NO762107L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762107L NO762107L NO762107A NO762107A NO762107L NO 762107 L NO762107 L NO 762107L NO 762107 A NO762107 A NO 762107A NO 762107 A NO762107 A NO 762107A NO 762107 L NO762107 L NO 762107L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- alkyl
- endo
- formula
- bicyclo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- QYCGBAJADAGLLK-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohepten-1-yl)cycloheptene Chemical class C1CCCCC=C1C1=CCCCCC1 QYCGBAJADAGLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- -1 bicycloheptene compound Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- CCXGAFANGTYLAM-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3-oxooctan-2-yl)phosphonic acid Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)(C)P(=O)(O)O CCXGAFANGTYLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 3
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005815 pentoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0091—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is bridged condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Description
Nye bicykloheptehe derivater.
Foreliggende oppfinnelse angår nye bicykloheptene forbindelser, deres fremstilling og anvendelse.
Mer spesielt omhandler oppfinnelsen nye bicykloheptenforbindelser, farmasøytiske preparater som inneholder minst en av disse bicykloheptenforbindelser, og en fremgangsmåte for deres fremstilling. De nye bicykloheptenforbindelser i henhold til oppfinnelsen har følgende generell formel (I)
hvor A betegner C^'^^alkylen, B og X betegner etylen eller vinylen, R betegner hydrogen, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkyloksyalkyl, C -C_ cykloalkyl, Cc-C0 cykloalkylalkyl, aryl, C,-Cin
OlDO / ± U arylalkyl (aralkyl) eller C7~C]_g aryloksyalkyl,
R^betegner hydrogen eller C^-C^alkyl og
Z betegner karboksyl, C2-C5alkoksykarbonyl eller C^-C^karbamoyl, samt deres ugiftige salter når Z betegner karboksyl.
"C2-C4-alkylen" betegner en alkylengruppe med 2 -
4 C-atomer, foretrukne eksempler er etylen, propylen og butylen. "C-C alkyl" beteaner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe
lo
med fra 1 til 8 C-atomer (f.eks. metyl, pentyl,a~metyl-n-pentyl,a,a-dimetyl-n-pentyl).
Foretrukne eksempler på C4 .-CoD alkyloksyalkyl er etoksyetyl, etoksypropyl, pentoksymetyl, pentoksyetyl, heksoksymetyl, heksoksymetyl, etc.
Foretrukne eksempler på C,_-C^ cykloalkyl eller C,. - Cg cykloalkylalkyl er cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentylmetyl,
cykloheksylmety1 og cykloheksyletyl.
Foretrukne eksempler på aryl er fenyl og fenylsubsti-tuert med C^-C^ alkyl, C-^-C^alkoksy eller halogen, og eksempler på C-^-C^Qarylalkyl er benzyl, fenetyl og fenylpropyl.
Foretrukne eksempler på C^-C-^q aryloksyalkyl er en alkylgruppe substituert med fenoksy eller med fenoksy som igjen er substituert med halogen (f.eks. klor, brom), C-^-C^ alkyl, eller C-C. alkoksy.
1 41
Foretrukne eksempler på C2_C,- alkoksykarbonyl er metoksykarbonyl og etoksykarbonyl og C-^-C^karbamoyl kan særlig være karbamoyl, monoalkylkarbamoyl (f.eks. N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl), og N,N-dialkylkarbamoyl (f.eks. N-dimetylkarba-moyl, N-dietylkarbamoyl). Bicykloheptenforbindelser (I) i henhold til oppfinnelsen har forskjellige nyttige farmakologiske virkninger og er av verdi som middel mot magesår, mot for høy utskilling av magesaft, som regulator for sentralnervesystemet og som muskel-stimulerende midler.
Bisykloheptenforbindelsene (I) har vist seg å ha virkning mot magesår. D.v.s. at det hindrer for høy sekresjon av magesyre og derved hindrer dannelse av magesår eller bidrar til helbredelse av slike sår hos pattedyr.
Forbindelsen (I) viser også en betydelig antireser-pin eller anti-tetrabenazin virkning og kan derfor brukes som psykotrope preparater, særlig anti-depressive midler. Forbindelsen (i) oppviser stimulerende virkning på glatte muskelceller og kan derfor brukes som muskelstimulerende eller arbeids-stimulerende middel.
Blant bicykloheptenforbindelsene (I) i henhold til oppfinnelsen foretrekkes forbindelser med formel (Ia)
hvor R-jy R2, A og Z har betydning som tidligere angitt, f. eks. på grunn av deres fremragende egenskaper som magesaftregulerende midler og regulerende midle'r for sentralnervesystemet. Særlig
foretrekkes forbindelser med formel (Ib)
hvor R betegner hydrogen, metyl eller etyl, R" betegner C5~C7alkyl, C^-Cg alkyloksyålkyl, C5~C7cykloalkyl, C5-Cg cykloalkylalkyl, C7-C10arylalkyl eller C7-C10aryloksyalky1 og R"2betegner hydrogen eller metyl.
De nye bicykloheptenforbindelser (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på følgende måter:
1 Metode (a):
De nye bicykloheptenforbindelsene (Ic) med formel
hvor A, B, X, . R1 og R2har betydning som tidligere angitt, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (II)
hvor B, X, R^ og R^har betydning som tidligere og Y betegner hydrogen eller en hydroksy-beskyttelsesgruppe,
med en forbindelse med formel (III):
hvor A har betydning som ovenfor, R<1>betegner aryl og M et alkalimetall og, når Y betegner en hydroksybeskyttelsesgruppe som tetrahydropyranyl eller alkoksyalkyl, hydrolyse av de dannede produkter. Wittig-reaksjonen kan utføres i nærvær av oppløs-
ningsmiddel med 1-10 ekvivalenter (fortrinnsvis 2-4 ekvivalenter) av Wittigs reagens (III) . Eksempler på oppløsningsmidler er etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan), hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, heksan) og dimetylsulfoksyd. Omsetningen kan skje ved romtemperatur, men kan reguleres ved oppvarming eller avkjøling. Reaksjonstiden kan varieres med reaksjonstemperaturen og de anvendte reagenser, men vanligvis er den 2-30 timer. Wittigs reagens (III) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (III-a):
med en base på kjent måte (E.J. Carey, J.Amer.Chem. Soc., 9_1
5675 (1969)). Bicyklohepten-forbindelsene som fremstilles kan opparbeides fra reaksjonsblandingen og hvis Y betegner en hydroksy-beskyttende gruppe, kan de hydrolyseres og renses på kjent måte. Metode (b) :
De nye bicykloheptenforbindelsene (Id) med formel
hvor A, B, X, R og Z har betydning som tidligere angitt, kan fremstilles ved å redusere en karbonylforbindelse med formel (IV)
hvor A, B, X, Z og R, har betydning som tidligere angitt, med et reduksjonsmiddel. Man kan benytte alle kjente reduksjonsmidler som kan redusere bare en keto-karbonylgruppe uten å påvirke ester- eller syre-grupper eller karbon-karbon-dobbeltbindinger. Eksempler på slike reduksjonsmidler er metallborhydrider, særlig natrium-, kalium- og sink-b<p>rhydrider, litium-(tri-tert-butoksy)-aluminiumhydrid, metall-trialkoksy-borhydrider, som natrium-trimetoksyborhydrid, aluminiumalkoksid, som aluminiumisoprop-
oksid, aluminiumetoksid. Reaksjonen kan skje i et inert oppløs-ningsmiddel (f.eks. alkohol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan). Reaksjonsbetingelsene kan varieres avhengig av termpera-tur og reduksjonsmiddel.
Reaksjonstemperaturen kan være mellom -20 og +20°C. De fremstilte bicykloheptenforbindelser kan skilles fra reaksjonsblandingen og renses på kjente måter.
Metode (c):
Nye bicykloheptenforbindelser (le) med formel:
hvor A, B, X, Z og R har betydning som tidligere angitt og R'2er en C-^-C alkylgruppe, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV):
hvor A, B, X, Z og har betydning som tidligere, med en forbindelse med formel (V)
hvor R'^har betydning som angitt og M' betegner et magnesium-halogenid eller alkalimetall, eller omsette en forbindelse med formel (VI):
hvor A, B, Z og P2 har betydning som angitt, med en forbindelse med formel (VII):
hvor M' har betydning som tidligere angitt, R<1>^er den samme gruppe som R^bortsett fra hydrogen. Reaksjonen kan foretas i et inert oppløsningsmiddel med 1-1,5 ekvivalenter organiske metallforbindelse.
Eksempler på inert oppløsningsmiddel er etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan), og hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen).
Den organiske metallforbindelse kan fremstilles
på kjente måter. Reaksjonsbetingelsene vil varieres med temperatur og den anvendte organiske metallforbindelse, men man benytter fortrinnsvis en temperatur på fra 0 - 10°C for å unngå bireak-sjoner. De fremstilte nye bicykloheptenforbindelser kan opparbeides og renses på kjent måte.
Blant fremstilte bicykloheptenforbindelser (I)
kan karboksylsyreforbindelser (Z = COOH) omdannes til farmakolog-isk anvendelige salter.
De farmasøytiske salter av slike bicykloheptenforbindelser vil inneholde farmasøytisk anvendelige metall-kationer som natrium, kalium, magnesium eller kalcium, ammonium eller amin-kationer. De nye bicykloheptenforbindelser ifølge oppfinnelsen kan gis oralt, sublingualt eller ved intravenøs , intramaskulær eller subkutan injeksjon i daglige doser på 1 -
100 mg/kg som magesekresjon-inhibitorer og antimagesårmidler,
og ca. 1-10 mg/kg som anti-depressive midler.
Utgangsforbindelser i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av reaksjoner og fremgangsmåter som be-skrives i det følgende som eksempler. Bicykloheptenforbindelser med formel (IV) fremstilles ved hjelp av de reaksjoner som fremgår av skjema A og B og bicykloheptenforbindelser med formel (II) fremstilles ved omsetninger vist i skjema C.
Hvor A, B, Z og R^har betydning som tidligere angitt og Ac betegner en acylgruppe eller N-alkylkarbamoylgruppe. hvor A, B, R og Z .og Ac har betydning som tidligere angitt.
Hvor B, R , P , X og Y har betydning som tidligere angitt. Forbindelsen (4) er fremstilt fra forbindelsen (1) ved reduksjon, mono-acylering, tosylering, cyanering og hydrolyse. Omsetning av formel (4)-forbindelser til forbindelser med formel (5) gjennomføres ved hydrolyse, laktonisering og om nødvendig reduksjon. Forbindelsen (5) reduseres til et halvacetal og behandles med med en Wittig-reagens til en karboksylsyreforbindelse (6) .' Forbindelsen (6) blir forestret videre eller behandlet med amin til forbindelsen (7), og forbindelsen (7) oksyderes med en Collins reagens, og behandles med Wittigs reagens til forbindelsen (IVa). På den annen side epimeriseres aldehydforbindelsen (80 med en katalyttisk mengde eddiksyre og piperidin fulgt av behandling med Wittigs reagens til forbindelsen (IVb). Omdann-elsene av forbindelse (3) til forbindelse (IVc) og (IVd) fremgår av skjema B.
Omdannelser av forbindelsen (3) til forbindelsen (16) utføres ved oksydasjon, epimerisering, reduksjon, tosylering, cyaniering og om nødvendig reduksjon. Omdannelser av forbindelsen (16) til forbindelse (IVc) og (IVd) skjer på vesentlig samme måte som i skjema A. Fremstillinger av formylmetylen-forbindelsen (Ila - d) fremgår av skjema C.
Omdannelser av forbindelsen (16) og (4) til forbindelsene (19), (22), (25) og .(27) kan også oppnås på vesentlig samme måte som ovenfor beskrevet. Enon-forbindelsene (19 etc) reduseres med et reduksjonsmiddel som sinkborhydrid eller natriumborhydrid eller behandlet med.en organometallforbindelse som metylmagnesiumiodid til de tilsvarende hydroksyforbindelser (20 etc.)• Hydroksyforbindelsene (20 etc.) gjennomgår reduksjon med et reduksjonsmiddel som diisobutylaluminiumhydrid med eller uten beskyttelse av hydroksylgruppen med en gruppe som dihydropyran, og danner formylmetylenforbindelsene (Ila-IId). Bicyklo-heptenf orbindelsene i henhold til oppfinnelsen har tre asymmet-riske sentra, og omfatter alle stereo-isomere.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen
uten å oppfattes begrensende.
IR-spektrene ble tatt i et spektrometer av typen "Hitachi 285". NMR-spektrene ble tatt i et spektrofotometer "Varian A-60" med TMS som egenstandard.
Eksempel 1.
Til en oppløsning av tørr tetrahydrofuran (10 ml), pyridin (5 ml) og 2,3-endo-bishydroksymetyl-bicyklo-/2,2,l/hept-5-ene (3,08 g) satte man pivaloylklorid (2,4 g) ved 0-5°C. Reak-sjonsoppløsningén ble omrørt ved romtemperatur over natten og helt opp i benzen (100 ml.). Benzensjiktet ble vasket med 10%ig vandig saltsyre (30 ml.) og vann og tørket på MgSO^. Avdamping av oppløsningsmidlet ga en oljeaktig råforbindelse (4,2 g) som ble kromatografert på aluminiumoksyd.
Man fikk et oljeaktig 2-endo-hydroksymety1-3-endo-pivaloyl-oksymetyl-bicyklo/2,2, l/hept-5-en (3,4 g) som ble eluert med benzen-etyl-acetat (10:1).
IRV<f>ll<m>(cm<_1>): 3600-3200, 2975, 2925, 2875,
max
1730,. 1480, 1280, 1160
Eksempel 2.
Til en oppløsning av tørr benzen (10 ml.), pyridin (10 ml.) og 2-endo-hydroksymetyl-3-endo-pivaloyloksymetyl-bicyklo / J2, 2,17hept-5-en (eksempel 1, 3,4 g) , satte man p-toluensulf ony 1-klorid (2,8 g) ved 0 - 5°C og reaksjonsoppløsningén ble omrørt ved romtemperatur over natten og ved 70°C i ytterligere 1 time. Reaksjonsoppløsningén ble helt opp i en bianding av benzen (100 ml) og 10% HC1 (30 ml) og det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket, tørket og konsentrert under nedsatt trykk til et oljeaktig tosylat-derivat (5,7 g). Dette derivatet ble omsatt med NaCN i DMSO ved 95 - 110°C i en time og ga et oljeaktig 2-endo-cyanometyl-3-endo-pivaloyloksymetyl-bicyklo/!2 , 2 ,17hept-5-en (3,0 g) .
film 1KV , 2975, 2925, 2875, 2250, 1730, 1480, 1280
max
1160
Cyanometyl-derivatene (3,0 g) fremstilt som ovenfor ble satt til 20% NaOH (13 ml) og kokt ved tilbakeløp i 7 timer, hvorpå konsentrert saltsyre ble tilsatt for surgjøring og den sure reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i en time. Den dannede oljeaktige forbindelse ble ekstrahert med benzen og benzensjiktet vasket, tørket og konsentrert under nedsatt trykk til et oljeaktig 2-endo-hydroksymetyl-bicyklo/2,2,17hept-5-en-3-
endo-eddiksyre-lakton (2,0 g) .
JRvfllm, 2975, 2925, 2875, 1740, 1480, 1430, 1390, max 1350, 1320, 1260, 1160, 1150, 1100, 1040
Eksempel 3.
Til eri blanding av tørr diklormetan (150 ml.) og Collins reagens (J.C. Collins et al., Tetrahedron Lett, 3363
(1968) (28 g) ved ca. 10°C under nitrogen satte man under kraft-ig røring en kald oppløsning (0-10°C) av 2-endo-hydroksymetyl-3-endo-pivaloyloksy-metyl-bicyklo/2,2,l7hept-5-en (eksempel 1,
3,0 g) i tørr diklormetan (100 ml.). Etter 10 minutters videre røring tilsatte man tørr benzen (100 ml.), blandingen ble filtrert, og oppløsningen konsentrert under nedsatt trykk til et oljeaktig 2-endo-formyl-derivat. Det fremstilte endo-formyl-derivat ble oppløst i benzen (200 ml.), og piperidin (10 dråper) samt eddiksyre.(10 dråper) ble tilsatt til oppløsningen som ble kokt under tilbakeløp i 2.1/2 time under nitrogen. Etter avkjøling ble opp-løsningen vasket' med 5% HCl, vandig NaHCO^og vann, tørket over M<g>SO^ og konsentrert under nedsatt trykk til et oljeaktig 2-ekso-formyl-3-endo-pivaloyloksymetyl-bicyklo-/2,2,17hept-5-en (2,5 g) .
NMR (CC14), 9,7 (formyl-proton).
Ekso-formyl-derivater fremstilt ovenfor ble redusert med natriumborhydrid i absolutt etanol ved 0 - 10°C og ga et oljeaktig 2-ekso-hydroksymetyl-3-endo-pivaloyl-oksymetyl-bicyklo/"2, 2 , l/hept-5-en.
På samme måte som i eksempel 2 fikk man et oljeaktig 2-endo-hydroksymetyl-3-ekso-cyanometyl-bicyklo/2,2,1/hept-5-en (1,1 g) .
IP.v<fllm>, 3400, 2225, 1430, 1350, 1260, 1180
max
Eksempel 4.
Diisobutylaluminiumhydrid (3,0 g) i toluen ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 2-endohydroksymetyl-bicyklo/^ , 2 , l7hept-5-en-3-endo-eddiksyr'e-lakton (eksempel 2,
2,9 g) i toluen (30 ml.), avkjølt til -70°C. Man fortsatte rør-ingen i 1 time ved -70°C og tilsatte en opnløsning av vandig ammoniumklorid . forsiktig. Blandingen ble filtrert og filtratet
vasket med saltvann, tørket og konsentrert til et oljeaktig halvacetal. 4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid (15,58 g) ble satt til en oppløsning av natrium-dimetylfulfinylkarbamid fremstilt fra natriumhydrid (65%, 2,6 g) og dimetylsulfoksyd (DMSO)
og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved ca. 20°C. Til denne reagens satte man dråpevis halvacetale fremstilt ovenfor in DMSO (5 ml.). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med benzen (50 ml) og helt opp i vann. Vannsjiktet ble skilt fra og surgjort med konsentrert saltsyre, derpå ble den aktuelle karboksylsyre ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til et kar-boksylsyrederivat som ble forestret med metanol og konsentrert svovelsyre (spor) for fremstilling av et rått karboksylat. Rens-ing ved kromatografering på silikagel ga et oljeaktig 2-endo-hydroksymetyl-3-endo- (6 '-karbometoksy-2 '-cis-heksenyl) -bicyklo/"2, 2, l/hept-5-en (3,8 g).
IRv , 3600-3200, 2950,. 2850, 1740, 1440, 1240,
1160
Eksempel 5.
På samme måten som i eksempel 4, ble 2-endo-hydroksymetyl-3-ekso-cyanometyl-bicyklo/2, 2 , l_7-hept-5-en (eksempel 3, 1 g) redusert med diisobutylaluminiumhydrid, behandlet med Wittig-reagens (4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid/ og forestret til et oljeaktig 2-endo-hydroksy-metyl-3-ekso-(6'-kar-bometoksy-2 1-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2 , l7hept-5-en (600 mg).
IRv fllm , 3600-3200, 2950, 2850, 1740, 1440, .1240, rricix 1160
Eksempel 6.
På samme måten som i eksempel 3, ble 2-endo-hydroksymetyl-3-endo-(6<1->karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo/2, 2, l_7hept-5-en (eksempel 4, 500 mg.) oksydert med Collins reagens til et oljeaktig 2-endo-formyl-3-endo-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl ) -bicyklo/2 , 2 , l7hept-5-en . En oppløsning av dimetyl-heksanoylmetyl-fosfonat (500 mg) i tørr THF ble tilsatt under rør-ing til en kald (5°C) suspensjon av natriumhydrid (65%, 83 mg) i THF (10 ml). Derpå ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1.1/2 time og avkjølt til 5°C. Til blandingen satte man en THF oppløsning av endo-formyl-derivat fremstilt ovenfor. Etter 2 timer tilsatte man eddiksyre og oppløsningsmidlet ble avdestillert under nedsatt trykk. Pesiduet ble oppløst i benzen og oppløsningen vasket med saltvann, tørket og konsentrert under nedsatt trykk. Kromatografering på silicagel med benzen ga et oljeaktig 2-endo-(3'-okso-l1 -trans-okteny1)-3-endo-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2, 2 , l/hept-5-en (580 mg).
IRvfllm , 3050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, 1620,
max
1440, 1360, 1240, 1200, 1170
På samme måte fikk man 2-endo-hydroksy-metyl-3-ekso-(6<1->karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo-/2,2,l7hept-5-en, (eksempel 5) et oljeaktig 2-endo-(3<1->okso-1<1->trans-oktenyl)-3-ekso(61-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/^,2,l/hept-5-en.
IPv<fllm>, 3050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, 1620,
max
1460, 1440, 1360, 1240, 1160
På liknende måte, men ved å erstatte Wiggigs reagens (dimetyl-heksanoylmetylfosfonat) med andre Wittig reagenser (J.Am. Chem.Soc, 91 5675 (1969) og Chem. Rev., 74 , 87),
fikk man de følgende forbindelser: 2,endo—(31okso —41 —metyl —11 — trans-oktenyl)-3-ekso-(6'-karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)bicyklo-/J2, 2 ,17~hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRv<fllm>, 3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1670,
max
1620, 1450, 1420, 1380
2-endo-(3<1->okso-1'-trans-butenyl)-3-ekso(6'-karbometoksy-2<1->cis-heksenyl ) -bicyklo/2 , 2 , l7hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRv , 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620,
max
1440, 1370
Eksempel 7.
Ved å arbeide som i eksempel 3 og 6 ble 2-endo-formy1-3-endo-(6<1->karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,1/ hept-5-en (eksempel 6, 2,6 g) epimerisert og behandlet med Wittig reagens (dimetyl-heksanoylmetylfosfonat)til en oljeaktig 2-ekso-(3'-okso-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6<1->karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en (2,8 g).
IRv<fllm>, 3050, 2950, 2875, 1740, 1700, 1670, 1620,
max
1440, 1360, 1240, 1200, 1170
På liknende måte fikk man de følgende forbindelser:' 2-ekso-(3<1->okso-1<1->trans-oktenyl)-3-ekso-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRvfllm , 3.050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, 1620, max 1460, 1360, 1240, 1170
2-ekso-(3<1->okso-4<1->metyl-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6'-carbo-metoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/-hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRv<fllm>, 3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1660,
max
1620, 1460, 1420, 1380
2-ekso-(3'-okso-41,41-dimetyl-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(61 - karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/-hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRv<fllm>, 3050,2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1620,
max
1460, 1360
2-ekso-(3'-okso-7'-metyl-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6<1->karbo-
i
metoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2 ,2,17 nept-5-en, som oljeaktig forbindelse
IRv<fllm>, 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620,
max
1440, 1370
2-endo-(3'-okso-1'-trans-butenyl)-3-ekso-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl )-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, som oljeaktig forbindelse IRvfllm , 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620, max 1440, 1370
2-ekso-(3'-okso-4'-cykloheksyl-1'-trans-butenyl)-3-endo-(6'-kar-bometoksy-2 '-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, som oljeaktig forbindelse
IRvfllm , 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1660, 1620, max 1450, 1380, 1240
2-ekso-(3<1->okso-4'-fenyl-1'-trans-butenyl)-3-endo-(6'-karbomet-oksy-2 ' -cis-heksenyl) -bicyklo/2 , 2 , l/hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRvfllm, 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620, max 1440, 1370.
2-ekso-(3<1->okso-1'-trans-prgpenyl)-3-endo-(6<1->karbometoksy-2<1->cis-heksenyl) -bicyklo/"2 , 2, l/hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
TPv<fllm>, 3050, 2950, 2925, 1740, 1690, 1470, 1370,
max
1340, 1280
2-ekso-(3<1->okso-1'-trans-4'-amyloksy-butenyl)-3-endo-(6'-karbo-metoksy-2 '-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRVfllm, 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1620, 1440,
max
1360
2-ekso-(3<1->okso-5<1->etoksy-1'-trans-pentenyl)-3-endo-(6'-karbo-metoksy-2 ' -cis-heksenyl) -bicyklo/~2, 2, l7hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRvf=im' 3050, 2975, 2875, 1740, 1700, 1670, 1620,
1440, 1380, 1360, 1250, 1180 2-ekso-(3'-okso-1'-trans-4<1->fenoksy-butenyl)-3-endo-(6<1->karbo-metoksy-2 1-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 2950, 2875, 1740, 1690, 1620, 1600, 1500,
max
1440, 1370, 1220, 1170
2-ekso-(3'-okso-11-trans-4'-p-fluorfenoksy-butenyl)-3-endo-(61 - karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, som oljeaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 2950, 2850, 1740, 1695, 1620, 1600,
max
1500, 1440, 1220, 1110
Eksempel 8.
En oppløsning av metanol (25 ml), 10%ig vandig natriumhydroksyd (20 ml) og 2-endo-cyanometyl-3-endo-pivaloyoksy-metyl-bicyklo/2,2,l/hept-5-en (eksempel 2, 1,1 g) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og konsentrert under nedsatt trykk. Residuet ble ekstrahert med benzen og benzensjiktet basket,
tørket og konsentrert til et oljeaktig 2-endo-cyanometyl-3-endo-hydroksymetyl-bicyklo/2,2,l/hept-5-en (700 mg).
IRv<fllm>, 3650-3150, 3050, 2950, 2250, 1420, 1340
max
Ved å gå frem som i eksempel 3, med det ovenfor fremstilte endohydroksymetyl-derivat (4,5 g) fikk man et oljeaktig 2-ekso-formy1-3-endo-cyanometyl-bicyklo/2,2,l/hept-5-en.
MMR (CC14) 9,75 ppm (formyl-proton).
På samme måte som i eksempel 7, med 2-ekso-formyl-derivatet fremstilt ovenfor med Wittig-reagens (dimetyl-heksanoyl-metyl-fosfonat) fikk man et oljeaktig 2-ekso-(3<1->okso-1'-trans-oktenyl) -3-endo-cyanometyl-bicyklo/2,2,l/hept-5-en (4,2 g).
IRvfilm, 2950, 2925, 2875, 2250, 1695, 1670, 1620,
max
1480, 1460, 1420, 1370, 1340
På liknende måte fikk man følgende forbindelser: 2-ekso-(3<1->okso-1<1->trans-4<1->metyl-oktenyl)-3-endo-cyanometyl-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, oljeaktig produkt.
IRv<fllm>, 3050, 2950, 2875, 2250, 1690, 1660, 1620,
max
1460, 1420, 1380, 1340, 1220, 1180 2-endo- ( 3 ' -okso-1' - trans-oktenyl) -3-ekso-cyanometyl-bicyklo/j2, 2,1/- hept-5-en, oljeaktig forbindelse
IRv<fllm>, 3050, 2950, 2875, 2250, 1700, 1670, 1630,
max
1480, 1460, 1420, 1340
2-endo-(3<1->okso-1'-trans-4'-metyl-oktenyl)-3-ekso-cyanometyl-bicyklo/1,2,l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRVfllm, 3050, 2950, 2925, 2875, 2250, 1710, 1660, max 1620, 1460, 1420, 1380, 1340, 1220 2-(4<1->fenyl-3'-okso-1'-trans-butenyl)-3-cyanometyl-bicyklo/2,2,1/- hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRv<fllm>,3060,2960, 2930, 2850, 2250, 1690, 1670,
max
1620,1460, 1370
Eksempel 9.
2-endo-hydroksymetyl-3-ekso-cyanometyl-bicyklo [ 2,2,l/hept-5-en (eksempel 3, 700 mg) ble hydrogenert med 5%
Pd-C i metanol under atmosfæretrykk. Metanoloppløsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet konsentrert til et oljeaktig 2-endo-hydroksymetyl-3-ekso-cyanometyl-bicyklo £2, 2,l/hepten (700 mg).
IRVfllm, 3600-3100, 2925, 2225, 1450, 1420
max
På samme måte som i eksempel 8 fikk man ut fra endohydroksymetyl-derivatet fremstilt ovenfor, et oljeaktig 2-endo-(3'-okso-1'-trans-4 ' -etyl-oktenyl-3-ekso-cyanometyl-bicyklo//2 , 2, l/hepten (710 mg).
IRV<fllm>,2950, 2875, 2250, 1690, 1660, 1620, 1460,
max
1420, 1380
Eksempel 10.
En oppløsning inneholdende 2-ekso-(3'-okso-11 - trans-oktenyl)-3-endo-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo /2,2, l/hept-5-en (eksempel 7, 500 mg) ble satt til en blanding av sinkborhydrid fremstilt fra sinkklorid (vannfri 680 mg) og natriumborhydrid (380 mg) i dimetoksyetan, under røring og av-kjøling til -20°C. Man fortsatte å røre i 4 timer ved -20°C og ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Etter ødeleggelse av overskuddet av sinkborhydrid ved tilsetning av aceton ble reduk-sj.onsblandingen konsentrert til en sirupaktig rest som ble de-komponert med vandig ammoniumklorid. Det dannede oljeaktige sjiktet ble ekstrahert med.benzen. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til en oljeaktig forbindelse som ble kromatografert på silicagel. Eluering med benzen ga et oljeaktig 2-ekso-(3'-hydroksy-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6<1->karbo-metoksy-2 '-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en (4 50 mg).
IRVfllm, 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740,
max ,,,,,,
1450,1430, 1360
På samme måte.fikk man de følgende forbindelser. 2-endo-(3'-hydroksy-1<1->trans-oktenyl)-3-ekso-(6<1->karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo/l,2,l7hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
vfilm .3600-3100, 3050,2950, 2925, 2850, 1740,
max
1450,1430, 1360
2-ekso-(3<1->hydroksy-4'-metyl-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6<1->karbo-metoksy-2 '-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRv<fllm>, 3650-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740,
max
1450,1430, 1370, 1210
2-endo-(3<1->hydroksy-4<1->metyl-1'-trans-oktenyl)-3-ekso-(6<1->karbo-metoksy-2 '-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRv<fllm>, 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740,
max
1450,1430, 1370, 1210
2-ekso-(3<1->hydroksy-4',4<1->dimetyl-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6'-
karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/-hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRvfllm, 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 1740, 1460, max 1420,1360, 1330, 1210, 1160 2-ekso-(3'-hydroksy-7<1->metyl-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6'-karbo-metoksy-2 ' - cis-heksenyl)-bicyklo/2 ,2,l/nept-5-en, oljeaktig forbindelse .
IR<fllm>, 3600-3200, 3050, 2975, 2950, 2850, 1740,
max
1450,1430, 1370, 1210
2-endo-(3'-hydroksy-1'-trans-butenyl)-3-ekso-(6'-karbometoksy-2 '.-cis-heksenyl-bicyklo/2 , 2 , l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse .
film 3600-3200, 3050, 2950, 2850, 1740, 1450, max 1370, 1340, 1240, 1160
2-ekso-(3<1->hydroksy-4<1->cykloheksyl-1'-trans-butenyl)-3-endo-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 3600-3200, 3050, 2900, 2850, 1740, 1480,
max
1440, 1330, 1240
2-ekso-(3'-hydroksy-1<1->trans-propenyl)-3-endo-(6<1->karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l7hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 3600-3150, 2950, 2875, 1740, 1470, 1420,
max
1390, 1180
2-ekso-(3<1->hydroksy-4<1->fenyl-1'-trans-butenyl)-3-endo-(6'-karbo-metoksy-2 '-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRvfllm, 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 1740, 1600,
m 3.x
1500,1450, 1440, 1360, 1340, 1240 2-ekso-(3'-hydroksy-4'-amyloksy-1'-trans-butenyl)-3-endo-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2 ,2,l/hept-5-en, olj eaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 3600-3200, 2950, 2850, 1740, 1480, 1450,
max
1440,1360, 1310, 1210, 1110 2-ekso-(3'-hydroksy-51-etoksy-1'-trans-pentenyl) -3-endo-(6 1 - karbometoksy-2 1 -cis-heksenyl) -bicyklo/2, 2 , l7hept-5-en, ol j eaktig forbindelse.
IRv<fllm>, 3600-3200, 3050, 2975, 2875, 1740, 1440,
max
1380,1360, 1250, 1110
2-ekso-(3'-hydroksy-11-trans-4'-fenoksy-butenyl)-3-endo-(61 - karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l7hept-5-en.
film 36oo-3200, 2975, 1740, 1610, 1500,
max 1440,1220, 1170
2-ekso-(3'-hydroksy-1'-trans-4<1->p-fluorfenoksy-butenyl)-3-endo-(61-karbometoksy-21-cis-heksenyl)bicyklo/2 ,2,l/-hept-5-en.
IRV<fllm>, 3600-3200, 2975, 2850, 1740, 1600, 1500
max
1440,1220, 1110
2-endo-(3'-hydroksy-1<1->trans-oktenyl)-3-endo-(6'-karbometoksy-2 1-cis-heksenyl)-bicyklo/2 , 2 , l7hept-5.-en, som oljeaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740,
max
1440,1360, 1250, 1160
Eksempel 11.
Til en oppløsning inneholdende 2-ekso-(3'-okso-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en (eksempel 7, 300 mg) i tørr THF (15 ml), satte man en oppløsning av metylmagnesiumiodid (1,1 ekvivalent) i tørr eter ved 10 - 15°C. Man fortsatte å røre i 2 timer ved romtemperatur. Etter dekomponering av komplekset ved tilsetning av vandig ammoniumklorid ble reaksjonsblandingen konsentrert. Det dannede oljesjiktet ble ekstrahert med benzen og benzensjiktet vasket med saltvann, tørket og konsentrert til en oljeaktig forbindelse som ble kromatografert på silicagel. Eluering med benzen ga fortsatt en olje av 2-ekso-(3'-hydroksy-3'-metyl-1'-trans-oktenyl) -3-endo-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2 , l7~ hept-5-en (263 mg).
IRVfllin , 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740,
max
1450,1430, 1360.
Eksempel 12.
På samme måten som beskrevet i eksempel 10 med reduksjon av okso-derivatet fikk man de følgende forbindelser hvor ut-gangsstoffene er fremstilt i henhold til eksempel 8. 2-ekso-(3<1->hydroksy-1<1->trans-oktenyl)-3-endo-cyanometyl-bicyklo-
/2,2,l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRvfllm, 3600-3200, 2950, 2925, 2850, 2250, 1460, max 1420,1340
2-ekso- (3 ' -hydroksy-4_|_-metyl-l1 -trans-oktenyl) -3-endo-cyanometyl-bicyklo/2, 2, l_7hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
TRV<fllra>, 3600-<3>200, 3050, 2950, 2925, 2875, 2250,
max
1460,1420, 1380, 1340, 1250 2-endo-(3<1->hydroksy-4'-metyl-1'-trans-oktenyl)-3-ekso-cyanometyl-bicyklo/2., 2, l7hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 2250, 1460,
max
1420,1380, 1250
2-endo-(3'-hydroksy-1'-trans-oktenyl)-3-ekso-cyanometyl-bicyklo-7J2, 2, l7hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
film 3600_3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 2250,
max
1460,1420, 1340
2-endo-(3'-hydroksy-4'-etyl-1<1->trans-oktenyl)-3-ekso-cyanometyl-bicyklo/2,2,l/heptan, oljeaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 3600-3200, 2950, 2875, 1460, 1420, 1400,
max .
1330,1140
Eksempel 13.
På samme måten som beskrevet i eksempel 11 fikk man ut fra 2-ekso-(3-okso-l<1->trans-oktenyl)-3-ehdo-cyanometyl-bicyklo/j2 , 2 , l/hept-5-én (eksempel 8, 2,0 g) , 2-ekso-(3'-hydroksy-3'-metyl-1<1->trans-oktenyl)-3-endo-cyanometyl-bicyklo/"2,2,l/hept-5-en (1,6 g) som en oljeaktig forbindelse.
IRV<fllm>, 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2250, 1460,
max
1420,1370, 1340, 1150
Eksempel 14.
En oppløsning av 2-ekso-(3'-hydroksyl-1'-trans-oktenyl )-3-endo-cyanometyl-bicyklo/J5, 2, l7hept-5-en (eksempel 12, 1,2 g), dihydropyran (3 g) og p-toluensulfonsyre (100 mg) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Opp-løsningen ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning, tørket og konsentrert under nedsatt tfykk til det søkte 2-ekso-(3<1->tetra- hydropyranyloksy-1<1->trans-oktenyl)-3-endo-cyanomety1-bicyklo/2,2,l/hept-5-en (1,3 g) som en oljeaktig.forbindelse. Diisobutylaluminiumhydrid (9,7 m mol i toluen) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av tetrahydropyranyleterne fremstilt ovenfor i toluen (20 ml) ved -6 0° - -50°Cunder nitrogen.
Man fortsatt å røre ved -7 0°C i 4 timer og tilsatte derpå én oppløsning av vandig ammoniumklorid (5 ml).
Etter 15 minutter tilsatte man en oppløsning av 1% vandig saltsyre (10 ml) til reaksjonsblandingen og omrørte den i 30 minutter ved romtemperatur. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket og konsentrert og ga 2-ekso-(3'-tetrahydropyranyloksy-1'-trans-oktenyl)-3-endo-formylmetyl-bicyklo/2 , 2 , l/hept-5-en (1,3 g) som en oljeaktig forbindelse.
IRvfllm, 3050, 2975, 2950, 2800, 2700, 1720, 1470, max 1460, 1440, 1370, 1350, 1340. 4-karboksy-butyl-trifenylfosfoniumbromid (6,8 g) ble satt til en oppløsning av natriumdimetylsulfihyl-karbamid fremstilt fra natriumhydrid (50%, 1,476 g) og DMSO (30 ml) og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 20°C. Til denne Wittigs reagens satte man formylmetyl-derivater fremstilt ovenfor i DMSO (5 ml). Blandingen ble omrørt i ca. 18 timer ved 25°C og fortynnet med benzen (100 ml). Man tilsatte dråpevis vann under kjøling og omrøring. Vannsjiktet ble forsiktig surgjort med 10%ig vandig saltsyre. Den oljeaktige forbindelse ble ekstrahert med etyl-acetat og etylacetat-sjiktet vasket med saltvann, tørket og konsentrert til en rå oljeaktig forbindelse. Den rå oljeaktige forbindelse ble forestret med diazometan i eter. Det rå metylester-derivatet ble kromatografert på silikagel. Eluering med benzen ga 2-ekso-(3<1->tetrahydropyranyloksy-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6'-karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en (550 mg) som en oljeaktig forbindelse.
ipvfllm, 3050, 2950, 2875, 1740, 1470, 1450, 1440,
max
1370, 1240, 1020.
Til en oppløsning av eddiksyre, vann og THF (20:10: 3), satte man tetrahydropyranyleter-derivatet fremstilt ovenfor, og op<p>løsningen ble omrørt ved 4 0°C i 6 timer og konsentrert under
nedsatt trykk til en oljeaktig rest som ble ekstrahert med benzen.Benzensjiktet ble vasket med vandig NaHCO^og saltvann, tørket og konsentrert under nedsatt trykk og ga et oljeaktig 2-ekso-(3'-hydroksy-11-trans-oktenyl)-3-endo-(6'-karbometoksy-21 - cis-heksenyl) -bic<y>klo</2>, 2 ,1/-nept-5-en..
Produktet ble identifisert til å være det samme som fremstilt i eksempel 10, ut fra IR-spekteret.
På liknende måte fikk man de følgende forbindelser. 2-ekso-(3'-hydroksy-3'-metyl-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6<1->karbo-metoksy-2 ' -cis-heksenyl) -bicyklo/2, 2, l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
Produktet ble identifisert med forbindelsen fremstilt i eksempel 11, ut fra IR-spekteret.
2-endo-(3'-hydroksy-1'-trans-oktenyl)-3-ekso-(6'-karbometoksy-2<1->cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,l/hept-5-en, oljeaktig forbindelse.
Produktet ble identifisert med forbindelsen fremstilt i eksempel 10, ut fra IR-spekteret.
Eksempel 15.
En oppløsning av 2-ekso-(3'-hydroksy-1'-trans-oktenyl) -3-endo-(6'-karbometoksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2, 2,l/hept-5-en (eksempel 10, 1,0 g) i metanol (20 ml) og 5% vandig NaOH (10 ml) omrørt. ved 0-5°C i 2 timer og konsentrert under nedsatt trykk til i sirupaktig rest. Til denne rest satte man eter og 10%ig vandig HCl for surgjøring (pH 3) og etersjikt-et ble separert, vasket med saltvann, tørket og konsentrert til 2-ékso-(31-hydroksy-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6'-karboksy-21 - cis-heksenyl)bicyklo/2,2,l/hept-5-en som en oljeaktig forbindelse ( 850 mg) .
IRV<fllm>, 3600-2500, 3050, 2950, 2925, 2850, 1710,
max
1450,1400, 1340, 1240.
På liknende måte ble alle esterderivater fremstilt i eksempel 10, 11 og 14 omdannet til de tilsvarende karboksyl-syrederivater.
Claims (20)
1. Forbindelser med formel
hvor A betegner C^ -C^ -alkylen, B og X begge betegner etylen eller vinylen, R. betegner hydrogen, C-C0 alkyl, C.-CD alkyloksyalkyl,
1 ± o 4 o
Cc -C_ cykloalkyl, Cc -C0 cykloalkylalkyl, aryl, C-C, n arylalkyl
di bo / J. U (ara <lky> l) eller <C>7 -C10 aryloksyalkyl f R^ betegner hydrogen eller C^-C^ alkyl og Z betegner karboksyl eller et ugiftig salt av denne, C2~ C5 alkoksykarbonyl eller C^ -Cj . karbamoyl.
2. Forbindelse med formel.
hvor A betegner C2~ C^ alkylen, R± betegner C^-Cg alkyl, C4 -Cg alkyloksyalkyl, C5~C7 cykloalkyl, C^ -Cg cykloalkylalkyl, aryl, C7~ C10 arylalkyl (aralkyl) eller C7 -C10 aryloksyalkyl, R2 betegner hydrogen eller C-^ -C^ alkyl og Z betegner karboksyl eller et ugiftig salt av denne, C2~ C5 alkoksY karbony1 eller C-^ -C^ karbamoyl.
3. ^orbindelse med formel
hvor R betegner hydrogen eller c1~ c2 alkyl, R^ betegner C5~ c7 alkyl, C4 -Cg alkyloksyalkyl, C5~C7 cykloalkyl, C^-Cg cykloalkylalkyl, C7 -C1Q arylalkyl (aralkyl) eller C7~C-[_q aryloksyalkyl og R2 betegner hydrogen eller en C^ -C^ alkyl.
4. 2-ekso-(3'-hydroksy-1'-trans-oktenyl)-3-endo-(6'-karboksy-2'-cis-heksenyl)-bicyklo/2,2,17hept-5-en.
5.. 2-ekso-(3 <1-> hydroksy-3'-metyl-1'-trans-oktenyl)-3-endo- (6 ' -karboksy-2 '-cis-heksenyl) -bicyklo/2, 2, l/hept-5-en.
6. 2-ekso-(3'-hydroksy-4',4'-dimetyl-1'-trans-oktenyl) -3-endo- (6 1 -karboksy-2 ' -cis-heksenyl) -bicyklo-//?, 2, 1'/hept-5-en.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av bicykloheptenforbindelser med formel
hvor A betegner C^- C^ alkylen, B og X begge betegner etylen eller vinylen, R betegner hydrogen, C -C0 alkyl, C.-C0 alkoksy-1 lo 4 o alkyl, C5~C7 cykloalkyl, C5 -Cg cykloalkylalkyl, aryl, C7 -C1Q arylalkyl eller C7~ C^0 aryloksyalkyl og R2 betegner hydrogen eller C-^-C^ alkyl, karakterisert ved at man omsetter en bicykloheptenforbindelse med formel
hvor B, X, A,R^ og R2 har betydning som tidligere angitt, og Y betegner hydrogen eller en hydroksy-beskyttende gruppe, med et Wittig-reagens med formel:
(R')3 P = CH - A - COOM
hvor A har betydning som angitt, R' betegner aryl og M betegner et alkalimetall, og når Y betegner en hydroksy-beskyttende gruppe, hydrolyserer produktet.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, k a r a k - terisert ved at omsetningen foretas i et oppløsnings-middel .
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at det benyttes 2-4 ekvivalenter Wittig-reagens.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av bicykloheptenforbindelser med formel
hvor A betegner C^- C^ alkylen,. B og X begge betegner etylen eller vinylen, R betegner hydrogen, C^ -Cg alkyl, C4~Cg alkoksyalkyl, C5~ C7 cykloalkyl, C5" Cg cykloalkylalkyl, aryl, C7 -C1Q arylalkyl eller C7~ C10 aryloksyalkyl og Z betegner karboksyl, C^- C^ alkoksykarbonyl eller C^ -C,. karbamoyl, karakterisert ved at man omsetter en bicykloheptenforbindelse med formel
hvor A, B, X, og Z har betydning som ovenfor angitt med et reduksjonsmiddel.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et oppløsnings-middel.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er et metallborhydrid.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av bicyklohepten-fnrbindel ser med fnrmel
hvor A betegner C2~ C4 alkylen, B og X begge betegner etylen eller vinylen, betegner hydrogen, C^ -Cg alkyl, C^-Cg alkoksyalkyl,C5~ C7 cykloalkyl, C^-Cg cykloalkylalkyl, aryl, C7~ C10 arylalkyl eller C^ -C^ q aryloksyalkyl, R'2 betegner C^- C^ alkyl og Z betegner karboksyl, C„-Cc alkoksykarbonyl eller C--C,.
z b lb karbamoyl, karakterisert ved at man omsettera) en bicykloheptenforbindelse med formel
hvor A, B, X R^ og Z har betydning som ovenfor, med en organisk metallforbindelse med formel
hvor R'2 har betydning som angitt og M <1> betegner et magnesium-halogenid eller alkalimetall,b) en bicykloheptenforbindelse med formel
hvor A, B, X og Z har betydning som ovenfor og R^ betegner hydrogen eller C-^-C^ alkyl, med en organisk metallforbindelse med formel
hvor M' har betydning som angitt ovenfor og R <1>^ har samme betydning som R^ bortsett fra hydrogen.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at omsetningen foretas i et inert opp-løsningsmiddel.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at omsetningen skjer ved -10° - 20°C.
1.6 . 2-endo-hydroksymetyl-bicyklo/2 , 2 , l/hept-5-en-3-endo-eddiksyrelakton.
17. Forbindelse med formel
hvor B og X begge betegner etylen eller vinylen, P betegner hydrogen eller C^ -Cg alkyl, C^ -Cg alkyloksyalkyl, C5~C7 cykloalkyl, C5~ Cg cykloalkylalkyl, aryl, C7 -C1Q aryl-alkyl eller <C> 7 <-C>1Q aryloksyalkyl og R2 betegner hydrogen eller C^- C^ alkyl.
18. Forbindelse med formel-
hvor A betegner C^- C.^ alkylen, B og X begge betegner etylen
eller vinylen, P.n betegner hydrogen, C -C_ alkyl, C -C0 alkyloksy-1 lo 4 o alkyl,C5~ C7 cykloalkyl, C -Cg cykloalkylalkyl, aryl, C7 -C1Q arylalkyl eller C^- C^^ aryloksyalkyl, og Z betegner karboksyl, C2_Cj- alkoksykarbonyl eller C-^-Cj. karbamoyl.
19. Farmasøytisk preparat inneholdende som aktiv ingrediens en farmasøytisk effektiv mengde av minst en av for-bindelsens som angitt i krav 1 samt minst et farmasøytisk inert bæremedium eller fortynningsmiddel.
20. Anvendelse av forbindelser som angitt i krav 1 som medisiner.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50080292A JPS5913490B2 (ja) | 1975-06-27 | 1975-06-27 | 新規ビシクロ〔２，２，１〕ヘプテン誘導体の製造法 |
| JP8163675A JPS5842177B2 (ja) | 1975-07-01 | 1975-07-01 | シンキビシクロ （ ２ ２ １ ） ヘプテンユウドウタイノ セイゾウホウ |
| JP8163575A JPS5913493B2 (ja) | 1975-07-01 | 1975-07-01 | 新規ビシクロ〔２，２，１〕ヘプテン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762107L true NO762107L (no) | 1976-12-28 |
Family
ID=27303261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762107A NO762107L (no) | 1975-06-27 | 1976-06-17 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4073933A (no) |
| CA (1) | CA1087179A (no) |
| CH (1) | CH626598A5 (no) |
| DE (1) | DE2627704C2 (no) |
| DK (1) | DK286676A (no) |
| ES (1) | ES449262A1 (no) |
| FI (1) | FI761855A (no) |
| FR (1) | FR2316926A1 (no) |
| GB (1) | GB1516904A (no) |
| MX (1) | MX3446E (no) |
| NL (1) | NL7607011A (no) |
| NO (1) | NO762107L (no) |
| SE (1) | SE420407B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2719976C2 (de) * | 1977-05-04 | 1985-09-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bicyclische Aldehyde und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| DE3063709D1 (en) * | 1979-01-05 | 1983-07-21 | Nat Res Dev | Substituted bicyclo (2,2,1)heptanes and hept-2-enes and their pharmaceutical compositions |
| WO1980001381A1 (en) * | 1979-01-05 | 1980-07-10 | R Jones | Substituted bicyclo (2,2,1) heptanes and hept-2-enes |
| US4256663A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-17 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-6a-carba-PGI2 amides |
| US4269779A (en) * | 1979-07-05 | 1981-05-26 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-6-oxo-PGF1 amides |
| ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| US4436934A (en) | 1981-02-05 | 1984-03-13 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis |
| US4837234A (en) * | 1981-12-23 | 1989-06-06 | National Research Development Corporation | Prostaglandins |
| AU561739B2 (en) * | 1981-12-23 | 1987-05-14 | British Technology Group Limited | Prostaglandins |
| DE3401949A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Norbornan- und norbornencarbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von norbornan- und norbornencarbonsaeureamiden als arzneimittel |
| US4542160A (en) * | 1984-07-30 | 1985-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of use of bicycloheptane substituted prostaglandin analogs as cardiovascular agents |
| US4647585A (en) * | 1984-11-08 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bicycloheptane substituted ethers |
| US4611006A (en) * | 1985-06-28 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted ethers useful in the treatment of thrombotic disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1388590A (en) * | 1972-09-06 | 1975-03-26 | Hickson & Welch Ltd | 3-oxadiazolyl-coumarins and their use as brightening agents |
| US3959263A (en) * | 1974-06-19 | 1976-05-25 | American Home Products Corporation | Prostaglandin intermediate |
-
1976
- 1976-06-17 US US05/697,152 patent/US4073933A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-17 NO NO762107A patent/NO762107L/no unknown
- 1976-06-21 DE DE2627704A patent/DE2627704C2/de not_active Expired
- 1976-06-23 SE SE7607233A patent/SE420407B/xx unknown
- 1976-06-24 CH CH809276A patent/CH626598A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-24 FI FI761855A patent/FI761855A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-06-25 FR FR7619480A patent/FR2316926A1/fr active Granted
- 1976-06-25 GB GB26429/76A patent/GB1516904A/en not_active Expired
- 1976-06-25 ES ES449262A patent/ES449262A1/es not_active Expired
- 1976-06-25 MX MX000802U patent/MX3446E/es unknown
- 1976-06-25 DK DK286676A patent/DK286676A/da unknown
- 1976-06-25 NL NL7607011A patent/NL7607011A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-25 CA CA255,760A patent/CA1087179A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE420407B (sv) | 1981-10-05 |
| CH626598A5 (no) | 1981-11-30 |
| CA1087179A (en) | 1980-10-07 |
| SE7607233L (sv) | 1976-12-28 |
| GB1516904A (en) | 1978-07-05 |
| MX3446E (es) | 1980-12-02 |
| US4073933A (en) | 1978-02-14 |
| NL7607011A (nl) | 1976-12-29 |
| DK286676A (da) | 1976-12-28 |
| FR2316926A1 (fr) | 1977-02-04 |
| DE2627704A1 (de) | 1977-01-13 |
| FR2316926B1 (no) | 1979-06-22 |
| ES449262A1 (es) | 1977-07-16 |
| FI761855A (no) | 1976-12-28 |
| AU1514776A (en) | 1977-07-21 |
| DE2627704C2 (de) | 1986-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0084856B1 (en) | 5,6,7-trinor-4, 8-inter-m-phenylene prostaglandin i2 derivatives | |
| FI90535B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet | |
| Aristoff et al. | Total synthesis of a novel antiulcer agent via a modification of the intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction | |
| NO762107L (no) | ||
| GB1587058A (en) | Oxiranylmethyltetrahydropyran derivatives | |
| WO1993012123A1 (en) | 3-carboxy-2-hydroxy-propane-phosphonic acid derivatives | |
| US4544764A (en) | Interphenylene carbacyclin compound | |
| US3853951A (en) | Preparation of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid esters by alanate addition to cyclopentenone | |
| US3981868A (en) | Derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid amides | |
| US3538120A (en) | Cyclopentyl-alkanoic acids | |
| US4119727A (en) | Novel 11-desoxy-prostaglandin F2 derivatives | |
| US3835179A (en) | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters | |
| GB2030144A (en) | Keto-bicyclooctanes | |
| US3836581A (en) | 1-alkoximino-2-(omega-substituted-alkyl)-2-cyclopentenes | |
| US4054604A (en) | Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid | |
| JPH0641114A (ja) | 新規メバロノラクトン類とその製法 | |
| US3576880A (en) | 5(2,6,6-trimethyl - 1 - hydroxy-cyclohex-2-enyl) -3 methyl-penta-2,4-dien-1-al derivatives | |
| JPS5846510B2 (ja) | １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法 | |
| US4074056A (en) | 3-Alkyl-2-(6-carboxyhexyl) cyclopentanones and esters and salts thereof | |
| US3758511A (en) | Preparation of d,1-zearalenones | |
| US4018811A (en) | 3-Alkyl-2-(6-carboxyhexyl)cyclopentanones and esters and salts thereof | |
| US4006179A (en) | 1-Alkoximino-2-(ω-substituted alkyl)-2-cyclopentenes | |
| US4547521A (en) | 16-Methoxy-16-methyl prostaglandin E1 derivatives, a process for preparing them and their use as gastroprotective agents | |
| US3884953A (en) | 1-Alkoximino-2-({107 -substituted-alkyl)-2-cyclopentenes | |
| US5262566A (en) | Process for the preparation of optically active a-hydroxycarboxylic acids |