FI90535B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet Download PDF

Info

Publication number
FI90535B
FI90535B FI894477A FI894477A FI90535B FI 90535 B FI90535 B FI 90535B FI 894477 A FI894477 A FI 894477A FI 894477 A FI894477 A FI 894477A FI 90535 B FI90535 B FI 90535B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
branched alkyl
compounds
Prior art date
Application number
FI894477A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI90535C (fi
FI894477A0 (fi
FI894477A7 (fi
Inventor
Ernold Granzer
Wilhelm Bartmann
Guenther Wess
Kurt Kesseler
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI894477A0 publication Critical patent/FI894477A0/fi
Publication of FI894477A7 publication Critical patent/FI894477A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90535B publication Critical patent/FI90535B/fi
Publication of FI90535C publication Critical patent/FI90535C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/486—Polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

1 ,90535
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet 5 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapon (HMG) muuntaminen mevalonihapoksi muodostaa avainaskeleen kolesterolin biosynteesissä. Tätä vaihetta katalysoi entsyymi 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasi (HMG-koA-re-duktaasi). Yhdisteitä, jotka estävät HMG-koA-reduktaasin 10 aktiivisuutta, on kuvattu lukuisia. Useimmissa tapauksissa käsitellään tällöin 3,5-dihydroksiheptaanihapon ja 3,5-dihydroksihept-6E-eenihapon johdannaisia sekä 3,5-dihyd-roksi-6-oksiheksaanihapon johdannaisia (vrt. esim. Drugs of the Future 12 (1987) 437, jotka on substituoitu 7-ase-15 massa tai happiatomissa steerisesti vaativaisilla lipofii-lisillä ryhmillä. Sopivia lipofiilisiä osarakenteita ovat esim. heksahydronaftyyliryhmät, kuten luonnonaineissa kompaktiini (vrt. A.G. Brown et ai., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 15, 1976 1165) ja mevinoliini (vrt. A.W. Alberts 20 et ai., Proc. Natl. Sei. U.S.A. 77 (1980) 3957), substi-tuoidut fenyyliytimet (vrt. esim G.E. Stokker et ai., J. Med. Chem. 29 (1986) 170), heteroaromaattiset ryhmät (vrt. esim. Drugs of the Future 12 (1987) 437, EP-A-0221025), tai myös kolmesti substituoidut etyleeniryhmät (vrt. esim. 25 E. Baader et. ai., Tetrahedron Lett. 29 (1988) 929).
Mainittujen lipofiilisten ryhmien substituutio-asteella ja -mallilla on ratkaiseva merkitys HMG-koA-re-duktaasi-inhibiittorien biologiselle tehokkuudelle. Lipo-fiilisten ryhmien sopivalla substituutiolla voidaan saa-30 vuttaa entsyymin estoarvoja, jotka on IC50 < 1 x 10"8 mol/litra.
Julkaisuja 7-substituoiduista 3,5-dihydroksihept- 6-yynihappojohdannaisista ja niiden HMG-koA-reduktaasia estävästä vaikutuksesta on olemassa vain hyvin vähän. Tie-35 tääksemme kirjallisuudessa on vain yksi ainoa esimerkki mainittu 7-fenyylisubstituoidusta johdannaisesta (G.E.
2 90535
Stokker et ai., J. Med. Chem. 28 (1985) 346). Tämän yhdisteen entsyyminesto on kuitenkin heikko (IC50 >> 1 x 10'6 mol/litra) ja täten selvästi vähäisempi kuin identtisesti substituoidun 3,5-dihydroksiheptaani- tai 3,5-dihydroksi-5 hept-6E-eenihapon entsyyminesto.
Päinvastoin kuin mitä nämä tulokset osoittivat, havaittiin, että 3, 5-dihydroksihept-6-yynihapon johdannaiset, joilla on seuraavassa esitetyt yleiset kaavat I ja II, 10 a) ovat tehokkaita HMG-koA-reduktaasin inhibiitto- reita (IC50 six 10'® mol/litra) ja b) yhdisteillä on yhtä suuri tai suurempi estovaikutus kuin vastaavilla eli 7-asemaan identtisesti substi-tuoiduilla 3,5-dihydroksihept-6E-eenihapon johdannaisilla. 15 Keksintö koskee siten menetelmää 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
OH OH
CO ~ R°
20 ^ ^ 2 I
R
sekä vastaavien laktonien valmistamiseksi, joilla on kaava (II) 25 ..Λ
R
30
Kaavoissa I ja II R on a) ryhmä, jolla on kaava a "rV2 „
,/Z
·- Y
3 90535 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-5 tuoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja X=Y-Z on ryhmä, jolla on kaava CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5, N-N-CR5 tai N=CR4-N, joissa R3, R4, R5 ovat toi-10 sistaan riippumatta vety, haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fe-nyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 15 4 hiiliatomia, ja halogeeni, b) ryhmä, jolla on kaava b r6^ b 20 \ O / v —w jossa R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hii-25 liatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja U-V-W on ryhmä, jolla on kaava C-NR9-CR8, jossa 30 R8 on vety R9 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haa-. 35 rautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, tai 4 90535 c) ryhmä, jolla on kaava c i _^*12 5 R13 jossa R11, R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta haarautu-maton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 10 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja R° on vety, haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 15 6 hiiliatomia, alkalimetalli tai ammonium.
Edullisia substituentti R:n merkityksiä ovat: a) kaavan a mukainen ryhmä, jossa R1 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, 20 R2 on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi tuoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka valitaan seuraavista: (C^-C^)-alkyyli, fluori ja kloori, ja X=Y-Z on ryhmä, jolla on kaava CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5, N=N-CR5 tai N«CR4-N, joissa R3, R4 ja R5 ovat toi-25 sistaan riippumatta vety, haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka valitaan seuraavista: (C^-C*)-alkyyli, fluori ja kloori, 30 b) kaavan b mukainen ryhmä, jossa R6 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R7 on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka valitaan seu-35 raavista: (C^-C^)-alkyyli, fluori ja kloori, ja U-V-W- on ryhmä, jolla on kaava C-NR9-CR8, jossa i 5 90535 R9 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka valitaan seuraavista: (C1-C4 )-alkyyli, fluori ja 5 kloori, c) kaavan c mukainen ryhmä, jossa R11 on haarautumaton tai haaratunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia.
Edullisia R°:n merkityksiä ovat vety, haarautumaton 10 tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, natrium ja kalium.
Erityisen edullisia R:n merkityksiä ovat: a) kaavan a mukainen ryhmä, jossa X=Y-Z on ryhmä, jolla on kaava CR3=CR4-CR5, jossa R3 on vety, R4 on iso- 15 propyyli, tert-butyyli, fenyyli tai 4-fluorifenyyli ja R5 on vety, ja R1 on isopropyyli ja R2 on 4-fluorifenyyli, X=Y-Z on ryhmä, jolla on kaava N=CR4-CR5, jossa R4 on isopropyyli, tert-butyyli, fenyyli tai 4-fluorifenyyli ja R5 on vety, ja R1 on isopropyyli ja R2 on 4-fluorifenyy-20 li, X=Y-Z on ryhmä, jolla on kaava N=N-CR5, jossa R5 on fenyyli tai 4-fluorifenyyli, ja R1 on isopropyyli ja R2 on 4-fluorifenyyli, X=Y-Z on ryhmä, jolla on kaava N=CR4-N, jossa R4 on 25 isopropyyli, tert-butyyli, fenyyli tai 4-fluorifenyyli, ja R1 on isopropyyli ja R2 on fluorifenyyli, b) kaavan b mukainen ryhmä, jossa R6 on 4-fluorifenyyli ja U-V-W on ryhmä, jolla on kaava C-NR9-CR8, jossa R8 on vety, R9 on isopropyyli tai fenyyli, 30 c) kaavan c mukainen ryhmä, jossa A-B on ryhmä, jolla on kaava C=C, R11 on isopropyyli ja R12 = R13 on 4-fluorifenyyli tai 4-fluori-3-metyylifenyyli.
Erityisen edullisia R°:n merkityksiä ovat vety, metyyli, etyyli, tert-butyyli, natrium ja kalium.
35 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat kaavan I mukaiset puhtaat enantio- 6 90535 meerit sekä rasemaatit ja näiden seokset, siis ne rasemaa-tit, joiden absoluuttinen konfiguraatio on 3RS/5RS, sekä ne puhtaat enantiomeerit, joiden absoluuttinen konfiguraatio on 3R/5S.
5 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat myös yleisen kaavan II mukaiset puhtaat enantiomeerit sekä rasemaatit, jotka ovat peräisin edellä mainituista yleisen kaavan I mukaisista stereoiso-meerisista dihydroksikarboksyylihappojohdannaisista. Yksilö tyiskohtaisemmin nämä ovat rasemaatteja, joiden absoluut tinen konfiguraatio on 4RS/6SR, ja puhtaita enantiomeere-ja, joiden absoluuttinen konfiguraatio on 4R76S.
Keksinnön mukaisesti yleisten kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä valmistetaan menetelmällä, jolle on tun-15 nusomaista, että a) aldehydi, jolla on kaava (III)
^-CHO III
20 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi hydroksiketoesteriksi, jolla on yleinen kaava (IV) OK o
25 C02RO IV
R-"" ^ jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R° on 1 - 6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, 30 b) kaavan IV mukainen hydroksiketoesteri muutetaan vastaavaksi 3,5-dihydroksiyhdisteeksi, jolla on kaava (I)
OH OH
11 .co2r°
35 I
il 7 90535 jossa R:llä on kaavan I yhteydessä annettu merkitys ja R° on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja saatu yhdiste mahdollisesti saippuoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R° on alkalimetalli, tästä mahdollisesti vapaute-5 taan vapaa happo (R° on vety) ja vapaa happo mahdollisesti muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R°:lla on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset paitsi vety, c) ja saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti laktoniksi, jolla on kaava (II) 10
II
lii 15 |
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden muuntaminen kaa- 20 van IV mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu kulloistenkin olosuhteiden ja vaatimusten mukaan eri tavoilla, kuten esimerkiksi : 1. Asetetikkaesterien dianionien reaktio kaavan III mukaisten aldehydien kanssa johtaa liuottimessa, kuten 25 THF:ssa lämpötilassa -78°C:sta huoneen lämpötilaan kaavan IV mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin. Asetetikkaesterien dianioneja voidaan valmistaa erilaisten emästen, ensi sijassa natriumhydridin, n-butyylilitiumin ja litiumdi-iso-propyyliamidin (LDA) kanssa eetteriliuottimissa, ensi si- 30 jassa dietyylieetterissä, THFrssä tai dimetoksietaanissa, lämpötilassa -40°C:sta huoneen lämpötilaan.
2. Ei-kiraalisten etikkahappoesterien, kuten esim. metyyli-, etyyli- tai propyyliesterien enolaattien reaktio, jotka enolaatit valmistetaan vahvojen emästen, kuten 35 esim. metalliamidien, ensi sijassa LDA:n kanssa eetteriliuottimissa, esimerkiksi THF:ssä, kaavan III mukaisten 8 90535 aldehydien kanssa johtaa liuottimessa, kuten esim. THF lämpötilassa -78°C - 0°C kaavan V mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin on 0
R 14 V
R— ^ 2 jossa R14 on ei-kiraalinen hapon suojaryhmä, kuten esim. 10 metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä. Reaktio jonkin muun etikkahappoesterienolaatin kanssa liuottimissa kuten esim. THF lämpötilassa -78°C - 30°C johtaa kaavan IV mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin.
3. Kaavan III mukaisten aldehydien reaktio opti-15 sesti aktiivisten etikkahappoesterien enolaattien kanssa, ensi sijassa litium- tai magnesiumenolaattien kanssa johtaa liuottimissa, kuten esim. THF lämpötilasa -78°C - 0°C kaavan V mukaisiin optisesti aktiivisiin additiotuottei-siin. Tässä tapauksessa R14 on sopiva, optisesti aktiivinen 20 hapon suojaryhmä, joka määrää konfiguraation C-3:ssa. Ensi sijassa tässä käytetään ryhmää “ joka R. Devant, U. Mahler ja M. Braunin (Chem. Ber. 121 (1988) 397) mukaan antaa tulokseksi 3R-konfiguraation ja 30 joka valmistetaan L-( + )-mantelihaposta. Sopivia ovat tosin myös muut optisesti aktiiviset ryhmät. Saadut optisesti aktiivisesti kaavan V mukaiset yhdisteet muutetaan joko suoraan ei-kiraalisten etikkahappoesterienolaattien kanssa optisesti aktiivisiksi kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi 35 tai muunnetaan ensin esteröinnillä kaavan V mukaisiksi alkyyliestereiksi, ensi sijassa metyyliestereiksi, jotka 9 90535 sitten vaihtoehdon 2 mukaan muutetaan kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden muuntaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu analogisesti kirjalli-5 suudesta tunnettujen menetelmien kanssa (ks. esim. B.K. Naraska, H.C. Pai, Chem. Lett. 1980. 1415 tai K.M. Chen,
K.G. Gunderson, G.E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic ja M.J. Shapiro, Chem. Lett. 1978. 1923). Ensin kaavan IV
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan trialkyyli- tai al-10 koksidialkyyliboraanin, edullisesti trietyyli- tai metok-sidietyyliboraanin kanssa ja sitten pelkistetään lämpötilassa -78°C - 0°C mahdollisesti samalla metanolia lisäten. Näin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla on annetut suhteelliset konfiguraatiot C-3:ssa ja C-5:ssä 15 (3R*, 5S*).
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ja happoja saadaan yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Yleisen kaavan II mukaiset laktonit saadaan samoin 20 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. lohkaisemalla vettä kaavan I mukaisista dihydroksikarboksyyli-hapoista (R° on H) bentseenissä, heksaanissa tai tolueenis-sa lisäämällä samalla p-tolueenisulfonihappoa lämpötilassa huoneen lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, tai 25 kaavan I mukaisista dihydroksikarboksyylihappoestereistä, esim. R° on metyyli, etyyli, tertbutyyli, dikloorimetaanis-sa lisäämällä vahvoja happoja kuten esim. trifluorietikka-happoa lämpötilassa huoneen lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan.
30 Kaavojen I ja II mukaiset raseemiset yhdisteet voi daan erottaa puhtaiksi enantiomeereikseen rasemaattien lohkaisemisessa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettyjä kaavan III mukaisia aldehydejä, jossa R:llä on 35 yleisen kaavan I yhteydessä annettu merkitys, saadaan kuten esim. kaaviossa 1 on esitetty.
10 90 535
Kaavio 1 --V,r R-CHO -> R / -» R"
Br
VI VII VIII
15 ^ C02R R""' ^
IX
___CHO
R—^ ^
III
il 90 53 5
Sopivat yleisen kaavan VI mukaiset aldehydit, jossa R:llä on kaavan I yhteydessä annettu merkitys, ovat joko tunnettuja kirjallisuudesta tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
5 Kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan a mukainen ryhmä, X=Y-Z on CR3-CR4-CR5 : G.E. Stokker et ai., J.Med. Chem. 29 (1986) 170; kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan a mukainen ryhmä, X=Y-Z on N=CR*-CR5, N-CR4-N: DE-kuulutusjulkaisu 3 823 045 (vastaa EP-julkaisua 10 A-0 307 342; US-patenttihakemusta Serial No. 07/216 458) (kuvataan vastaavat alkoholit R-CH20H; joista kaavan lii mukaiset aldehydit voidaan saada hapetuksella tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. pyridiniumkloorikromaatil-la); kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan a mu-15 kainen ryhmä, X=Y-Z on N=N-CR5: DE-patenttihakemus P-3 800 785.1 (vastaa US-patenttihakemusta Serial No. 07/294 096); kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan b mukainen ryhmä, U-V-W on C-NR9-CR8: DE-kuulutusjulkaisu 3 722 806 (vastaa EP-julkaisua A-0 300 249; US-patenttihakemusta 20 Serial No. 216 423); kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan b mukainen ryhmä, U-V-W on C-O-CR8, C-S-CR8, N-CR10=CR8: EP-julkaisu A-0 221 025; kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan b mukainen ryhmä, U-V-W on C-NR9-N, N-N-CR8; W0 86/00307; kaavan VI mukainen aldehy-25 di, jossa R on kaavan b mukainen ryhmä, U-V-W on N=CR10=N: W0 86/07054; kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan b mukainen ryhmä, U-V-W on C-O-N, C-S-N: DE-kuulutusjulkaisu 3 621 372 ja siinä viitattu kirjallisuus (kuvataan vastaavat alkoholit R-CH20H, joista kaavan VI mu-30 kaiset aldehydit valmistetaan hapettamalla sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti); kaavan VI mukainen aldehydi, jossa R on kaavan c mukainen ryhmä: DE-kuulutusjulkaisu 3 722 807 (vastaa EP-julkaisua A-0 306 649; US-patenttihakemusta Serial No. 07/216 331).
35 12 90 535
Kaavan VI mukaisten aldehydien muuttaminen kaavan VIII mukaisiksi karboksyylihapoiksi tapahtuu esim. julkaisussa E.J. Corey ja P.L. Fuchs, Tetrahedron Lett. 1972. 3769 kuvattujen menetelmien mukaisesti valmistamalla vas-5 taavat kaavan VII mukaiset gem-dibromiolefiinit ja tämän jälkeen reaktiolla n-butyylilitiumin ja hiilidioksidin kanssa.
Esteröimällä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti valmistetaan kaavan IX mukaiset karboksyylihap-10 poesterit, jossa R15 on alkyyliryhmä, ensi sijassa metyyli-tai etyyliryhmä. Nämä pelkistetään tunnettujen menetelmien mukaisesti kaavan X mukaisiksi alkoholeiksi, esim. pelkistämällä metallihybrideillä kuten LiAlH4:llä, di-isobutyy-lialuminiumhybridillä tai vitriidillä. Tämän jälkeinen 15 hapetus tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. pyridi-niumkloorikromaatilla, johtaa yleisen kaavan III mukaisiksi aldehydeiksi.
Yleisten kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden synteesissä fenolisilla hydroksiryhmillä on tarkoituksen-20 mukaista suojata nämä ryhmät sopivalla tavalla. Lähdettäessä yleisen kaavan III mukaisista aldehydeistä, joissa fenoliset hydroksiryhmät on suojattu, valmistetaan ensin yleisten kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa fenoliset hydroksiryhmät on samoin suojattu, ja muutetaan 25 nämä tämän jälkeen yleisten kaavojen I ja II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on vapaat fenoliset hydroksiryhmät. Tässä sopivat suojaryhmät, kuten esim. alkyylieetterit tai silyylieetterit, sekä sopivat menetelmät niiden selektiiviseksi lisäämiseksi ja poistamiseksi ovat yleisesti tun-30 nettuja (vrt. esim. T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1981).
Esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi voidaan seuraavat yhdisteet valmistaa keksinnön mukaisen menetelmän mukaan: 35 13 90 535 7-(4-(2,2-dimetyylietyyli )-2-( 4-f luorifenyyli )-6-( 1-metyy-lietyyli )fenyyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyyllesterl, 7-(2,4-bis-(4-fluorifenyyli)-6-(1-metyylietyyli)fenyyli)-5 3R,5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyyliesteri, 7-(6-( 2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-fluori fenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )pyridin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyyliesteri, 7-( 2, 6-bis-( 1-metyylietyyli )-4-( 4-f luorifenyyli Jpyridin-10 3-yyli )-3R,5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyyli- esteri, 7-(6-(2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )pyridimin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihap-po-tert-butyyliesteri, 15 7-( 4, 6-bis-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )pyrimidin- 3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihappo-tert-butyylieste-ri, 7-( 4-( 2,2-dimetyyli )-2-( 4-fluorifenyyli )-6-( 1-metyylietyyli ) fenyyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihapponatriumsuola, 20 7-(2,4-bis-(4-fluorifenyyli)-6-(2-metyylietyyli)fenyyli)- 3R,5S-dihydroksihept-6-yynihapponatriumsuola, 7-(6-(2,2-dimetyylietyyli-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli )pyridin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihappo-natriumsuola, 25 7-( 2, 6-bis-( 1-metyylietyyli )-4-(4-f luorifenyyli )pyridin- 3-yyli)-3R,5S-dihydroksihept-6-yynihapponatriumsuola, 7-(4-(4-fluorifenyyli)-6-(1-metyylietyyli)-3-fenyylipyri-datsin-5-yyli)-3R,5S-dihydroksihept-6-yynihapponatrium-suola, 30 7-(6-(2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyy lietyyli )pyrimidin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksihept-6-yynihap-ponatriumsuola, 7-( 4, 6-bis-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )pyrimidin-3-yyli)-3R,5S-dihydroksihept-6-yynihapponatriumsuola, 14 9 G 5 3 5 6S-( 2-(4-(2,2-dime tyy lie tyyli )-2-( 4-f luorifenyyli )-6-(1-metyylietyyli)fenyyli)etynyyli-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni, 6S-( 2-( 2,4-bis-( 4-fluorifenyyli )-6-( 1-metyylietyyli )fenyy-5 li)etynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- oni, 6S- ( 2 - ( 6 - ( 2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-f luorifenyyli )-2-(1-metyylietyyli )pyridin-3-yyli )etynyyli-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 10 6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyri- din-3-yyli)etynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 6S-( 2-(4-f luorifenyyli )-6-( 1-metyylietyyli )-3-fenyylipyri-datsin-5-yyli)etynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-15 2H-pyran-2-oni, 6S-( 2-(6-(2,2-dimetyylietyyli )-4-( 4-f luorifenyyli )-2-(1-me tyy lie tyy li ) pyrimidin-3-yyli Jetynyyli ) -4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 6S-(2-(4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)pyri-20 midin-3-yyli)etynyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-oni.
Biologiset testisysteemit: 1. HMG-koA-reduktaasin aktiviteetti entsyymiprepa-raateissa 25 HMG-koA-reduktaasin aktiviteetti mitattiin rotan maksamikrosomeista peräisin olevissa liuotetuissa entsyy-mipreparaateissa, jotka päivä-yö -rytmin muuttumisen mukaan indusoitiin kolestyramiinilla (RCuemid). Substraattina oli (Sm R) 14C-HMG-koA, NADPH:n konsentraatio säilytettiin 30 inkuboinnin aikana regeneroivan systeemin avulla. 14C-me- valonaatin erottaminen substraatista ja muista tuotteista (esim. 14C-HMG:stä) tapahtui pylväseluutiolla, jolloin havaittiin jokaisen yksittäisen näytteen eluutioprofiili. Tyydyttiin siihen, että 3H-mevalonaattia menee jatkuvasti 35 mukana, koska määritys antoi estovaikutuksen suhteellisen i, 15 90535 arvon. Koesarjassa yhdessä käsiteltiin kulloinkin entsyymiä sisältämätöntä kontrollia, entsyymipitoista normaa-linäytettä (= 100 %) ja sellaisia lisäksi preparaattien kanssa, loppukonsentraatio 10'5...10‘9 M. Jokainen yksit-5 täisarvo saatiin keskiarvona kolmesta rinnakkasnäytteestä. Preparaattia sisältämättömien ja preparaattipitoisten näytteiden välillä ollut keskiarvoerojen merkitys arvioitiin t-testillä.
Edellä kuvatun menetelmän mukaan keksinnön mukai-10 silla yhdisteillä havaittiin esim. seuraavat HMG-koA-re-duktaasin estoarvot (IC50/mol/litra tarkoittaa yhdisteet sitä molaarista konsentraatiota per litra, joka tarvitaan aikaansaamaan 50-% estyminen).
Yleisen kaavan I mukaisille yhdisteille näin saa-15 tuja IC50-arvoja verrattiin niiden arvojen kanssa, jotka saatiin samoin substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6E-eeni-happojohdannaisten (ref.-yhdiste) entsyyminestolle (IC50-ref.). Osamäärä IC50-ref/IC50 ilmaisee suhteellisen tehokkuuden .
ie 90535
Yksittäin saatiin esim. taulukossa 1 esitetyt arvot TAULUKKO 1
Suht.
Yhdiste tehokkuus esimer- IQ. 0 -ref. / kistä R R° IC50/mol/l ref.-yhdiste IC50 7a a; X=Y-Z:N=CR4CR5 3,0x10'9 0,97
HO
R^iCj^, R2 = T COONa
4-FC6H4, R4 = ^y'°H
C6 Hs , R5 = H Na s C
CH p iC3H^Cr
i yCH
O
(DE-kuulutus-julkaisu 38 23 045) 7 1 c,Rxl-iCjH, ,R12- 5,7x10'9 1,75 R13=4-FC6H4 f A-B = C=C Na (Tetrahedron Lett. 29, 929 (1988)) li 17 90 535 2. HMG-koA-reduktaasin estyminen tai inhiboituminen HEP-G2-solujen soluviljelmissä yhtä HEP-H2-solukerrosta, joka oli lipoproteiinia sisältämättömässä ravinneaineessa, esi-inkuboitiin tietyn ajan (esim. 1 tunti) koeaineiden 5 vastaavien konsentraatioiden kanssa, merkityn prekursorin, esim. 14C-natriumasetaatin lisäyksen jälkeen inkubointia jatkettiin (esim. 3 tuntia). Sisäisen standardin (3H-ko-lesteroli) lisäyksen jälkeen osa soluista saippuoitiin alkalisesti. Saippuoitujen solujen lipidit uutettiin klo-10 roformi/metanolilla. Tämä lipidiseos erotettiin kantaja-kolesterolin jälkeen preparatiivisesti ohutkerroskromato-grafisesti, kolesterolivyö eristettiin näkyväksi tekemisensä jälkeen jodihöyryllä ja 4C-prekursorista muodostunut määrä 14C-kolesterolia määritettiin tuikegraafisesti. Ta-15 saisessa osassa soluista määritettiin soluproteiini, niin että aikayksikössä per mg soluproteiinia muodostunut määrä 14-C-kolesterolia voidaan laskea. Verrattaessa tätä arvoa 14C-kolesterolimäärään, joka muodostui per mg soluproteiinia ja aikayksikköä samoin käsittelyssä, kuitenkin koeai-20 netta sisältämättömässä viljelmässä, saatiin kulloisenkin koepreparaatin HEP-G2-soluviljelmän kolesterolibiosyntee-sin estovaikutus.
Koe, jossa mitattiin aineiden kolesterolibiosyntee-sin esto HEP-G2-solujen soluviljelmissä (konfluentti solu-25 viljelmä (yksi solukerros)) 18 . 9 ~ r " 5 1. lipoproteiinia sisältämätön väliaine 24 h 2. inkubointi koepreparaatin kanssa 5 1 h 3. inkubointi 14C-asetaatin kanssa 3 h 4. sytolyysi - ww 3m
W P- Qi: O
I to 0): h
X li>: PC
10 5. reaktiotuotteen 14C-kolesterolin erot-_ ° a’ {+1¾ roro ‘co taminen DCrllä JUJ. 3 11 r+ ro row p- p r+ p- ,. 0 cu c 6. C-kolesterolin eristäminen £ ^
Di
P
Oi 15 7. tuikemittaus μ· v np 8. Tulos nmoolissa 14C-kolesterolia/mg soluproteiinia verrattuna liuotinainekontrolliin 20 Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti havaittiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä esim. seuraavia koleste-rolibiosynteesin estoarvoja (HEP-G2-soluissa) (IC50/mol on se yhdisteen konsentraatio, joka aikaansaa 50-% kolestero-libiosynteesin estymisen). IC50-arvot saatiin keksinnön 25 mukaisille yhdisteille sekä samoin substituoiduille 3,5-dihydroksihept-6E-eenihappojohdannaisille (IC50-ref. ). Osa-määrä IC60-ref./IC50 ilmaisee keksinnön mukaisten yhdisteiden suhteellisen tehokkuuden. Näin esim. esimerkin 8 a mukaiselle yhdisteelle (R on a, X=Y-Z on N=CR4-CR5, R1 on 30 iC3H7, R2 on 4-FC6H4, R4 on C6H5, R5 on H) määritettiin IC50-arvo 9 x 10‘9 mol/1 sekä suhteellinen tehokkuus 2,67 analogisesta hept-6E-eenihappojohdannaisesta laskettuna (vrt. taulukko 1, ref.-yhdiste/DE-kuulutusjulkaisu 3823045, esimerkki 11 e). Esimerkin 8 e mukaisen yhdisteen (R on a, 35 X=Y-X on N=CR4-N, R1 on iC3H7, R2 on 4-FC6H4, R4 on 4-C6H4) 19 9 0 5 35 kolesterolibiosynteesin estoarvo IC50 on 1,1 x 10'8 mol/1. Tämä vastaa 1,6-kertaista suhteellista tehokkuutta analogisesta hept-6E-eenihappojohdannaisesta laskettuna.
Yleisen kaavan I tai II mukaisille yhdisteille on 5 tunnusomaista voimakas HMG-koA-reduktaasin, kolesterolibiosynteesin nopeutta määräävän entsyymin esto.
HMG-koA-reduktaasientsyymi on luonnossa laajalle levinnyt. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-koA:sta. Tämä reaktio on kolesterolibiosynteesin keskeinen 10 vaihe (vrt. J.R. Sabine julkaisussa CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1) ).
Korkea kolesterolipitoisuus yhdistetään joukkoon 15 sairauksia, kuten esim. sydän-verisuonisairauksiin tai valtimoiden kovetustautiin. Täten kohonneiden kolesterolipitoisuuksien alentaminen ehkäisevästi ja tällaisten sairauksien käsitteleminen on terapeuttinen päämäärä.
Lähtökohta tähän on endogeenin kolesterolibiosyn-20 teesin estäminen tai hillitseminen. HMG-koA-reduktaasin estoaineet keskeyttävät kolesterolibiosynteesin varhaisessa vaiheessa.
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet ovat sopivia siten veren rasvaisuutta alentavina lääkeaineina 25 ja valtimonkovetusmuutosten hoidossa tai ennalta ehkäisyssä.
Keksintö koskee siten myös farmaseuttisia valmisteita, jotka pohjautuvat näihin yhdisteisiin, sekä niiden käyttöä lääkeaineina, erityisesti veren rasvaisuutta alen-30 tavina aineina ja valtimonkovetusmuutosten hoidossa ja ennalta ehkäisyssä.
Kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden käyttö veren rasvaisuutta alentavina aineina tai valtimoiden kovettumisen estoaineina tapahtuu suun kautta annettaessa annok-35 sena 3 - 2500 mg, ensi sijassa kuitenkin annoksena, joka on 10 - 500 mg. Nämä päivittäisannokset voidaan tarpeen 20 90535 mukaan jakaa myös 2-4 yksittäisannokseen tai antaa hi-dastemuotona. Annostelumuoto voi riippua potilastyypistä, potilaan iästä, painosta, sukupuolesta ja kunnosta.
Kolesterolia alentava lisävaikutus on saavutetta-5 vissa, kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan samanaikaisesti sappihappoa sitovien yhdisteiden kanssa, kuten esim. anioninvaihtohartsien kanssa. Sappihapon eritys johtaa vahvistuneeseen uussynteesiin ja täten kohonneeseen kolesterolin hajoamiseen (vrt. M.S. Brown, P.T. Koranen ja 10 J.C. Goldstein, Science 212 (1981) 628; M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1 (1985) 96).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava I ja II, voidaan käyttää δ-laktonin muodossa, vapaina happoina, niiden fysiologisesti vaarattomien epäorgaanisten tai or-15 gaanisten suolojen muodossa tai estereinä. Hapot ja suolat tai esterit voidaan saattaa käyttöä varten vesiliuoksik-seen tai suspensioikseen tai myös liuottaa tai suspensioi-da farmakologisesti vaarattomiin orgaanisiin liuottimiin kuten yksi- tai useampiarvoisiin alkoholeihin kuten esim. 20 etanoliin, etyleeniglykoliin tai glyseriiniin, triasetii-niin, alkoholi-asetaldehydidiasetaaliseoksiin, öljyihin kuten esim. auringonkukkaöljyyn tai kalanmaksaöljyyn eet-tereihin, kuten esim. dietyleeniglykolidimetyylieetteriin tai myös polyeettereihin kuten esim. polyetyleeniglykoliin 25 tai myös muihin farmakologisesti vaarattomiin polymeeri-kantajiin kuten esim. polyvinyylipyrrolidoniin tai kiinteisiin valmisteisiin.
Kaavan I tai II mukaisille yhdisteille edullisia ovat kiinteät, suun kautta annettavat valmistemuodot, jot-30 ka voivat sisältää tavallisia apuaineita. Ne valmistetaan tavanomaisin menetelmin.
Suun kautta annettavina valmisteina sopivia ovat erityisesti tabletit, rakeet tai kapselit. Annostusyksikkö sisältää ensi sijassa 10 - 500 mg vaikuttavaa ainetta.
35 Kaavan III ja IV mukaiset yhdisteet ovat uusia ja arvokkaita välituotteita kaavan I mukaisten yhdisteiden 2i 90535 valmistuksessa. Keksintö koskee siten myös näitä yhdisteitä sekä menetelmää niiden valmistamiseksi.
Alkuhuomautus: NMR-spektrit mitattiin, jos toisin ei mainita, CDCL3:ssa sisäisen standardin TMS:n kanssa.
5 NMR-signaalien luokituksessa pätevät seuraavat lyhenteet: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, h = heptetti, m = multipletti. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Seuraavat substituenttilyhenteet pätevät: i = iso, t = tertiääri.
10 Esimerkki 1
Yleinen ohje yleisen kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 a 1,l-dibromi-2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-15 fenyylipyridin-3-yyli)eteeni (R= a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1 = iC3H7, R2 = 4-FC6H4)
Liuos, jossa oli 26,5 g (80 mmol) tetrabromihiili-vetyä 500 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin 5,2 g:n (80 mmol) kanssa aktivoitua Zn-pölyä ja 21,0 g:n (80 mmol) 20 kanssa trifenyylifosfiinia. Suspensiota sekoitettiin 30 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 12,8 g (40 mmol) 4-(4-fluorifenyyli )-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridiini-3-aldehy-diä 400 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta kuumennet-25 tiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia ja suodatettiin. Kiinteät aineosat pestiin 400 ml :11a dikloorimetaania, suodos puhdistettiin, ravisteltiin vedellä, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin. Jäännöksen kromatografinen puhdistaminen antoi otsikon mukaista yhdistettä 13,0 g (68 %).
30 Sp. 116-118°C.
1H-NMR: 6=1,4 (d, J=7 Hz, 6H), 3,2 (h, J=7 Hz, 1H), 7,1 (m, 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,5 (s, 1H), 8,1 (m, 2H).
MS: m/e 478, 476, 474 (M*+H) C22HieBr2FN Esimerkit 1 b - 1 m 35 Samalla tavoin kuin esimerkissä la saatiin taulukon 1 mukaiset esimerkit.
22 90 535 z o .s ζ IN 2 Ο 2 ΓΝ 2 (κ h in t Un ti ti
IN IN ΙΟ IN IN IN IN
M h Η Μ (-1 ti l-i mot m m m m |n to 00 r- to σι σι
r-i Η ΙΠ ι-l iH |H *H
X X ι-l X X X X
IN IN rl rl CO ΙΌ
IN CN · IN fN ι-l IN
u a a υ ο ο o tl + + + + + + Σ Σ Σ Σ Σ Σ
rH CO Ν' CN O CN
σι in c-n σ' Ν' in II Ν' Ν' Ν' Ν' Ν' Ν' QJ S - V - - I.
\ CO in ό n1 cn Ν' S O' I"- O' N< Cn
N* Ν' Ν' N Ν' N
·« I I. ---1.
in cv go vo n* m
tfl O' IN O' Ν’ IN
Σ Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ <#>
θ' ι—I Ό Ό 00 CO
Ο IN ΙΝ Ν’ 00 ΙΟ Ό +>
C
(0 (0 10 « N N Ν
« ->· X X X X
X X D φ ιΟ -} n. * a u ο υ υ ο t, t. t, U-
tl ti I I I I
Il Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ in Ν’ Ν’
X
L
m in r- r— r- r- r-
t XX XXXX
y- ω I ro <o I ro I co I ro ro / - υ υ o o o o y OS Ή O -η·η-η·η 'a
XX X
N O υ 2 2 2 0 0 o
1 I
-* N O
X O ΟΧΙΟ rvj ιο ι ι io r- ι X O IO io O X ΙΟ
V=NI ti X X ti m X
I \ IlO io I O Ό
\ f >« Ν' O O Ν’ -H O
- )—X X
-ι * X 2 2 2 2 2 X
O
X
X Ή
Ö X
tl I X
ί5 rl h < ωα)Λ0 -σ Φ m σ>
E-> ΜΕΉιΗ i—li—li—I rH
23 90 535
IN
Z
En En
IN IN
μ μ m m r-t r-
IN rH
X s ο Ή
IN IN
U U
k k 00 ^ CO !>· II ^ Q)
V. o VO
ε ^ t" M k. I.
CN 00 CO Ν' s ^
dP
0 μ vo o C t> m to to co
M· V
X X
to to u u
En [L|
IN I I
K Ml Tji r- r-
X X
n ro ^ υ u OS Ή ·Η υ NX » υ x to υ
En u ^ (0 Γ"
0 X
X m μ υ (0 >H -H z •o
rH XX
u z o
X
X tH
D X
m ia; d -h μ < n oj c h
fn ME i-H rH
24 90 5 35
Z Z
[H (K
(N IN
t-ι U
co co GO o
t-H fSJ
X X
rH 00
(N rH
U U
+ + Σ Σ <—I [>
VO (N
II 0) \ oo <n
ε VO CH
Tjl Tjl ·· >> 4
LT> <H
ω o ro 2 Tji Ti
dP
O CT> 00 +j in vo
C
<0 (0 w H·
X X
\0 vf> υ o
r- I I
K
t « t Γ~ I"
Wm ® * ( « o u
\ X Ή *H
'X
X X
Z I I
u u z
N Z I
<0 rj4 I Γ" o \—2 * * * /oi ® u
(0 Ay I > ο -H
T-> vD /D—>
^ DC
H ' D U U
ο a x X Ή
D JC
►J I X
D -H E-i < to a) η λ:
Eh ω ε Ή rH
1.
25 90 535 (N ΓΜ
tx M
(n QQ
M N
m x
«O O
rt ΓΜ x as C7> rt rt ΓΊ O o ♦ + Σ Σ o ω
Ti VO
n "*a* 0)
\ CM O
e ^
Ti Ti
• · « V
^ CM
CO Ti 2 ·Μ< <#> 0 μ ω -h C If) lf> (0 <0
CO
n
X
*· Ό x o o m o i x
m [x (X CJ
m rt I I I
t X ^ t|* n 'X x o «ö ro
O X
tx x o
rt I I I
X Ti Ti 00 I- I-
CM XX
*— ih ro ro X m rt u u
\ ™ X -H -H
CD-X
(0 I
5 -σ·- s — x moo
1 II II
·.' ' rH < O O
o
X
X -H
D Λ j ia: x -h μ < m o) h e e-* ω g h h 26 90 535
Esimerkki 2
Yleinen ohje yleisen kaavan IX mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 2a 5 3-( -4-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipyri- din-3-yyli)prop-2-yynihappometyyliesteri (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iC^H,, R2 = 4F-C6H4, R15=CH3) A) 3-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipy-ridin-3-yyli)prop-2-yynihappo 10 Liuokseen, jossa oli 11,5 g (24,2 mmol) 1,1-dibro- mi-2-( 4-(4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipy-ridin-3-yyli)eteeniä (esimerkki la) 70 ml:ssä THF:ää, lisättiin tipoittain -70°C:ssa 30,3 ml (48,4 mmol) liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (1,6 M). Muodos-15 tunutta liuosta sekoitettiin tunnin ajan -70°C:ssa, sitten tunti huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen jäähdytettiin -60°C:een. Kun oli lisätty 10,7 g (242 mmol) murskattua kuivajäätä, saatettiin reaktioseos hitaasti huoneenlämpö-tilaan, hydrolysoitiin jäävedellä, tehtiin happameksi lai-20 mealla suolahapolla ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin. Jäljelle jäi 11,0 g otsikon mukaista yhdistettä, joka saatettiin edelleen reagoimaan ilman puhdistusta. Analyyttis-25 tä tarkoitusta varten pieni määrä raakatuotetta puhdistettiin silikageelillä (dikloorimetaani/metanoli 9:1).
Sp. 152-153°C.
NMR: δ = 1,4 (m, 7H), 3,7 (h, J = 7Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,2 (m, 2H).
30 MS m/e = 360 (M++H) C23H18FN02 B) 3-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli-pyridin-3-yyli)prop-2-yynihappometyyliesteri 11,0 g raakaa 3-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-etyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)prop-2-yynihappoa liuo-35 tettiin 400 ml:aan dietyylieetteriä ja sekoitettiin annok- 27 9 0 5 35 sittain eetteriä sisältävän diatsometaaniliuoksen kanssa, kunnes reaktio DC:n mukaan oli täydellinen. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen jäljelle jäävä raakaesteri puhdistettiin pylväskromatograafisesti (silikageeli; syklo-5 heksaani/dikloorimetaani 1:1). Otsikon mukaista yhdistettä saatiin 8,85 g:n saannoin, vastaten 98 %:ia, käytetystä dibromidista laskettuna.
Sp. 118 - 120°C.
NMR: 6 = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,7 (h, J = 7Hz, 1H), 3,8 10 (s, 3H), 7,0-7,8 (m, 8H), 8,2 (m, 2H) MS: m/e = 374 (M*+H) C24H20FN02 Esimerkit 2b - 2m:
Samalla tavoin kuin esimerkissä 2a saatiin taulukossa 2 esitetyt yhdisteet.
28 90535 • k.
(N
(N ίΝ O P'4
O (N O O) O
2 O ΓΊ 2 IN
(N 2 2 ΓΜ 2«
(l4 fr fr* (K
o» 00 θ' co f-*
H H H H IN
K X O X * K
n· n* o tn tn O
<N fSJ CO (N ΓΝ (N
0 o o υ o
11 i—1 O
·" ^ I o Λ Q) + ♦ ^ + +«H +
\ X Σ ·* S S'* S
ε ^ rH w w^h —<
·· <H CO ^ <N O
w en c^ft σ\ a u* S co cow co cow co
dP
O
4-> i-Η O VO
C en 00 in is N
(0 N N
10 w m n en
m m XX X
m x x υ o u a o x * N· ^
* XX X
X X 1O 10 lO
m Ό o a o u υ x x [k
XX II I
Il <N Tjl
X
w
De r- p' t" r~ r-
CU X X X X X
O m tn m m ro o * u υ o o o \ X ·Η O Ή iH Ή \
tt XX
NUO 2 2 2
U U
1 I
r\J ^ O
tt te O O X I
V- |SJ ό I I so r- f \ O tn m O Ä "VJ- fr SC ffi fr
V_M 1 o o 1 O
~ 'x ^ O O -H
^ * X 2 2 2 2 o 2
X
X *H
D X
►J 1 X
3 Ή M
< m a> ja o Ό0) ή
E-· ω ε <N CN (N (N CN
29 90535 Μ
O
Μ Ν ΓΊ 0 0 2 (li tl» U, i-i <o σ»
(N (N »H
K K 2 m γί co
CM CM CM
O O O
II
0)
> Σ Σ S
E ^ w ·· (M 00 M1 CO Cv 00 Cv
Σ CO 00 CO
<#> 0
P 00 -H O
C 00 [V Cv (0 (0
CO
m ro ro oo
n K K K
os υ o o *·
K S K
lO vO vO
υ υ o
Ui ti ti
01 I I I
OS Ml -Ml Ί* i" r- r-
2 K K
ri «n ro en k o o υ •H Ή -rl 0 N K 2 n.
U O 2 ιβ
O
tl
U
' r—, Oi (0 I P- O in 2 X 2 m2 μ «o o
(0 ΪΜ CJ -H
Ό CN X 2 2 υ u 2 o 2
2 -H
D .* ij i .*
O -HM
< (fl 0) O) £ -H
E* ti] G CM CM CM
30 90 535
Oi OI
o o
Z Z
X X
0 OI
n oi X s m o
01 OI
o o
II
a) ^55 «· rH C*··
Cfl vO (N
S CO CO
dp
O Ή O
μ t> c (0 <0 Ui ui m co
.-.XX
X o o * -Ψ
X X
ιλ au 'Z, xx
X IN I I
g X ^ ^
O
\ r- r-
^ XX
\cn m -au a x -h -h x x
N I I
k U U
x -(oi z *
io I
0 'g, ^ X
X & X
4-> io O
(0 I Jm O -H
O
w O'
CO X u O
o
X
X Ή
D X
X I X
X -HM
< to φ 1—) x E-ι X g CS es 31 90535
M M
O O
(N (N
X X
CO CM
«-4 CM
X X
T~* CO
(N CM
u o
II
^ /«-s 0) ♦ ♦ \ S Σ e — ^ .. o 00
(Λ Tf VO
Σ <n en <#> o
+J Tf VO
C ov (0 <0 m co n>
H X X
k a o m
X
<* Ό x a _ <0 m
tv tn U 1 X
aa : t V
\ / X M* M1 CO
CD
n
I «- X
·ψ VO
-a-a x o so m » υ 1 x x x υ a 1 1 1 x ·<# m· n r~ r~
X X
rt m <n ιλ * υ o r- X ΤΗ Ή C1 a 5 cv» o o x a <0 \ - - Ό ^ ^ \ muu (N “ < u o o
X
- X -rl t> a:
►4 IX
ΰ -H l-l < CD 0) H g eh ω E cm cm 32 90 535
Esimerkki 3
Yleinen ohje yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 3a 5 3-( -4-( 4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipyri- din-3-yyli)prop-2-yn-l-oli (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iCa^, R2=4-FC6H4)
Liuos, jossa oli 8,80 g (23,6 mmol) 3-(4-(4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli )prop-10 2-yynihappometyyliesteriä (esimerkki 2a) 100 ml:ssa tolu-eenia, lisättiin tipoittain 0°C:ssa 49 ml:aan (58,6 mmol) liuosta, jossa oli DIBAH:ia tolueenissa (1,2 M) ja sekoitettiin 0-20°C:ssa, kunnes DC:n mukaan reaktio oli täydellinen (1,5 tuntia). Kun 100 ml etyyliasetaattia oli lisät-15 ty, sekoitettiin vielä 30 minuuttia, sitten seos kaadettiin 100 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta, kunnes alumiinisuolat liukenivat, ja liuos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja ravisteltiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästettyä 20 NaHC03-liuoksella ja vedellä, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli; sykloheksaani/dikloorimetaani 1:1). Saatiin 7,14 g (88 %) otsikon mukaista yhdistettä.
Sp. 119-121°C.
25 NMR: 6 = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,6 (s, 1H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 8H), 8,2 (m, 2H).
MS: m/e = 346 (M*+H) C23H20FNO Esimerkit 3b-3m 30 Samalla tavoin kuin esimerkissä 3a saatiin taulu kossa 3 esitetyt yhdisteet.
33 90 535
• K
·* (N
O O
CN »N O
O ·** Z Z rs Z O fc rs z o rs Z σ» C*h ts
Us T-t CO r-4 r-t <y> ao S <h rs rs
r-l t-4 rs tC EC EC
S X O rs rs σ* ·+
ro ro o o rs I «h I rs I
(N M O' O OO
0 u o ^ u o
Il 1—I+0 o ' ' ^ ^ 1 Σ ro + rs ♦
0) + + in —'O Σ Σ S
"v, Σ Σ O ι-l <-H w+--
E w — rH VO
•S1 rf rs .. ro in· ro O· 10 Q. ή -S’ en ό ** a en co en ro ro S 00 ro en dfi ro h in O O' 00 O' O' μ s* r~ o C o o <0 to en s ^ s
+ +· S N* X X
XX «o X ό vo
VO O U vo O O
O U X U X X
h Ph 1 Ph 11 IN I I ** I -S1 <* X S1 S1 ^ Γι'- r- X r- h- r-
XX m X XX
10 r» n m ro m
rl O O -H O OO
I X -rl ϋ -H -H -H
O
< \ a n x x ·ζ *
U U A 2 2 U
U U
1 1
CVJ N* rv N U
X x o y X 1 U
£N vo I o r- I
\ U in X" U X vn
> X X * X n X
^ I * , f I O
* >< S" O U ^ -rlU
ro * X 2 2 2 2 2 X
a ej o x
X -H
X X
iJ 1 X
D -HM
*C en a) a o Ό Q) moi H X E ro ro ro ro roro 34 90 535
O
Oi
O Z
X X
PO O'
O* »H
X X
tH oi 04 Oi u u
II
0) ^55
·· O VO
CO H Ti Σ 00 00 <#>
O
P
C in vo <0 σ* co co co Ί1
X X
\0 \o
CJ CJ
h X
04 I I
X ^ r- Γ-
X X
tn ro
γη u O
X Ή Ή
CJ
N X *« u cj
X
CJ
C * CO ro o o
J4 ►‘•HZ
μ co I-)
00 XX
o u 2 x
►>£ *H
J I X
z> -h μ
< en o £ -H
E" ω e oo oo 35 90 535
o O
2 2 tl tl
O <N
IN IN
X K
(N σ>
O» »H
O u
II
<D
e w ·· CO CTi en co en
Σ CO CN
c*> o
P vO O
C σ> σ> <α (0 en
K K
SO SO
α u tl tl
I- I I
K 'Ί1 r* r*
K X
_ i^ m J * u a o 05 -H ·Η (
\ XX
e* i i suo or 2
)—2 2 I
— Λ OI '« s' <0 VrJ 2 m o « u x -o > o p p oe
(0 I
Γ-) —< a
CO DUO
o
X
X -H
.J I X
D -H h
< 10 dl n AI
E-· ω ε co co 36 90 535 o o
IN CN
h U.
sO (N
*-f fN
X K
IN fN
IN IN
u u 2 k ε (N o ·· i—I N*
C/5 PO CO
2
dP
O N1 .H
μ C'· co e
CO
(0
CO
m
S
φ io K o ό n
U I K
m Ui Ui U
n I II
OS ^ <* CO
oj ro _ _ m aa * \_ / « u° “ «n
, U I K
I *- CM Ui Ui U
-a-a os n< co a r- r- x x •h mm -h u a
OZ -H -H
CO X
5 ° -μ \ ro \v m o o n v 1 11 n
— \ < U O
„ a
CO
o x
x -H
x x J I x
D -HM
< co a) h ε t-ι w ε co co 37 90535
Esimerkki 4
Yleinen ohje yleisen kaavan m mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 4a 5 3-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyri- din-3-yyli)prop-2-ynaali (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iCjH?, R2 = 4-FC6H4)
Liuosta, jossa oli 7,14 g (20,7 mmol) 3-(4-(4-fluo-rifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli ) -6-f enyylipyridin-3-yyli ) -10 prop-2-yn-l-olia (esimerkki 3a) ja 6,68 g (31,0 mmol) py-ridiniumkloorikromaattia 150 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Reaktion etenemistä kontrolloitiin DC:n avulla. 3 tunnin jälkeen oli koko lähtöaineina teriaali reagoinut. Reaktioliuos suodatettiin sili-15 kageelikerroksen läpi ja haihdutettiin. Jäännöksen pylväs-kromatografiointi (silikageeni; sykloheksaani/etyyliase-taatti 20:1) antoi 6,4 g (90 %) otsikon mukaista yhdistettä.
NMR: δ = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,8 (h, J = 7Hz, 1H), 7,2 20 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,2 (m, 2H), 9,7 (s, 1H).
MS: m/e = 344 (M*+H) C23H18FNO Esimerkit 4b - 4m
Samalla tavoin kuin esimerkissä 4a saatiin taulu-25 kossa 4 esitetyt yhdisteet.
38 90535
O
O O <n O
2 O O) 2 OI
oi 2 2 m 2 U* iu tl4 U-t o* *o r- \o o»
«4 *4 *H H H
ä s x a se ro ro n n θ' (N (N (N (N γ-» m u u a o a
(J) -‘“"'v /»—s /—S y—V
\ + ♦ + ♦ + E Σ Σ Σ Σ Σ
>—✓ ’W' W
« ·
Ή CO •'f <N O
C/3 vD 'sf vO rH
2 CO 00 CO CO CO
O in CS in o LO
μ co co vo e·"
C
(0 (0 w Ψ + ^
X X X X X
ιΰ iO lO ιβ «O
O U U O O
Ui [k ti tn tn
im I I I I I
K -sf -Sf ^f "Sf 0 r~ r- r~
1 X K X X X
O m n m m m
v -i U U U O O
PS "rl o Ή "rl "rl ' \ a
N x K
υ υ z z z u u
I I
Oi * * O
fr. x υ a x i )-M «ill «> i- J \ o «i «i a x \ > Ui x x u< v_M i «i «, i a Ί/ x >i sf a u -sf μ sr fr X 2 2 2 2 2
O
X
X -H
D * J I ΛΙ
3 -HM
< n a) a u Ό a) ή E* ω E "f *f r* rf Tf 39 90 535
O
fN
0 0 2 (li k, [l·, (Τ' iH Γ~· fH (M «-»
XXX
·+ γη r*
(N <N (N
Il u u O
Φ — — ^ '‘‘''S ♦ ♦ ♦ ε Σ Σ Σ <N co τ* tn Ti o m· S co oo n
c»P
o μ m o G CO θ' Ό n) (0 ai -f
XXX
Ό Ό Ό 0 u u
X X
D I I I
K Ti Ti ^i r- r- i"
XXX
mmm
m O U O
X -rl -H *H
0 X X X-* NOO e 0
En
O
O I
1 e*
"" ' tn X
<0 X m O «o M >< O -H 2 +J (0 n
τί XXX
0 0 2
O X
X -H
D JC
j i a:
O Ή M
< CO (0 D) X -H
Ei ω ε ti* Ti ^ 40 90535 o 2
2 X
CD O
rH (N
K X
ΓΜ O'
(N «H
O o
II
Q) -'-N /—s \ ♦ ♦
E Σ S
iH Cv en n en
S ro CM
<#> O co rv μ co rv
C
(0 (0 o w Γ Ί· ^
£ X K
V Ό sO
V o u v\ X tn
a rv I I
K Ti Ti r- rv
X X
ro ro -o υ o X ·Η ·Η
N
^ XX
)—2 2 I I
<5i ° u / Ό 2; * 2 * (0 I ^
O in X
X X n
P « U
ίο > υ -h Z2 x x υ o o x
X -H
X X
X I *
X -HP
< m 0) -I-) x
E-ι W E
4i 9 0 535 o O (n (N Ui o
«O (N
W X
£ (N
O (N
IN O
O
il ^ a) Γ k ^ ~ 00 ·· CO 00 03 H 00 S 00 ollp O 00 μ o G t>
G
(0 CO ro
X
»O
* N· U
$ X I
£ Ό K
o υ i u
\. *> X Ν' I
V. ^ I 00
N X
n x
N· sO
X O
so | m
U χ X
rs (n | O
I N* 1 W m K Ν' 00 aa x /-
' - f- X
-a-a * m r Γ υ _ «H CJ .—l
* X -H
a Λ 0 ' -μ λ m a S? •o I M " — < o u Ν' o
X
X -rl x a: j I x d -h μ < to o h e e· ω e n· n< 42 90 535
Esimerkki 5
Yleinen ohje yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 5a 5 7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyri- din-3-yyli)-5SR-hydroksi-3-oksohept-6-yynihappometyyli-esteri (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1 = iC3H7, R2=4-FC6H4, R°=CH3)
Liuos, jossa oli 4,84 g (47,9 mmol) di-isopropyyli-10 amiinia 50 ml:ssa THF:ää, lisättiin 0°C:ssa tipoittain 26 ml:aan (42 mmol) n-butyylilitiumiin heksaanissa (1,6 M), 30 minuuttisen sekoittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin -78°C:een ja 1,57 g (13,6 mmol) asetetikkahappometyylies-teriä lisättiin tähän tipoittain. Lisäyksen jälkeen se-15 koitettiin muodostunutta liuosta 15 minuuttia 0°C:ssa ja jäähdytettiin uudestaan -78°C:een. Tämän jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,3 g (9,0 mmol) 3-(4-(4-fluo-rifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli )-prop-2-ynaalia (esimerkki 4a) 30 ml:ssa THF:ää. Reaktio-20 seosta sekoitettiin 2 tuntia -78°C:ssa, tehtiin happamaksi 1 M suolahapolla ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin NaHC03-liuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöksen kromatografinen puhdistaminen antoi otsikon 25 mukaista yhdistettä 2,09 g (50 %).
NMR: 6 = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 2,8 (d, J = 6Hz, 1H), 2,9 (dd, J = 18Hz, 4 Hz, 1H), 3,0 (dd, J = 18Hz, 6 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,7 (h, J = 7Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, 1H),7,2 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H), 8,1 (m, 2H).
30 MS: m/e = 460 (M*+H) C28H26FN04
Esimerkit 5b 5m
Samalla tavoin kuin esimerkissä 5a saatiin taulukossa 5 esitetyt yhdisteet.
l· 43 90535 Ν' n· n· O v O ^ O m o 2 0 in 2 <n fM 2 2 ΓΝ 2
Uh Ui (l4 U* tf> ^ »n v r-
H PM <N (N <N <N
a a a a a G) CO CO r- r~- Ν'
\ IN IN IN IN IN
6 O O U U CJ
CO + + + + + 2 2 2 2 2 2 σν o oo vo dn in vo pn cm ^1 Nf Njl Ν' <#> o μ C ^ C^· ι-l CJi 00 (0 vo vo in in vo (0 co in ro in in in o a a a a a a α υ υ o o
N* N ^ "T
a a a a a vO VO vO vO Ό O CJ u o o a a a a a
Λ IN I I I I I
vo K ri N* n* n* n*
C\J
O
O
_ _) r» r- r* n o< a a a a a 3C / n m n m »n 0^\ H o o u u o OS -H U Ή Ή *rl a cm a a
U O Z 2 Z
U O
™ '* '* υ
α. , a υ o a I
)-=N N3 I I iO p- / V u m « a a \ 1/ a a a a «
> — X I vo vO I O
£ ^ U U Ή in 1 X 2 2 2 2 2 O * a a h d a •o I a 1—I μ < 0) <D Λ Ο Ό 0) Ή
Eh ω ε m in in in in 90535 44 ^ -*r o „ o fN O rvj tn tn 2 r- σ» o» m
K X N
h 9\ «o SC
Μ ΓΜ f-
<D o O
\ U
e — — _ ♦ ♦ 2 2 fc.
(O W ^ S ^ ® ^ o S S ° ^ ^ Ti <*> o -μ e (0 <0 CO o m en vo vo m fo _ k s af
o, U U S
a* af χ' Ό Ό \0 0 o o tl fc, pL, in I i i
Di ^ ^ r- r- r-
XXX
- u u u
K -H -H -H
u a x a* NUO o u a vJ· u
U I
1 r- ~ »a 5 a o «, u x !* u -H z (0 •o m x a a υ u z o a a -h a a a I x a -h μ < Cl) (1) O) £ -rl
Ei ω 6 m in in « 90535
O O
2 2 tl tl *> oo
CN (N
S 2 rv vr
Il n M
0) u o
N
e ~ ~ ♦ + ••2 2 en S r- co
^ rH
<* <# o +j C in co (0 in vo (0 en m m
O K K
KUU
0 01 ro O « «
O KK
V «o «o
OmS U U
K K
r~ I I
0^\ K «Sf <* ♦x K rv rv
K K
m m O u u K Ή Ή
N * K
K 2 11 υ ° s 2 vO 2 i (OK I rv O in 2 X 2 •μ *> u
(0 > U -H
•’O I
K
in D U U
O
2 2 Ή
5 JC
•J I * 2 -H ^
< M φ n X
E-< W 6 in in 46 9 0 535
o O
(N (N
X X
to
(N CM
X X
in r- <n m
Il u u 0) — — \ + +· 6 S Σ • · W VO τί Σ cm in <#>
O
•P
C m rH
(0 m (0 en n en
0 se K
K o o m o se DC ό
<\l « O
O SC or,
O VO X
> U I u o ( x ^ i t > - I i ro o*-\ qs
X
*» vO
x υ »o m
U I X
01 X ti U
- I II
X T* Tjl CO
(VJ to oc α \/ _ r** r» cd xx «-· en en »- - u u -a-Q; X ·Η ·Η
X
(0 o a; •p <o muu
•I-) I II II
~ < U U
in
O
X
X -H
m x J I x m -Hp < en o) h e
Eh ω E in in 47 90535
Esimerkki 6
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 6a 5 3RS, 5RS-dihydroksi-7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1- metyylietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli )hept-6-yynihappo-metyyliesteri (R=a; X=Y-Z = N-C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4, R°=CH3) 6,75 ml:a trietyyliboraanin 1 M:sta liuosta THF:ssä 10 laimennettiin 40 ml:11a THF:ää ja tähän lisättiin 0°C:ssa tipoittain 10 ml metanolia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin tunnin ajan 0°C:ssa ja jäähdytettiin -78°C:een. Sen jälkeen kun oli lisätty tipoittain liuos, jossa oli 2,07 g (4,5 mmol) ketoesteriä (esimerkistä 5a) pienessä määrässä 15 THF:ää, sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 340 mg (9,0 mmol) natriumboorihybridiä ja muodostunutta seosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia -78°C:ssa. Jatkokäsittelyä varten laimennettiin reaktioseos etyyliasetaatilla, kaadettiin kyllästetyn ammoniumkloridiliuok-20 sen päälle ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jäännös otettiin talteen 3 x kulloinkin metanolia boori-happoesterin poistamiseksi ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt reaktiotuote puhdistettiin pylväskromatografisesti 25 (sykloheksaani/etyyliasetaatti 4:1). Puhtaan otsikon mu kaisen yhdisteen saanto oli 1,45 g (70 %).
Sp. 134°C.
NMR: δ = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2.4- 2,6 (m, 3H), 2,7 (d, J = 3Hz, 1H), 3,4 (d, J = 2Hz, 30 1H), 3,4 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7.4- 7,6 (m, 6H), 8,1 (m, 2H).
MS: m/e = 462 (M*+H) C2eH2eFN04
Esimerkit 6b-6m
Samalla tavoin kuin esimerkissä 6a saatiin taulu-35 kossa 6 esitetyt yhdisteet.
48 90 535 ffi · * —' n ^ o ^ u x O' ' X ' 33 ο *H ' N Ov CS II (NO '00 '33' 0> ''O E' — O' E ' ' -—' E 1-1 w -"μ
33 il —· X Ό X — l OX
H O H r—I '—" i—I O VO ' I—I
' ' ' ' 'TO ' ' (Jv (Ν' — tn x ro E''Eco ' en X '—' — I —- (N ' ' '— ' · v — rHC^rHrH CO Χθ\-^ Λ X Ν' '
'''' ' ' H ' X CO
E ON N1 θ' ι-I ι""' ' Ν' (O '00X
'—' ' ' ' ·* ' X N ' ' ·' E ' i—I
ro ^ ^ o ^ m X - E -» 'XXX 2 Χ'ΓΟΧ'- o ro x n
i—I (N 00 H oi (NE II i—I VO 2 ' ΓΗ X
' ' ' ti ' —' l-J ' ' X i—I ' O'
— ΕΜΕ I' E O' ' E O' so 'tn II
E X '-- --- IM --- ' X3 '-- I OI — '--O
01 id in m ro X ro on ^ on ro χ x O' Οι II ' ' ' ' o3 'IN*'' m vO ' J3
\ N (N 00 N* oi H UI 'NO im ' ON
<ΟΦ X''' u ' ' 00 ' ' u N 'O
Il ^ [S ^ ON '—* Ί—I X I
«E »XXX —· X 'XX —' Il X N* 2 l-)oHoHrH ♦ (N ' — 00 ON ♦ O (S ' 2·· 2 ' ^ X ' ' 2 ' ' —
I Ό E M E E X n ra E — T3EX
x en '—' — '— '— — i—i ' —' —· —' — oo
H 2 Ν' O Ν’ (N σι H'NO'tH rH ID ID
' ' ' ' O' 'EX'' ro ''tn i—I (N 00 Ν' Ν' ι—I— Ν' OO O' N rHONw <*>
O
V N1 C O' O O'
(0 O' CO
<0 en O J"
n, m m X
Λ1 ° K K U
(S' KU O
O
J ) M M X
<=>►< XX
X - / ID MJ O
o^v u o tn
^ X Cu I
N οι I I N1
Qc 03 N N
i' ro i'
XXX
po m m o, o o u
X -H O "H
X
™ tSJ U X
o >=N 2
J V O
Λ_«Γ 1 a x 33* o
^ MJ I U
O MJ I
XX MJ
- I SO x
* 5* N1 U MJ
ro a O
o X 2 2 X -H 2
3 I X
D -H h < en a) X) o ό H ω E ro vo vo ti 49 90535
"v I σν I
tE tN O oo rH v N o v ' ' •-en cv ,η x - g v ^ rv v Cv I—i es vo ' ’ v-τ’ ^v CC I ' v » * v X o χ ή en x es n n rv
CS ' Ή " cv VO V X
v es * e -v »^cv^-v^v e ^ en ht x · Nx il xx
CT s_ (S Q, X N b H N
es'-' * in ‘ > en [Vv^vv sx H v ί· e sexns cv es - en ' v^ .v Ό — ^ x ^
•k v. ^ " s m rH ·* "w* vO LO
^ B O ΞΓ ^ 3 O in s K II
X w o, ® κ ^ co « scmco^c^ o 1—IVO X ^ H jg ** 'Z r-rs
»s X »•'se^ m Λ Z
geo rv ^ ffi pi X X -vl-OXv^X x "W s (vj JjJ μ ^ vO £ rH H O H <y* CO “ * X irt O * es vDs*»^^ in
E v X f- s' vE X ' E ω N< g X
0< s1 in m u (<) r ^ p. Nv^wvw .* ft II vv o x v ^ ^ N X o N co
\ -v g CV^V[VV^ U Cv V v X v O
«oo) χ w <*v il x v rv x ^ n es en en n ·· \ t—i oo ♦ co <s oo v (nj ♦ i-jvvvv.^-v X g VV 2 V v v 'v v 2 v^v^vCO^v-v» Σ g tv w Ό g ~ X g — -ö X X ~ X X Σ 2 t * -—-- | v^ X rH w iH rH v rH eS — i es s1 es N in en v vo o en v v tv v . co
XX vv VO vvvgv CO v g CO v g g (VJ
>h 2 tv n h es m V- co s1 ,η — en ^ τ* *w>> <#>
0 H
μ vo vo C vo eö <0 en ro
ro X
O X O
x a -T *
X X
10 VO
u o h h
m I I
X Ν' N
- - rv
X ΓΗ ro X
.. x a •h o
H
N 2 2
«S' O
O I
X
μ X O
eo ό i •<~) CJ r~
— X X
>H I to
vo NO
•H
O X
X 2 X -n 2
X X
X I X
X -rl M
< m a) a) ή
E-i ω E VO VO
so 90535
CO - [N II
E v v -—. h s ^ ^ s co x ε ^ ε 'CO Ή v i—| ^ x ^ E » ^ · ' o H n '-''^x^ Εχε * ' * Οχπχ X'CNw N (0 if s
' rH - Oi O - (N ' ^ 'CO
— E M C· τ* X ' X E
M ' ' CJ ' Ti v rH ^ Γ—I —' 5^'^ *'— '''in . ' ^ ' 5 en x · e c n e CO »f' ^ i — 5 X t^ ! ' C i g" — v K co ^ f- i w X N ^ ; 10 " O' ° ^ 3 ' is θ' ® -I. « E o" *1 £ ' VD- 2 10 ? _ O' 'wl-»^ ·* ® (N w X>
X —- S X in '—ίΓ ' m VO v CO X
vo Il (N X X ^ J- t" X ' r-, ' rH X
E N ' O ' OI N N “ I « N X CO r-
Di N IN ' ε in rH O in X (NJ ' E in a n x ' jc u n'*71' o n ^ - o \ cn * ' ' ή E C ' C' n g x co <0 O) it X ov ' — C K co r-N ^ 3 m ~ *"D <N ' C" 4 (S N ' rN 4 s LO ' ** 4
g ε ' ' CO ~ Σ ' ' ~ Ä 2 Ό ' M ' S
S ΌΕ'Χ ·—· rH E X rH w «_-(N—^
2·. * Ή I-wCOn LO'CnX
I co in x o h in ' ε νο » --4 * rH cm
XCQ ''COE νο ' ' CO w (N rH X CO VO
Ή Σ. rH (N Ti H N NT co Ti rH Ti
CO
w Ti <#P Γ0 λ cn m O C" +-> σ> C es S n xm w S 5 m o x K o
X
M** Ό
~' * U
* , f U« P t*i
fc I
p* I ^ χ ^ p* x
^ CO
* * s
CO CO
n O O
X -H -H (_,
Tf X χ NO X .f
U S
«*”*s I
(0 *
O
X u o
p I I
10 in r* <-> K S - N-' *o tn >i o o
o -H
O XX
g o X
X -H o 2
'j I X
O -H fH
< m o o> x: -h
Eh m g vO VO vo 5i 90535
rv I
K es I—I *>
S
e - I
--. es CO
OK'' ~
' r-λ Ti VO N O
es ' ' K
' tn ^ tv xz o ^ w K K il ' ^ K eo ή i-j^in —-
t—i'^' 'K' 'K
'cornin ό ή co n r-t g V w- '--' VT ' > 'K ' —'^fNvo » in E ^ ^ s ffl *
OOK'' O ' w K K II O
' h n e · 2 ri o h en n m 2
l—I ' ' ' ^ «* V ' V ' ' r-v K
' w ^ K <» ^(smtnKvoK o ^ - ϊ I es m x»^.ww-rs m
Kc^rHH' K ID r to h in - K
g r* 'K '''KG -* a ' <N N E n N rl (N O rl '— <m a II N ' K w ID u K ' ' ' ' ' t* o \ Κ'-'Γ'ΟΟ' Cv g -v ^ g * <0 0) [V® Il * Cv ^v II W ® a ® w ~ ·· \ Il CS l~5 ri ♦ Ό 00 CS ι-l i-H CO ' ♦ «g ι-j v » 2 ***n**^' 2 2 '01J3®® w «o I-I e N S <* K 'r g ·· Ό — w rH Cv wvv^®w.es i —· id vo σ\ ^r^meves-^' m ®w r0''ge -a ' a ' n ' a e <-· lH2 vCSCOvrw T* rHVOeSI-S^r-l-r Tj<
iH
<#> in 0 vo
+J
o C co a S ^ λ, (0 m
o M K
S U
5^? OS k" k * >o 'K u
Oi « l>4
U I
r- fc Ti
K I
Ti r·
K
K m
Ό fr O
N a: o -h oe ·η >—2 “\wl s a a b—> o o /
— VO
(0 q:
O
·* - Z
M 2 i (0 I r~
Ό g ir> K
w K
(y ^ « O
VO O -H
O D
KO O
K -H
p λ: j i a.
O -rl k
< CO 0) -Γ-) X
r-ι ω g VO o 52 90 535 I -—s ^ Ι-H κ
X t'' v iH rH
rH y v vv
' CS I E CO
6 * S CT» w v | ^ ^ 00 OI . ^ O' O' I VD » ^ s -
* rH X < rH X rH VO
1-1 < rH ^ v rH ^ v 'N - 53 — v n —
C X N rH X N X X
* CO X rH X H* rH
^ Il CO E - II
e ro il w e n ro e 3 ' ro wlDvw rv. Ό ' - -* ' Ό 3. -- Ό h* O t> Ό
,_, vo —* » . „ v^in^i O
„ v " ' ' ' X rH VO V * I~si
^V (N "XX »O v v CO " ' X
X*C0rl{M n — CS X o _ VO ^ * X X-XrH m e »χ-^εε m vo^rnv x O4 N (N X '—-* v^ n ^ X ^ ε r- α II X ^ rl OI CO U N CO N '—- ry \ ε ' ' - x > x n u <0 o h-^n^c^ — i> ε i> ·· \ iroinxv» ♦ iiwiiTjt —.
X ε vv[v—2 o in o Σ Ό CS II X X — V — — 2 2 -—· I ro CO Ό Ό (S .C X X v-
I rH rjl v y v TO ^ I w CO VO
X CO v v .C tn ε CS rH (N O < v vO
rH S rH CS — — ^ Hi - - - en ε LTO
H (S N - yr Hi <#> 0 μ C m co in (0 x w o #v **> m
** O X X
g x u u o x > + °**\ x I s" £►/ u co °*\ m X 1 u ^ r( I X m \ X Hi is x s· υ X*
ry «ο I X
r. O CO v>
XX I O
I X m
S' I X
cm ro n» o XX n c-
\/ η X O
m X n I
S / u o /- x ί -α-χ o"
<0 -H
Ό I
^ X
x mu u
1 II II
o < u u
X
- X -H
m x m ix
P -HM
• .< 03 (U rH g E-< M ε X vo 53 9 0 535
Esimerkki 7
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 7a 5 3RS,5RS-dihydroksi-7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli- etyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli )hept-6-yynihapponatrium-suola (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R^iCjR,, R2=4-FC6H4, R°=Na) 1,40 g (3,02 mmol) 3RS, 5SR-dihydroksi-7-(4-(4-10 fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yy- li)hept-6-yynihappometyyliesteriä (esimerkki 6a) liuotettiin 40 ml:aan abs. etanolia ja sekoitettiin 3 ml:n kanssa 1 M natriumhydroksidia. Reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kontrolloitaessa samalla DC:llä. 2 tun-15 nin kuluttua lähtöainesta ei ollut enää osoitettavissa. Liuotin haihdutettiin pois, kiinteä jäännös sekoitettiin tolueeniin ja haihdutettiin uudestaan. Kuivattamisen jälkeen korkeavakuumissa jäljelle jäi 1,47 g (100 %) otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä.
20 JH-NMR(D20): 1,l(d,J=7Hz,6H), l,6(m,lH), l,8(m,lH), 2,1 (dd, J=15Hz, 9Hz, 1H), 2,3 (dd, J=15 Hz, 3Hz, 1H), 3,4 (h, J= 7Hz, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (dd, J=6Hz, 6Hz, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,7-6,9 (m, 7H),7,3 (m,2H).
Esimerkit 7b - 7m 25 Samalla tavoin kuin esimerkissä 7a saatiin taulu kossa 7 esitetyt yhdisteet.
54 90 535 dp
O CTi ΟΊ !—I
P co in σι σ\ σι C cn σ> (0 (0
CO
o (0 (0 (0 (0 (0 o; z z z z z Ί1 ^
·» -»XXX
SC SC Ό vO *D
« « u u u O O U tn tn Cn
X t, I I I
n, -N I I <* <* τί
O OS
O
\> r- r- r- r- r-
' X X X X X
ry “ <n <*><*><*> co ^ u o o u u
Dm *H U *H ·η ·Η
Λ. XX
^ n υ υ z z z £Ν V υ u
ν 1 1 V
* sc' U U SC* r-
m I I to SC
O m m Ο ί tn X X In u I \o m I Ή , >< "* u u
QC
X Z Z Z Z Z
•H
O Ji x a; x n S3 0) 6
S3 -H
< CO X) Ο Ό (Dm E-ι W C^· C^ 55 90535 dp O in co vo μ σι σν σ'
C
(0 (0
W
ο (0 (0 (0 X Ζ 2 2 Μ Μ Ί X X χ ιΟ to Ό υ υ υ
X (¾ X
IM 1 I I
X τ* τ*
[M [M
XXX
* o’ o o
X -H -H -H
0
X
Ό o
XXX
N O U I
o
U I
I r~
m X
— X
(0 ID O
O >* O -H z λ:
+J
(0 XX
n x υ υ z c^
•M
O X
X X
x μ X 0 μι e
X -H
< to o> χ; ή E-ι ω γμ cm. r- 56 90535 <#>
O
+J
C rH
(O (Tl ^ (O en
(0 (O
o 2 2
X
X X
s£> *0 u u X tl
Γ' I I
X ** o «* r- r-
N XX
/\ mm o -O u u
χ S X Ή -H
♦v
X
X X
I I
SUU
τ α >—2 \Ol 2 b—> 2 1 i t-
' «> X
£ X
Λ O
> O -H
(0 < D O U
O
X X
+J
(0 T->
•H
O X
x x X h et a) g e
Et i-i < m 1-, x e* ω f* 57 90535 <#> o n +J en en C en
(O
(O
CO
(O (O
O Z 2
OS
m x to o (»1
X
* u
X I
«o CO
O I
m b b K ** ^
CO
X
o fj°
Q, U
ru -T
O Ä o * u I s Xl
/ to CO
U I
ifc/ (M [tl Oh
O^X rH I I
^ K ^
DC
r- r-
nj ro XX
^ ^t (T» <*t
aa O U
't-' X -H -H
m h -a-a n to a oq υ u
O I II II
a: < υ u 4-> (0 n •—'
Cv
H
o a: x a:
X tH
^ a) j e
D -H
< co h e h ω tv tv 58 90535
Esimerkki 8
Yleinen ohje yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi Esimerkki 8a 5 6RS-2-(4-(4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-6- fenyylipyridin-3-yyli )etynyyli-4RS-hydroksi-3,4, 5, 6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4)
Liuos, jossa oli 1,40 g (2,85 mmol) 3RS, 5RS-dihyd-10 roksi-7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(metyylietyyli)-6-fenyyli- pyridin-3-yyli)hept-6-yynihapponatriumsuolaa (esimerkki 7a) 50 ml:ssa vettä, sekoitettiin 3,3 ml:n (3,3 mmol) kanssa 1 M suolahappoa. Syntynyt suspensio uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset ker-15 rokset pestiin useita kertoja kyllästetyllä NaCl-liuoksel-la, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jäljelle jäänyt hartsi kuivattiin korkeavakuumissa, tämän jälkeen otettiin talteen 20 ml:aan abs. THF:ää ja sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 0,32 g:n (3,14 mmol) kanssa trietyyliamiinia. 10 20 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain 0,31 g (2,85 mmol) kloorimuurahaishappometyyliesteriä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin 0°C:ssa. Reaktion edistymistä seurattiin ohutkerroskromatografisesti. 2 tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen ja ravisteltiin useita kertoja eetterillä. 25 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin. Jäännöksen kromatografinen puhdistaminen (sili-kageeli; sykloheksaani/etyyliasetaatti 2:1) antoi otsikon mukaista yhdistettä 0,95 g (78 %). Sp. 161°C.
30 "H-NMR: 1,4 (d, J= 7Hz, 6H), 1,9 (s, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,5 (dd, J= 18Hz, 6Hz, 1H) 2,7 (dd, J= 18Hz, 6 Hz, 1H), 3,7 (h, J* 7Hz, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,5 (dd, J= 6Hz, 5 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,1 (m, 2H).
MS: m/e = 430 (M*+H) C27H24FN03 35 Esimerkit 8b - 8m
Samalla tavoin kuin esimerkissä 8a saatiin taulukossa 8 esitetyt yhdisteet.
i.
59 90535
H 00 ^ - IN
v * v I E > n to g h — V ' UI ^ vCOvg < rH W *“ 'w' K X LO w ^ a; o rH Ή V 00 O ‘ rH ' ^ I » ^ . 00 B E * O N * n - '— rH n ' 00 K "~· CTi 1 · Γ'- O ^ e in K m v »r e - z s 1 ' ό o rH —' ' * in CS m M ^ 2 ' ; fl s r· ® x e
2 K J H m = N ID
vo^sN k n J) i ‘ KO
·· ** β £C f*s v ^ r"* r~ o E N C X tn (n H N ‘ i IN I> ftM X VO rH u ‘ v S ^ O in a [> v ·> n — ^ 73 -h
— Φ II es N 2 Λ X X ^ C'' "" I
i0 \ i-JkXvo + es es ^ ♦ es *« E ^ *—s h X " k T ^ ' Σ m
K Ό X il e-j w E E 1/3 x wrH
Σ ^ es *n ' · —· w * rs ·
2 ^ ^ T3 ’—' »H CS *- r-N OV
iw > ε t ό x s* * - x e x esa X2 h·— s' rH es rH —·· es s* co
rH
0 o +j in e t> (0 <o co s·
X
» e X u « fu υ i
X S
n. I
X s g<5 * ΐ v, o υ
^ rl *H
\ X
X
'x x
N U U
o ro
X x O
V=N *> I
/ V O in \_{F «t * *>~X X 4 o ® ; x 2 Ä o
ii -H
X * x i λ; Ώ -»H Li
" < CO Q) Λ O
Eh M E ω m 60 90 535 H i—I VO "· v v -—·
' · - - Ό * N K
<S - NOO N «O X S CS
- ^ - E X v·.^-· x * s ή
^ X ^ ^ (N ^.^vo e— c^j n - E
XrMXcsv χ x ' * n v r> ε -w
rHvrHvg H H “1 ^ Hj rt~, * ^ CS
' E ' S w V ' * x .s sSCXTCO» M w g k vO » E e „ Ό N ^ ' f' W 00 —' ^ * m ^ X" X v · O w < in ^ o v 00 x 00 O g °o h g Λ „ in E « ' e - (N ^ rH rN s ' ^ X 2 * w Γ0 C * <S κ «* s ^κ 2 (^(Ng^fs, (\j HrHv*’-'
v ^v v N X tn v ^ tn '‘-' M
2 X e X m <·> j* _ S e N ^ CS X κΓ *r x i—i x vo n x 5 „ * ~ „ x * h £ * VO vrH Kg X VO ” \ ^ VO X O VO ^ «
“ * E *· N to *· g ^ X K to O - X E || M
g Nwnxoo n n 3 a ri to in o O. H X VO X in U * e H ‘ ‘ O CO x V o v S · 01 S ·. S II S S * „ N ^ iH IS M · £ n ^
\ <U IICSHf-JI — Il csj N X X ^ I II — es C, Λ X
<o \ »^k^ktji + »-) v 2 Ό es * ^ i"j oo k ^ v es *•6 κ'-κκΌ» 2 V pv. K V SS κκ^νΌκ
K OXÄOS ^ Ό x II N g ·— r-\ Ό Ή x ro T3 G
g·· w(Swwk rs i"3 X ^ w k r-ι v v— — 2 in * f', vo o -si k k in o co ro ^ κ m vo ICO KgKKX ro - E Ä » ^ a KKgKsv X S h ^ n in is ^ h n/ ^ o oo w h vo w ,h in s -v ^ oo
O s VO
μ ^ e s (0 (0
N* X
X «
N· VO CJ
X O tn vo tn i O i ^
In
(N I
X ^ r-
rv X
X
f- m O
X U -H
n *H
rt u
X -H
N 2 2 2
U
υ ", i x o
' in to I
:<0 X u rv
O « X X
X ΪΗ U i
+J ^ O
(0 -H
.' m •w* oo X 2 O Z 2
X
. X -H
X X
Hl I X
o h μ < «i Φ Ό Q) m η ω g oo co oo 61 90 535 γΗ rH *· ·*> ' ν ν ιΗ ' — Ν ϊ in ν (Ν ► — - (*) K s «-π ► Ε - — ► E X (Ν ' r-( m · - in — -—· X w (S ► — ► v — E — m
X rH X rH V — X N N X — X
rH ► H ► E X ^ X £ i—I CO «H (v
► E ► Cv w rH ' tv *r - - - I
CO — £ ► * = Il „ CO (N E Ή m
(0 ^ O " s_v^v O
O oo - m ® c-' ^ ^ co — ro cv n ' CS ^ H ' tn CO m. tC . · n s X ' ' ^ 2 rH ► ·<* ► —> O . CN Ό ^ Q .H .H Tf ^ n, X «.—'►NX Cu H ^' (£) Ό X X sv-X Cij in —' X —' X Cv in ► hm ► s—' CD r- — E — -I rg
m X M x in m ^ i n ^ n. X '-n X
X vn ► »h ► 6 K X " ► ► E X vo in »h n X
·· tn ► E ·> N — (0 (Se—«in —' in ' ' ' X m 6 n. N — N X in n, -I 3 X v «SI n, NCSNin Οι η u x in x vo U ► m ή — O X ► X ► u O» cv ► cv h cv E ^ ' a- c^ n \0) — Il (N II ro I — ^ es n Π I — Il X II X — <0 \ t f) ► 3 * 00 ♦ CS ► X ^ O r rj (S o U3
••E X ► — ► Ό ► X ► — ^ p ► X ' « H X
X w Ό X Λ Ό Cv ·— rH 2 II = Cv vr OE-Cr-J - S — (n w ^ i rs 3 —' vr ^ ^ 2 vo ro ► vo in — co rH . « n ^ ^ ^ .-h co Ό X co i c/3 eri ► E ► ► X es ·. e £ - x en « « « Ό co s1 X Σ co i—i —. ro in es ^ rnw^^rH ro h n n ^ vf cv en cv in
O
P o C co (0 (0 0) -r *
X X
H* \£> Ό
X u O
~ΰ X Cl|
O I I
X ^ ^J1 <M 'd*
X
r» r*·*
r- X X
X tn tn
tn U U
U -H -H
rl «H
X
u es x X ·* u o x v} a x <* u
— I
(0 m r~
O X X
tld ^ «o tn μ o υ x
(0 -H
'3'
00 X
au x x u -fctf -H 2
3 X
ΡΪ- I X
-3 «H O
< to 0) OI C, -H
e-ι ω E co co co 62 90535 o ro » i * »s
- V g OO N N
n n Ό χ m x a s ^ ν—' VO K V rH VO ->-s
Λ K w f-, (N II " ' X
K r-l . ‘ v v 1-5 N VO (S
'6^3 3 a a c> ~ e M w c: s x <n Λ x ^
m ^ h « · „ ‘ >° ^ 5 fO
- <N c vo * O ^ 00 ^ KJ t> O
H ‘ . N 2 ' ^ s 2 ' 2 ~ a ^ ^ E ,, a n a ' m χ Λ a *“l , ., 'w' m VO ·. i—I v 0Ί d vo * \ Ä in a v-^v^Nv x ·· ‘ e Λ * * « n a e Ε a e E n ^ aa c** γμ a h '— __i vo *—^ d Οι H Ϊ N J!J ' - u t> - ts Il r-ι o
Oi C" * * ,2 h ö) v 6 l-v - \ 0) Il (N N * a ~ Λ '— CS c. v C"- ~ «0\ nvx^ts ♦ > « o ^ ♦ a ό a n n e — 73 .h x n· 13 a ^
X · · —" N Ö ϊ '— «. iH v r—I
g oo v v vo <\j is τί * —. in oo iw ' e x; il ‘ ή * a e a 'to ra ΒΣ Ή —' -— l~5 S' τ* ϊ—I VO -— i—I ΙΠ -— 00 σν O vo μ τι· c is (0 <o ra *.
a vX> o af g *<$ - ί ' \ ti r- r*.
S X
ro n u o
vo *H *H
dc: « s i a
K u I
a o
S
/ Ό a 2 I 2
^ m I
•o - a r- o * a a: > a ti · y
(0 iH
^ · a
ra . DU
ö. U
y. .
a' ή ^ ä
D · I X
D ή μ < · O Q) -o j* h . ω e ra a 63 90 535
- I * I
co oo to <* --- V CO V '-' V V ' O' (Ί « Ό rn 0> (N ^ X m
- I m O - - x >—ι O
rH O' n ' ' γν I—t ' ' r—I * γμ
- V ~ x W s X - N W
M S H (N ^ 00 6 X *o
X v H ^ rsi X ^ '—' LO · iN
vO^^N X vD g CS - X
1 * ^ X S X ^ s ' ^ N X o
E N cs — in ™ NcOTjtxvo iN
a n x * <n * · u xnnvdn a
a E - N ^ t— C<1 '—' II E
\Q) II — ** X X 11 I X Ό — <0 \ I^HvvOOO ♦ r> Ο <D ^ rH r .· E N N ^ II N 2 - - - Ό Σ X Ό (N X Ό E — Ό (N E Ό C" —
Σ — N 00 V — — N ’---' '—· I
2 η·^νΌ>-ι vo h ^ m η o' ^ I co - X E Ό « cn vXvnv oj X Έ H H — — r» 00 r-ti-HCSiniO O’ in 0
4-> H
C 00 (0 cn
(0 X
CO *> a ro
X
u o co
I / \ X X
V / V * '—v « ^ $“ ly ' \ X rr,
ct X
SO
u
« X
x υ
N> I
O CO
X I
ru to <n I b
— — h I
x a X <* \/
CD
/z -a-ac χ x" Η Γ0 pr>
~ b ^ O U
<0 X Ή *H
O “ Λ +-' (0
— OQ O O
I II II
co < U O
o
X
X H
S X
J I x P -H l-i
< to o h E
' «Η WE X 00

Claims (3)

64 S0535
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-sub-stituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden 5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (1) OH OH a ^ 10 sekä vastaavien laktonien valmistamiseksi, joilla on kaava (II) OH 15 joissa kaavoissa I ja II R on a) ryhmä, jolla on kaava a, 20 *'rV·’ /Z a Y 25 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-tuoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka on valittu 30 seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja X=Y-Z on ryhmä, jolla on kaava CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5, N=N-CR5 tai N=CR4-N, joissa R3, R4, R5 ovat toisistaan riippumatta vety, haarautumaton tai haarautunut 35 alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fe- i 65 90535 nyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haa-rautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, 5 b) ryhmä, jolla on kaava b ' <5y'1 10 v-w jossa R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-15 tuoltu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja U-V-W on ryhmä, jolla on kaava C-NR9-CR®, jossa R8 on vety
20 R9 on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai eri ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja 25 halogeeni, tai c) ryhmä, jolla on kaava c i /-r12 I13 jossa A-B on ryhmä, jolla on kaava CH-CH tai C=C, ja R11, R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 35 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti
66. O 5 S 5 substituoitu 1-3 ryhmällä, joka on valittu seuraavista: haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja halogeeni, ja R° on vety, haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 5 6 hiiliatomia, alkalimetalli tai ammonium, tunnet- t u siitä, että a) aldehydi, jolla on kaava (III) 10 ^ '^'CH0 III R—1--- jossa R merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi hydroksiketoesteriksi, jolla on yleinen kaava (IV) 15 OK o ^C07R° IV R—’ ^ 20 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R° on 1 - 6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, b) kaavan IV mukainen hydroksiketoesteri muutetaan vastaavaksi 3,5-dihydroksiyhdisteeksi, jolla on kaava (I) "25 OH OH a ^ 1 jossa R merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä on mää-30 ritelty ja R° on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja saatu yhdiste mahdollisesti saippuoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R° on alkalimetalli, tästä mahdollisesti vapautetaan vapaa happo (R° on vety) ja vapaa happo mahdollisesti muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteek-35 si, jossa R° merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty paitsi vetyä, 67 90535 c) ja mahdollisesti muutetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste laktoniksi, jolla on kaava (II) HO o O • s II lii R 10 jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
2. Yhdiste, jolla on kaava (III) —-CKO 15 jossa R merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessä on määritelty.
3. Yhdiste, jolla on kaava (IV), 20 OH o co2a· 25 jossa R merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessä on määritelty ja R° on alkyyli, jossa 1-6 hiiliatomia. 68 9 0 5 3 5
FI894477A 1988-09-24 1989-09-21 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet FI90535C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3832570 1988-09-24
DE3832570A DE3832570A1 (de) 1988-09-24 1988-09-24 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI894477A0 FI894477A0 (fi) 1989-09-21
FI894477A7 FI894477A7 (fi) 1990-03-25
FI90535B true FI90535B (fi) 1993-11-15
FI90535C FI90535C (fi) 1994-02-25

Family

ID=6363688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894477A FI90535C (fi) 1988-09-24 1989-09-21 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5091386A (fi)
EP (1) EP0361273B1 (fi)
JP (1) JP2866678B2 (fi)
KR (1) KR0142880B1 (fi)
AT (1) ATE103267T1 (fi)
AU (1) AU617529B2 (fi)
CA (1) CA1340047C (fi)
DE (2) DE3832570A1 (fi)
DK (1) DK175707B1 (fi)
ES (1) ES2061858T3 (fi)
FI (1) FI90535C (fi)
IE (1) IE63500B1 (fi)
IL (1) IL91753A0 (fi)
NO (1) NO177004C (fi)
NZ (1) NZ230751A (fi)
PT (1) PT91766B (fi)
ZA (1) ZA897233B (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
US5292898A (en) * 1990-08-01 1994-03-08 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof
WO1992022560A1 (fr) * 1991-06-19 1992-12-23 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Intermediaire optiquement actif et production de celui-ci
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
AU4984593A (en) * 1992-09-21 1994-04-12 Nissan Chemical Industries Ltd. 6-heptynoic and heptenoic acid compounds
US6262098B1 (en) 1998-08-07 2001-07-17 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
IL143197A0 (en) * 1998-11-20 2002-04-21 Rtp Pharma Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
AU7604400A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
CA2398995C (en) * 2000-02-04 2014-09-23 Children's Hospital Research Foundation Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US20020058065A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-16 Pol-Henri Guivarc'h Insoluble drug particle compositions with improved fasted-fed effects
US7670769B2 (en) 2002-05-09 2010-03-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. IL1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
CA2510320C (en) 2002-12-20 2012-10-09 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US7250444B2 (en) * 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
EP1809759B1 (en) 2004-10-06 2013-09-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US8329703B2 (en) * 2005-02-15 2012-12-11 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Pyrazole compounds
NZ563759A (en) 2005-05-31 2010-06-25 Mylan Lab Inc Compositions comprising nebivolol, a hydralazine compound and an isosorbide nitrate
US20090297496A1 (en) * 2005-09-08 2009-12-03 Childrens Hospital Medical Center Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases
US8119358B2 (en) * 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
WO2007146229A2 (en) * 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
ES2532595T3 (es) 2006-08-30 2015-03-30 Kyushu University, National University Corporation Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada
JP2010506843A (ja) * 2006-10-13 2010-03-04 エックスティーエル バイオファーマシューティカルズ リミテッド Ｈｃｖを治療するための化合物および方法
BRPI0810409A2 (pt) 2007-04-18 2015-02-18 Thethys Bioscience Inc Biomarcadores relacionados ao diabetes e métodos de uso destes
KR20110041536A (ko) * 2008-07-29 2011-04-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 5-알키닐-피리미딘
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8618111B2 (en) 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
CA2788571A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Andrew Redington Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
EP2552331B1 (en) 2010-03-31 2020-01-08 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
WO2011127341A2 (en) 2010-04-08 2011-10-13 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
EP2879666B1 (en) 2012-08-01 2020-04-08 Tavakoli, Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
BR112015024234B1 (pt) 2013-03-21 2022-11-16 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, uso da mesma para diminuir inflamação ou controlar dor e método para formar micropartículas revestidas
KR101675983B1 (ko) * 2014-10-06 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법
ES2672993T3 (es) 2015-10-27 2018-06-19 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006452B1 (en) * 1978-06-23 1983-02-16 The Dow Chemical Company Hypoglycemic phenylpropynylamino benzoic acids, their salts, pharmaceutical compositions containing said compounds and their application
EP0068038B1 (en) * 1981-06-29 1985-09-25 Merck & Co. Inc. (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
KR900001212B1 (ko) * 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
DE3621372A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Heterocyclisch substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-en-carbonsaeuren, ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die sie enthaltende arzneimittel
DE3722807A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
FI90236C (fi) * 1987-07-10 1994-01-10 Hoechst Ag Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
NO890521L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.
AU3214689A (en) * 1988-10-06 1990-05-01 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ATE103267T1 (de) 1994-04-15
FI90535C (fi) 1994-02-25
JPH02243650A (ja) 1990-09-27
EP0361273A3 (de) 1991-07-24
KR900004724A (ko) 1990-04-12
EP0361273A2 (de) 1990-04-04
NO177004C (no) 1995-07-05
KR0142880B1 (ko) 1998-07-15
JP2866678B2 (ja) 1999-03-08
DK175707B1 (da) 2005-01-24
PT91766B (pt) 1995-05-31
NZ230751A (en) 1997-04-24
DE3832570A1 (de) 1990-03-29
CA1340047C (en) 1998-09-15
IL91753A0 (en) 1990-06-10
NO893777L (no) 1990-03-26
IE893043L (en) 1990-03-24
ZA897233B (en) 1990-06-27
EP0361273B1 (de) 1994-03-23
DK469589A (da) 1990-03-25
IE63500B1 (en) 1995-05-03
ES2061858T3 (es) 1994-12-16
NO177004B (no) 1995-03-27
FI894477A0 (fi) 1989-09-21
DK469589D0 (da) 1989-09-22
AU617529B2 (en) 1991-11-28
FI894477A7 (fi) 1990-03-25
DE58907280D1 (de) 1994-04-28
US5091386A (en) 1992-02-25
AU4161589A (en) 1990-03-29
NO893777D0 (no) 1989-09-22
PT91766A (pt) 1990-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90535B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-substituoitujen 3,5-dihydroksihept-6-yynihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
CA2436122A1 (en) A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds
CZ290093A3 (en) Hexahydronaphthalene ester derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
Grieco et al. Convergent, enantiospecific total synthesis of the hypocholesterolemic agent (+)-compactin
Williams et al. Synthesis of racemic tenellin
JPH01502269A (ja) 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物
AU612449B2 (en) New 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical products and intermediates
JPS60500499A (ja) メバロノラクトン同族体とその誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物、及びその製薬剤としての使用法
US6278001B1 (en) Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
NO762107L (fi)
Paju et al. 3-Alkyl-1, 2-cyclopentanediones by Negishi cross-coupling of a 3-bromo-1, 2-cyclopentanedione silyl enol ether with alkylzinc reagents: an approach to 2-substituted carboxylic acid γ-lactones, homocitric and lycoperdic acids
Yamakoshi et al. Syntheses of naturally occurring cytotoxic [7.7] paracyclophanes,(−)-cylindrocyclophane A and its enantiomer, and implications for biological activity
Brady et al. The (4+ 2) cycloaddition of ketenes and. beta.-methoxy. alpha.,. beta.-unsaturated ketones: 2-pyranones
JPH0830027B2 (ja) ３−デメチルメバロン酸誘導体
Lattanzi et al. Diastereoselective synthesis of enantiopure 5-[2-(alkoxyalkyl)-1-(hydroperoxypropyl)]-3-alkoxycarbonyl-2-alkyl furans
Hashimoto et al. A practical access to optically pure (S)-1-octyn-3-ol
FI96600C (fi) Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä
JPH0717627B2 (ja) Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法
Chakraborty et al. Synthetic studies towards furosesquiterpenes: Construction of linearly-fused AB trans-and AB cis-furo [3, 2-b]-and furo [2, 3-b] decalins
EP0300249A1 (de) 7-[1H-Pyrrol-3-yl]-substituierte 3,5-Dihydroxy-heptansäuren, ihre entsprechenden delta-Lactone und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte
JPH06256278A (ja) 光学活性α−カルバモイルアルカン酸誘導体およびその製法
DE69104681T2 (de) Optisch aktive 7-substituierte-3,5-difunktionalisierte 6-Heptensäureester.
Matsumoto et al. Pyrrolizidine alkaloids. The synthesis and absolute configuration of all stereoisomers of monocrotalic acid.
Rodríguez et al. Total synthesis of leukotrienes from butadiene

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT