<Desc/Clms Page number 1>
Es ist bekannt, dass PGF -Prostaglandine, insbesondere PGF g (5c, 13t-9ss, lla, 15S-trihydroxy- prostadiencarbonsäure), wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und insbesondere auf den Bronchienmuskel relaxierend wirken und damit zum Behandeln von Asthma geeignet sind.
PGF ss -Prostaglandine wurden bisher stets durch Reduzieren der entsprechenden PGEProstaglandine
EMI1.1
hergestellt, jedoch wurde hiebei, gleichgültig ob die Reduktion mittels gemischter Hydride, z. B. Alkalimetallborhydride, oder, falls möglich, katalytisch durchgeführt wurde, ein Gemisch der beiden
EMI1.2
in seine Bestandteile getrennt werden musste und hiebei die PGF-Derivate nur mit einer 50% nicht ss übersteigenden Ausbeute lieferte.
Eine solche Arbeitsweise ist beispielsweise in der DE-OS 2318785 beschrieben.
EMI1.3
EMI1.4
worin RI eine Acylgruppe bedeutet und K und L die Seitenketten in 8-Stellung bzw. in 12-Stellung des Prostaglandins darstellen ist gemäss einem gleichaltrigen Vorschlag der Patentinhaberin dadurch gekennzeichnet, dass die 9-Hydroxygruppe eines PGF-Prostaglandins der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin K und L die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit einer Verbindung der allge-
EMI1.6
eines Wasserstoffacceptors selektiv verestert wird.
In Anlehnung an diesen gleichaltrigen Vorschlag der Patentinhaberin bezieht sich nun die Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen PGF-Prostaglandinen der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in welcher R eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel-CH, OH oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-COR''', worin Reine Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -ORIV mit der Bedeutung von Wasserstoff. einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, einer Trihalogenalkylgruppe oder eines pharmazeutisch annehmbaren Kations für RIV ist, darstellt, H1.
Wasserstoff oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel-CORb mit der Bedeutung von Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen oder einer Gruppe der allgemeinen Formel Ph- (CH2) n1' worin n, gleich ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und Ph eine gegebenenfalls durch zumindest ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe und/oder Cycloalkyl-alkylgruppe substituierte Phenylgruppe ist, oder der Gruppe der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X für den Rest-CH2-, Sauerstoff oder Schwefel steht
EMI2.3
Hydroxygruppe und der andere dieser Reste Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet,
R. und R 5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen, n gleich ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, Re für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI2.4
EMI2.5
16R-Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt. Die obige Ausnahmebestimmung für R4 und R s dient zur Abgrenzung gegenüber der DE-OS 2537406 der Patentinhaberin.
Dieses Verfahren ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass die 9a -Hydroxygruppe eines PGFα-Prostaglandins der allgemeinen Formel
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Alkylgruppe oder eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen ist, für RI'1 darstellt, A, R , R s, R e und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z und einer der Reste R'2 und RI eine geschützte Hydroxygruppe wie eine Acyloxygruppe oder eine an den Ring bzw.
an die Seitenkette über ein Äthersauerstoffatom gebundene Schutzgruppe und der andere dieser Reste R'2 und R'3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Rb-COOH mit der oben angegebenen Bedeutung für Rb in Anwesenheit eines Wasserstoffacceptors und in Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel Mv Y 3 mit der
EMI3.2
der Bedeutung einer Alkyl-, einer Dialkylamino- oder einer Arylgruppe für Y zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
EMI3.4
worfen und gegebenenfalls verseift, erneut verestert oder in Salze übergeführt wird.
Diese Arbeitsweise ist der FR-PS Nr. 2. 166. 195 nicht zu entnehmen, gemäss welcher durch Acylieren von PGF -Prostaglandinen die entsprechenden PGFa -9-Acyloxy-Prostaglandine, durch Acy-
EMI3.5
Herstellen von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist somit auch ein neues Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
In den in der Beschreibung aufscheinenden Formeln besagen Stufenlinien (H) H) nn), dass sich die zugehörigen Substituenten in a-Stellung, also unterhalb der Ebene des Ringes bzw. der Seitenkette befinden, wogegen keilförmige Valenz striche (-) besagen, dass sich die zugehörigen Substituenten in ss-Stellung, also oberhalb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette befinden.
Da im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens die Veresterungsaktion selektiv ablaufen muss, ist in den als Ausgangsstoff verwendeten PGF-Prostaglandinen lediglich die 9a-Hydroxygruppe frei und ungeschützt, wogegen die andern Hydroxygruppen, insbesondere die in 11-Stellung und die in 15-Stellung befindliche Hydroxygruppe, durch übliche Schutzgruppen, insbesondere durch Veräthern geschützt sind und hiebei die Äthergruppen unter milden Reaktionsbedingungen abspaltbar sein sollen.
Die erwähnte Veresterungsreaktion, im Rahmen derselben die in 9-Stellung befindliche Hydroxygruppe vollständig invertiert wird, ist nicht nur im Hinblick darauf beachtenswert, als sie die gewünschte Verbindung in praktisch quantitativer Ausbeute liefert, sondern auch im Hinblick darauf äusserst günstig, dass bei den meisten der üblicherweise angewendeten Methoden zur Totalsynthese von in der Natur vorkommenden Prostaglandinen und den Prostaglandinen ähnlichen Verbindungen ein PGF -Prostaglandin mit in 9-Stellung befindlicher ungeschützter Hydroxygruppe und in 11-Stellung und in 15-Stellung befindlichen geschützten Hydroxygruppen als Zwischenprodukt auf-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
inerten Lösungsmitel, vorzugsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol oder Toluol, lineraren oder cyclischen Äthern, z.
B. Äthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen z. B. Dichlormethan oder Dichloräthan, vorgenommen.
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung MV Ya, die veresternde Säure und der Wasserstoffacceptor in einer Menge von zumindest 1, 5 Mol pro Mol Alkohol, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 4 Mol pro Mol Alkohol, eingesetzt.
EMI4.2
P, wobei, falls Y eine Alkylgruppe bedeutet, es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere die Methylgruppe, handelt, wogegen, falls Y eine Arylgruppe ist, es sich vorzugsweise um die Phenylgruppe handelt und, falls Y eine Dialkylaminogruppe ist, es sich vorzugsweise um die Dimethylaminogruppe handelt.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel M Ys wird vorzugsweise Triphenylphosphin, Tri- phenylarsin, Triphenylstilbin oder Hexamethyl-Triaminophospin der Formel [ (CHaNjaP eingesetzt.
Als Wasserstoffacceptor wird vorzugsweise ein Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure einge-
EMI4.3
werden Wasserstoffacceptoren der allgemeinen Formel
EMI4.4
eingesetzt, in welcher R I1 eine Alkylgruppe bedeutet.
Die unter Inversion der Konfiguration der in 9-Stellung befindlichen Hydroxygruppe ablaufende Veresterungsreaktion verläuft somit entsprechend der Reaktionsgleichung
EMI4.5
in welcher Z eine Acyloxygruppe oder eine an den Ring über einen Äthersauerstoff gebundene bekannte Schutzgruppe ist und Ra den Rest einer Carbonsäure bedeutet, wobei folgende Einzelreaktionen
EMI4.6
<Desc/Clms Page number 5>
worin die Symbole a, b und c an ein und dasselbe Kohlenstoffatom gebundene und untereinander verschiedene Substituenten darstellen und damit dieses Kohlenstoffatom des Alkohols ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, ablaufen, also zunächst als Zwischenprodukt ein Oxoniumsalz auftritt,
EMI5.1
isomeren Alkohols entsteht.
Hinsichtlich der Art der als Veresterungsmittel verwendeten Carbonsäure sind keine einschränkenden Bedingungen zu beachten, so dass sowohl aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure oder Propionsäure, aber auch aromatische Carbonsäure, wie Benzoesäure oder p-Phenylbenzosäure oder cycloaliphatische Carbonsäuren, wie Cyclopentylpropionsäure oder cycloaromatische Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure oder heterocyclische oder cycloheterocyclische Carbonsäuren, z. B. (2'-Tetrahydrofuryl) -propionsäure, verwendet werden können.
Wie bereits erwähnt, sind die in 11-Stellung und die in 15-Stellung befindlichen Hydroxygruppen, aber auch alle weiteren gegebenenfalls vorliegenden und nicht in 9-Stellung befindlichen Hydroxygruppen der als Ausgangsstoff verwendeten PGF-Prostaglandine durch übliche Schutzgruppen geschützt, beispielsweise verestert oder veräthert.
Beispiele für übliche Schutzgruppen in Form von Äthergruppen sind Acetaläther, Enoläther und Silyäther. Bevorzugt als Schutzgruppen brauchbare Äthergruppen sind die Gruppen
EMI5.2
in welchen W für-0-oder-CH :- und Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen steht.
Falls die in Frage kommenden Hydroxygruppen durch Verestern geschützt sind, können diese Schutzgruppen beispielsweise unter Verwendung von Essigsäure oder p-Phenylbenzoesäure oder einem geeigneten Derivat hievon verestert worden sein. Die am Ende der a-ständigen Seitenkette gegebenenfalls vorhandene Carboxygruppe aber auch jede gegebenenfalls vorhandene weitere Carboxygruppe wird analog durch Verestern mit einem Alkohol geschützt.
Wie bereits oben erwähnt, ist im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens die Umsetzung
EMI5.3
10% und in der Regel mit einer Ausbeute von nur 2 bis 3%, insbesondere bei Verwendung von p-Phenylbenzoesäure oder Benzoesäure als Veresterungsmittel, anfallen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen PGF ss -9-acyloxy-prostaglandine können in beliebiger Reihenfolge gereinigt, einer Ätherspaltung unterworfen, gegebenenfalls verseift, erneut acyliert oder in Salze übergeführt werden.
Das Reinigen der erhaltenen Verbindungen kann durch Säulenchromatographie, vorzugsweise unter Verwendung von Silicagel, und unter Verwendung von z. B. Methylenchlorid, Äthyläther, Cyclohexan oder Äthylacetat als Eluiermittel, in einfacher Weise durchgeführt werden.
Falls als Verbindung der allgemeinen Formel MV Ys Hexamethyltriaminophosphin eingesetzt wurde, kann das daraus entstandene Oxyd der Formel [ (CH N], ?--) 0 aus dem Reaktionsgemisch mittels Säuren direkt herausgewaschen und damit das Reinigen dadurch vereinfacht werden, dass an dieser Stelle des Reinigungsverfahrens nicht über eine Kolonne chromatographiert werden muss.
Das Reinigen kann entweder vor oder nach dem Abspalten der Äthergruppe und dem Verseifen vorgenommen werden.
Das Abspalten von Äthergruppen erfolgt vorzugsweise in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, z. B. aliphatischen Alkoholen niederen Molekulargewichts, in linearen oder cyclischen Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan oder Ketonen wie Aceton, mittels wässeriger Mineral-
<Desc/Clms Page number 6>
säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure (0, 5 bis 2 n) oder einer Polycarbonsäure wie 0, 25 n-Oxalsäure, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, wobei das organische Lösungsmittel anschliessend im Vakuum abgedampft wird.
Je nach den eingehaltenen Reaktionsbedingungen können beim Verseifen der durch Verestern der 9-Hydroxy-PGF -prostaglandine erhaltenen Verbindungen verschiedene Ergebnisse erhalten werden.
Falls das Verseifen in einem Alkohol, vorzugsweise einem aliphatischen Alkohol, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise wasserfreiem Kaliumcarbonat, vorgenommen wird, werden PGF -Prosta- glandine erhalten, in welchen die am Ende der a-ständigen Seitenkette befindliche Carboxygruppe, aber auch jede andere gegebenenfalls vorhandene veresterte Carboxygruppe verestert bleibt, wogegen, falls das Verseifen in wässerigen Alkoholen vorgenommen wird, alle Carboxygruppen freigesetzt werden. In beiden Fällen werden beim Verseifen Verbindungen erhalten, in welchen entweder die 9ss-Hydroxygruppe oder die andern Hydroxygruppen, falls diese vorher durch Acylieren geschützt worden waren, freigesetzt sind.
Beim gegebenenfalls vorzunehmenden erneuten Acylieren der 96-' Hydroxygruppen und bei der gegebenenfalls vorzunehmenden Überführung der Verbindungen in Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen wird in üblicher Weise nach den üblichen Methoden der organischen Chemie vorgegangen.
Die als Ausgangsstoffe benötigten PGF -Prostaglandine der allgemeinen Formel (II) können nach der von C. Gandolfi et al in Il Farmaco, Ed. Sc., 27, 1125 (1972) beschriebenen Methode hergestellt werden. Die in der w-ständigen Seitenkette in Frage kommenden verschiedenen Substituenten
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
EMI6.4
EMI6.5
befindliche Kohlenstoffatom gebunden ist, diese Alkylgruppe niemals eine 16 (S, R)-Alkylgruppe sondern nur eine 16S-oder eine 16R-Alkylgruppe sein kann, wogegen, wenn R von -COR" ' mit
EMI6.6
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um die Cyclohexylgruppe, Cyclopentylgruppe oder 2'-Tetrahydrofurylgruppe, wobei n vorzugsweise 2 oder 4 und n1 vorzugsweise Null, 1 oder 2 bedeutet.
Falls Ph durch eine Cycloalkylalkylgruppe substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um die Cyclopentyl-methyl-, Cyclopentyl-äthyl- oder Cyclohexyl-methyl- oder Cyclohexyl-äthylgruppe.
Falls Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen ist, handelt es sich vorzugsweise um die
EMI7.2
EMI7.3
EMI7.4
oder- CH2-CC13.
Alle Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Beispiele für Kationen pharmazeutisch annehmbarer Basen sind Metallionen, z. B. Natrium, Kalium, Calcium oder Aluminiumionen, oder Kationen organischer Amine, z. B. von Trialkylaminen.
In w-Homo-Verbindungen ist n gleich 4. In nor-Verbindungen ist n gleich Null, 1 oder 2.
Im Rahmen der Erfindung werden vorzugsweise
EMI7.5
14-dehydro-PGF, hergestellt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können für den gleichen therapeutischen Zweck wie in der Natur vorkommende Prostaglandine eingesetzt werden, unterscheiden sich von letzteren jedoch dadurch, dass sie, weil sie kein Substrat für. das Enzym 15-Hydroxy-prostaglandin-dehydrogenase darstellen, wesentlich langsamer inaktiviert werden als die durch dieses Enzym rasch abbaubaren natürlich vorkommenden Prostaglandine. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine selektive Wirkung.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenso wie PGF 2ss als auf die Magendrüsen antisekretorisch wirkendes Mittel und als geschwürhemmendes Mittel eingesetzt werden, sind jedoch wesentlich wirksamer als PGF 2ss'wie sich aus der folgenden Tabelle ergibt, in welcher der antisekretorischen Wirkung und geschwürhemmenden Wirkung des PGF die Bewertungsziffer 1 zugeordnet ist.
Tabelle
EMI7.6
<tb>
<tb> geschwürhemmende <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> Ratten <SEP> (0) <SEP> antisekretorische <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> Ratten <SEP> (00)
<tb> Wirkungsverhältnis <SEP> ED50 <SEP> (#) <SEP> Wirkungsverhältnis <SEP> ED50 <SEP> (#)
<tb> PGF2B <SEP> 1 <SEP> 1,579 <SEP> 1 <SEP> 1,45
<tb> 16S-Methyl-13,4-dehydro-PGF2ss <SEP> 3,5 <SEP> 0,427 <SEP> 2,5 <SEP> 0,55
<tb>
(o) Die Geschwüre wurden nach der Methode von Takagi-Okabe (K. Takagi et al., Jap., J. Pharm., 18, 9 [1968] hervor- gerufen.
(oo) Nach Shay (H. Shay et al., Gastroenter., 26,906 [1954 ]) ; (n) ausgedrückt in mg/k9.
<Desc/Clms Page number 8>
Die Verbindung 16R-Methyl-13, 14-dehydro-PGF2ss erwies sich beim Vergleich mit PGF2ss als etwa 4mal so stark wirksames geschwürhemmendes und sekretionshemmendes Mittel.
Im Zuge der oben erwähnten Versuche wurden die geprüften Verbindungen subkutan verab- reicht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken bronchodilatorisch und sind daher als Anti- asthmatika verwenbar.
Beispielsweise ist 16S-Methyl-13, 14-dehydro-PGF,, g gegen in Meerschweinchen erzeugten Broncho- spasmus etwa 5-bis 6mal so wirksam als das natürlich vorkommende PGF2ss'Die antibroncho- spastische (antiasthmatische) Wirkung wurde an Meerschweinchen bestimmt. Meerschweinchen wurden zunächst mit einer 0, 2%igen wässerigen Lösung von Histamin. Hydrochlorid besprüht, worauf die bis zum Auftreten eines Bronchospasmus benötigte Zeit aufgezeichnet wurde. Vier Stunden später wurden die in zwei Versuchsgruppen unterteilten Meerschweinchen zunächst mit verschieden konzen- trierten Lösungen der zu prüfenden Verbindungen in physiologischer Kochsalzlösung bzw. mit einer normierten Lösung von PGF2ss und anschliessend nochmals mit einer 0,2%gen wässerigen Lösung von Histamin.
Hydrochlorid geprüft, worauf die bis zum Auftreten eines Bronchospasmus ver- streichende Zeit erneut aufgezeichnet wurde.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral, parenteral oder intravenös, rectal mittels Suppositorien oder auf dem Inhalationsweg verabreicht werden. Beispielsweise ist es möglich, diese Verbindungen intravenös durch Infusion einer Lösung derselben in steriler isotoner Kochsalzlösung mit einer Geschwindigkeit von 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,05 bis 1 pg/kg Körpergewicht und Minuten zu verabreichen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthaltende pharmazeutische Mischungen können nach üblichen Methoden in übliche Verabreichungsformen, beispielsweise in die Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies oder in die Form von flüssigen Präparaten, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, gebracht werden. Beispiele für als Träger oder Verdünnungsmittel brauchbare Stoffe sind Wasser, Gelatine, Lactose, verschiedenste Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol und Cholesterin.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, in welchen die Abkürzungen THP, DIOX und THF in der angegebenen Reihenfolge Tetrahydropyranyl, Dioxanyl und Tetrahydrofuran bedeuten.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 79 g Triphenylphosphin, 0, 18 g Essigsäure und 535 mg 5c- - 9a, lla, 15S-Trihydroxy-prost-5-en-13-in-carbonsäureäthylester-lla, 15S-bis-THP-äther in 30 ml trokkenem Benzol wurde innerhalb eines Zeitraumes von 5 bis 7 min tropfenweise mit einer Lösung von 523 mg Azodicarbonsäurediäthyläther in 10 ml trockenem Benzol versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 10 min weitergerührt und dann mit 5%iger wässeriger Lösung von NaHCOa und Wasser gewaschen wurde. Der durch Trocknen der erhaltenen organischen Phase mit Na2 S04 und anschliessendes Eindampfen der organischen Phase zur Trockne erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 20 ml Aceton und 15 ml wässeriger 0,2 n-Oxalsäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde.
Die durch Abdampfen des Acetons aus dem Reaktionsgemisch erhaltene wässerige Phase wurde mehrmals mit Äthyläther extrahiert, worauf die miteinander vereinigten Extrakte eingedampft wurden. Das hiebei als Rückstand erhaltene rohe 5c-9ss, 11 a, 15S-Tri- hydroxy-prost-5-en-13-in-carbonsäureäthylester-9-acetat lieferte beim Reinigen über eine mit 20 g Silicagel gefüllte Kolonne unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 75 : 25 aus Cyclohexan und Äthyläther bestehenden Gemisches als Eluiermittel mit 90%iger Ausbeute 530 mg der reinen Ver-
EMI8.1
wurde 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das erhaltene Gemisch zwecks Entfernens des Methanols im Vakuum eingeengt, das hiebei erhaltene Konzentrat angesäuert und das angesäuerte
EMI8.2
<Desc/Clms Page number 9>
Beispiel 2 : Eine Lösung von 1, 05 g Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml trockenem THF wurde innerhalb 5 min tropfenweise und unter Rühren einer auf 20 bis ZZ C gekühlten Lösung von 1, 095 g 5c-9α, 11 α, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-carbonsäuremethylester-11α, 15-bis-THP- äther, 1, 5 g Triphenylphosphin und 0, 735 g Benzoesäure in 25 ml trockenem THF zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch weitere 5 min gerührt und dann zur Trockne eingedampft wurde und der Rückstand zwecks Entfernens des Hauptteils des Triphenylphosphins in einem im Volumsverhältnis von 2 : 1 aus Äthyläther und Pentan bestehenden Gemisch aufgenommen wurde.
Die hiebei erhaltene organische Phase wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das hiebei erhaltene Konzentrat auf eine mit 40 g Silicagel gefüllte Kolonne aufgegeben wurde. Durch Eluieren der Kolonne mit einem im Volumsverhältnis von 80 : 20 aus Cyclohexan und Äther bestehenden
EMI9.1
In grundsätzlich der gleichen Weise wurden durch Austausch der Benzoesäure gegen äquivalente Mengen Ameisensäure, Propionsäure, Essigsäure, Buttersäure, p-Phenylbenzoesäure, Capronsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, 2-Tetrahydrofurylpropionsäure, Phenylessig-
EMI9.2
ss, 11a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en- - formiat, [a]D --42 (CHCl3), - acetat, [a]-=-38 (CHC1J, - propionat, [a]- =-37 (CHCla), - butyrat. [a] p =-36 (CHC1J,
EMI9.3
und die entsprechenden Trichloräthylester.
Beispiel 3 : eine Lösung von 0, 83 g 5c-9ss, 11α, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in- -carbonsäuremethylester-9-benzoat-11, 15-bis-THP-äther in 25 ml Aceton wurde mit 15 ml 0, 4 n-Zftro- nensäure 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Aceton aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum abgedampft und die hiebei verbliebene wässerige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die miteinander vereinigten Extrakte wurden mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, womit 0, 59 g 5c-9 ll < ', 15S-Tri- hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-oarbonsäuremethylester-9-benzoat (16S-Methyl-13, 14-dehydro-PGF - - methylester-9-benzoat) mit [a] D --29 (CHCla) erhalten wurden.
In grundlegend der gleichen Weise wurden ausgehend von den in Beispiel 4 angegebenen Estern folgende Verbindungen
EMI9.4
aber auch das
16S-Methyl-13, 14-dehydro-PGF2ss-methylester-phenylpropionat, M+ m/e 512 und ihre Trichloräthylester hergestellt.
<Desc/Clms Page number 10>
Beispiel 4 : Eine Lösung eines gemäss Beispiel 5 hergestellten 9-Esters, beispielsweise eine Lösung von 0, 47 g 5c-9 ss, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-carbonsäuremethylester-9- - benzoat in 10 ml einer 6%igen Lösung von KCOg in einem im Volumsverhältnis von 80 : 20 aus Methanol und HO bestehenden Gemisch, wurde 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und nach dem Eindampfen auf ein kleines Volumen auf einen PH von 5, 2 angesäuert, worauf das angesäuerte Gemisch mehrmals mit Äthyläther extrahiert wurde. Die miteinander vereinigten Extrakte wurden zur Trockne eingedampft, worauf der hiebei erhaltene Rückstand über 2 g mit Säure gewaschenem Silicagel durch Eluieren mit einem im Volumsverhältnis von 8 : 2 aus Äthyläther und Äthylacetat bestehenden Gemisch chromatographiert wurde.
Es wurden so im konkreten Falle 345 mg 16S-Methyl-
EMI10.1
-13,14-dehydro-PGF - 9-acetat in 10 ml trockenem Methanol, wurde bei Raumtemperatur während 2 h mit 154 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat vermischt, worauf das erhaltene Gemisch mit 15% iger wässeriger Essigsäure neutralisiert, das neutralisierte Gemisch nahezu zur Trockne eingedampft, der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und das verdünnte Gemisch mit Äthylacetat mehrmals extrahiert wurde.
Die miteinander vereinigten Extrakte wurden bis zur neutralen Reaktion gewaschen und dann getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft. Im gewählten konkreten Beispiel wurden
EMI10.2
phenylphosphin und 600 mg Phenyl-propionsäure in 25 ml trockenem THP tropfenweise mit einer Lösung von 700 mg Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml THF bei einer Temperatur von etwa 20 bis 220C versetzt, worauf das Reaktionsgemisch weitere 15 min gerührt und dann zur Trockne eingedampft wurde.
Der hiebei erhaltene Rückstand wurde auf eine mit 25 g Silicagel gefüllte Kolonne aufgegeben und durch Eluieren der Kolonne mit einem im Volumsverhältnis von 96 : 5 aus Cyclohexan und Äthyläther bestehenden Gemisch chromatographiert, womit mit 87%iger Ausbeute 0, 7 g 5c-9ss, 11 α, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-carbonsäuretrichloräthylester-11, 15-bis- -THP-äther-9-phenyl-propionat mit [α]D = -15 (CHCl3) erhalten wurde.
Unter ähnlichen Arbeitsbedingungen wurden ausgehend vom isomeren 16R-Methyl-derivat das 5c-9 ss, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-in-carbonsäuretrichlorätyhylester-11, 15-bis-THP- - äther-9-phenylpropionat mit [a j D = -120 (CHCl.) hergestellt.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 0, 7 g 5c-9ss, 11α, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-carbon- säuretrichlorqthylester-11, 15-bis-THP-äther-9-p-phenylpropionat in 6 ml Methanol und 1 ml wässeriger 2n-Zitronensäure wurde 3 h auf 40 C erwärmt, worauf von erhaltenen Gemisch überschüssiges Methanol abgedampft und der hiebei erhaltene Rückstand mit Äthyläther extrahiert wurde. Der hiebei erhaltene Extrakt wurde eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand über 5 g Silicagel unter Verwendung eines zu gleichen Teilen aus Cyclohexan und Äthyläther bestehenden Gemisches perkoliert wurde.
Es wurden so 0, 52 g 5c-9ss, lla, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-carbon- säuretrichloräthylester-9-phenylpropionat mit [a]D = -80 (CHCI3) erhalten. In ähnlicher Weise wurde
EMI10.3
(CHCI3)- carbonsäuretrichloräthylester-9-phenylpropionat in 15 ml 90%iger wässeriger Essigsäure wurde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 30 bis 350C mit 1, 5 g Zinkstaub verrührt. Nach Ablauf von 12 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mit Äthylacetat gewaschen, worauf das Eluat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft wurde.
Der hiebei erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, worauf die erhaltene organische Phase mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und gesättigter Ammonsulfatlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde über mit Säure gewaschenem Silicagel unter Eluieren mit einem im Volumsverhältnis von 70 : 30 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehenden Gemisch chro-
<Desc/Clms Page number 11>
matographiert und lieferte hiebei 202 mg reines 5c-9ss, lla, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13- - in-carbonsäure-9-phenyl-propionat mit [a]D = -90 (CHCI.).
Beispiel 9 : Eine Lösung von 260 mg 5c-9. ss, 11 a, 15S-Trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-in- - carbonsäuretrichloräthylester-9-phenylpropionat in wasserfreiem Methanol wurde mit 1, 2 g Zinkstaub versetzt und dann 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, wobei der Filterrückstand mit Methanol gewaschen wurde, worauf das erhaltene Filtrat zur Trockne eingedampft, der hiebei erhaltene Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die hiebei erhaltene Lösung in der oben angegebenen Weise mit 2 n-H z SO , Wasser und gesättigter wässeriger Ammonsulfatlösung gewaschen wurde.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels aus dem so behandelten Extrakt wurden 195 mg reines 5c-9ss, 11a, 15S-Trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-in- - carbonsäure-9-phenylpropionat mit [a]D = -120 (CHCl.) erhalten.
Beispiel 10 : Nach der durch die Beispiele 6 bis 9 erläuterten Arbeitsweise wurden bei Verwendung von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Benzoesäure, Cyclohexylpropionsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure bzw. 2-Tetrahydrofuran-propionsäure statt der gemäss Beispiel 8 verwendeten Phenylpropionsäure folgende 9-Ester hergestellt.
EMI11.1
Alle der gemäss diesem Beispiel hergestellten Verbindungen zeigten eine starke IR-Absorption bei 1718 cm -1 und etwa bei 1150 cm -1, wie sie für eine Carboxyestergruppe in 9-Stellung typisch ist.
Beispiel 11 : Eine Lösung von 224 mg (4. 10-' Mol) 5c-9α, 11α, 15S-Trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-
EMI11.2
kenem Benzol wurde mit einer Lösung von 1, 2 Moläquivalenten destillierten Diazoäthans in Äther während 30 min bei Raumtemperatur behandelt, worauf das erhaltene Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde.
Der hiebei als Rückstand erhaltene Äthylester wurde in 6 ml trockenem THF gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 3 Moläquivalenten Triphenylphosphin und mit 3 Mol- äquivalenten p-Phenylbenzoesäure und schliesslich mit einer Lösung von 218 mg Azobiscarbonsäureamid in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt wurde. 15 min später wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft, worauf der als Rückstand erhaltene und in 9-Stellung invertierte Bis- - Acetal-9-ester durch Behandeln mit einem Gemisch aus 10 ml Aceton und 5 ml wässeriger 0, 3 nOxalsäure bei Rückflusstemperatur hydrolysiert wurde.
Durch Abtreiben des Acetons aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum, anschliessendes Extrahieren des Rückstandes mit Äthylacetat und schliessliches Reinigen durch Chromatographie über eine mit Silicagel gefüllte Kolonne wurde 5c-
EMI11.3
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<Desc/Clms Page number 13>
5c-9 ss, 11 a, 15S-Trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17- (2' -tetrahydrothiophenyl)-prost-5-en-13- in-carbonsäure, M+-2 H, o m/e 360, 5c-9 ss, 11α, 15S-Trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-in-carbonsäure, M+ -2 H, O m/e 370,
EMI13.1
Beispiel 14 : Ein Gemisch aus 5 ml wasserfreiem Dichlormethan, 0, 3 g n-Octanol und 0, 3 ml wasserfreiem Pyridin wurde aufeinanderfolgend mit 100 mg 5c-9ss, 1la, 15S-Trihydroxy-16S-methyl- - prosta-5-en-13-in-carbonsäure und 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 3 h gerührt und dann auf 50 g Silicagel aufgegeben wurde. Durch Eluieren des Silicagels mit Cyclohexan, Petroläther und Äthyläther wurden 103 mg 5c-9ss, 1la, 15S-Trihydroxy-16S-methyl- - prosta-5-en-13-in-carbonsäure-n-octylester mit [a]D = +3 (CHCl) erhalten.
Beispiel 15 : Eine Lösung von 1, 65 g 5c-9 a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in- -carbonsäuremethylester-11, 15-bis-THP-äther {[α]D = -9,70 (THF)} in 5 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise einer Suspension von 0, 4 g LiAlH in wasserfreiem Äther zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch zunächst 2 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann überschüssiges Reagens zersetzt wurde. Das durch Abfiltrieren des hiebei entstandenen anorganischen Niederschlages erhaltene Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und lieferte hiebei 1, 54 g 5c-1, 9a, 11a, 15S-Tetrahydroxy-16S- -methyl-prost-13-in-5--en-11, 15-bis-THP-äther mit [a] p =-2 (CHCI,).
Eine Lösung der so hergestellten Verbindung in 30 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren aufeinanderfolgend mit 3, 15 g Triphenylphosphin, 1, 19 g p-Phenylbenzoesäure und dann unter Aussenkühlung auf eine Temperatur von 5 bis 100C mit einer Lösung von 1, 05 g Azodicarbonsäure- äthylester versetzt. Nach 15 min wurde die erhaltene organische Phase aufeinanderfolgend mit Wasser, dann mit 2n-H. SO und dann erneut mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, anschliessend über Na 2 SO getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft.
Beim Filtrieren des erhaltenen Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von CH 2 Cl 2 als Eluiermittel wurden 2, 42 g 5c-1,9 ss, 11 α, 15S-Tetrahydroxy-16S-methyl-prost-13-in-5-en-1,9ss-di-(p-phenylbenzoat)-11, 15- -bis-THP-äther erhalten.
Eine Lösung der so hergestellten Verbindung in 30 ml Aceton wurde mit 20 ml 0, 6 n-Oxalsäure versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 8 h auf 360C erwärmt wurde, wobei die erwähnte Verbindung hydrolysiert wurde.
Nach dem Abdampfen des überschüssigen Acetons aus dem Reaktionsgemisch und Extrahieren des Rückstandes mit Äthylacetat wurde rohes lla, 15S-Diol erhalten, das, in 25 ml Methanol gelöst, während 4 h bei Raumtemperatur mit 0, 5 g KCO, behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 2n-H. SO auf einen PH -Wert von 4, 5 angesäuert, worauf das angesäuerte Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde.
Der hiebei erhaltene Rückstand wurde an 20 g Silicagel adsorbiert, worauf das Silicagel zwecks Entfernens des p-Phenylbenzoesäureäthylesters mit einem zu gleichen Volumsteilen aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehenden Gemisch eluiert wurde und durch anschliessendes Eluieren des Silicagels mit Äthylacetat und einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol 0, 86 g 5c-1,9 ss, 11 α, 15S-Tetrahydroxy-16S-methyl-prost-13-in-5-en [a] D = +60 (EtOH) erhalten wurden.
EMI13.2
Beispiel 16 : Eine Lösung von 0, 44 g PGF2α-11, 15-bis-THP-äther-methylester, 04,8 g Hexamethyltriaminophosphin und 570 mg p-Phenylbenzoesäure und in 30 ml Benzol wurde mit einer Lösung von 0, 5 g Azobiscarbonsäureäthylester in 10 ml Benzol unter Rühren versetzt, worauf das erhaltene Gemisch eine weitere Stunde gerührt und dann mit Benzol verdünnt wurde. Das verdünnte Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit 2n-H2 S04, Wasser, wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft, womit 0, 95 g PGF2 g-ll, 15-bis-THP-äther-methylester-
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
9-p-pPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen PGF-Prostaglandinen der allgemeinen Formel
EMI14.2
in welcher R eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel-CHzOH oder eine Gruppe der allge-
EMI14.3
mit der Bedeutung von Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, einer Trihalogenalkylgruppe oder eines pharmazeutisch annehmbaren Kations für RIV ist, darstellt, R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel -CORb mit der Bedeutung von Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen oder einer Gruppe der allgemeinen Formel Ph- (CH2), worin n, gleich ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und Ph eine gegebenenfalls durch zumindest ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe,
eine Phenylgruppe und/oder Cycloalkyl- - alkylgruppe substituierte Phenylgruppe ist, oder der Gruppe der allgemeinen Formel
EMI14.4
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X für den Rest-CHz-, Sauerstoff oder Schwefel steht und n i die bereits angegebene Bedeutung besitzt, für R. ist, einer der Reste R : und Rs die
EMI14.5
bedeutet, R und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen, n gleich ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, R6 für Wasser- stoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI14.6
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.