CH626598A5 - - Google Patents

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CH626598A5
CH626598A5 CH809276A CH809276A CH626598A5 CH 626598 A5 CH626598 A5 CH 626598A5 CH 809276 A CH809276 A CH 809276A CH 809276 A CH809276 A CH 809276A CH 626598 A5 CH626598 A5 CH 626598A5
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CH
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hept
endo
trans
ene
bicyclo
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CH809276A
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Hiromi Shimomura
Akihiko Sugie
Junki Katsube
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Bicyclohepten- bzw. Bicycloheptan-Derivate der Formel:
HO
(Id)
25 worin bedeuten:
A einen C2- bis C4-Alkylenrest;
B und X jeweils einen Äthylen- oder Vinylenrest;
Rj ein Wasserstoffatom, einen Ci- bis C8-Alkylrest, C4-bis C8-Alkoxyalkyl-, C5- bis C7-Cycloalkyl-, C5- bis C8-Cyclo-30 alkylalkyl-, Aryl-, C7- bis C10-Arylalkyl-(Aralkyl)- oder C7-bis C10-Aryloxyalkylrest und
Z einen Carboxyl-, C2- bis Cs-Alkoxycarbonyl- oder Ca-bis Cs-Carbamoylrest,
sowie ihrer nicht-toxischen Salze, im Falle, dass der Rest Z für 35 einen Carboxylrest steht.
Es war eine Verbindung der Formel:
0 —
0
CH
2 - CH = CH - (CH2)3 - COOH
(CH2)4 - CH3 (PGH2)
I
l
OH
bereits bekannt [Proc. Nat. Acad. Sei. (USA) 71 (1974), 345], welche eine ausgeprägte induzierende Wirkung auf die Blut-plättchen-Agglutination entfaltet. Auch schon bekannt [J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971), 2815] war eine Verbindung der Formel:
(CH2)gCOOH
H
CH = CH - C - CcHin t /x 511
H
OH
welche die enzymatische Bildung von Prostaglandin Ea aus 8,11,14-Eicosatriensäure hemmt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch eine Äthylen- oder Vinylengruppe an Stelle der Endoperoxidgruppe des PGH2 sowie auch durch eine Doppelbindung in der die Carboxylgruppe tragenden Seitenkette 50 aus. Darüber hinaus weisen sie in pharmakologischer Hinsicht ein wesentlich anderes Verhalten und insbesondere eine kurative oder prophylaktische Wirkung gegenüber gastrointestina-len Geschwüren auf.
Unter C2- bis C4-Alkylenresten sind Alkylenreste mit 2 bis 55 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthylen-, Propylen- und Butylenreste, zu verstehen. Unter Cj- bis C8-Alkylresten sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Pentyl-, a-Methyl-n-pen-tyl- oder a,a-Dimethyl-n-pentylreste, zu verstehen, so Bevorzugte Beispiele der C4- bis C8-Alkoxyalkylreste sind Äthoxyäthyl-, Äthoxypropyl-, Pentoxymethyl-, Pentoxyäthyl-, Hexoxyäthyl- oder Hexoxymethylreste.
Bevorzugte Beispiele für Cs- bis C7-Cycloalkylreste bzw. C5- bis C8-Cycloalkylalkylreste sind Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 65 Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthyl-reste.
Bevorzugte Beispiele der Arylreste sind Phenyl- und mit Cj- bis C4-Alkylresten, Cj- bis C4-Alkoxyresten oder Halogen
3
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atomen substituierte Phenylreste. Bevorzugte Beispiele der C7- bis C10-Arylalkylreste sind Benzyl-, Phenäthyl- und Phe-nylpropylreste.
Bevorzugte Beispiele der C7- bis C10-Aryloxyalkylreste sind Alkylreste mit gegebenenfalls halogensubstituierten, z.B. chlor- oder bromsubstituierten, oder mit Q- bis C4-Alkyl-oder Ci- bis C4-Alkoxyresten substituierten Phenoxyresten.
Bevorzugte Beispiele der Çr bis Cs-Alkoxycarbonylreste sind Methoxycarbonyl- und Äthoxycarbonylreste. Bevorzugte Beispiele der Ct- bis Cs-Carbamoylreste sind Carbamoyl-Monoalkylcarbamoyl-, z.B. N-Methylcarbamoyl- oder N-Äthylcarbamoylreste, sowie N,N-Dialkylcarbamoyl-, z.B. N-Dimethylcarbamoyl- oder N,N-Diäthylcarbamoylreste.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Bicycloheptene und Bi-cycloheptane der Formel Id besitzen verschiedene günstige pharmakologische Wirkungen und eignen sich als Antimagen-geschwürmittel, Inhibitoren der Magensaftsekretion, Steuerstoffe für das Zentralnervensystem und weheneinleitende Mittel.
Im einzelnen hat es sich gezeigt, dass die Bicyclohepten-Derivate der Formel Id eine Antigastrointestinalgeschwür-Aktivität entfalten, d.h. sie inhibieren eine übermässige Sekretion der Magensäure sowie die Bildung von Gastrointestinalge-schwüren oder aber sie vermögen bei Säugetieren und Menschen Gastrointestinalgeschwüre zu heilen.
Ferner besitzen die Bicyclohepten-Derivate der Formel Id eine merkliche Antireserpin- oder Antitetrabenazin-Aktivität und können somit als psychotrope Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva, verwendet werden.
Schliesslich hat es sich noch gezeigt, dass die Bicyclohepten-Derivate der Formel Id eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben und folglich als weheneinleitende Mittel zum Einsatz gebracht werden können.
Erfindungsgemäss werden neue Bicyclohepten-bzw.-hep-tan-Derivate der Formel:
worin die Reste A, B, X, Ra und Z die angegebene Bedeutung besitzen, durch Reduktion einer entsprechenden Carbonylver-bindung der Formel:
io mit einem Reduktionsmittel hergestellt. Für diese Reduktion eignen sich sämtliche bekannten Reduktionsmittel, die ohne Angriff der Ester- oder Säureester oder der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen lediglich ketonische Carbonylreste zu reduzieren vermögen. Beispiele für solche Reduktionsmittel 15 sind Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- oder Zinkborhydride, Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkoxyborhydride, beispielsweise Natriumtrimethoxy-borhydrid, Aluminiumalkoxide, z.B. Aluminiumisopropoxid, Aluminiumäthoxid und dergleichen.
20 Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, von Dioxan, Tetrahydro-furan oder Dimethoxyäthan, durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen können je nach der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Reduktionsmittel sehr verschieden sein. 25 Die Reaktionstemperatur kann von -20 bis +20 °C reichen.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen Bicycloheptan-Deri-vate lassen sich in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abtrennen und reinigen.
30 Sofern der Rest Z die Bedeutung —COOH besitzt, können die Bicycloheptene und Bicycloheptane der Formel Id in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt werden.
Die pharmakologisch unbedenklichen Salze der Bicyclo-hepten-Verbindungen sind diejenigen mit pharmazeutisch un-35 bedenklichen Metallkationen, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium* und Calcium- oder Ammonium- oder Aminkationen.
Die neuen Bicyclohepten-Derivate können oral oder subungual oder durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion in einer täglichen Dosis von etwa 1 bis 100 40 mg/kg Körpergewicht (als Magensäuresekretioninhibitoren und Magengeschwüre verhindernde oder heilende Mittel) und etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht (als Antidepressiva) verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsmaterialien 45 lassen sich nach den im folgenden näher beschriebenen Reaktionen und Massnahmen herstellen. Die Bicyclohepten-Ver-bindungen der Formel IV werden entsprechend der Schrittfolge in den Reaktionsschemata A und B hergestellt.
Reaktionsschema A:
0
-Jk
0
V
0 (1)
■> > >
'0H -0H
(2)
oh
0AC
(3)
0
r\ry
OTl
M
~ ccr
(5)
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->—> 3
-* 3
Reaktionsschema A (Fortsetzung):
» 3
A-COOH
y\.
CHO
/
>S
(8)
OH
fi V
ü.— L
(7)
A-Z
%
0
A-Z
[iVa]
[iVb]
0
Im Reaktionsschema A besitzen die Reste A, B, Z und Ri die angegebene Bedeutung. Der Rest Ac steht für einen Acyl-rest oder einen N-Alkylcarbamoylrest.
OH 'OAC
Reaktionsschema B:
CHO
OAC
:ho
-OAC
(3')
CH.~0H
- • OAC
(13)
n* T
OH
UV)
-7
(15)
- CHO
(18)
(16)
'(17)
A-Z R.
1 [ IV c ]
u
A-Z
L1 v G. j
In dem Reaktionsschema B besitzen die Reste A, B, Rt, Z 65 anierung und Hydrolyse. Die Umwandlung der Verbindung 4
und Ac die angegebene Bedeutung. zur Verbindung 5 umfasst eine Hydrolyse, Lactonisierung und
Die Verbindung 4 erhält man aus der Verbindung 1 durch gegebenenfalls Reduktion. Die Verbindung 5 wird unter Bil-
die Schrittfolge Reduktion, Monoacylierung, Tosylierung, Cy- dung eines Hemiacetals reduziert und mit einem Wittig-Rea-
5
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gens behandelt, wobei eine Carbonsäureverbindung 6 entsteht. Die Verbindung 6 wird weiter verestert oder mit einem Amin behandelt, wobei eine Verbindung 7 entsteht. Die Verbindung 7 wird mit dem Collins-Reagens oxidiert und mit einem Wit-tig- Reagens umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel IVa erhalten wird.
Anderseits wird die Aldehydverbindung 8 mit einer kataly-tischen Menge Essigsäure und Piperidin epimerisiert und anschliessend mit einem Wittig-Reagens zu der Verbindung der Formel IVb umgesetzt. Die Umwandlungen der Verbindung 3 in die Verbindungen IVc und IVd sind im Reaktionsschema B dargestellt.
Die Umwandlungen der Verbindung 3 zur Verbindung 16 umfasst die Reihenfolge Oxidation, Epimerisierung, Reduktion, Tosylierung, Cyanierung und gegebenenfalls Reduktion. Die Umwandlungen der Verbindung 16 zu den Verbindungen IVc und IVd laufen nach praktisch denselben Stufen ab, wie sie im Reaktionsschema A dargestellt sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Derivate besitzen drei Asymmetriezentren. Demzufolge fallen unter die angegebene Formel sämtliche Stereoisomeren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Die in den Beispielen angegebenen Werte für die IR-Spektren wurden mit einem handelsüblichen Spektralphotometer aufgenommen. Die in den Beispielen angegebenen Kernresonanzspektren wurden ebenfalls mit einem handelsüblichen Gerät mit TMS als innerem Standard aufgenommen.
Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1
Eine Lösung von 3,08 g 2,3-Endobishydroxymethylbicy-clo[2,2,l]hept-5-en in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml Pyridin wird bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C mit 2,4 g Pivaloylchlorid versetzt. Dann wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und schliesslich in 100 ml Benzol eingegossen. Die erhaltene Benzolschicht wird mit 30 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,2 g eines öligen Rohprodukts, das auf Aluminiumoxid chromatographiert wird.
Mit einem 10:1-Benzol/Äthyläcetat-Gemisch werden 3,4 g eines öligen 2-Endo-hydroxymethyl-3-endopivaloyloxyme-thylbicyclo[2,2,l]hept-5-ens eluiert.
IRvSJ? (cm-1): 3600-3200, 2975, 2925, 2875,1730, 1480,1280, 1160.
Beispiel 2
Eine Lösung der 3,4 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Endohydroxymethyl-3-endopivaloyloxymethylbicy-clo[2,2,ljhept-5-ens in 10 ml trockenem Benzol und 10 ml Pyridin wird bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C mit 2,8 g p-To-luolsulfonylchlorid versetzt, worauf die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht und dann noch 1 h lang bei einer Temperatur von 70 °C gerührt wird. Hierauf wird die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 100 ml Benzol und 30 ml 10%iger Salzsäure eingegossen. Die sich hierbei bildende organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,7 g des gewünschten Tosylat-Derivats in öliger Form erhalten werden. Das erhaltene ölige Tosylat-Derivat wird 1 h lang mit NaCN in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 95 bis 110 °C umgesetzt, wobei 3,0 g des gewünschten 2-Endocyanomethyl-3-endo-pivaloyloxymethylbicyclo[2,2,l]-
hept-5-ens erhalten werden.
IR v mix.; 2975, 2925, 2875, 2250, 1730, 1480, 1280, 1160.
Die erhaltenen 3,0 g des Cyanomethyl-Derivats werden in 13 ml einer 20%igen Natriumhydroxidlösung eingetragen und darin 7 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zum Ansäuern mit konzentrierter HCl versetzt. Nun wird das saure Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Schliesslich wird die gewünschte ölige Substanz mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Hierbei werden 2,0 g eines öligen 2-Endohydroxymethylbicyclo[2,2,2]hept-5-en-5-endo-
essigsäurelactons erhalten.
IRvSS; 2975, 2925, 2875,1740,1480,1430,1390,1350, 1320,1260,1160,1150,1100,1040.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 150 ml trockenem Dichlormethan und 28 g Collins-Reagens (vgl. J.C. Collins und Mitarbeiter in «Tetrahedron Letters», Seite 3363-1968) wird bei einer Temperatur von etwa 10 °C unter Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren mit einer kalten (0 bis 10 °C) Lösung von 3,0 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten
2-Endohydroxymethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo-
[2,2,l]hept-5-ens in 100 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Nach weiterem lOminutigen Rühren werden 100 ml trockenes Benzol zugesetzt. Dann wird das Gemisch filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wird. Hierbei wird ein öliges 2-Endoformyl-Derivat erhalten. Das erhaltene Endoformyl-Derivat wird in 200 ml Benzol gelöst und tropfenweise mit 10 Tropfen Piperidin und 10 Tropfen Essigsäure versetzt. Dann wird die Reaktionslösung 2,5 h unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 5 %iger Salzsäure, einer wässrigen NaHC03—Lösung und Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,5 g eines öligen 2-Exoformyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,l]-
hept-5-ens erhalten werden.
Kernresonanzspektrum in CC14: 9,7 (Formylproton). Das erhaltene Exoformyl-Derivat wird in absolutem Äthanol bei einer Temperatur von 0 bis 10 °C mit Natriumborhydrid reduziert, wobei ein öliges 2-Exohydroxymethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo-
[2,2,l]hept-5-en erhalten wird.
Entsprechend den in Beispiel 2 geschilderten Massnahmen erhält man 1,1 g eines öligen
2-Endohydroxymethyl-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,l]-hept-5-ens.
IR v™x.; 3400, 2225,1430, 1350,1260, 1180.
Beispiel 4
Eine gerührte Lösung von 2,9 g des gemäss Beispiel 2 hergestellten 2-Endohydroxymethylbicyclo[2,2,1]-
hept-5-en-3-endoessigsäurelactons in 30 ml Toluol wird nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von -70 °C tropfenweise unter Rühren mit 3,0 g Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 1 h lang bei einer Temperatur von -70 °C weitergerührt, worauf vorsichtig eine Lösung von wässrigem Ammoniumchlorid zugesetzt wird. Dann wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein öliges Hemiacetal erhalten wird.
Gleichzeitig werden 15,58 g 4-Carboxybutyltriphenylphos-phoniumbromid in eine aus Natriumhydrid (65 %, 2,6 g) und Dimethylsulfoxid zubereitete Lösung von Natriumdimethylsul-finylcarbanid eingetragen, worauf die Mischung 10 min lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt wird. Dann wird das erhaltene Wittig-Reagens tropfenweise mit dem in der ge5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
schilderten Weise hergestellten Hemiacetal in 5 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wird es mit 50 ml Benzol verdünnt und in Wasser eingegossen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann wird die gewünschte Carbonsäure mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Carbonsäure-Rohderivat erhalten wird. Dieses wird mit Methanol und konzentrierter Schwefelsäure (in Spuren) ver-estert, wobei das gewünschte Carboxylat als Rohprodukt erhalten wird. Bei einer Reinigung durch Chromatographieren auf Silikagel erhält man 3,8 g des gewünschten öligen 2-Endo-hydroxymethyl-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bi-cyclo[2,2,l]hept-5-ens.
IR 3600-3200, 2950, 2850,1740, 1440, 1240, 1160.
Beispiel 5
Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 4 wird 1 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten
2-Endohydroxymethyl-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,l]-hept-5-ens mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, mit dem Wittig-Reagens (4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid) behandelt und schliesslich verestert, wobei 600 mg des gewünschten
2-Endohydroxymethyl-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexe-
nyl)-bicycIo[2,2, l]hept-5-ens in öliger Form erhalten werden.
IRv™£; 3600-3200, 2950, 2850,1740, 1440, 1240,1160.
Beispiel 6
Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 3 werden 500 mg des gemäss Beispiel 4 hergestellten 2-Endohy droxymethyl-3 -endo- (6 ' -carbomethoxy-2 ' -cis-hexe-
nyl)-bicyclo[2,2, l]hept-5-ens mit Collins-Reagens zu einem öligen 2-Endoformyl-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-
bicyclo[2,2,l]hept-5-en oxidiert.
Eine kalte (5 °C) Suspension von Natriumhydrid (65 %, 83 mg) in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 500 mg Dimethylhexanoylmethylphosphonat in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt und dann auf eine Temperatur von 5 °C abgekühlt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nun mit einer Lösung des in der geschilderten Weise hergestellten Endofor-myl-Derivats in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2 h wird Essigsäure zugesetzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Verdampfungsrückstand wird in Benzol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Beim Chromatographieren auf Silikagel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel erhält man 580 mg des gewünschten
2-Endo-(3'-oxo-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-
2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens in öliger Form.
IRv^; 3050, 2950, 2875, 1740, 1695,1670, 1620, 1440, 1360, 1240, 1200, 1170.
In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung des gemäss Beispiel 5 hergestellten
2-Endohydroxymethyl-3 -exo- (6 ' -carbomethoxy-2' -cis-hexe-
nyl)-bicyclo[2,2, l]hept-5-ens ein öliges
2-Endo-(3'-oxo-l'-trans-octenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo]2,2,l]hept-5-en.
IR F* 3050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, 1620, 1460, 1440, 1360,1240, 1160.
In entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Wittig-Reagens Dimethylhexanoylmethylphpsphonat durch andere Wittig-Reagenzien (vgl. «J. Am. Chem. Soc.», Band 91, Seite 5675 — 1969 — und «Chem. Rev.», Band 74, Seite 87) erhält man folgende Verbindungen:
2-Endo-(3'-oxo-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-exo-(6'-car-
bomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,llhept-5-en (ölige Substanz).
3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1670, 1620, 1450, 1420, 1380.
2-Endo-(3'-oxo-l'-trans-butenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-
2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR v™*; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690,1670, 1620, 1440, 1370.
Beispiel 7
Entsprechend den Ausführungen in Beispielen 3 und 6 werden 2,6 g des gemäss Beispiel 6 hergestellten 2-Endoformyl-3 -endo- (6 ' -carbomethoxy-2 ' -cis-hexenyl)-
bicyclo[2,2, l]hept-5-ens epimerisiert und mit dem Wittig-Reagens Dimethylhexanoyl-methylphosphonat umgesetzt, wobei 2,8 g eines öligen 2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-
2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens erhalten werden.
IRvS£; 3050, 2950, 2875,1740, 1700, 1670,1620, 1440, 1360, 1240, 1200, 1170.
In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2-Exo-(3 '-oxo-1 '-trans-octenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-
2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv™"; 3050, 2950, 2875,1740, 1695,1670, 1620, 1460, 1360, 1240, 1170.
2-Exo-(3'-oxo-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbo-
methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR V™*; 3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690,1660,1620, 1460, 1420, 1380.
2-Exo-(3'-oxo-4',4'-dimethyl-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-
carbomethoxy-2 '-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en (ölige Substanz).
IRvJ^; 3050, 2950, 2925, 2875, 1740,1690, 1620, 1460, 1360.
2-Exo-(3'-oxo-7'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbo-
methoxy-2 ' -cis-hexenyl) -bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv^£; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620, 1440, 1370.
2-Endo-(3'-oxo-l'-trans-butenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-
2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv2£; 3050, 2950, 2850,1740, 1690, 1670, 1620, 1440, 1370.
2-Exo- (3 '-oxo-4' -cyclohexyl-1 ' -trans-butenyl) -3 -endo-(6 ' -
carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv^; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1660,1620, 1450, 1380, 1240.
2-Exo-(3'-oxo-4'-phenyl-l'-trans-butenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR 3050, 2950, 2850,1740, 1690, 1670, 1620, 1440, 1370.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
626 598
2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-propenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-
2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRvS«; 3050, 2950, 2925, 1740> 1690' 1470' 1370> 134°. 1280.
2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-4'-amyloxybutenyl)-3-endo-(6'-carbo-
methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv™x.; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1620, 1440, 1360. 2-Exo-(3'-oxo-5'-äthoxy-l'-trans-pentenyl)-3-endo-(6'-car-
bomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv££; 3050, 2975, 2875, 1740, 1700,1670, 1620, 1440, 1380, 1360, 1250, 1180.
2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-4'-phenoxybutenyl)-3-endo-(6'-carbo-
methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo]2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv£'£; 2950, 2875, 1740, 1690, 1620,1600,1500,1440, 1370, 1220j 1170.
2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-4'-p-fluorphenoxybutenyl)-3-endo-
(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR vmax! 2950, 2850, 1740, 1695,1620, 1600,1500,1440, 1220, 1110.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1,1 g des gemäss Beispiel 2 hergestellten 2-Endocyanomethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,l] hept-5-ens in 25 ml Methanol und 20 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man 200 mg eines öligen 2-Endocyanomethyl-3-endohydroxymethylbicyclo[2,2,l]-hept-5-ens.
IR v mix.; 3650-3150, 3050,2950, 2250, 1420,1340. Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4,5 g des Endohydroxymethyl-Derivats ein öliges
2-Exoformyl-3-endocyanomethylbicyclo[2,2,l]hept-5-en. Kernresonanzspektrum in CC14: 9,75 ppm (Formylproton). Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 7 erhält man unter Verwendung des in der geschilderten Weise hergestellten 2-Exoformyl-Derivats bei der Umsetzung mit dem Wittig-Reagens Dimethylhexanoylmethylphosphonat 4,2 g eines öligen
2-Exo-(3 ' -oxo-1 '-trans-octenyl)-3 -endocyanomethylbicyclo-[2,2,l]hept-5-ens.
IRv™"; 2950, 2925, 2875, 2250, 1695, 1670, 1620, 1480, 1460, 1420, 1370,1340.
In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
thylbicyclo[2,2,1 ]hept-5 -en (ölige Substanz).
IRVmax.; 3050, 2950, 2875, 2250,1690,1660,1620, 1460, 1420,1380, 1340, 1220,1180.
2-Endo-(3 '-oxo-1 '-trans-octenyl)-3-exocyanomethylbicyclo-
[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv££; 3050, 2950, 2875, 2250, 1700, 1670, 1630, 1480, 1460, 1420,1340.
2-Endo-(3'-oxo-l'-trans-4'-methyloctenyl)-3-exocyanome-
thylbicyclo[2,2, l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRvSü; 3050, 2950, 2925, 2875, 2250, 1710, 1660, 1620, 1460, 1420, 1380, 1340, 1220.
2-(4'-Phenyl-3'-oxo-l'-trans-butenyl)-3-cyanomethylbicyclo-
[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR Vmix.; 3060, 2960, 2930, 2850, 2250, 1690, 1670,1620, 1460, 1370.
Beispiel 9
700 mg des gemäss Beispiel 3 hergestellten 2-Endohydroxymethyl-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,l]-hept-5-ens werden unter Atmosphärendruck mit 5 % Pd auf C in Methanol hydriert. Die erhaltene methanolische Lösung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert, worauf das Filtrat eingeengt wird. Hierbei erhält man 700 mg eines öligen 2-EndohydroxymethyI-3-exocyanomethylbicycIo[2,2,l]-heptans.
IRvS«.; 3600-3100, 2925, 2225, 1450,1420. Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 8 erhält man unter Verwendung des in der geschilderten Weise hergestellten Endohydromethyl-Derivats 710 mg eines öligen 2-Endo-(3'-oxo-l'-trans-4'-äthyloctenyl)-3-exocyano-methylbicyclo[2,2,l]heptans.
IR vmax.J 2950, 2875, 2250,1690, 1660,1620,1460, 1420, 1380.
V erfahrensbeispiele Beispiel I
Eine Lösung mit 500 mg des gemäss Beispiel 7 hergestellten
2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-
2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens wird unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von —20 °C in ein Gemisch aus Zinkborhydrid, das aus 680 mg wasserfreien Zinkchlorids und 380 mg Natriumborhydrid in Dimethoxyäthan hergestellt worden war, eingetragen. Nach beendetem Eintragen wird das Rühren 4 h lang bei einer Temperatur von -20 °C und dann eine weitere h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Verbrauch des überschüssigen Zinkborhydrids durch Zugabe von Aceton wird das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei ein sirupöser Rückstand anfällt. Dieser wird durch Zugabe einer wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die hierbei gebildete ölige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei eine ölige Substanz erhalten wird. Diese wird auf Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Benzol erhält man 450 mg eines öligen 2-Exo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbo-methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens. IR v™?; 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 285Ö, 1740, 1450, 1430,1360.
In entsprechender Weise erhält man folgende Verbindungen:
2-Endo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-exo-(6'-carbo-
methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv™"; 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740,1450, 1430,1360.
2-Exo-(3'-hydroxy-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-
carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR v™™; 3650, 3200, 3050, 2950, 2925, 2850,1740, 1450, 1430, 1370, 1210.
2-Endo-(3'-hydroxy-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-exo-(6'-
carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR"ma?; 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1370, 1210.
5
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45
50
55
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65
626 598
2- (Exo- (3 ' -hy droxy-4' ,4 ' -dimethyl-1 ' -trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo-[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv5!x"> 3600-3200, 3050, 2950, 2875,1740, 1460,1420, 1360, 1330, 1210, 1160. 2-Exo-(3'-hydroxy-7'-methyl-l'-trans-octenyl)-
3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]- . (ölige Substanz).
3600-3200, 3050, 2975, 2950, 2850,1740,1450, 1430,1370,1210.
2-Endo-(3 '-hydroxy-1 '-trans-butenyl)-3-exo-(6 '-carbo-
methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR "m"™; 3600, 3200, 3050, 2950, 2850,1740,1450,1370, 1340, 1240, 1160.
2-Exo- (3 ' -hydroxy-4 ' -cyclohexyl-1 ' -trans-butenyl)-3 -endo-
(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR "max.! 3600-3200, 3050, 2900, 2850,1740, 1480, 1440, 1330, 1240.
2-Exo-(3'-hydroxy-l'-transpropenyl)-3-endo-(6'-carbo-
methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv££; 3600-3150,2950, 2875, 1740, 1470, 1420,1390, 1180.
2-Exo-(3'-hydroxy-4'-phenyH'-trans-butenyl)-3-endo-(6'-
carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 1740, 1600, 1500, 1450,1440,1360, 1340,1240.
2-Exo- (3 '-hydroxy-4 ' -amyloxy-1 ' -trans-butenyl)-3 -endo- (6 ' -
carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR v^àxJ 3600-3200, 2950, 2850, 1740, 1480, 1450,1440, 1360,1310, 1210, 1110.
2-Exo-(3'-hydroxy-5'-äthoxy-l'-trans-pentenyl)-3-endo-(6'-
carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en
(ölige Substanz).
IR v™™; 3600-3200, 3050, 2975, 2875, 1740, 1440, 1380, 1360,1250', 1110.
2-Exo-(3 ' -hydroxy-1 ' -trans-4'-phenoxybutenyl)-3 -endo-(6 ' -carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en
IR vmlx' 3600-3200, 2975, 2875, 1740, 1610, 1500, 1440, 1220, 1170.
2-Exo- (3 ' -hydroxy-1 ' -trans-4 ' -p-fluorphenoxybutenyl)-3 -endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo-s [2,2,l]hept-5-en.
IR v S"; 3600-3200, 2975, 2850, 1740,1600, 1500, 1440, 1220, 1110.
2-Endo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbo-methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en io (ölige Substanz).
IR v£àx ; 3600-3200, 3050, 2950, 2925,2850, 1740,1440, 1360, 1250, 1160.
Beispiel II
is Entsprechend den Ausführungen von Beispiel I erhält man durch Reduktion des Oxoderivats die folgenden Verbindungen. Die Ausgangsmaterialien werden entsprechend den Ausführungen von Beispiel 8 hergestellt. 2-Exo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endocyanomethylbi-20 cyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv™?; 3600-3200, 2950, 2925,2850,2250,1460,1420, 1340.
2-Exo-(3'-hydroxy-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-endocyano-25 methylbicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IR vS; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2875,2250,1460, 1420,1380, 1340,1250.
2-Endo-(3'-hydroxy-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-exocyano-30 methylbicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRv££; 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 2250,1460,1420, 1380,1250.
2-Endo- (3 '-hydroxy-1 ' -trans-octenyl)-3 -exocyanomethylbi-35. cyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz).
IRvSS; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 2250,1460, 1420, 1340.
2-Endo-(3'-hydroxy-4'-äthyl-l'-trans-octenyl)-3-exocyano-40 methylbicyclo[2,2,l]heptan (ölige Substanz).
IRv™?; 3600-3200, 2950, 2875,1460, 1420, 1400, 1330, 1140.
s

Claims (3)

  1. 626 598
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Bicyclohepten- bzw. -heptan-Derivate der Formel:
    A-Z
    worin bedeuten:
    A einen C2- bis C4-Alkylenrest;
    B und X jeweils einen Äthylen- oder Vinylenrest;
    Rj ein Wasserstoffatom, einen Ci- bis Cg-Alkyl-, C4- bis Cg-Alkoxyalkyl-, Cs- bis C7-Cycloalkyl-, Cs- bis C8-Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, C7- bis C10-Arylalkyl- oder C7- bis C10-Aryl-oxyalkylrest und
    Z einen Carboxyl-, C2- bis Cs-Alkoxycarbonyl- oder Q-bis Cs-Carbamoylrest,
    und ihrer nicht-toxischen Salze, wenn Z den Carboxylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Bicyclohepten-bzw. -heptan-Verbindung der Formel:
    A-Z
    15
    worin die Reste A, B, X, Rt und Z die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Metallborhydrid verwendet.
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