Beispiele 4-, 1 oder 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphonium-

bromid anstelle von 3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniunibromid und 2-0xo-2-phenylpropyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethylphosphonat eingesetzt werden. Es wird die Titelverbindung erhalten. 10

Beispiel 19

^Tß,2oC(Z) ,3 (JQ(1E) , W-3-Z3-/3-(3-Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-1-propenyl)^-oxabicyclo^?.2.i7hept-2-yl7~1-propenyl7-benzoesäure

Das Verfahren der Beispiele 4, 1 oder 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-0xo-2-cyclohexylpropyldimethylphosphonat anstelle von 2-0xo-2-cyclohexyläthyldimethy-lphosphonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 20

/Γΐβ,2 α,3 (X(E),4ß)7-3-Z3-Z3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-1-vinyl7-phenyl- essigsäure

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß (exo)Octahydro-4,7-epoxy-isobenzofuran-1-ol anstelle von (exo)Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol und 3-Carbomethoxymethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von 3-Carbomethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid eingesetzt werden.

Es wird die Titelverbindung erhalten. 30

Beispiel 21

/Tiß,2λ,5α(E),4ß27~3-Z3-Z3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl) -7-oxabicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-1 -propenyl7 -phenylessigsäure

Das Verfahren von Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 3-Carbomethoxymethylbenzyltriphenylphosphonium-

343424Β

bromid anstelle von 3-Caxbomethoxybenzyltriphenylphosphoniuinbromid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 22 /!iß,2 OC,3 a(E),4ß27-3-^-/3-(5-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-

propenyl)-7-oxabicyclo/5.2.i7hept-2-yl7-1-vinyl^-benzoesäure 'Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß (exo)Octahydro-4_v7-epoxyisobenzofuran-1--ol anstelle von (exo)Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol eingesetzt wird. Es wird O die Titelverbindung erhalten.

15

20

30 35

L j

Claims

VOSSIUS ■ VOSSI US -TÄUCiHN £~R:--M E ij:N EMANN - RAUH

PATENTANWÄLTE

SIE BERTSTRASSE A · 8OOO MÖNCHEN 8O ■ PHONE: (O89) 474O75 TELECOPIER 089-472001 (GR.Hu.Ill) ■TELEX5-29453 VOPAT D

5 u.Z.: T 278 (Ra/H) 18, Sep.

Case: A-533,461-S

E.E. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.

'^-Oxabicycloheptan-substituierte-prostaglandin-phenyl carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung"

Patentansprüche

.J Verbindungen der allgemeinen Formel I

(CH_) COOR 20 / V" ^{2 n}

A-CH-R¹

OH

einschließlich aller Stereoisomeren davon, in der R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder ein

Alkalimetallatom bedeutet, 30 A eine der Gruppen -CH=CH- oder-(CH^)o~ darstellt,

R einen Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest bedeutet,

m den Wert O oder 1 und η den Wert O oder Λ haben.

35 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet.

L J

5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -(CHo)p- bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3 der allgemeinen Formel I, in der R einen Cycloalkylrest bedeutet.

5- Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexylgruppe bedeutet.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 d-er allgemeinen Formel I, in der der Rest -COOR in meta-Stellung gebunden ist.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche Λ bis 6 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert O haben.

10. /Tß,2 a (Z) ,3 α.0Ε), W-3-Z3-Z3-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-1 -propenyl) ^-oxabicyclo-/^. 2.17hept- 2-yl7-1 -propenyl/-benzoesäure oder ihr Methylester einschließlich aller Isomeren von beiden.

11. /iß,2c* (E) ,3 c*(1E) , W-3-/3V3"-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-ι-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-1-propenyl7- benzoesäure oder ihr Methylester einschließlich aller Isomeren von beiden.

12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 der allgemeinen

Formel I zur Verwendung bei der Verhinderung von Thrombozytenaggregation.

- ⁵ -" * 3434243

Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

Arzneimittel zur Verhinderung von Tnrombozytenaggregation, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür. 10

L J