JPS60500499A - メバロノラクトン同族体とその誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物、及びその製薬剤としての使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 メバロノラクトン同族体とその誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的 組成物、及びその製薬剤としての使用法技術分野 本発明は、メバロノラクトンのす７タレン及びテトラヒトａす７タレン同族体及 びその誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物、及びその製薬剤 として、特に低脂肪蛋白血症剤（’ｈｙｐｏｌｉｐｏｐｒｏ−ｔｅｉｎｅｍｉｃ 　ａｇｅｎｔ）及び抗アテローム性動脈硬化症剤（ａｎｔｉａ−ｔｈｅｒｏｓｃ ｌｅｒｏｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）としての使用法に関する。

詳細な説明 本発明は特に遊離酸の予或いは生理学的に加水分解しうる及び許容しうるエステ ル又はラクトンの形成いは塩の形の式Ｉ〔式中、２つの基Ｒ６は一緒になって式 の基を形成し、但し Ｒ２は水素、Ｃ１，アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ（ｔ−ブトキ２　待表昭ＧＯ −５００４９９（３） シは除く）、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロ キシでｓｂ、 Ｒ５は水素、Ｃｌ−３アルキル、Ｃｌ−３アルコキシ、トリフルオルメチル、フ ルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであシ、なおＲ７及びＲ３の高々 １つがトリフルオルメチルであってよく、Ｒ２及びＲ８の高々１つがフェノキシ であってよく、そしてＲ２及びＲ８の高々１つがベンジロキシであってよく、 Ｒ＋ハ水Ｘ、Ｃｌ−ａアルキル、フルオル、クロル又はベンジロキシであシ、 Ｒ４は水素、Ｃ，−４アルキル、Ｃ，−。アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、 トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又ハペンジロキシであシ、 Ｒ５１ｔｉ７に素、Ｃｌ−ｓアルキル、ｃ、−３アルコキシ、　トリフルオルメ チル、フルオル、クロル、フェノキシ又ハヘンジロキシテアシ、Ｒｓ　ａ　ｕ水 素、Ｃｒ−ｔアルキル、ｃ、−２アルコキシ、フルオル又はクロルであシ、但し Ｒ４及びＲ６の高々１つがトリフルオルメチルであってよく、Ｒ４及びＲ５の高 々１つがフェノキシであってよく、そしてＲ４及びＲ３の高々ｉつがベンジロキ シであってよく、ｎは０．１．２又は３であり、そして 両方のｑはＯであり或いは１つは０で他は１であ択Ｒ０は水素又けＣ１−、アル キルであり、なお−Ｘ−Ｚ及びＲ４を含むフェニル基は互いにオルト位にある〕 の化合物に関する。

「生理学的に加水分解しうる及び許容しうるエステル」とは、本発明による化合 物の、カルボキシル残基がエステル化されている且つ生理学的条件下に加水分解 して生理学的に許容しうる、例えば所望の投薬量において無毒性であるアルコー ルを生成するエステルを意味する。好適なそのようなＺとしてのエステルは式１ ａ〔式中、Ｒ７は水素、ＣＩ４アルキル、又はベンジル、好貰しくは水素、Ｃ１ −５アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はベンジルであ択そして Ｒ６は上述の通シである〕により、遊離酸と一緒に表示することができる。但し 塩の形の場合には、Ｒ？はカチオンを表わす。

２がラクトン形である場合、それは弐ｎｂのδ−ラクトンを形成し、以下「ラク トン」とはδ−ラクトンに関するものである。

本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物の塩＋は、特にその製薬学的に許容しうる 塩を含む。そのような製薬学的に許容しうる塩は例えばアルカリ金属塩例えばナ トリウム及びカリウム塩及びアンモニウム塩を含す。

Ｘ−ＺＸＲ，、及びＲ４を含むフェニル環は、Ｘ−２及びＲ４を含むフェニル基 が互いにオルト位にあるという条件下に位置１〜４のいずれかを占有する。Ｒ２ 及びＲ８は位置５〜８のいずれかを占有する。

式１、■及びその準種の化合物の表示は断らない限りすべての形を網羅するもの とする。

式１の化合物は２つの群、即ち弐ＩＡ及びＩＢ〔式中、Ｒ３〜Ｒ，ａ　、Ｘ及び Ｚは上述の通りである〕の化合物に分類できる。

弐■Ａの化合物は、２つの準群、即ちＺがラクトン形以外の式■の基である化合 物（群ＩＡａ）及びＺが式ｎｂの基である化合物（群ＩＡｂ）に分けられる。同 様に式ＩＢの化合物は２つの準群、即ち２がラクトン形以外の式■の基である化 合物（群ＩＢａ　）及び２が弐１ｂの基である化合物（群ＩＢｂ）に分けられる 。

これらの４つの準群の各々は、３つの更なる準群に、即ち−Ｘ−Ｚが１位にあり 且つＲ４を含むフェニル基が２位にある化合物（群ＩＡａｌ、ＴＡｂｌ、ｌＢａ １及び１Ｂｂｌ）、−Ｘ−Ｚが２位にあシ且ツＲ４を含むフェニル基が１位にあ る化合物群（群ＩＡａ２、ＩＡｂ２、ｌＢａ２、同業者には明白なことであるが 、式Ｉの各化合物（及びその各草種）は少くとも２つの不斉中心（例えば式１ａ の基においてヒドロキシ基をもつ２つの炭素原子及び式■ｂの基においてヒドロ キシ基をもつ炭素原子と遊離の原子価をもつ炭素原子）を有し、この結果各化合 物（２つのラセミ体又はジアステレオマ一対）の４つの立体異性体形（対掌体） を含む。そのような不斉中心を２つだけ有する好適な化合物において、これらの ４つの立体異性体はＲ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ、Ｒ；及びＳ、Ｓ対掌体として表示でき 、このすべて４つの立体異性体が本発明の範囲内に入る。

置換基の性質に依存して、更なる不斉炭素原子が存在でき、この結果の異性体及 びその混合物も本発明の一部を形成する。不斉中心を２つだけ含有する化合物（ ４つの言及した立体異性体）は好適である。

Ｒ１は好ましくばＲ２′即ち水素、不斉炭素原子を含まないＣ７−、アルキル又 はクロル、更に好ましくはＲ１即ち水素又はＣ１−、アルキル、そして最も好ま し＋ＪｔＲ，”即ち水素、ｃ、−２アルキル又はイソプロピルである。

好ましくはＲ，（Ｒ，’など）は、水素以外のとき群ＩＡａ２、ＩＡｂ２、ｌＢ ａ２及びＩＢｂ２の化合物において３位に存在する。

Ｒ２としてのアルキルは好ましくはＣ１−３或いはｎ−１ｉ−又はｔ〜ブチルで あり、そしてアルコキシは０１−３或いはｎ−又は１−ブトキシである。

Ｒ７は好ましくはＲ２′即ち水素、Ｃ，−３アルチル、Ｃｌ−３アルコキシ、ト リフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシ、更に好ま しくはＲ２”即ち水素、メチル、“メトキシ、フルオル又はクロル、そして最も 好ましくは水素である。

Ｒ３は好ましくはＲ３′即ち水素、ｃｌ−ｚアルキル、Ｃｌ−２アルコキシ、フ ルオル又はクロル、更に好ましくはＲ３″　即ち水素、メチル、メトキシ、フル オル又はクロル、そして最も好ましくは水素である。

好ましくは、Ｒ２及びＲ３の両方が水素以外であるとき、それらの少なくとも１ つは６又は７位に存在し、それらの高々１つはｔ−ブチル、トリフルオルメチル 、フェノキシ及びベンジロキシからなる群の１員であってよい。

Ｒ４としてのアルキルは好ましくはＣ１−３或いはｎ−１ｉ−又は１−ブチルで あり、またアルコキシけＣ８−３或いはｎ−又はｔ−ブトキシである。

Ｒ４は好ましくばＲ４’即ち水素、ｃ、−５アルキル、Ｃｌ−５アルコキシ、ト リフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシ、更に好ま しくはＲ４′即ち水素、　メチル、メトキシ、フルオル又はクロル、そして最も 好ましくはＲ４″即ち水素、　又はフルオル、特に水素又は４−フルオル、最も 特に４−フルオルである。

Ｒ３は好ましくはＲ５’即ち水素、Ｃｌ−２アルキル、Ｃｌ−２アルコキシ、フ ルオル又はクロル、更に好ましくはＲ３″即ち水素、メチル、メトキシ、フルオ ル又はクロル、そして最も好ましくは水素である。

Ｒ３は好ましくはＲ５ａ’即ち水素又はメチル、最も好ましくは水素である。

好ましくは、Ｒ４（Ｒ４’、Ｒ４″など）が水素以外であり且つＲ５（Ｒ５’、 Ｒ５’など）及びＲａａ（Ｒ５ａ’など）の両方が水素である時、Ｒ４（Ｒ４’ など）はメタ又はパラ位に、更に好ましくはパラ位に存在する。最も好適なモノ 置換されたフェニル基は４−フルオルフェニルである。

好ましくは、Ｒ４（Ｒ４’、Ｒ４′など）及びＲ５ＣＲ５’、Ｒ３７など）の両 方が水素以外であり及びＲ５ａ　（Ｒｓ　ａ’など）が水素である時、Ｒ４（Ｒ ４′など）及びＲｓ　（Ｒ５’など）の少なくとも１つはメタ又はパラ位（更に 好ましくは両方がその位置）に存在し、それらの高々１つはｔ−ブチル、トリフ ルオルメチル、フェノキシ及びベンジロキシからなる群の１員であってよく；更 に好ましくはＲ４（Ｒ４’など）及びＲ５（Ｒ１＋　’など）Ｉ′ｉ、それらの いずれもがメチル、メトキシ、フルオル及びクロルからなる群の１負である時互 い建オルト位に存在しない。

好ましくはＲ４（Ｒ４’など）、Ｒ，（Ｒ，’など）及びＲ，ａ（Ｒｓａなど） の各が水素以外−ＴＪる時、それらの少くとも２つ（更に好ましくはすべて３つ ）はメタ又はパラ位に存在し、それらの高々１つはｔ−ブチル、トリフルオルメ チル、フェノキシ及びベンジロキシからなる群の１員でアシ；更に好ましくはそ れらの２つは、互いにオルト位に存在する置換基の対の各の少くとも１員がメチ ル、メトキン、フルオル及びクロルからなる群の１員でないならば、互いにオル ト位に存在しない。

Ｒ６は好ましくはＲ，／即ち水素又は０１−２アルキル、更に好ましくはＲ６” 即ち水素又はメチル、最も好ましくは水素である。

Ｒ７は好捷しくはＲ７′即ち水素又はＣｌ−３アルキル、更に好ましくはＲ７′ 即ち水素又は０１−２アルキルである。

Ｚが式■又は［ａのものである式Ｉの化合物は、最も好ましくは塩形である。好 適な塩形成カチオンは不斉中心を含まないもの、特に例えばナトリウム、カリウ ム又はアンモニウム、最も好ましくはナトリウムであるっ Ｚは、好ましくはＲ６がＲ６’及びＲ７がＲ７′の式１１ａの基又はＲｏがＲ６ ′の弐ｍｂの基、更に好ましくけＲｏがＲ，／／及びＲ７がＲ７′の式１１ａの 基又はＲ６がＲ０′の式ｎｂの基、最も好ましくはＲ６が水素及びＲ７がＲ７′ の式１１ａの基又はＲｏが水素の式■ｂの基、特にＲ６が水素のナトリウム塩形 の式ＩＪａの基又はＲ６が水素の弐ｍｂの基である。

ｎは好ましくはｍ１但しｍは１．２又は３、好ましくけ２又は３及び最も好まし くは２である。

群ＩＡａ及びＩＢ＆の化合物及びその準群の各が関する限り、工ＩＪ　）口異性 体はトレオ異性体よシ好適である。ここにエリトロ及びトレオは（式Ｕ及びｌｌ ａの群の）３及び５位におけるヒドロキシル基の相対位置に関するものである。

式Ｉのそれ以外は同一の化合物において、遊離の酸、塩及びエステルの形は一般 にラクトン形より好適である。

トランスのラクトンは一般にシスのラクトンよシ好適である。ここにシス及びト ランスは弐１ｂの群の６位におけるＲ６及び水素原子の相対位置に関するもので ある。

＊は２基に結合し、そしてＺがラクトン形以外である、２つだけの不斉中心を有 する式■の化合物の好適な立体異性体は３Ｒ，５Ｓ及び３Ｒ。

５Ｒ異性体でアク、その各々のラセミ体即ち３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ（エリトロ ）及び３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ　、５Ｓ（）レオ）ラセミ体も構成成分である。３Ｒ， ５Ｓ異性体及びそのラセミ体はよシ好適な成分であり、クトン形以外である、２ つだけの不斉中心をもつ弐Ｉの化合物の好適な立体異性体は３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ ，５Ｓ異性体であり、その各のラセミ体即ち３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ　、５Ｓ（−１− リトロ）及び３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ　、５Ｒ（）レオ）は構成成分である。３Ｒ，５ Ｒ異性体及びそのラセミ体はよシ好適な成分であり、３’Ｒ，５Ｒ異性体は最も 好適である。

＊ばＺ基への結合を示し、そしてＺが式■ｂの基である、２つだけの不斉中心を 有する弐Ｉの化合物の好適な立体異性体は４Ｒ；６Ｓ及び４Ｒ。

６Ｒ異性体であシ、その各のラセミ体即ち４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６Ｒ（トランスラ クトン）及び４Ｒ，６Ｒ−４Ｓ、６Ｓ（シスラクトン）ラセミ体は構成成分であ る。４Ｒ，６Ｓ異性体及びそのラセミ体はよダ好適な成分であり、４Ｒ，６Ｓ異 性体は最も好適である。

ｎｂの基である、２つだけの不斉中心を有する弐Ｉの化合物の好適な立体異性体 は４Ｒ，６Ｒ及び４Ｒ，６Ｓ異性体であり、その各のラセミ体即ち４Ｒ，６Ｒ− ４Ｓ、６Ｓ（トランスラクトン）及び４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６Ｒ（シスラクトン） ラセミ体は構成成分である。４Ｒ，６Ｒ異性体及びそのラセミ体はより好適な成 分であり、４Ｒ，６Ｒ異性体は最も好適である。

上記の４つの節に示した好適な例は、２つよシも多い不斉中心をもつ弐Ｉの化合 物に当てはまり、示した位置の好適な配置を表わす。

上述の好適な例の各々は、弐Ｉの化合物に対してばかりでなく、式ＩＡ及びＴＢ の化合物及び群ｒＡａｓ　ＩＡｂ、ＩＢａＸ　ＩＢｂ、ＩＡａｌ、ＩＡａ２、Ｉ Ａｂｌ、ＩＡｂ２、ｒＡｂ　３、Ｉ　Ｂ　ａ　１、Ｉ　Ｂ　ａ　２、ｌＢａ３、 ＩＢｂｌ、ＩＢｂ２及びＩＢｂ３のものに並びに中でも例えば群（１）以降に示 す他の各群にも当てはまる。いずれか好適なものが変数を含む場合、その変数の 好適な意味が、断りのない限り問題の好適なものにも適用される。

式Ｉの化合物の好適な群は、 （ｉ）　Ｒ１がＲ１′、Ｒ２がＲ２′、Ｒ３がＲ３’、Ｒ４がＲ４′、Ｒ３がＲ ，／、Ｒ６ａがＲ，ａ’　、Ｒ，がＲ６’、Ｒ７がＲ？’、及びＸがＸ′の群Ｉ Ａａｌ、 （Ｉｉ）　Ｒ２’及びＲ３′の両方が水素以外である時少くともその１つが６又 は７位にあｈ、Ｒ４’及びＲ６′の両方が水素以外であり且っ５ａ′が水素であ る時Ｒ４′及びＲ５’及びＲ１−の少くとも１つがメタ又はパラ位に存在しそし てＲ４’、Ｒ，’及びＲ５Ｆｌの各が水素以外である時少くともその２つがメタ 又はパラ位に存在する（１入（Ｉｌｌ）　（ＩＶ’）　ＲａがＲ０′、特に水素 である（１）及び（１１）、（Ｖ）−（ｖｉ）　Ｒ，がＲ８′、Ｒ２がＲ７′、 Ｒ，カＲ，”、Ｒ，カＲ４”、Ｒ，カＲ１′、Ｒ５ａが水素、Ｒ６がＲ６′、特 に水素、Ｒ７がＲ７′、そしてＸがＣＶｉｉ）　Ｒ，がＲ，”、Ｒ２が水素、Ｒ １が水素、Ｒ４がＲ４′〃、Ｒ１が水素、の（１）、 （ｖｒ＋ｒ）−（＝ｒ　）　塩の形が好ましくはナトリウム、カリウム又はアン モニウム、特にナトリウム塩の形である（ｉ）−（ｖｉ）、（ＸＩＶ）　Ｒ，が Ｒ１′、Ｒ２がＲ２’、Ｒ３がＲ５′、Ｒ４がＲ４′、Ｒ３がＲ，／、Ｒ３ａが Ｒ１ａ′、Ｒ６がＲ６’、Ｒ７がＲ７′、及びＸがＸ′の群ＩＡｂｌ、（ｘｖ） 　Ｒ２’及びＲ３’の両方が水素以外である時少くともその１つが６又は７位に あり、Ｒ４′及びＲ１′の両方が水素以外であシ且っ５ａ’が水素である時Ｒ４ ′及びＲ５’及びＲ６ａ′　の少くとも１つがメタ又はパラ位に存在し、そして Ｒ４’　、Ｒ，’及びＲ，ａ’の各が水素以外である時少くともその２つがメタ 又はパラ位に存在する（ＸＩＶ）、（ｘｖｉ）−（ｘｖの　ＲｏがＲ６”、特に 水素である（ＸＩい及び（ＸＶ）、（ｘｖ＋１ｔ）−（Ｘｘ）Ｒ□がＲ３′、Ｒ ２がＲ７′、Ｒ８がＲ３”、Ｒ４がＲ４′、Ｒ５がＲ５′、Ｒ３ａが水素、Ｒ６ がＲ６′、特に水素、Ｒ？がＲア′、そして（ＸＸ）Ｒ，がＲ，′、Ｒ２が水素 、Ｒ３が水素、Ｒ４がＲ４”、島が水（ＸＸｉ）　Ｒ，がＲ，／、Ｒ４がＲ４′ 、Ｒ３がＲ５’、島ユがＲ，ａ’、Ｒ６がＲ６’、Ｒ１がＲ７′、そしてＸがＸ ′の群ｌＢａ１、（ＸＸ　Ｉｆ　）　Ｒ４’及びＲ，／の両方が水素以外であり 且つＲ，ａ’が水素である時Ｒ４′及びＲ３′の少くとも１つがメタ又はパラ位 にあり、そしてＲ４’、Ｒ，’及びＲ，ａ’の各が水素以外である時少くともそ の２つがメタ又はパラ位にある（ＸＸＤ、 （ＸＸ山）−（ＸＸｉＶ）　Ｒ６がＲ６′、特に水素の（ＸＸｉ）及び（ＸＸｉ ＋）、（ＸＸＶ）　（ＸＸＶＩ）　Ｒ＋がＲＩ″、Ｒ４がＲ４”、Ｒ５がＲ６′ 、Ｒｌａが水あるＯα１）及び（ＸＸｉ＋）、 （ｘｘｖｒｌ）Ｒ，がＲ７″、Ｒ４がＲ４″、Ｒ３が水素、Ｒ５ａが水素、Ｒ６ が（ＸＸＸｉｉ＋）　−（ＸＸＸ１ｉｉ　）　塩の形が好ましくはナトリウム、 カリウム又は７７モニウム、特にナトリウム塩の形の（××１）−（ＸＸ′Ｖ１ ）、（ＸＸＸＩＶ）　Ｒ，がＲ７′、Ｒ４がＲ４′、Ｒ１がＲ６′、Ｒ６ａがＲ ６ａ′、Ｒ６がＲ６’、Ｒ７がＲ７’、そしてＸがＸ′の群ＩＢｂｌ、（ＸＸＸ Ｖ）　Ｒ，’及びＲ３′の両方が水素以外であシ且っＲ３ａ′が水素である時Ｒ ４′及びＲ３′の少くとも１つがメタ又はパラ位にあシ、そしてＲ，’、Ｒ，’ 及びＲ，ａ’の各が水素以外である時少くともその２つがメタ又はパラ位にある （ＸＸＸ＋い、 （ＸＸＸＶｉ）−（ＸＸｘｖｉｉ）　ＲｅがＲ６“、特に水素の（ＸＸＸＩＶ　 ）及び（ＸＸＸＶ）、 （ＸＸＸＶＩＩＩ　）　（ＸＸＸＩＸ　）　ＲＩがＲ１〃、Ｒ６がＲ４〃、Ｒｓ カＲ５”、Ｒ５ａが水素、Ｒ６がＲ６”、特に水素、Ｒ７がＲ７′、そし”ｒＸ が一−Ｃ−である（ＸＸＸＩＶ）及び（ＸＸＸＶ）、（ｘｘ）Ｒ，がＲ，”、Ｒ ４がＲ４″、Ｒ１が水素、Ｒ３ａが水素、Ｒ６が（Ｘ１＋）−ｃｘｘｖ＋）３及 び５位（式１１ａの基）のヒドロキシ基がエリトロ配置を有すル（＋）−（Ｘｉ ｉｉ　）及び（ｘｘｔ）−ｃｘｘ＝ｒ）、金物の３Ｒ，５８対掌体及びＸが−（ ＣＨ２）ｍ−のこれらの群の化合物の３Ｒ，５Ｒ対掌体、 （ｘｃｉｉｉ）　−（ｃｖｉ）　ラクトン環のヒドロキシ基が×に対してトラン スＴ；９る（　トラ：ｙｒ、ラクトン）　（ＸＩＶ）−（ＸＸ）及び（ＸＸＸｉ Ｖ）−（ＸＩ　）、及び 物の４Ｒ，６８対掌体及びＸが−（ｃＨ２）ｍ−のこれらの群の化合物の４Ｒ， ６８対掌体、 の化合物を含む。

（ＸＩ　＋）”−（ＩＸＶｉ）　ノ群け３Ｒ、５Ｓ−３Ｓ　、　５Ｒラセミ体及 びＸがくは３Ｓ、５Ｒ対常体）及び３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ、５Ｓラセミ体及びＸが（ ｃＨｔ）ｍＯ３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ、５Ｓ対掌体（少くとも好ましくは３Ｓ　、５ ３対掌体）を包含する。

群（Ｘｅｌｉｉ）−（ｃＶｉ）は４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６Ｒラセミ体及びＸがくは ４Ｓ　、６Ｒ対掌体）及び４Ｒ，６Ｒ−４Ｓ　、６Ｓラセミ体及びＸが−（ＣＨ ２）ｍ−ノ４Ｒ、６Ｒ及び４Ｓ、６Ｓ対掌体（少くとも好ましくは４Ｓ　、６８ 対掌体）を包含する。

群ｒＡａ２、ｒＡｂ２、ｌＢａ２、ＩＢｂ２、ＩＡａ３、ＩＡｂ３、ｌＢａ３及 びＩＢｂ３に関する限り、好適な準群は群（＋）−（ｃＸＸ）に相当するもので ある。明らかなように群ＩＡａ２及びＩＡａ３の化合物の好適な群は群（ｉ）− （ｘｌｉｉ　）、（ＸＩ　ｒ　）　−（ｘｘｉｉ　）及び（ｉ　ｘｖ＋；）−（ １ｘｘ；ｘ　）に相当するものであり、群ＩＡＩ）２及びＩＡｂ３の化合物の好 適な群は群（ＸＩＶ）−（ＸＸ）、（Ｘ（！１ｉｔ）−（ＸｃｉＸ）及び（ＣＶ ｉｉ）−（ｃｘ＋ｉｉ　）に相当するものであシ、群ｌＢａ２及びｌＢａ３の化 合物の好適な群は群（ＸＸ　ｒ　）−（ＸＸＸ１ｉｉ　）、（ＩＩＶ）−（ＩＸ Ｖｉ）及び（ＩＸＸＸ）−（Ｘｃｉｉｉ）に相当するものであり、そして群ＩＢ ｂ２及びＩＢｂ３の化合物の好適な群は群（ＸＸＸＩＶ）−（ＸＩ）、＜ｃ＞− （ｃｖｉ）及び（（！ＸＩＶ）−（ＣＸＸ）に相当するものである。これらの更 なる群は本明細書に全体的に言及されている通りである。

特別な化合物群は、２つのＲ８基が一緒になって式〔式中、Ｒ２は水素、ｃｌ− ３アルキル、ｎ−７’ｆｋ、ｉ　−）ｆ　ル、Ｃ，−Ｓアルコキシ、ｎ−ブトキ シ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベ ンジロキシであり、Ｒｓｔｄ、水素、Ｃｒ−５アルキル、ｃ、−３アルコキシ、 トリフルオルＲ２及びＲ３の高々１つが７エノキシであってよく、そしてＲ２及 びＲ５の高々１つがベンジロキシであってよく、Ｒ＋ｌｉ水素、Ｃｒ−アルキル 、　フルオル、クロル又はベンジロキシであり、 Ｒ４は水素、ｃｌ−３アルキル、ｎ　−７’　チル、ｒ−フチ／ｌｚ、Ｃ，−、 アルコキ７、ｎ−ブトキシ、１−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、ク ロル、フェノキシ又はベンジロキシでアシ、Ｒ３は水素、Ｃｌ−３アルキル、ｃ Ｉ−３アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベ ンジロキシでア択Ｒ３８が水素であシ、但しＲ４及びＲ６の高々１つがトリフル オルメチルであってよく、Ｒ４及びＲ６の高々１つがフェノキシであってよく、 そしてＲ４及びＲ６の高々１つがベンジロキシであってよく、 して 但しＲ６は水素又はＣ１−、アルキルでラシ、そしてＲ，／／が水素、Ｃニー３ アルキル、　ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、を−ブチル、ベンジル又はＭであシ、な おＭは製薬学的に許容しうるカチオンであり、 更に−Ｘ−２基及びＲ４を含むフェニル基が互いにオルト位に存在する〕 の基を形成する。

式Ｉの化合物は次の方法、即ち ａ）　ＲＳが水素である時式■ 〔式中、Ｒ１４は生理学的に加水分解しうる及び許容しうるエステルを形成する 基であり、そしてＸは上述の通りである〕の化合物を還元し、 〔式中、Ｒ６ａはＣｌ−３アルキルであり、Ｒ５，はエステル生成基の一部であ り、そしてＲ８４は上述の通シである〕の化合物を加水分解し、 〔式中、ｐｒｏは保護基である〕 の化合物の保護基を除去し、 ｄ）生理学的に加水分解しうるエステル又はラクトンの形の式Ｉの化合物を加水 分解し、或いは ｅ）遊離の酸の形の弐Ｉの化合物をエステル化又はラクトン化し、そして遊離の カルボキシル基が存在する時遊離の酸の形で或いは塩の形で得られる化合物を回 収する、但し上式においてを表わしそしてＲ６ＸＲ，、Ｒ，、Ｒ，ａ及びＲ３が 上述の過方法によって製造することができる。

方法ａ）及びｂ）において、Ｒ１４は好ましくはＣ１−、アルキル、ｎ−ブチル 、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はベンジル、更に好ましくは０１−３アルキル、最 も好ましくはＣ１−、アルキルであり、そしてＲＩ５は好ましくはＣｌ−１アル キル特にメチルである。

式Ｉの化合物の種々の形態は上記ｄ）及びｅ）に示したように相互変換しうるこ とか容易に理解できる。

ａ）、ｂ）及びＣ）に従って得られる化合物は加水分解で遊離酸の形にしてよく 、また遊離酸の形はエステル化又はラクトン化して所望の最終生成物としてもよ い。従って本発明は、エステル又はラクトン形の式Ｉの化合物を加水分解し或い は遊離の酸形の式Ｉの化合物をエステル化又はラクトン化し、そして遊離のカル ボキシル基が存在する場合に遊離酸の形又は塩の形で得られる化合物を回収する 方法も提供する。

断らない限り、反応は関係する反応種の通常の方法で行なわれる。モル比及び反 応時間は概して通常通りであり且つ厳密でなく、用いる反応物及び条件に基づい て十分に確立された理論に従って選択される。

溶媒は一般に問題の反応中に不活性であシ及び液体であるものが単独で又は混合 物として選択される。

不活性な雰囲気の例は二酸化炭素（いくつかの反応の場合）及び更に普通には窒 素又は希ガスであり、窒素が好適である。不活性な雰囲気の使用が必要ないもの を含めて多くの反応は簡便なためにそのような条件下で行なわれる。

ａ）による反応は、好ましくは不活性な溶媒例えば低級アルカノール中、便宜上 −１０〜３０℃の温度において、穏やかな還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウム 或いはｔ−ブチルアミン及びボランの錯体を不活性な雰囲気下に用いて行なわれ る。

光学的に純粋な出発物質を用いれば、得られる最終生成物は２つだけの光学異性 体（ジアステレオマー）となろう。しかしながら立体特異性が所望ならば（上述 の如き）好適な立体異性体が１つの成分であるエリトロ立体異性体（ラセミ体） 混合物の生成を最小にするために立体選択的還元を利用することが好適である。

立体選択的還元は３つの段階で行なわれる。例えば第１段階において、式Ｖのケ トエステルをトリＣ１級又は２級Ｃ２−４アルキル）ボラン好ましくは）Ｕ−ｎ −ブチルボラン及び空気で処理して錯体を生成する。この反応温度は適当には０ 〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃である。第１工程は無水の不活性な有機溶媒 、好ましくけエーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１． ２−ジメトキシエタン又は１，２−ジェトキシエタン、最も好ましくはテトラヒ ドロ７ラン中で行なわれる。第２段階では、例えば錯体を、好１しくけ第１段階 で用いたものと同一の溶媒中、−８０〜−４０℃、好ましくは−８０〜−７０℃ において水素化ホウ素す）　ＩＪウムで還元する。第３段階において、第２段階 の生成物を例えば水性の、例えば３０チのＨｚＯｚ　、ＰＨを　７．０〜７．２ に維持するだめの水性緩衝剤好ましくはホスフェート緩衝剤、及び低級アルカノ ール例えばメタノールで処理する。このＨ，Ｏ，は大モル過剰量、例えば■モル 当、９５０〜７０モルで使用される。この反応物を段階２からの混合物に、例え ば−８０〜＝４０℃、好ましくは−８０〜−７０℃でゆつくシ添加し、続いて２ ０〜３０℃に暖める。

ｂ）又はｄ）による加水分解は、そのような反応に通常の方法で、例えば無機水 酸化物例えばＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて行なわれ、続いて所望によシ酸性にし て遊離の酸形を得る。適当な溶媒は水及び水と混和しうる溶媒例えば低級アルカ ノール、例えばメタノール又はエタノールの混合物であり、反応は通常２０℃な いし還流温度、好ましくは高々８０℃の温度で行なわれる。化合物を、用いた水 酸化物のカチオンに相当する塩の形で回収したい場合には、当量よシ僅かに少な い量でカチオンを用いるとよい。ｂ）においてＲ１２は通常Ｒ１，と同一であり 、例えば０１−３アルキル、特にＣ１−、アルキル、好ましくはメチルである。

ｅ）によるラクトン化は、常法によシ、例えば対応する酸を、無水の不活性な有 機溶媒例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン或いはこれらの 混合物中において、好ましくは７５℃ないし還流温度、更に好ましくは高々１５ ０℃に加熱することによって行なわれる。

同業者には明らかなように、ラセミ体のトリ第３，５−ジヒドロキシカルボン酸 はラセミ体シスラクトンを与え、またラセミ体のエリトロ３．５−ジヒドロキシ カルボン酸はラセミ体トランスラクトンを与える。

トレオ及びエリトロ３，５−ジカルボン酸の混合物を用いれば、シス及びトラン スラクトンの混合物（すべで４つの可能なジアステレオマー）が生成する。同様 に３，５−ジヒドロキシカルボン酸の単一の対掌体を用いるならば、ラクトンの 単一の対掌体が得られる。列えば３Ｒ，５Ｓ−エリトロジヒドロキシカルボン酸 のラクトン化は４Ｒ，５８ラクトンを生成する。

ｅ）によるエステル化は、例えば随時溶媒（特にＲ，４０Ｈが液体でない時）中 及び触媒量の酸例えばｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に大過剰量の化合物Ｒ， ４０Ｈを２０〜４０℃で用いて行なわれる。メチルエステルが必要な場合には、 例えば無水の不活性なエーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン、】、２−ジメト キシエタン又は１，２−ジェトキシエタン及び特にジエチルエーテル中において ジアゾメタンを０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃で用いることにより、それ を製造することもできる。

反応Ｃ）における保護基の例は、ジメチルｔ−ブチルシリル、トリイソプロピル ゾリル又はジメチル−ｔ−ブチルシリル、Ｃｌ６ｎ−アルキル、ベンジル、トリ フェニルメチル、テトラヒドロ７ランー２−イル、テトラヒドロビラン−２−イ ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、Ｃｌ６０−アルカノイロキシ である。特に好適なものはトリ置換シリル基、特にジフェニル−ｔ−ブチルシリ ルである。

脱保護基は、常法によシ、例えばシリル含有基例えばジフェニル−ｔ−ブチルを 除去するために、フルオライド試薬例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル オライドを、無水の不活性な有機媒体好ましくは氷酢酸を含むテトラヒドロフラ ン中、２０〜６０℃、特に２０〜３０℃の温度で用いる如き穏やかな条ｉ４：′ Ｆに開裂させることによって行なわれる。

好ましくはシリル基１モル肖シ１〜５モルのフルオライドが、またフルオライド １モル当り１．２〜１．８モルの氷酢酸が用いられる。

必要とされる出発物質は例えば次の反応式で例示するように製造することができ る。用いる記号は次の如く定義される：ＲＸＲＯＸＲ＋　、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｌ　 、Ｒ５、＆　ａ　ＸＲａ　、Ｒａ　ａ　％Ｍ２−カチオン、好ましくはＮａ又は Ｋ、ＲＩ３”ＣＩ−。アルキル、好ましぐけＣ’Ｉ　−２アルヤル、Ｙ＝ジクロ ルはブロム、 〔但し、ｏ　ｎ　＝　０ＣＨｓ　（Ｌｖｌ）、０Ｈ（Ｌｌ’１ｌｌ）又は−０（ ＬＶＩ！ｌ）：ＩＩ＊＝これらの置換基が互いにオルト位にあること。

反応式■ 弐ＸＸＶの化合物の２つの異性体は次の一連の反応で合成できる：断らない限り 反応は関係する反応種に通常の方法で行なわれる。モル比及び反応時間は概して 通常の通りで厳密でなく、用いる反応物及び条件に基づいて技術的に十分確立さ れた理論に従って選択される。

溶媒は問題の反応中に不活性且つ液体であるものが単独で又は混合物として一般 に選択される。

不活性な雰囲気の例は二酸化炭素（いくつかの反応の場合）及び更に普通には窒 素又は希ガス、好ましくは窒素である。不活性な雰囲気の使用が言及されてない ものを含めて殆んどの反応は簡便のためにそのような条件下に行なわれる。

次の表は代表的な反応条件の例を示す。反応式において温変はセラ氏で表示され る。

略号 ＴＨＦ（テトラヒドロ７ラン） ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド） ＬＤＡＣリチウムジイソプロピルアミド）ＤＥＡ（ジエチルアセトアミド） ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム） ＴｓＯＨ（ｐ−）ルエンスルホン酸） ＮＣＳ　（Ｎ−クロルコハク酸イミド）ＮＢＳ（Ｎ−ブロムコハク酸イミド） ＤＩＢＡＨ（ジインブチルアルミニウムヒドリド）ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキ シド） ３９ ＣＩは市販の化合物ト！Ｊ−０−アセチルーＤ−グルカルである。

反応ＡＢ−ＡＩに好適な反応条件は次の通りである：ＡＢ：（１）ナトリウム、 メタノール、２０℃、１５分間：（２）酢酸水銀、２５℃。

ＡＣ：塩化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、メタノール士インプロパツー ル、２０℃。

ＡＤ：）リフェニルメチルクロライド、ピリジン、３５℃。

ＡＥ：（１）ナトリウムヒドリド、テトラヒドロフラン、２０℃、（２）１−（ ２／、、ｉ／、　６／−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）イミダゾール、 −３０°から一２０℃へ上昇。

ＡＦ：水素化アルミニウムリチウム、メチルｔ−ブチルエーテル、−１０℃。

ＡＧ：ｔ−ブｆルジフェニルク口ルンラン、イミダゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、２０℃。

ＡＨニア０％水性トリフルオル酢酸、塩化メチレン、−８０°から一５０℃、特 に１時間に亘って一５５℃へ、次いで一１０°〜＋１０℃へ上昇、そしてこの温 度に３−５時間維持。低温及び／又は短時間を用い且つ反応を終了させて完結す ることにより実験を最小にすることができる。

Ａ■二モル過剰量（例えばＣＶＵモル当９８モル）のピリジニウムクロルクロメ ート又は三酸化クロム／ピリジン、ピリジン、塩化メチレン、２０〜２５℃。

ＡＪ：酸化、参照ＡＪ０ ＡＫ：還元、参照ａ）及１特にＮａＢＨ，。

得られる化合物は常法（例えばＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィー）で分離 でき、或いは直接更に反応させることができる。

式ＶＸＸＩＸＸ［、ＸＩＶ、ＸＶＴ、ＸＸＸＸＸＩ−ＸＸＶ、　ＸＸＷｉＸＸＸ ＸＩ。

ＸＸＸｒＶＡ、ＸＬＩ、ｃｒ、ｃｘｖ、ｃｘｘｘ、ＣＸＸＩＡ及ヒｃＸＸＶＩＮ 　）化合物及びローマ数字で示されてない試薬は公知であり、或いは公知でない ならば類似の公知の化合物に関して文献に記述されているものと類似の方法で合 成しうる。式ＬＶの化合物に関して、１つの異性体はＹａｎｇら、Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２３，４３（’１５〜４３０８（１９８２）に開 示されておシ、他の異性体の合成は反応式■に開示されている。Ｙａ　ｎ　ｇ　 らの異性体及び反応式■に開示されている異性体は４Ｒ，６Ｓ配宜を有するラク トンを生成する。４Ｓ　、６Ｓ配置を有するラクトンは合成法が反応式ＩＶＫ開 示されている他の異性体から得ることができる。

これらの中間体の入手は光学的に純粋な最終生成物の合成を可能にする。

中間及び最終の反応生成物は常法で分離及び精製できる。この場合中間体は適当 には続く反応に直接使用することができる。

立体異性体（シス、トランス及び光学異性体）の混合吻は適当な合成段階におい て通常の手段で分離できる。そのような方法は再結晶、クロマトグラフィー、光 学的に純粋な酸及びアルコールとのエステルの生成或いはアミド及び塩の生成（ 参照、ｓｏｍｍｅｒら１．ＴＡＣ８，Ｉ！３０゜３２７１　（１９５８））及び 続いての光学純音を保持したままの再転化を含む。例えば式Ｉのラクトン型最終 生成物のジアステレオマーのに）−α−ナフチル−フェニルメチルシリル誘導体 は通常の手段で分離できる。

塩は常法によシ遊離の酸、ラクトン及びエステルから製造でき、その逆も可能で ある。すべての塩が本発明に包含されるが、！８！薬学的に許容しうる塩、特〈 ナトリウム、カリウム及びアンモニウム、特にナトリウム塩は好適である。

式■の化合物の種々の形態は、その相互変換性のために１後述する用途に加えて 中間体として有用である。

式■、■、ＸＶ、　ＸＶＩｋ　ＸＸ■−ＸＸＸＸＸＸＸＵ、ＸＸＸｒｌ、ＸＸＸ Ｖ−ＸＬ、ＸＬＨ−ＩＡＬｌｌ−ＬＩＶ、Ｉ、Ｗ−ＬＫ　ＣＸＩ−Ｃ’、￥ＸＩ Ｉ、ｃｘｘ　ｒｖ−ＣＸＸ　ＶＴ、ＣＸＸＸＩ及びＣＸＸＸＩＩの中間体も本発 明の範囲内姉入る。各変数に対して好適なものは式■の化合物に対して言及した ものと同一である。そのような化合物の好適な群は、群（ｉ）−（ｘ山）、（Ｘ Ｘ　＋　）−（ＸＸＸ１＋ｉ　）及び（ＸＩ　ｌ　）−（Ｘｅ　ｉ＋　）　（式 ｖｉ、、■、ｘｖＸＸｖｌｋＸＸ■−ＸＸＸ、、ＸＸＸ…、ＸＸＸ［、ＸＸＸＶ −ＸＬＸ’ＸＬＩＩ−ＩＡＬ…−ＸＩＶ、ＣＸＸ−ＣＸＸｊｌ及びＣＸＸ■−Ｃ ＸＸｉｌＩｌに対して）及び群（ＸｉＶ）　−（ＸＸ）、（ｘｘｘｉｖ）−（× １）及び（Ｘｅｌｉｉ）−（ＣＸＸ）　（式Ｌ　Ｖｌ　−Ｌ　Ｖｌに対して）に 対応するもの及び群ＩＡａ２、ＩＡｂ２、ｌＢａ２、Ｉ　Ｂｂ２、ＩＡａ３、Ｉ Ａｂ３、ｌＢａ３及びＩＢｂ３の化合物に対して対応する群を包含する。

式］の化合物は製薬学的活性を有する。特にそれは３−ヒドロキシ−３−メナル ーグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣＯＡ）　リダクターゼの禁止剤であシ 、結果として次の３つの試験で示されるようにコレステロールの生合成の禁止剤 である。

試験Ａ　：ＨＭＧ−ＣｏＡ’）ダクターゼ禁止の試験管内ミクロゾーム評価： 雄のＳｐａｒｇｕｅ−Ｔ）ａｗｌｅｙラット（体重１５０〜２２５？）から新し く調製したラットの肝臓のミクロゾームの、１０ミリモルのジチオトレイトール を含む緩衝剤Ａ中の懸濁液２０（ｌμを画分（Ｌ０８〜１．５０■／　Ｒｉ　） を、ジメチルアセトアミドに溶解した試験物質１０μｌと共に保温し、Ａｃｋｅ ｒｍａｎら、　Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、、１８，４０８−４１３（１９７７） に記述されている如＜ＨＭＧ−ＣＯＡ　！Ｊダクターゼ活性の分析をした。分析 において、ミクロゾームｉ’Ｅ　ＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａのメバロネートへの還元 を触媒するＨＭＧ−ＣｏＡ　’Ｊダクターゼ酵素の源である。

この分析はクロロホルムを用いて、ＨＭＧ−ＣＯＡリダクターゼ反応によって生 成した生成物［＋４ｃ］メバロノラクトンを基１ｔｃ”Ｃ〕ＨＭＧ−ＣＯＡから 分離した。〔３Ｈ〕　メバロノラクトンを内部標準として添加した。ＨＭＧ−Ｃ ｏＡ　！Ｊダクターゼの４止は、試験群の、対照群と比較しての比活性Ｃｌ４Ｃ ／３Ｈメバロ坏−ト〕の減少刀・ら計算した。

試験Ｂ：試験管内細胞培養によるコレステロール生合成の選別：細胞培養物を次 のように準備した：ＦＬＩＳＡＨラットのへパトーム細胞腺の原料単層培養物（ 元々はＧ、Ｒｏｔｈｂｌａｔから得る；参照　Ｒｏｔｈ−ｂｌａｔ、Ｌｉｐｉｄ ｓ、９，５２６〜５３５（１９７４））を、７５ｃＩｒＬ２の組織培養フラスコ 中において、１１１％の牛の胎児の血清（Ｆ’ＢＳ）を補光し７た。ｐｉ：ａｇ ｌｅの最小必須媒体（Ｅ　Ｍ　Ｅ　Ｍ　）中に日常的に維持した。

これらのＭ究に対して、培養物が交会に遜した時、それをＨａｎｋ　の平衡塩溶 液（カルシウム及びマグネシウムを含まず）中０．２５％）リプシンでの穏やか な酵素処理によって除去した。ａ７＠懸濁液の遠心分断及び酵素溶液の吸気後、 ６ｏ賛の組織培養皿に種つけるために細胞ベレットを適当な容量の媒体に再懸濁 させた。この培璋物を高湿明及び５％二酸化炭素の雰囲気中−おいて３７℃で培 養した。培養物が交会した時（約５日）、それは使用できる状態となった。次い で培養媒体を皿から吸気し、Ｒｎｔｈｂｌａｔら、　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、１２． 　５５４〜５５７（１９７６）の方法で調製した脱脂質（２）清蛋白（ＤＩ、５ Ｐ）５■／献を補充したＥＭＥＭ３ｍで置きかえた。ＦＢＳのＤＬＳＰでの置換 は、ＦＢｓによって供給される外生のステロールを排除し、これによって細胞全 ステロール合成に必要ならしめることにょ択　Ｃ”Ｃ〕アセテートのステロール 中への導入を刺激することが示された。高ぬられた３−ヒドロキジ−３−すチル グルタＩ／ルコエンザイム人リダクターゼ（ＨｉｖｌＧ−ＣｏＡ　’）ダクター ゼ）ｇ性は、外生ステロールの欠〃ｏＫ呼応して胤胞甲で両足でさる。

ＤＬＳＰを補充した媒体中３７℃で約２４時間保温した後、［１４ｃ］アセテー ト３μＣｉ及びジメチルスルホキシドＣＤＭＳ　Ｏ）又は蒸留水に溶解した試験 物質を添加して分析を開始した。溶媒対照群とコンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉ ｎ）　で処理した対照群とを常に準備した。各群に対して３つの６０＋ｕ組織培 養血を準備した。３７℃に３時間保温した後、培養物を逆相コントラスト顕微鏡 を用いることにょ訪顕微簀的に検査した。

培養中に起こるかも知れない形態学的変化について符号を作った。媒体を吸気し 、細胞層を０．９チ塩化ナトリウム溶液（食塩水）で穏やかに２回洗浄した。次 いで細胞層をゴム製のポリスマンで穏やかに引っかいて０．９チ食塩水３ｄ中へ 収穫し、テフロンをコーティングした栓つきのきれいなガラス管に移した。皿を ０．９チ食塩水３Ｗｌでゆすぎ、再び引っかき、この細胞を最初の収穫物と一緒 にした。次いでガラス管を、ＩＥＣＰＲ−Ｊ遠心分離機において１５００ｒｐｍ で１ｏ分間遠心分離し、上澄液を分離した。

次いで細胞を次のように抽出した：１００％エタノール１ｄを細胞ベレットに添 加し、Ｂｒｏｎｗｅｌｌ　Ｂｉｏｓｏｎｉｋ　Ｎ型を５０の−ＬＯ”に設定して １０秒間、超音波にかけた。蛋白の定量のために１００μｔを採取した。１５％ 水酸化カリウム（ＫＯＨ）ＩＭｌを添加し試料を完全にかき混ぜた。エタノール −ＫＯＨで処理した試料を水浴中、６０℃で６０分間加熱することによってけん 化を行なった。試料を蒸留水２ｄで希釈した後、石油エーテル７ｄで３回抽出し た。次いで石油エーテル抽出物を蒸留水２ばて３回洗浄臥最後に窒素流下に乾固 させた。

次いで得られた試料を次のように薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分析した ：石油エーテル抽出物からの残渣を受容量のヘキサン中に入れ、ブリ力ゲル６０ ＴＬＣプレー）（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ社）上にスポットを打った。このプレートの展 開は３相展開法にょ択ヘキサン１５０容量部ニジエチルエーテル５０容量部：氷 酢酸５容量部の溶媒系中で行なった。発色はヨウ素の蒸気で行なった。プレート を、各区分が次の凡そのＲｆ値をもつ分子を含有するように５つの部分に分けた ：区分］−０〜０．４、区分２−０．４〜０．５５、区分３−０．５５〜０．７ 、区分４−０．７〜０．９及び区分５−０．９〜１．０゜区分２はけん化できな いステロールを含む。ＴＬＣプレートの５つの区分を計数管渠ビン中にかきとっ た。ブランクを、クロマトグラフィーで標識のない標準物のかき取シから準備し え。え。８■。１．／アｆｖ−’／Ｅア、ヵ、ヶヤオえヵ。１、液オヤツ２アッ ーション分光機で定量した。［：Ｉ４Ｃ］　ヘキサデカン標準物を用いて効率を 決定した。試料の全蛋白含量はＢｉｏ−Ｒａｄ蛋自分析系を用いて決定した。

生のＴＬＣ区分の各々に対して、結果を壊変／分／蛋白■（ｄ、　ｐ、　ｍ。

／蛋白■）として報告する。平均のｄｃｐ、ｍ、　／蛋白η±平均の標準誤差を 、溶媒対照平均と変化％（△チ）及び統計的意味に対して比較し九ＴＬＣ区分２ のデータを、ＨＭＧ　ＣＯＡ’）ダクターゼの活性禁止の尺度として取った。

試験Ｃ：生体内のコレステロール生合成の禁止試験：生体内試験は、カゴ当り２ 匹を入れて交替光サイクル（午前６．３０〜午後６．３０暗）で７〜１０日間保 ち且つ粉末のＰｕｒｉｎａ　Ｒａｔ　Ｃｈｏｗと水を任意に与えた雄のＷｉｓｔ ａｒ　Ｒｏｙａｌ　Ｈａｒｔラットを使用した。

コレステロール合成の中位暗時における日毎の最大値から３時間前に、ネットに 容量１罰／体重１００２で、０．５％カルボキシメチルセルロースに溶解した又 は懸濁させた試験物質を投与した。対照群は賦形剤だけを摂取した。試験物質を 取って１時間後に、ラットに（：１　１４ｃ〕酢酸ナトリウム（１〜３ｍＣ１／ ミリモル）を約２５　ｔｔｃ　ｉ／体重１００ｆで腹腔内注射した。中位暗時か ら２時間後に、ヘキソパルピトールナトリウムの麻酔下に血液試料を得、遠心分 離によって血清を分離した。

血清試料をけん化し、中和Ｌ／、３β−ヒドロキシステロールを、基本的には５ ｐｅｒｒｙら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、王、９７（１９５０）に記述されてい るようにジギトニンで沈殿させた。次いで［：Ｉ４ｃ］ジギトニドを液体シンチ レーション分光機でカウントした。効率に対して補正した後、結果を血清１０９ ｄ当りに生成するステロールのｎＣ１（ナノキューリー）で計算した。ステロー ル合成の禁止を、試験群から生成するステロールのｎＣ１の、対照群に比しての 減少から計算した。

従って本化合物は低脂肪蛋白血症及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用法 が示される。

高脂肪蛋白血症及びアテローム性動脈硬化症の処置に用いるだめの適当な１日の 投薬量は、約４〜２０００ツ、適当には４〜２００ｑであシ、例えばよシ活注な 化合物に対しては１０〜１００ｍ９であり、１日当り２〜４回の１−１０００弘 適当には０．５〜５０■の分割投与で或いは遅効形で適当に投与される。

式■の化合物は、そのような用途が提案されている公知の化合物例えずコンパク チンと同様の方法で投与しうる。ある化合物に適当な１日の投薬量は多くの因子 例えばその相対的活性能力に依存しよう。例えば好適な化合物（化合物■）はコ ンパクチンに対する０、５μモルと比べ、試験Ａに分いて０．１μモルのＩＣ， 。を得ることが示される。それ故に、本化合物はコンパクチンに対して通常水さ れているのと同様の或いはそれよシも低い投薬量で、例えば２５〜１５０ｑ／日 で投与しうろことが示された。

本化合物け、遊離の酸形で或いは生理学的に加水分解しうる及び許容しつるエス テル又はラクトンの形で或いハ製薬学的に許容しうる塩形で投与することができ る。

それ故に本発明は、弐Ｉの化合物を、遊離の酸形で或いは生理学的に加水分解し つる及び許容しうるエステル又はラクトン形で或いは製薬剤形で、例えば低脂肪 蛋白血症剤及び抗アテローム性動脈硬化症剤として投与することによる高脂肪蛋 白血症又はアテローム性動脈硬化症の処置法にも関する。

本化合物は単独で或いは製薬学的に許容しうる布示剤又は担体と及びＸ＊本氷氷 友事随時他の賦形剤と混合して投与でき、そして錠剤、エリキサ−剤、カプセル 剤又は懸濁液のような形で経口的に或いは注射しうる溶液又は懸濁液のような形 で非経口的に投与しうる。

製造及び投与の容易さの観点から好適な製薬学的組成物は、固体組成物、特に錠 剤及び硬質の充填又は液体充填のカプセル剤である。

そのような組成物も本発明の一部を形成する。

次の実施例は本発明を例示する。実施例中、すべての温度は℃である。

実施例１ エチルエリトロ−（Ｅｌ−ａ、ｓ−ジヒドロキシ−７−（２“−〔４″−フルオ ルフェニル〕ナフ１１’−イル）−へ７’）−６−エノエート２−メトキシ−１ −ナフトエ酸６．０６Ｆ及びオキザリルクロライド７゜６２ｍ／！ｉ無水トルエ ン５０Ｉｎｌに添加し、得られた反応混合物を２時間還流させ、減圧下に乾固す るまで蒸発させることによυ粗生成物を得た。

工程ｌで製造した粗２−メトキシー１−ナフトイルクロライドに、塩化メチレン （モレキュラー・シーズで乾燥）５０ｄ及び２−アミノ−２−メチル−１−プロ ・ぐノール５．４１を氷浴中で冷却しながら添加した。

反応混合物を室温で夜通し攪拌し、塩化メチレン５０ゴを添加し、反応混合物を 水で停止した。塩化メチレン相を分離し、１０％水性炭酸水素ナトリウムで２回 洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧下に殆んど乾固するまで蒸発さ せた。この残渣にジエチルエーテルを添加し、沈殿を真空下に乾燥し、融点１６ ０〜１６３℃の無色の生成物を得た。

この反応をスケール・アップした時、２−メトキシ−１−ナフトイルクロライド の塩化メチレン浴液を、０〜５℃で攪拌している２−アミノ−２−メチル−１− プロパツールの塩化メチレンｈａに添加する場合収率が改良された。

塩化チオニル４８ｍ１を化合物ｘｘｖｍα６．Ｏｖにゆつくシ添加し、得られた 懸、槻液を室温で窒素下に４時間攪拌し、モレキュラー・シープで乾燥した塩化 メチレンＩＯ−を添加し、反応混合物を窒素下に夜通し攪拌し、ジエチルエーテ ル５０−を添加し、沈殿した固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し 、融点１６８〜１７１℃の無色の生成物を得た。

２０％水性水酸化ナトリウム７５ｍｇ’ｉ化合’＠ｘＸＩＸα１３１Ｆに添加し 、反応混合物をジエチルエーテルで４回佃出した。このジエチルエーテル抽出物 を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をジエ チルエーテル／石油エーテルでそしゃくした。得られた固体を真空下に乾燥し、 融点９８〜１０１’Ｃの無色の生成物を得た。

乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム混在で蒸留）２０ゴ中においてｐ−ブロム −フルオルベンゼン４２１及びマグネシウム・リカンα５８３２から調製したグ リニヤ試薬を、窒素下、室温で攪拌している乾燥テトラヒドロ７２ン３０ｄ中化 合物ＸＸＸＣＬ５．１１の浴液にゆつくシと添加した。この反応混合物を室温で 窒素下に夜通し攪拌し、僅かに冷却しながら、飽和塩化アンモニウム浴液２０− で停止させた。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル 抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をジエチル エーテル／石油エーテルでそしゃくシ、沈殿を真空下に乾燥して融点１１５〜１ １７℃の無色の生成物？ｌ１７得た。

（反応Ｒ；化合物ｘｘｘｍα） ニトロメタン３０ｄ中化合ｖｌＪｘＸＸｌａ４３４２の浴液に、ヨウ化メチル７ ｍｌを施力吋７、反応混合物を窒素下、８０〜９０℃で夜通し攪拌した。

反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル２００ゴを添加した。

得られたゴム状沈殿は放置時に固化した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真 空下に乾燥し、アセトニトリル／エーテルから再結晶して融点２２０〜２２２℃ の黄色の生成物を得た。

］Ｊ７：２−（４’−フルオルフェニル）−１−ナフタルデヒド（反応Ｓ；化合 物■α） 約θ℃で攪拌している無水エタノール（２０ゴ中化合物ＸＸＸＩαＩＬ３６１の 懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム０．９３６Ｆを２分間に亘って一部ずつ添加 した。この反応混合物を窒素下、約θ℃で２時間攪拌し、２Ｎ塩酸２００−を添 加しもこの添加中冷却し続けた。反応混合物を窒素下、室温で４０時間攪拌し、 減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで３回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を 一緒にし、３％水性チオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、１回水洗し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。この残渣を塩化メチレンに溶解し、 溶液を活性炭で処理Ｌ、濾過し、少容量まで減圧下に蒸発させた。少量のインプ ロパンールを添加し、溶液を加熱［７ないで真空下に蒸発させた。沈殿した無色 の固体を冷インプロパツールで洗浄し、石油エーテルで洗浄し、真空下に乾燥し て融点７８〜８０℃の生成物を得た。

■程８：　（Ｅ）−３−（２’−［：４”−フルオルフェニル〕ナフトー１′− イル）プロプ−２−エナール（反応Ｆ；化合物ｗＵ窒素下−７８℃で攪拌してい る乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム存在下に蒸留）４０ゴ甲シス−１−エト キシ−２−トリーｎ−プチルスタニルエチレンＬ４１４？の浴液に、１．３Ｊｆ ｗ−ブチルリチウム／　ｎ　−ヘキサン３．１６ｄを滴々に添加し、同一の条件 下に２時間攪拌し続け、そして乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム存在下に蒸 留）　１０ｉ中化合物１１／ｄ０．８８８Ｖの溶液を添加［７た。この反応混合 物を窒素下−７８℃で１．５時間攪拌１〜、室温まで暖めた。飽和水性炭酸水素 すｌ−ＩＪウム５ｍｌ　Ｆ　添加し、次いで水５０ｄを添加した。この反応混合 物をジエチルエーテル５０ゴずつで２回抽出し、ジエチルエーテル抽出物を一緒 にし、飽４０水５ｆｍ化ナトリウム５０ｄずつで２回洗浄し、無水ｂｅナトリウ ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固させた。残渣をアセトニｌ−１，１ル及びｎ−ヘ キサン間に分配させた。このアセトニトリル層ｔｌ″ｎ−ヘキサンで２回渭出し 、減圧下に蒸発乾固して暗緑色のゴムを得た。８０％水性テトラヒト知フラン３ ０ｄ及０：ｐ−トルエンスルホン収モノハイドレート５〜を添加し、反応混合霧 全室温で４時間攪拌し７た。水及び固体の炭ば水素ナトリウム住５２を添加し、 反応混合切を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して黄色の粘った固体を得た。この固体をジエチ ルエーテル／石油エーテルでぞしやくシ、融点１１９〜１２２℃の無色の生成物 を得た。

工［９ニエチル（Ｅ）−７−（２’−［４“−フルオルフェニル〕ナフトー１′ −イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエート　（反応Ａ；化 合物Ｍａ、）窒素下に０℃で攪拌してハる乾来テトラヒドロフラン１４０ｄ甲ジ インプロピルアミンａ９ｍの浴数に、１．７Ｍｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサ ン２９．１−をゆつくシ添加した。この反応混合物を窒素下にＯ′Ｃで２０分間 攪拌し、アセト酢酸エチル３．１４ｍ１２′ＪＪ：ゆつ〈シ添加し、反応混合物 を同一のφ件下に１時間４拌し、−４０〜−３０°Ｃまで冷却した。

窒素下−４０〜−３０℃で攪拌しているこの反応混合物に、乾燥テトラヒドロフ ラン７５−空化合物Ｗｂをゆっくり添加した。反応混合物全同一の乗件下に更に ４５分同？Ｒ押し、飽和水性塩化アンモニウム１５０ゴで反応を停止させ、室温 まで孜通しに亘って暖めた。反応混合物に水を添加し、反応混合物を酢酸エチル で抽出した。この酢酸エチル抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下に蒸発乾固した。ゴム状残渣を少量のジエチルエーテルでそしゃくシ、沈殿 した無色の固体をジエチルエーテル／石油エーテルの１：１　（容量比）の冷浴 液で洗浄し、真空下に乾燥して融点８４〜８６℃の生成物を得た。

生成物はラセミ坏であり、そのＲ及びＳ成分に分割できた。

工程ｌＯ：エチルエリトロ−（Ｅ）−ａ、ｓ−ジヒドロキシ−７−（２’−〔４ ”−フルオルフェニル〕ナフトー１′−イル）ヘプト室温で攪拌している乾燥テ トラヒドロフラン２００ゴ中化合−勿■α２４２９の塔゛版に、ＩＭトリーｎ− ブチルポラン／テトラヒドロフラン＆５２ｄを添加し、仝気３４ｒｎｌ（２５℃ 及び７６０　Ｂｌｌ、　ｇにおい１）をゆっくりバブリングさせた。この反応混 合物を室温で２時間攪拌し、−７８〜−７５°Ｃｔで冷却し、水素化ホウ素ナト ｌ）ラム０．２４８りを一部ずつ添力旧−だ。反応混合物を窒素下に−７８〜− ７５℃で３時間攪拌し、３０チ水性過酸化水素３３．８ｙ、　ｐＨ７，２の水性 ホスフェート緩衝液（ｏ、０４　ｒＭ燐Ｈｆ）リウム１０．０２４Ｍ燐酸カリウ ム７０．０５４Ｍ水酸化ナトｌ）ラム）６７．６ゴ及びメタノール６７．６ｍ／ の浴液をゆっくシ添加した。添加中上述の温度を維持した。反応混合物を夜通し 室＠まで暖め、水を離数し、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出した。塩化メ チレン抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した 。メタノールを残直に添加し、これを３０秒間４０〜４５℃に加熱し、メタノー ルを減圧下に室温で蒸発させた。この操作を２回繰返した。残置を冷却しながら 少量のジエチルエーテルでそしゃくした。沈殿しｉｇＩＦ色の固体をジエチルエ ーテル／石油エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して融点１１４〜１１６℃の生成 物を得た。

この生成物はラセミ体混合物であり、２つの光学的に純粋な対掌体、３Ｒ，５Ｓ 及び３５．ＳＲに分割できた。前者は好適であった。立体選択的でガい還元を用 いれば、無水Ｃ２Ｈ，ＯＨ中ｔ−ブチルアミン−ポラン錯体は０℃、１時間にお いてすべての４つの対掌体（化合物１２）の混合物ゲ与えた。

実施例２：エリスロ　（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（２’　−ｙ、　＋ 　、’Ｊ　［４／／−フルオルフェニル〕ナフトー１′−イル）−ヘプト−６− エン数及びそのナトリウム塩（方法ｄ）　ｉ化合物２及び３） 化合物１の０．３０Ｆ、エタノールｌＯｄ及びｉＡ’水性水酸化ナトリウム０． ８８−の混合物を室温で１時間攪拌し、水７添加し、反応混合物をジエチルエー テルで抽出した。ラセミ体ナトリウム堰を含有する水性相を、蒸発乾固して融点 ２１０〜２２０℃（分所）のもの（化合物３）を得るか、或いは２Ｎ塩依で酸性 にしてゴム状況殿を得、これを守役エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を 無水浣咳ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して粗遊離酸を融点４３〜１０ ２°Ｃの粘腐性の淡黄色のフオーム（化合物２）として得た。

この生成物はラセミ体混合物であった。これは光学的に純粋な対掌体、即ち３Ｒ ，ｓＳ及び３Ｓ、ＳＲ異性体に分割でき、前者が好適であった。

芙施例３：（Ｅ）−）ランス−６−Ｌ２／　−［２／／　−Ｌ４／／／−フルオ ルフェニル）ナフト−１“−イル〕エチニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビ′ラン−２−オン（方法ａ）；化合物４） 無水トルエン４０邸中化合吻２のＯ−２２３？の浴液を５時間還流させ、生φ９ した水を１）ｅａｎ−５ｔａｒｋ　装置ケ用いて除去した。反応混合物を冷却し 、１０％水性炭酸水系ナトリウムで及び水で抽出した。トルエン各′８ｊｉ、を 無水硫歌す）　ｌ）ラムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固１〜だ。桟面をジエチルエ ーテルに各所し、減圧及び室諷下に沈殿が始捷る１で蒸発させた。

この浴液耐冷却し、沈殿した淡黄色のｌ＋８１坏を石油エーテルで洗浄し、真空 下に乾燥し、融点１５２〜１５４℃の生成物を得た。

生成物はラセミ体であり、通常の手段によって２つの光学的に純粋な対掌体に分 れでさた。前者が好適であった。この生成物は対応するシスラセミ体約１％を含 有した。こｎは例えばカラムクロマトグラフィーによってトランスラセミ体から 分離できた。このシスラセミ体は通常の手段によって２つの光学的に純粋な対掌 体、４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ、６Ｓ異性体に分割でさた。シスラセミ体は実施例１の 工程ＩＯで生成した化合物ｌのトリオ異性体の少量に日米し、工程ｄ）　（実施 例２）及び工程ｅ）（木夾扁例）によって行なわれる分離？しなかった。検器し うるシスブクトンを含１ないトランスラクトンの試料は１５３〜１５０℃で溶融 した。

−フルオルフェニル］−５’　１６’　、？’　１８’　−テトラヒドロナフト −１′−イル）ヘプタノエート　（化合物５）工程１：エチル？−（２’−［４ “−フルオルフェニル〕−５７，６／　。

７′　、８′−テトラヒドロナフト−１′−イル−５−ヒドロキシ−３−オキソ ヘプタノエート　（反応Ｊに化合物−■ｂ）氷酢酸２０１ｎｔ中化合物■αの４ ０６■（ｌミｌＪモル）の溶液を、水素３ミリモル（ｔ、５ｐｓｉ＋が吸収され るまで二酸化白金４０■の存在下に初圧５　ｏ　ｐｓｚ及び室温ｉＩこおいて大 過剰の水系と接触させた。二酸化白金を濾過によって娠去し、戸液を減圧下に蒸 発乾固した。残渣（３９７ダ）を少量の塩化メチレンに心解し、シリカゲルの分 取用薄層クロマトグラフィー・プレートに適用した。塩化メチレンをクロマトグ ラフィーの、＠媒として用いた。生成物ヲ含゛むバンドを酢酸エチルで流出させ た。この酢酸エチル溶液を減圧下に蒸発乾固し、粗生５ｙ、物を黄色のゴムとし て得た。

生成物はラセミ体でるり、そのＲ及びＳ成分に分割できた。

工程２：エチルエリトロ−３，５−ジヒドロキシ−７−（２’−Ｃ４“−フルオ ルフェニル〕−ｓ／　、　６／　、　７／　、ｓｌ−テトラヒドロナフト−１′ −イル）ヘプタノエート　（方法α）；化合物５）実施例１の工程ＩＯと同様に 、■ｂから始めて生成物（化合ｖＪ５）を声色のゴムとして得た。

この生成物はラセミ体であり、光学的に純粋な対掌体３Ｒ，ＳＲ及び３５．５５ に分割できた。この前名は好適であった。

−フルオルフェニル〕ナフトー１′−イル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６− エノエート　（化合物６）工程ｌ：４−クロル−２−ナフトール（反応ＤＡ；化 合物ＣＸＸＩＸＩ氷酢酸２０−甲化合物■αの４０６ｍ９（１ミリモル）の溶液 を、水素３ミリモル（７，５ｐｓｉ）が吸収でれるまで二は化白金４０ｍ９の存 在下に初圧ｓ　ｏ　ｐｓｉ　及び室温において大過剰の水素と扇触毛せた。二酸 化白金を濾過によって除去し、Ｐ液ケ減圧下に蒸発乾固した。残渣（３９７ｍ９ ）を少量の塩化メチレンに鑓解し、シリカゲルの分取用薄層クロマトグラフィー ・プレートに適用した。塩化メチレンをクロマトグラフィーの溶媒として用いた 。生成物を含むバンドを酢酸エチルで流出させた。

この酢噌エチルｍ液を減圧下に蒸発乾固し、粗生成物を黄色のゴムとして得た。

生成物はラセミ体であり、そのＲ及びＳ成分に分割できた。

工程２：エチルエリトロ−３，５−ジヒドロキシ−７−（２’　−［４”−フル オルフェニル〕−５／　、６／　、７／　、ｓｌ−テトラヒドロナフト−１′− イル）ヘプタノエート　（方法α）；化合物５）実施例１の工程１０と同様に、 ■ｂから始めて生成物（化合物５）を黄色のゴムとして得た。

この生成物はラセミ体であシ、光学的に純粋な対掌体３Ｒ，５Ｒ及び３．５．ｓ ｓに分割できた。この前者は好適であった。

実施例５：エチルエリトロー　（Ｅ）−７−（４’　−クロル−２／　−［４／ ／−フルオルフェニル〕ナフトー１′−イル〜３，５−ジヒドロキシ）ヘプト− ６−エノエート　（化合物６　）１．４−ジクロル−２−ナフトール９０ｆ　（ ０，４２モル）、塩化第一錫・２Ｈ２０４２０？及び氷酢酸１．５ｔの混合物を 約８０時間還流させ、気体の塩化水素全ゆつ〈シバブリングさせた。この反応混 合物を氷水９ｔに添加し、得られた混合物を１時間攪拌し、生成物を濾過によっ て集め、石油エーテル２ｔで洗浄し、空気乾燥し、真空下、４０°Ｃで５時間洗 浄した。融点９３〜９５℃。

］：＄２：ｘ−クロルー３−メト千シナフタレン（反応ＤＢ；化合物ＣＸＸＸ＞ ０〜５℃で攪拌している４−クロル−２−ナフトール６５．４２　（０，３６６ モル）及びジメチルホルムアミド３７０ｍ！の混合物に粉砕水酸化カリウム２３ ．２ｆ（０，４ｘ４モル）を添加した。この反応混合物を０〜５℃で３時間攪拌 し、反応混合物を２０〜２５℃まで暖め、この温度で１６時間攪拌した。水２ｔ を添加し、混合物ケシエチルエーテルで抽出した。このジエチルエーテル溶液を 、模りが始まるまで減圧下に蒸発させ、石油エーテルを添加して融点３５〜３９ °Ｃの固体の生成物を得た。

２５℃で攪拌しているｌ−クロル−３−メトキシナフタレン２４７（０，１２５ モル）及びジメチルホルムアミド３０５’（０，４１１モル）の混合物にオキシ 塩化燐５（１（０，３２６モル）をゆっくり添加した。この反応混合物を８０℃ で１６時間攪拌し、水浴中で冷却し、ｌｏ％水性水眩化ナトリウム溶液を激しく 攪拌しなから滴々に添加して塩基性にした。沈殿を濾過によって集め、水洗し、 石油エーテルで洗浄し、空気乾燥して融点１４５〜１６０℃（分解）　（１０５ 〜１４５℃で収縮）の粗生成物を得た。（ａ）粗生成物を酢酸エチルに浴解し、 （ｂ）石油エーテルを添加し、＜ｃ＞ｇ液を不溶性タールから傾斜し、（カ最早 やタールが生じなくなるまで（ｂ）及び（Ｃ）を■返し、そして（ｅ）更なる石 油エーテルを添加して純粋な生成物を得た。融点１５４〜１５７℃。

工程４−４−りｑルー２−メトキシ−］−ナフトエ酸（反応ＤＥ；化合物ｘｘｍ α） ２０〜２５℃で攪拌している粗４−クロルー２−メトキシー１−ナフタルデヒド ３７．２　Ｆ　（０，１６９モル）、アセトン４５〇−及び水９２ｍの混合物に 炭酸ナトリウム１８．６９　（０，１７５モル）を砒加した。過マンガン酸カリ ウム２７．９Ｆ（０，１７７モル）を４０〜４５℃で攪拌しながら２５時間に亘 って添加した。反応混合＊を室温で１６時間攪拌し、水４０Ｑ−’ｉ：添加し、 反応混合物をセライトヲ通して濾過し、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出 した。酢酸エチル抽出物を１０チ水性炭酸ナトリウム溶液で３回抽出し、併せた 水性抽出物を２１’Ｊｍ酸で注意深く酸性にした。併せた生成物を水洗し、石油 エーテルで洗浄した。融点１９９．５−−２０２℃。

工程５〜１４ 下記の中間体に対し実施例１の工ｓｌ〜１０と同様に処理した。

工程５：４−クロル−２−メトキシ−１−ナフトイルクロライド（反応チル−２ −ヒドロキシエチルアミド（反応Ｎ；化合物ｘｘＶＴ１ｂ　。

融点１４２〜１４６℃） 工程７及び８：２−（４’　−クロル−２′−メトキシナフト−１′−イル）− ４，４−ジメチル−２−オキサジノン及びその塩酸塩（反応Ｏ及びＰ；化合＊ｘ ｘｘｂ及びＸＸＩＸ／１１＋、融点９１〜９４℃（ＸＸＸｂ） 工程９：２′−（４′−クロル−２’−Ｃ４“−フルオルフェニル〕ナフト−１ ′−イル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（反応Ｑ；化合物ＸＸＸＩＩ ｂ）、融点１５０〜１５２℃グリニヤ試渠、診照１０．７゜ 工程１０：２−（４’−クロル−２′−〔４″−フルオルフェニル〕ナフトー１ ′−イル）−３，４，４−１−ジメチル−２−オキサシリウムヨーダイト（反応 Ｒ；化合物ＸＸＸｌｌ１ｂ）、融点２２工程１１：４−クロル−２−（２’−フ ルオルフェニル）−１−ナフタルデヒド（反応Ｓ；化合物■Ｃ）、融点１３７〜 １３９℃工程１２：　（Ｅｌ　−３−（４’−クロル−２’−［４“−フルオル フェニル］ナフトー１７−イル１７’ロブ−２−エチル（反応Ｎ；化合物Ｎｄ） 、融点１４３〜１４７℃ 工程１３：エテル（Ｅ）−７−（４’　−タロルー２’−（４”−フルオルフェ ニル〕ナフト−１７−イル）Ｊ５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエ ート　（反応Ａ；化合物Ｍｃ）、融点８７〜８９℃ 工程１４：エチルエリトロ　（Ｅｌ　−７−（４’　−クロル−２／　−［ｔ、 Ｉｔ−フルオルフェニル〕ナフトー１′−イル−３，５−ジヒドロキシヘプト− ６−エノエート　（万伝α）；化合ｖｌＪ６）、融点１２１−１２４℃ 主（エリｌ−口）生成物はラセミ体であシ、２つの光学的に純粋な対掌体、３Ｒ ，ｓＳ及び３Ｓ、５Ｒ典性不に分割できた。前者が好適でめった。このトリオの 少量の生成物は３Ｒ，５Ｒ及びａ５　、ｓＳ異性体に分割しうるラセミ体であっ た。前者が好適であった。非立体選択性の還元によシ、すべて４つの立体異性体 を凡そ等量で得た。

工程１４の粗反応混合物もトリオ異性体全含有した。

実施例６：エリトロ−（Ｅ）−７−（４’　−クロル−２’−［４”−フルオル フェニル］ナフトー１′−イルｌ　−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エンは 及びそのナトリウム塩（方法ｄ）；化合物７及び８） 塩のために融点２０１〜２０４°Ｇ（分解）の化合物６から実施例２と同様にし て処理。粗油としての遊離の酸は少量のトリオ化合物を含有した。

主（エリトロ）生ｆｉ、ＩＥ物は２つの光学的に純粋な対掌体、ａＲ，ｓ、５及 び３ｓ、ｓＲ異性体に分―ルうるラセミ体であり、前者が好適でめった。

少量の（トリオ）生成物も分割しうるラセミ本であった。２つの対掌体はｓＲ， ５Ｒ及び３Ｓ、５５異性体であり、前者が好適であった。

実施例７：（Ｅ）　−トランス−６−（２’　−Ｃ４“−クロル−２″−（４／ ／／−フルオルフェニル）ナフト−１“−イル〕エチニルー４−ヒドロキソ−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−化合、刃７を出発物貢として実施例３に従 った。生成物の融点１３１〜フエニル）ナフト−１“−イル〕エチニル）−４Ｒ −ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｂ−ビランー２−オン（化合 物１０） 工ｇｌ　二２−　（４’−フルオルフェニル２０〜２５゛Ｃで攪拌している２− （４’−フルオルフェニル）−１−ナフタルテヒド４９７５’（１．９８８モル ）及び無水エタノール６、６ｔの混合物に、粉末水酸化ナトリウム７５ｒ（１． ９４モル）を添加した。反応混合物？この温度で１６時間攪拌し、シリカゲル（ ＥＭ−６０、ＡｓＴＭ２３０〜２４０メツシュ）　ＩＶ４を通して吸引洲過し、 減圧下に蒸発させて結晶残渣を得た。固体を濾過によって果め、冷（０℃）塩化 メチレン１００ｍｌで洗浄し、ジエチルエーテル１４に入れた。不溶性残渣を濾 過によって除去し、Ｐ欣を妖圧下に蒸発乾固した。残渣全塙化メチレン５００ｉ に浴解し、溶液を０℃まで冷却して融点９１〜９゛３℃の生成物を得も 工、１ｆｆ１２　：　Ｌ−クロルメチル−２−（４’−フルオルフェニル）ナフ タレン（反応ＬＬ；化合物Ｌｍα） 窒素下、２０〜２５℃で１拌している２−（４’フルオルフエニル）−１−ナフ タレンメタノール２３７ｆ、（０，９４モル）及び塩化メチレン３ｔの混合物に 、塩化メチレン５００ゴ中堪化チ丁ニル４５ｒ（０，３７８モル）の＠液を２０ 分間に亘って添加し、反応混合物をこの温度で１６時間攪拌した。塩化チオニル ２５ｆ　（０，３１モル）を更に添刀口し、反応混合物を２０〜２５℃で２時間 攪拌し、０°Ｃ寸で冷却した。１０係水性炭酸水素ナトリウム＠ｇ１ｔを注意深 く添刀口し、有機層を分離し、水ｉ！ｌｆ相を塩化メチレン５００−で抽出した 。２つの有機相を一緒にし、飽和水性塩化すｌ−’Ｊウム溶液１ｔで洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル（ＥＭ−ｂＯ５ＡＳＴＭ２３０〜４００ メツシーＩＬ）ｌＫｆを通して濾過し、減圧下にａ縮して融点９３〜９５℃の結 晶生成物を得た。

チル〕トリノエニルホスホニウムクロライド（反Ｅ、Ａ’＃；化合１−クロルメ チル−２−＜４’−フルオルフェニル）−ナフタレン２１３７（０゜８１モル） 、計りフェニルホスフィン２１１’（０，８１モル）及びトルエン４ｔを窒素下 に１６時間改流させ、削却し、減圧下に、その元の容積の約３Ａまで濃縮し、シ リカゲル（ＥＭ−６０、ＡＳＴＭ２３０〜４００）　ＩＫｇを通して濾過し、減 圧下に蒸発乾固した。結晶残渣に無水ジエチルエーテル５００ｄを添加し、混合 物を０℃まで冷却し、沈殿を濾過によって集め、無水ジエチルエーテル５００ゴ 全量で２回洗浄し、７０℃で５時間真空乾燥して、極点〉２５０°の無色の固体 として生成物を得た。

シリロキシ）−６αＳ−（２／　−［２／／　−（４／／／−フルオルフェニル ）ナフト−１“−イル〕エチニル）−２−メチル−３゜４．５．６−テトラヒド ロ−２Ｈ−ビラン（反応００；化合物窒素下、−１５℃で攪拌している無水テト ラヒドロフランＬＳｔ中化合物ＬＰ／α１００グ　（０，１８８モル）の混合物 に、Ｌ６５Ｍルーブチルリチウム／ｎ−ヘキサンｕ　１５．６ｍ／　（０，１９ １モル）を５分間に亘って添加した。この反応混合物全豹θ℃で１時間攪拌し、 −５５℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン６００ゴ中化合物ＬｖαＣ６，Ｈ 。

■ Ｎｘｔ の７１４Ｍ’（０，１７９モル）の浴液を約２０分間に亘って添加した。この添 加中反応混合物を−５５〜−５０℃に保った。この反応混合物を窒素下に攪拌し ながら１６時間に亘って２０〜２５℃までゆっくりと暖めた。反応混合物を０℃ 壕で冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶液１４で反応を停止させ、セライトを 通して濾過した。有機相を分離し、水性相ヲジエチルエーテル７５０ｍ１ずつで ２回抽出した。３つの有機相を一緒にし、飽和水性塩化すｌ−ＩＪウム洛τＷ１ ｔで洗浄し、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して油を得た 。この旧を２：ｌ　（容量比）塩化メチレン／ｎ−ヘキ丈ン１５０ｍｊＪＣ！解 し、同一の溶媒を流出液とするシリカゲル（ＥＭ−６０、ＡＳＴＭ２３ｏ〜４０ ０メツシュ）ｌ匂を充填したカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにか けた。生成物（薄層クロマトグラフィーで決定）を含む画分を一緒にし、減圧下 に蒸発乾固して、生成物をゴム状の生成物として得た。〔α〕■＝＋２４．５１ ”　（ＣＨ２Ｃ１，、Ｃ＝ｏ、０１）。

シリロキシ）−６αＳ−（２’　−［２”　−（４”’−フルオルフェニル）ナ フ）−１“−イル〕エチニル）−２−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−ピラン（又応ＰＰ；化化合物Ｌ■α１２１ｒ（０，１９６モル）及び ３：２：４　（容量比）酢酸／水／テトラヒドロフラン２ｔの混合物を攪拌しな がら６５℃まで加熱し、６５℃で１６時間攪拌し、２０〜２５℃まで冷却し、塩 化メチレン１．５ｔを添加した。攪拌且つ冷却しながら、混合物を、僅かに塩基 性になるまで注意深く飽和水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄しも有機相を一緒にし 、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 に蒸発させて明褐色の油を得た。この油を１：ｌ　（容量比）　ジエチルエーテ ル／石油エーテルに＠解し、同一の宕媒を流出剤とするシリカゲル（ＥＭ−６０ 、ＡＳＴＭ２３０〜４００メツシユ）１像を充填したカラムを用いるフラッシュ ・クロマトグラフィーにかけた。

生成物テ含み且つその個を殆んど全然言有しない（薄層クロマトグラフィーで決 ｄ画分を−Ｒにし、減圧下ＶＣ蒸発させて生成物をゴム状固体トシテ得り。Ｃａ 　：）％−＋　ｓ、ｏ　ｏｏ　（（、’Ｈ，Ｃ１，、ｃ＝ｏ−０１）。

工程６：（Ｅ）−４βＢ−１１１、ｌ／　−ツメチルエチル−ジフェニルシリロ キシ）−６α５−　（２／　−［２／／　−（４／／／−フルオルフェニル）ナ フト−１“−イル〕エチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン ー２−オン（反応ＱＱ；化合物ＬＶＩＢα） 化合物Ｌ■■α８９Ｆ（０，１４７モル）、塩化メチレン２ｔ、ビリソニウムク ロルクロメート６４！／（０，３１７モル）及びモレキュラーシープ３Ａ６０ｔ の混合物を窒素下に１６時間２０〜２５℃で攪拌し、セライト及び甲性酸化アル ミニウム約１００７を通して濾過した。セライト及び酸化アルミニウム全塩化メ チレンで数回洗浄し、Ｆ液及び洗浄液を一緒に［７、減圧下に呪発させて油を得 た。この油を塩化メチレン１００ｆｆｉ７！に尋解り、、　塩化メチレンを流山 犀」とするシリカケ′ル（ＥＡｆ−６０、ＡｓＴＭ２３０〜４００メツシュ）ｇ ｏｏｆを充填したカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を 含有し且つその他をほとんど又は全熱含有しフヨい（博、茜クロマトグラフィー で決定）画分を一緒にし、減圧下に蒸発させて生成物を油として得た。〔α膠＝ ＋ＩＺ３２゜（ＣＭ、０ＨＳｃ　＝　０．０２１５）。

フェニル）ナフト−１′−イル〕エチニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５， ６−テトラヒドロビラン−２Ｈ−オン（方法２゛）；化合物１０１ ２０〜２５℃で攪拌して（ハ）る乾燥テトラヒドロフラン２−３を中化合物ＬＶ ｍｒｘ　６３　ｒ　（０，１０５−ｉｌ−ルｌ　Ｏ混合物に、木酢［２６，３− （０，４６モル）を撹拌（−ながら添加した。ＬＭテトラ−ｎ−プチルアンモニ ウムフルオリド／テトラヒドロフラン４２！７（０，４２５モル）を添加し、反 応混合４１１Ｊを２０〜２５℃で２時間攪拌した。固体の炭酸水素ナトリウム１ ５７２を添加し、反応混合ｖｌＪを３０分間攪拌し、シリカゲル＜１＝１−６０ 、ＡＳＴＭ２３０〜４００メツシユ）ｇ００ｆ’を通して濾過した。

コノシリカゲルをジエチルエーテル５００−ずつで２回洗浄し、洗浄液をＰｉと 一緒にした。併せたＦｆＬ及び洗′＃液を減圧下に蒸発乾固し、ジエチルエーテ ル２００ｍＺを添加し、混合物６ｏ　℃まで冷却した。ワックス状紹晶を濾過に よって果め、ジエチルエーテルＩＱＯｒ！ｔｌずつで２回洗浄し、酢酸エチル３ ００−に俗解した。この酢酸エチ・し賂故會逆浦水注炭ぺ水素ナトＩＪウム＠ｇ ｓｏｏｍｔずつで２回及び定和水註塙化ナトリウム溶液で１回洗伊し、無水諭厳 ナトリウムで乾燥し、減圧下に、その元の容積の約％まで蒸発させた。ジエチル エーテル１ｏｏ＝を添；３口し、混合物を０℃壕で冷却ｊ７、・↑ら几た同１を 濾過によって集め、ジエチルエーテルで２回洗浄し、生、収吻勿得た。軸点１８ ４〜１８６℃、〔α〕Ｔ−＋４４．３１’　（ＣＨ２Ｃ１２、Ｃ＝０．００５８ ）。

実施例９：ナトリウムエリトロ−（Ｅ）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ−ＩＮＮ水 氷水酸化ナトリウム１ｆＬ５０６ｄ　（５，０６ミリモル）を、無水メタノール １６０祠中化合＃ＩＯの２（１（５，５２ミリモル）の紐液に添加し、反応混合 物を２０〜２５℃で２時間攪拌１．た。硫酸ナトリウム５０りを添加し、混合物 を１時間攪拌【２、濾過した。塩をジエチルエーテル１００ゴすつで３回洗浄し 、洗浄液をエタノール任ｍ数と一粍にした。併せた洗浄ｄとＦ７ｉを減圧下に蒸 発乾固し、結晶性残渣をクロロホルムに醇解（−た。このクロロホルム済ｅ、を 及圧下に恭発さぜ、石油エーテル３００−を残渣に添加シ２、混合例を約ｆ５０ 時１司攪拌し念。室体生成物を沢過によって集め、石油エーテルで２回洗浄した 。融点２１５〜２２０℃（分解）、［α］’、；＝＋２６．２ｓａ°　（ＣＨ， ＯＨ，ｃ　＝　０．００４７）。

笑罵例１Ｏ：エチルエリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ／−７−［ｌ’−［ “−フルオルフェニル］−ａ’−［ｌ“−メナルエチル〕ナフトー２’−’ｌル ）ヘプト−６−エノエート　（化合物１３） 一５°〜０℃で攪拌している無水エタノール２５０ｍ１中１．３−ジヒドロキシ −ナフタレン５０？（０，３１２モル）に、水８０．３ｍ／中水酸化ナトリウム ３２．１　？　（０，０１モル）の溶液及び硫酸ヅメチル９６ｊ’（０゜７６３ モル）を３０〜４５分間に亘って同時に、但し前者を後者より僅かに速く［７て 添加した。反応・昆合物を１６時間攪拌しながら２０〜２５℃まで徐々に加温し た。エタノールの殆んどを減圧下に蒸発させ、水を俺加し、混合替金メチルｔ− ブチルエーテルで３回抽出した。抽出物を一緒にし、２Ｎ水性炭醒ナトリウムδ 液で洗浄し、無水硫酸すｌ−１）ラムで乾燥し、減圧１に蒸発乾固［７て油を得 た。この油を、５％酢酸エチル／ｎ−へキサンを流出剤として用いるシリカゲル のカラムを有するＷａｔｅｒｓ　ｐｒｅｐ　−５０ｏｅｏ胃速液体クロマトグラ フィー装置に力Ｓけた。生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下に蒸発させて 生成物を黄色の油として４たつ 工程２：１，３−ジメトキ７−２−ナフトエ散（反応ＢＣ；化合：＃ａｘｖｉσ ） 窒素下０℃で攪拌している無水ジエチルエーテル２５０ｉｉ！中１，３−ジメト キシナフタレン１５．０４ｇ　（８０ミリモル）に、１５５Ｍｎ−フ゛チルリチ ウム／ｎ−へ濤サン６２ｍ（９６ミリモル）をゆっくり添加した。この反応混合 物を２０〜２５℃まで暖め、この温度で２０時間撹拌した。この間反応混合物を 窒素下に攪拌した。過剰の無水二酸化炭素を３０分間バブリングした。反応混せ 吻を２０〜２５°Ｃで４時ｉ鵡未拌し、水で反応を停止させ、酢酸エチルで完全 に抽出した。アルカリ性水性相を２１ｖ４歌で＜ｐＨ１〜２まで）酸江にし、酢 酸エチルで抽出した。この酢酸エチル佃出物を無水硫嘔ナトリウムで乾燥し、蒸 発乾固した。この残渣を尚真受下に乾燥して融点１１９〜１２　ａ　’ｃヶ得た 。

工程３：ｌ、３−ジメトキシ−２−ナフトイルクロライド（反応ＢＤ；化合物Ｃ Ｘ　Ｖ　ｍ　ａ　） 実施例１の工程ｌと同様。

工程４：１．３−ジメトキシ−２−ナフトエ酸＃−１．１−ヅメチルー実施例１ の工程２と同様。

工程５及び６：２−　（１’　、３’　−ジメトキシナフト−２′−イル）−４ ，４−ジメチル−２−オキサジノン及びその塩酸塩実施例１の工程３及び４と同 様。

工程？：４，４−ジメチル−２（ｔ　／　−Ｃ４／／−フルオルフェニル〕−３ ′−メトキシ−ナフト−２′−イル）−２−万キ丈シリ／（反応ＢＢ；化＠辺ｃ ｘｘｆｆα） 窒素下に６５℃で攪拌しているマグネシウムリボンＬＩ？（０，０４５モル）、 ヨウ累の結晶１つ及び乾燥テトラヒドロフラン４０ｄの混合物１　に、ｐ−ブロ ムフルオルベンゼン７．７９　（０，０４４モル）Ｉｆｔｉ々＆？ＪＪｌＯして 、グリニヤ試薬を調製した。この添加は外部から加熱することなしに還流を維持 するのに十分な速度で行なった。添加が完了（３０〜４５分間）した後反応混合 物を窒素下に５５時間還流させ、冷却してグリニヤ試薬を得た。

次いで窒素下２０〜２５℃で攪拌している乾燥テトラヒドロフ２ン（ナトリウム の存在下に蒸留）８０！Ｉｄ！中化合物ＣＸＸＩ（１４，２５Ｆ　（１４９ミリ モル）にグリニヤ試薬のＩＭ済ｇ１８−をゆつくシ添加した。この反応混合物を 窒素下２０〜２５℃で１６時間攪拌し、氷及び飽和水性塩化アンモニウム浴液で 反応を１苧止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下に少容量まで蒸発させて生成物を得た。生成物を濾 過によって集め、少量のジエチルエーテルで及び少量の石油エーテルで洗浄し、 高真空下に乾燥した。融点１６９〜ｌ？ｌ’ｃ。

、、、ａ／−［：ピーメテルエチル〕ナフトー２′−イル）　−２−オキサゾリ ン（反応Ｂｌ；化合物ｃ　ＸＸ■α）２０〜２５℃で攪拌している乾燥テトラヒ ドロフラン（ナトリウムの存在下に蒸留）９〇−及び乾燥トルエン（モレキュラ ーシープで乾燥）２２ｄ中化合物ＣＸＸＩα１．５１’（４４１ミリモル）に、 ２Ｍイソプロピルマグネシウムクロライド／ジエチルエーテルｌ　＆２５ｍ　（ ２６，５ミリモル）をゆっくり添刀口し、反応混合物を２０〜２５℃で３０分間 及び７０〜８０℃で１８時間攪拌し、更に２Ｍイソプロピルマグネシウムクロラ イド／ジエチルエーテルｌ：１Ｌ２５ｎｆ！、（２ａ５ミリモル）を添加し、反 応混合物を７０〜８０℃で更に２０時間攪拌した。この間、反応混合物ｔｌ−窒 素下に保った。反応混合蛎を氷及び飽和水性塩化アンモニウム溶液で反応を停止 し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出湯を無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下に蒸発乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られたゴムを塩化メチレン約１０ １Ｒｔに洛解し、少量の活性炭を添加し、この溶液を、塩化メチレンを流田剤と してシリカゲルのカラムを通して濾過した。薄層クロマトグラフィーで決定して 生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下に蒸発乾固して生成物をこはく一緑色 のゴムルエテル〕ナフトー２′−イル）−３，４，４−）リメチルー実施例１の 工程６と同様：融点２３３〜２４３℃（分解）。

工程１ｏ：１−（４−フルオルフェニルｌ　−３−（１’　−メチルエチル）− ２−ナフタルデヒド（反応Ｓ：化化合！Ｉｇ　）乾燥テトラヒドロフラン（ナト リウムの存在下に蒸留１１０５１１１１及び無水エタノール（モレキュラーシー ズで乾燥）４２１Ｒｔ中、窒素下−３０℃で攪拌している化合物ＸＸＸｍＣ１３ ５Ｆ　（４，６７ミリモル）に、水素化ホウ素リチウム２０５ｍ９（９，３７ミ リモル）を添加した。反応混合物を窒素下、−４０〜−３０℃で２時間攪拌し、 ０〜５℃まで暖め、２Ｎ塙酸６２ゴをゆつ〈シ添加した。反応混合物を７０〜８ ０℃で２時間攪拌し、２０〜２５℃まで冷却し、水で反応を停止し、ジエチルエ ーテルで完全に抽出した。このソエチルエーテル抽出吻を飽和水性塩化ナトリウ ム溶液で洗浄し、無水＠酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を ジエチルエーテル及び次いで石油エーテルでそしゃくした。

不啓註の固体を濾過によって除去し、Ｆ液を減圧下に蒸発乾固して粗生成物を融 点８０〜９０℃の明澄黄色の粘着性の固体として得た。

工程１１：　（Ｅ）−ａ−（ｔ’−［：４“−フルオルフェニル〕−３′−（ｌ ”−メチルエチル）ナフト−２７−イル）−プロプ−２−エチル（反応Ｗ；化合 物ＹＦ） 実施例１の工程８と同様：融点１０２〜１０５℃。

工程１２：エチルＩＥ）−７−（ｌ’−［４“−フルオルフェニル〕−３’−［ １“−メチルエチル〕ナフトー１′−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプ ト−６−エノエート　（反応Ａ；化合物■ｄ） 宙茄ｊ俸１１７７−１下鮮ｑμｍｍｌ旙°〆Ｊ占７３〜７６°Ｃ−６ 工程」３：エチルエリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−？−（１’−〔４ ′　−フルオルフェニル］　−３７−［１／　−メチルエチル〕ナフトー２７− イル）ヘプト−６−エノエート　（方法α）；化合物１３１ 実施例１の工程ｌＯと同様：黄色のゴム状フオーム。

主たる（エリトロ）生成物はラセミ体であり、これは２つの光学的に純粋な対掌 体、３Ｒ，ｓＳ及び３ｓ、５Ｒｖｃ分割でき、前者が好適であった。少量のトリ オ生成物（約８チ）は３Ｒ，５Ｒ及び３ｓ　、ｓＳ異性体に分割しうるラセミ体 で、前者が好適であった。非立体選択性の還元の使用はすべて４つの立体異性体 を凡そ等量で与えた。

寅、１＾１匡例１１ニエリトロー　（Ｅｌ−３，５−ジヒドロキシ−７−（１’ −〔４“−フルオルフェニル’］−３’−Ｃ１“−メチルエチル〕ナフトー２７ −イル）ヘプト−６−エン酸及びそのナトリウム塩（方法ｄ）、化合物１４（酸 ）及び１５（塩））実施列２と同僚（中間体のナトリウム塩を分離せず）。

主な（エリトロ）生成物は２つの光学的に純粋な対掌体、３Ｒ，５Ｓ及び３ｓ、 ｓＲ異性体に分割しうるラセミ体であり、前者が好適であった。少量の（トリオ ）生成物も分割しうるラセミ体であシ、２つの対掌体は３Ｒ，５Ｒ及び３５　、 ５Ｓ異性体で、前者が好適であった。

実施例１２：（Ｅ）−）ランス−６−（２／　−、［４１１−フルオルフェニル ）　＋　３／／　−（１／／／−メチルエチル）−ナフト−２′−イル〕エチニ ル）−４−ヒドロキク−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オ ン（方法Ｃ）；化合＄１Ｊ１６） 実施例３と同様。

粗生成物を、２％メタノール／塩化メチレンを溶媒として用いるシリカケ゛ル・ プレートでの分取薄層クロマトグラフィーによ４精製し、酢酸エチルで生成ｖＪ をプレートから回収した。酢酸エチルを減圧下に蒸発させて生成力を淡黄色のフ 万一ムとして得た。

異性体の分離、参照実施例３゜ −（ｌ’−［４”−フルオルフェニル］−３’−［１“−メチルフェニル〕ナフ ト−２７−イル）ヘプト−６−エノエート　（方法ｄ）；化合物１５） ＩＮ水性水改化ナトリウム尋ｇｏ、ｘ９＝を、無水エタノール５ｄ中化合物１６ の８０９（Ｑ、２ミ！ｊモル）に添加した。この反応混合物ｆ、２０〜２５℃で １時間攪拌し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をクロロホルムに浴解し、得ら几た 賂准を無水瞠酸す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発乾固し、残渣を高真空下に乾燥し て生成物を淡黄色のフオームとして得た。

主たる生成物は分割でａＲ，ｓＱび３ｓ、ｓＲ対対掌としうるエリ対掌体を得る ことができた。このうち前者が好適であった。

実施例１４：エチルエリトロ＝　（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（１’− ［４“−フルオルフェニル］　−３７−メチルデフｌ−ヒドロキシ−２−ナフト エ酸を、実施列５の工程２に実質的に記述したようにジメチル化し、得られたエ チル−１−メトキシ−２−ナフトニートを実質的に実施例２に従って加水分解し た：生成物の融点１２６〜１２８℃。

工８３〜７：４．４−ジメチル−２−（１’−〔４“−フルオルフェニル〕ナフ トー２′−イル）−２−オキサゾリン（反応、Ｍ−Ｑ；化合＠ＸＸＸＩ［ｃｌ 実施例１の工程１〜５と同様。

工程４の生成物の融点−９５〜９７°Ｃ工程６の生成物の融点−７５〜７８℃ 工程７の生成物（ＸＸＸｕｃｌの融点＝９６−９８°Ｃ工程８：４．４−ジメチ ル−２−″　（１’−（：４“−フルオルフェニル〕−３７−メチルナフト−２ ′−イル）−２−オキサゾリン（反応ＣＡ；化合物ＸＸＸｎｄ） 窒素下θ℃で達拌している無水ジエチルエーテル１８５ｍＡ甲化合ｖｌＪＸＸＸ Ｕｃ　７．９　？　（２４８ミリモル）に、１７Ｍ？！−ブチルリチウム／　ｎ 　−ヘキサン（２７５ミｌＪモル）１６．１６ｒｊ、を極々に添加した。反応混 合物を０℃で３０分間攪拌し、ヨウ化メチル３．９Ｆ（２７，５ミリモル）を添 加し、反応混合物を２０−２５℃まで暖め、この温朋で２０時間攪拌した。この Ａ種牛、反応混合物を窒素下に維持した。飽和水性塩化ナトリウム＠故及び更な るジエチルエーテルを添加した。このジエチルエーテル相を分離し、無水硫酸す ）　ｌ）ラムで乾燥（７、濁りが始まるまで減圧下に蒸発させ、石油エーテルを 添加した。沈殿を石油ニーアルで洗浄し、高真空下に乾燥した：＠点１２５〜１ ２９°Ｃ０工程９〜１３：エチルエリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７ −（１’−［４“−フルオルフェニル］−３’　−メチルナフト−２′−イル） ヘプト−６−エノエート　（化合物１７） 実施例１の工程６；実施例１０の工程１０；実施例１の工８８〜１０と同様。

工程ｌＯの最初の反応の分離生ｂＡ吻の、誠点１１５〜１１８℃工程１０の第２ の反応の生成物の融戸１０４〜１０７℃工程１１の生成物の融漬１４３〜１４７ °Ｃ工程１２の生成物の融点８９〜９２℃ 工程１３の生成物（化合物１７）の鞭２点１２１〜１２４℃。

生成物のエリトロラセミ体は２つの光学的に純粋な対掌体、３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ 、ＳＲ異′！住体に分割でき、前言が好適であった。これは少量（約ｓ％以下） の対応するトリオ「ヒ合ａラセミ体を含有した。これは３Ｒ，５Ｒ及び３ｓ、ｓ ｓ異注体に分割でき、前言が好適でめった。非立体選択性の還元では、すべて４ つの豆体異性体を凡そ等量で生成した。

スト−２′−イル）ヘプト−６−エノエート　（方法ｄ）；実施例２と同様、ナ トリウム塩を分離；融点２２２〜２２６℃（分、解）。

生成物のエリトロ成分、即ちエリトロラセミ体は、元手的に純粋な２つの対掌体 、３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒ嶽住体に分割でさ、前者が好適であった。この生成 物は少量（約５％以下）の対応するトリオ化付物、即ち分割しうるラセミ体を含 有した。この２つの対掌体は３Ｒ，５Ｒ及０：３Ｓ、５Ｓ奔吐体であシ、前言が 好適であった。

トー２′−イルｌ−４，４−ジノチル−２−オキサゾリン（反ＸＸＸ１１ｄから 始めて実加例１４の工程８と同体；生成物の・触点１０６〜１０９℃。

工＆２〜６：エチルエリトロー　（Ｅｊ−３，５−ジヒドロキシ−７−（３′− エチル−１’−［４“−フルオルフェニル〕ナフ＋、　−２／−イル）ヘプト− ６−エノエート　（化合物１９）実施〃１］１の工程６：実施ヴ）」１０の工程 ｌＯ；芙施飼ｌの工程８〜１０と同様。

工程２の生成物のｒ一点＝２００℃（分境）工程５の生ｆｒ７．４１ＪノｍＡ− ９２〜９８°Ｃ工程６の生成、勿の融点＝（化什物１９）＝１０１〜１０６゜／ ｉ、底切の王たる成分、エリトロラセミ坏は、２つの光学的に純粋な対掌坏、ａ Ｒ，ｓ、Ｓ及び３Ｓ　、ＳＲ異准本に分割でき、前者が好適であった。非立体選 り（注の素元では、すべての４つの立体異性体を凡そ等譬で与えた。

実施列１７：エリトロー　（Ａｌ−３，５−ジヒドロキシ−？−（３’　−エチ ル−１’−［４“−フルオルフェニル〕ナフトー２’−イル）ヘプト−６−エン 酸及びそのナトリウム塩（方法実施例２と同様（ｌ＋１旬秤ナトリウム塩を分離 せず）；実施例１６と同殊に異性体の分痢。

実施例１８：（Ｅ）　−トランス−６−（２’−（３“−エチル−１“−（４″ ′−フルオルフェニル）ナフト−２″′−イル）−エチニル）−４−ヒドロキシ −３，４，５，６−テトラヒドロビラン−２−オン（方法ｅ）；化合物２２）実 施例３及び１２と同様；融点１１８〜１２２°Ｃ；異性体の分離、参照実施例３ 　（シスラセミ体約９％）。

実施例１９：ナトリウムエリトロ−（Ｅ）−３，ｓ−ジヒドロギソ−７一（３′ −エチル−１’−［４“−フルオルフェニル〕ナフトー２′−イル）ヘプト−６ −エノエート　（方法ｄ）；化合物２１） 化合物２２から始めて実施例１３と同様。

生成物の主な成分はエリトロラセミ坏であり、３Ｒ，５Ｓ及び３５゜５Ｒ対掌体 に分割でき、このうち前者が好適であった。生成物は少量の対応するトリオラセ ミ体を含有した。これは３Ｒ，ＳＲ及び３５．５５異性体に分割でき、前者が好 適であった。

化合物２３〜２５．３２〜３４．３８〜４０．４４〜４６，４９゜５０，６６． ６７．８０〜８２．８６〜８８．９２〜９４の各の主たる成分は分割しうる工Ｉ Ｊ　）ロラセミ体であり、２つの対掌体ば３Ｒ，ｓＲ及び３Ｓ、　５ｓ異性体で めった。各側の少量（普通的１〜１５％）の成分は対応するトリオラセミ体であ り、これを分離、分割して３Ｒ，５Ｓ及びａｓ　、ｓＥ異性体を得ることができ た。し炉しながら、３−オキソ基を３−ヒドロキシ基に還元するために非立体選 択的方法を方法ａ）で利用する場合、４つの異性体を凡そ等量で含有する分割し うる混合物が得られた。好適なものは３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ，ｓＳ異性体及び谷が 成分であるそのラセミ体、即ち３Ｒ、ｓＲ−３ｓ　、ｓＳ及び３Ｒ，５Ｓ−ａＳ 、５Ｒラセミ体であり、３Ｒ、ｓＲ異性体及び３Ｒ，５Ｒ−３８、ｓＳラセミ体 がより好適であった。

同様に化合物２６〜３１．３５〜３７．４１〜４３，４７．４８゜５１〜５３． ６８〜７９．８３〜８５．８９〜９１．９５〜９７の各の主な成分は、２つの光 学的に純粋な対掌体、即ち３Ｒ，５ｓ及び３Ｓ。

５Ｒ異性体に分割しうる工１０ラセミ体であった。谷側の少量（普通的１〜１５ ％）の成分は３Ｒ，ｓＲ及び３ｓ　、　５Ｒ異性体に分離分割しうる対応するト リオラセミ体であった。しかしながら、３−オキソ基を３−ヒドロキシ基に還元 するために非立体選択的方法を方法α）で利用する場合には４つの立体異性体を 凡そ等量で含有する分割しうる７昆合吻が得られる。好適なものは３Ｒ，ＳＲ及 び３Ｒ，５Ｓ異・囲体及びその各が成分であるラセミ体、即ち３Ｒ，ｓＲ−３ｓ 　、ｓｓ及び３Ｒ，５Ｓ−３Ｒ，ｓＲラセミ体であり、３Ｒ，５Ｓ異性体及び３ Ｒ，，５Ｓ−３８゜５Ｒラセミ体はより好適である。

化合＝ｓ４，５７．ｓ９，６ｔ、６４，９ｓ、１ｏａ、ｔｏｓ及び１０７の各の 主たる成分は、２つの光学附に純粋な対掌湊、即ち４Ｒ。

６Ｒ及び４Ｓ、６ＳＨ性体に分割しうるトランスラセミ体である。各側の少しく 普通的１〜１５％）の成分Ｌ−１４Ｒ，６Ｓ及び４Ｓ　、　６Ｒ異性体に分離、 分割しうる対応するシスラセミ体である。方法ｅ）において、４つの立体異性体 カルボン酸を凡そ等＄で含有する混合物を用いれば、４つの立体異性体を凡そ等 量で含有する混合４吻が生成する。好適なものは４Ｒ，６Ｒ及び４Ｒ，６Ｓ異性 体及び各が成分であるそのラセミ体であり、４Ｒ９６Ｒ共・匣体及び４Ｒ，６Ｒ −４Ｓ　、６Ｓ異性俸がより好適である。

化合物５５．５６．５８．６０．６５．９９−１０２，１０４　。

１０６．１０９，１１０の谷の主な成分は２つの光学的に純粋な対掌体、即ち４ Ｒ，６ｓ及び４Ｓ　、　６Ｒ異性体に分割しうるトランスラセミ体である。各側 の少しく普通的１〜１５％）の成分ば４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ。

６Ｓ異性体に分離、分割しうる対応するシスラセミ体である。方法ｅ）において 、４つの立体異性体カルボン酸を凡そ等量で含有する混合物を前で含有する混合 物が生成する。好繭すものば４Ｒ，６Ｒ及び４Ｒ１６Ｓ異性体及びその各が成分 のラセミ体であり、４Ｒ及び６Ｓ異性体及び４Ｒ，６ｓ−４Ｓ、６Ｒラセミ体が より好適である。

化合物６２及び１０８の各の主な成分１は、２つの光学的に純粋な対掌体、即ち ４Ｒ，６Ｒ及び４ｓ、６Ｓ異性体に分割しうるシスラセミ体である。各側の少し く普通約１〜１５ヴ）の成分は４Ｒ，６Ｓ及び４Ｓ。

６Ｒ異性体に分縮、分割しうる対応するトランスラセミ体である。好適な異性体 は前節に記述した通りである。

Ｒ７がカチオンである実施例の化合物の谷は、通常の手段により、対応する遊離 の酸に及びＲ７が異なるＭである対応する化合物に転化しうる。

実施例を通して、「減圧」とはアスピレータの圧力を示し、また溶液との関爆で 溶媒を１及しない場合には溶媒は水である。すべての詔媒混合物は容量によるも のでめる。

上記化合物に対して次のデータを得た。特に断らない限９、ＮＭＲスペクトルば ２０ｃ）ｒｒｄｉｚで測定し、化学シフトをテトラメチルシランに対してｐｐｍ で材示するＯ ｄ−二重線 ｄｄ−二重Ｗの二！ｊ−綴 Ｌ−二重線 　００ ｑ−四重線 ｍ＝多重線 ｂデーブロード ｂｍ＝ブロードな多重線 ｂｓ−ブロードな単一線 化合物番号 （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝Ｌ５１１ｚ）：４．２４Ｃｍ、ｘＨ）ｓ４．５２Ｃｍ、ｔＨ） ；　５．６２（ｍ、、ｉＢ）；　６．８３（ｍ、ＬＨ”）；７．２３（ｒｒＬ、 ７Ｂ）；７．７９（ｍ、２Ｂ）；８．１３（ｒｎ、ＩＢ）。

５　ＣＤＣ１３：　１゜２３　（ｔ　、　３ｊプ　、Ｊ＝　１．５Ｈｚ　’Ｊ　 ；　１．４　２（ｒｎ　、６　Ｂ　）；　１．８　（ｎｒ　＋　２　Ｂ　）　； 　Ｚ　４　（ｒａ　、２１ｉ　）　；　Ｚ　８Ｃｍ、４Ｂ）；　３．１２（ｍ、 ２Ｈ）ｉ　３．７８（ｍ、２Ｈ）＋４．１６（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈ２）＋７ ．１５Ｃｍ、４Ｂ）；７．５２（ｍ、ＩＢ）＋７．８２（ｍ、ＬＨ〕。

１２　ＣＤＣ１３二　１．２８ｃｔ、３Ｈ，Ｊ＝　１．５１１ｚ　）　７　１． ６Ｃｍ。

２Ｈ）ｉＺ４３（ｆｆｌ、２Ｈ）ｉ１９５（ｂｒ、２Ｈ）＋４．２（ｑ　ｒ　２ 　Ｈｒ　Ｊ　＝１．５　ＨＺ　）　ｉ　４．２　（ｂ　ｒ　、　Ｉ　Ｈ）　ｉ　 ４．５１（ｂｙ、ＩＢ）；５．６５（ｍ、ＩＢ）；６．９（ｄｄ、１＃。

Ｊ＝３及び３Ｈ２）；７．０７（ｔ、２Ｂ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；１０１ ７．４１（ｍ、５Ｈ）ｉｌ、８２（ｆｆｌ、２Ｈ）ｉ８．１７（ｍ、ＩＨ〕。

１３　ＣＤＣｌ、：１．３１（ｍ、１１Ｂ〕；２．４１（１ｒＬ、２Ｂ）；２． ８８ｍ５．ＩＢ）ｉ３．３２（ｍ、１１）；３．６１（８，ＩＢ）；４．０９Ｃ ｍ、ＩＨ）：４．１９Ｃｑ、２Ｈ，Ｊ＝ＩＥｚ”）；４．３３（ｒｒＬ、ＩＨ） ；５．２８（ｙｙｘ、ＩＢ）；６．５４（ｄ、ＩＨ＋　Ｊ−２Ｈｚ　）　；　７ −２３　（ｍｅ　７　Ｈ）　；　７−７７　（ｍｓ　２　Ｂ　）。

１４　ＣＤＣｌ、：１．３Ｃｔｙ８Ｅ）；ｚ４９ｃｄ、２Ｈ）；３３Ｃｍ、ＩＨ ”）；３．．５’ｌＣｂｍ、ＩＨ’）；４．１２Ｃｂｍ、２Ｈ〕；４．３６Ｃｍ 、、ＩＨ’）＋５．３ｃｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈ２）：６．５６（ｄ、　ＩＢ 、Ｊ＝３Ｈｚ　）ｉｌ、２５（ｔｙｚ、８Ｈ）ｉｌ、７８（ｍ、２Ｈ）。

１５　Ｄ、Ｑ：０．９（ｙｒＬ、７Ｂ）ｉｌ、２７（ｍ、ＩＨ）；２．Ｏ３Ｃｍ 、２Ｈ）；　３．０（ｍ、　１Ｂ）；３．４３Ｃｍ、　ＩＢ’）；３．９７（ｍ 、ＩＨ）；４．９（ｙｎ、ＩＨ）；６．２９（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２Ｈｚ）；６．７２（ｍ、７Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｂ）；１６　ＣＤＣｌ 、：１．３Ｃｍ、６Ｂ’）ｒＬ４ｓｃｂｒｎ、２Ｈ）ｉｌ、８２（ｂＳ、ＩＢ） ；Ｚ６１（ｍ、２Ｈ）ｉ３．３（＊Ｌ、ＩＨ）ｉ４．１２（ｙｒＬ、ＩＨ）；５ ．１（ｍ、１Ｈ）ｉ５．３１（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）；　６．６４（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ　）；７．２ ５（ｍ、７Ｂ）；７．７８（ｍ、２Ｈ）。

”　２Ｔｅｉ’１ＨｔＥＵ−５００４！ｊ４１　（２Ｂ）１８　ＣＤ、ＳＱ（、 Ｄ、：１．１（ｍ、２Ｈ）ｉｌ、８５（ｍ、２ｆｆ）ｉ１５（ｓ、３Ｈ）；３． ５（ｍ、ＩＢ）；４．１（ｙｎ、ＩＢ）ｉ５．４Ｃｑ、ｌＢ、Ｊ−１，２５Ｈｚ ）：６．３Ｃｄ、ＩＢ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）　；７．３（ｍ、７Ｈ）ｉ　７．８３ （ｎＬ、２Ｈ）。

２１　ＣＤＣｔ、＋ＣＤ３ＱＤ：１．２５（ｙ７＋、、２Ｈ）；１．３５（ｔ。

３Ｈ，Ｊ−１，５Ｈｚ’）；２．２５Ｃｍ、２Ｈ）：１８９ｃｑ。

２ｆｆ、Ｊ＝１．５＃ｇ）；３．８８（ｔｎ、、ＩＢ）；４．２７（ｍ。

ＬＨ）；５．３９Ｃｑ、ＬＨ，Ｊ＝Ｌ５ＢＺ）＋６．５２ｃｄ。

Ｉ　Ｈ、Ｊ＝３　Ｈｚ　）　ｉ　７．２５　（ｒｎ　ｔ　５　Ｂ　）　ｉ　７． ７２　（ｒｎ　ｔ　４Ｂ）。

２３　ＣＤＣｌ、：１．２９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｅｚ）；ｚ、ｓ。

Ｃｍ、４Ｈ）；　１４３（ｒｒＬ、２Ｈ）；　３．１３（ｙｙｉ、２Ｂ）；３． ９２（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｑ、２．Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．２５（ｍ、５Ｂ ）；　７．５６（ｔ　、２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ　）；７．７５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ ＝１．５Ｈｚ）；　７．９０（ｄ、　１Ｂ、Ｊ＝１．５Ｈｚ　）；８．１７　（ ｒｒｂ、　ＩＢ）。

２５　ＣＤ　Ｃ１ｓ　’　１４５　（ｒｒｃ　、２　Ｈ）　ｉ　Ｌ　８０　（ｒ ｎ−ｙ　２　Ｉｆ　）　；＋４５（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｍ、２Ｂ）；３．９ ５（ｂｒｒＬ。

２Ｂ）ｉ　７．６（ｂｍ、１０Ｂ）。

４７　ＣＤＣ１，：１．２６Ｃ１，３Ｈ，Ｊ＝１．５１１ｚ　）　；　１．７５ Ｃｍ、２Ｈ）ｉ　Ｚ４９　（ｄ　、２Ｈ，Ｊ＝、１．３３ＢＺ　）；　３．１３ ０３ （ｄ、ＩＢ、、７＝＝０．５Ｈｚ）；　１６６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝０．５Ｈｚ） ；４．１？（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）ｉ４．２５（ｍ。

ｘＨ’に４．４５（ｒｎ、ＩＢ）：６．２３Ｃｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５及び２Ｈ ｚ）ｉ６．４７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２５Ｃｍ、４Ｂ’）ｉ　７ ．４（ｍ、３Ｂ）；７．８（ｍ、３Ｈ）。

４９　ＣＤＣｌ、：１．２３Ｃｔ、３Ｈ，Ｊ＝１゜５ＢＺ）ｉｌ、４０（ｍ、２ Ｈ）ｉｌ、６５（ｎｚ、２Ｈ）；２Ｌ４１（ｄ、２Ｈ）。

Ｊ＝１．５Ｈ２）；１６０ｃｍ、２Ｅ）；３．２５Ｃｄ、ＩＨ。

Ｊ＝０．５Ｈｚ　）　ｉ　３．７０　（ｄ　、　ＩＢ、Ｊ＝０．５１１Ｚ　）　 ｉ　３．７５（ｍ、Ｌ＆）；４．１５（ｑ、２Ｂ、Ｊ＝１．５１１ｚ　）；４． ２（ｍ、ＩＢ）；７．３（ｍ、８Ｂ）；７．８３（ｍ、２Ｂ）。

５１　ＣＤＣｌ３　：１．２’ｌＣ１，３Ｈ，Ｊ＝ＬｓＢｚ）：Ｌ１２（ｔｙｔ 、２Ｈ’）；　２．５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ　’）；　３．２２（Ｓ、ｉ Ｈ）；３．６９（ｓ、ｔＢ）；４．１ｓ（ｑ、２Ｂ、Ｊ＝１．５　Ｈｚ　）ｙ　 ４２７　（ｒｒｔ　ｐ　Ｉ　Ｅ　）　；　４．５１　（ｍｙ　Ｉ　Ｍ　”）　＋ ６．２２Ｃｄｄ、ＩＨ，Ｊ’＝３及び１．５Ｈｚ）；６．６１（ｄ。

１７ｆ　、Ｊ＝３Ｈｚ　）；　７．１１　（ｔ　＋　２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ　）；７ ．３８（？ｎ＋　４Ｈ）ｉｌ、６７（ｓ　＋　ＩＨ）ｉ　７．７８（ｙｙ＋、、 ２Ｈ）　；　７．９７　（ｓ　ｒ　Ｉ　Ｉｆ　）。

ｓ２　ＣＤＣｌ３　：１．’７３Ｃｒｎ、、２Ｈ）；２．５５Ｃｄ、２１ｉ、Ｊ ＝１５Ｈｚ　）；　４．３　（ｍ、　ＩＢ　）；　４゜５　（ｍ、　ＩＢ）　； 　６．２０４ （ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝３及び１．５Ｈｚ）；６．６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３ＲＺ） ；７．１（ｍ、２Ｂ）；７．４（ｍ、４Ｈ）；７．６６（Ｓ、ＩＢ）；７．７８ （ｍ、２Ｂ）；７．９７（ｓ、Ｉｆｆ）。

５４　ＣＤＣｌ、＝　１．８２（ｍ、４Ｂ　）　：１６７ｃｍ、２Ｈ）　；３． ０５（ｔｙｔ、ＩＢ）；３．２６（ｍ、ＩＲ）ｉ４．３２（ｙａ、１Ｂ）；ｔ６ ｘｃｍ、ｘＨ）ニア、１ｏ＜ｍ、２Ｈ）：ｑ、２ｇ（ｍ、３Ｂ）；７．ｓｌ（ｍ 、２＃）；７．７２（ｄ、ＩＢ、、７＝１．５　Ｈｚ）；７．８６（ｔｙＬ　、 Ｉ　Ｂ　）；８．１１（ｄ、Ｉ　Ｂ　、　Ｊ＝１．５Ｂｇ）。

６４　ＣＤＣｌ３：１．７（ｍ、２Ｂ）；１．７（ｍ、２Ｈ）；１．７５（ｓ、 ＩＨ）ｉＺ７（ｍ、２Ｂ）；１７（ｍ、２Ｂ）；４．３５Ｃｍ、ＩＢ）；４．５ ６Ｃｍ、１ｌｉ）ニア、３（ｒｒｔ、８Ｂ）ニア、８５Ｃｄ、２Ｈ）。

６５　ＣＤＣｌ、：ｌＯＣｍ、２Ｈ）：Ｌ７１（ｍ、２Ｈ’ｌ；４．４１（ｍ、 ＩＨ）；５．２９（ｍ、ＩＨ）；６．２３（ｄｄ、ＩＢ。

Ｊ＝３及び１．５１１　ｚ　）；　６．７　（ｄ　＋　Ｉ　Ｂ　、　Ｊ−３Ｈｚ 　’Ｊ　ｉｌ、ｘ３ｃｔｎ、２Ｈ）ｉｌ、４１（ｍ、４Ｈ）ｉｌ、６８（ｓ、ｌ Ｂ）；７．７９（ｙｙｈ、２Ｂ）；７．９８（ｓ、ＩＢ）。　６８　ＣＤＣｌ３ ：１．３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；１．７５Ｃｒｎ。

６Ｂ）；２．４３（ｍ、２＃）　；Ｚ７８（’ｍ、４Ｈ）ｉ４．１８（ｍ、３Ｂ ）；４．３７（ｍ、ＩＨ）ｉ５．２５（ｄｄ、ＩＨ。

１０５ Ｊ＝３及びＬ５Ｈｚ　’）；　６．５　（ｄ　、　ＩＢ、Ｊ＝３Ｈｚ　）；７． ０２（ｍ、、３Ｈ）ｉ７．２２（ｍ、、３Ｂ）。

９５　ＣＤＣｌ３　：Ｌ２４ｃｔ、３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；１．７６（ｍ、６ Ｈ）；１５（ｍ、２Ｂ）；、Ｚ８（ｙｙｔ、４Ｈ）；４１７Ｃｍ、３Ｈ）；４． １４（ｍ、ＩＢ）；　６．０６（ｄｄ、ｘＨ。

Ｊ＝３及び１．５　Ｈｚ　）　；　６５（ｄｒ　Ｉ　Ｈ＋　Ｊ−３Ｈｚ　）　； ７．１（ｍ、６Ｂ）。

９６　ＣＤＣｌ、：１．８３（ｍ、６Ｈ）；２６９（ｍ、６Ｈ）ｉ４．２６（ｍ 、ＩＨ）ｉ４．４３（ｍ、ＩＢ）；６．０６（ｍ、ＩＢ）：６．５２Ｃｒｎ、Ｉ Ｂ）ニア、１２Ｃｍ、６Ｂ”）。

１０９　ＣＤＣｌ３　：１．９６（ｍ、６Ｂ）；Ｚ７３（ｍ、６Ｈ）；４．４（ ｍ、ｉｎ）；　５．２２（ｍ、１ｆｆ）；　６．１　（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝ａ及びｔ、　５　Ｈｚ　）　；　６．５７　（ｄ　Ｔ　Ｉ　Ｈ＊　Ｊ−３Ｈ ｚ　）　；７．１７（ｍ、６Ｂ）。

手続補正書（方式） ％式％ 特許庁で曹゛　志　賀　字　殿 ｌ、事件の表示 ＰＣＴ／ＥＰ８４１０　ＯＯ１８ ２、発明の名称 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４代　理　人〒１０７ 電　話　５８５−２２５６ ７゛　補正０内容　割抵の〜…す。　門升茸の騰落（内容に変更＆Ｌ）８　上申 事由 指令事項のうち、明細書第２７頁の翻訳文の浄書に就で以下の通り上申します。

昭和５９年９月２１日に提出し、た明細書の第２７頁はオフセット印刷により作 成されたものであり、複写ではありません。従って浄書の提出はいたしません。

以上 国際調査報告 １ｎｌａｒｎａｌｌａｎａｌ　ｈａｅｌｌｅｍ。ｎ　Ｎｏ　ｐＣＴ／　ＦｐＲ４ ／　ｎ　ｎｎ　Ｉ　ＲＡＢＩＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔｈｒ＋ＩトＩＴＥＲＮＡＴ工０Ｎ ＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、２つの孫Ｒ８は一緒になって式の基を形成し、但し Ｒ２は水素、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１％アルニ賦゛ンＣＬ−ｙｉ−キシハ珈〈） 、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又１０．ペンシロキンで あり、 ＃３　ｎ水密、Ｃ１−５アルキル、Ｃｌ−３アルコキシ、トリフルオルメチル、 フルオル、クロル、フェノキシ又はペンシロそシでメジ、なおＲ２及びＲ３の筒 々１つがトリフルオルメチルでコりってよく、ム、及びＲ８の艶々１つがフェノ キシであってよく、そして８２及びＲ３の高々１つがペンソロキシでりってよく 、１１、／−Ｊ水素、Ｃ□６アルキル、フルオル、クロル又汀ペンソロキシでり り、 　０７ Ｒ＋　Ｌ水素、Ｃ１，，４アルキル、Ｃ，−、アルコキシ（ｔ−ブトキシを除＜ 　’）、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はペンソロキシ であり、 Ｒ３は水六Ｃ１−３アルキル、ＣＩ４アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオ ル、クロル、フェノキシ又・１ペンソロキシで孕り、Ｅ　ｓ　ａ　ｈ　水素、Ｃ ，−２アルキル、ＣＩ！アルコキシ、フルオル又はクロルでめシ、但し Ｒ４及びＲ３の尚々１つがトリフルオルメチルであってよく、Ｒ２及びＲｌＩの 萬々１つかフェノキシであってよく、ぞしてＲ４及び亀の筺々１つがペンソロキ シであってよく、ｎｎｏ　ｌ　１　＋　２Ｙ−ｉ”；：３でめり、そして両方の ｑにＯであシ風−い誰１つ（、ｊ　Ｑで他は１でめシ、Ｒｏ Ｒ６は刀く紫又はＣ１−３アルキルであり、訛２−Ｘ−Ｚ及びバ４を含むフェニ ル藷ぼ互いにオルト位（（をる〕１０８ の、遊離酸の形成いは生理学的に加水分解しうる且っ許容しうるエステル又はそ のδラクトンの形成いは塩の形の化合物。 Ｚ　”’Ｏ＋Ｒ１＋Ｒ２ｒＲ３＋Ｒ４＋Ｒ５、Ｒ５，、ｚ及びＺが群（１）−（ Ｃ：ＣＣ）において先に定義したものから選択される置床を肩する請求の範囲第 １項の化合物。 ３、　１’Ｊドロー（Ｅ）−３Ｒ９５ｓ−７ヒ）’Ｏキシ−７−（２’−［４” −フルオルフェニル〕ナフトー１′−イル）ヘプト−６−エノエート又はその塩 。 ４、　エリトロ−（Ｅ）−ａ、ｓ−ヅヒドロモシー？−（１’−［４’！−フル オルフェニル］−３’−（：１’−メチルエチル〕ナフトー２′−イル）ヘプト −６−エノエート又はその塩。 ５、ｃｇ）−トランス−６−（２’−（：３″−エチル−１″−（４′−フルオ ルフェニル）ナフト−２／Ｌイル〕−エチニル）−４−ヒドロキシ−３゜４．５ ．６−テトラヒドロビラン−２−オン。 ６、ナトリウム塙の形の請求の範囲第３又は４１の化合物。 ７、請求の範囲第１〜６項のいずれかによる化合物を適当なものとして、遊離１ 掖の形で或いは生理学的に加水分解しうる且っ許容しうるエステル又はそのラク トンの形で或いは製薬学的に許容しうる塩の形で、製薬学的に許容しうる希釈剤 又は担体と一緒に含んでなる製薬学的組成吻。 ８　コレステロールの生合成の票止又７′！アテローム性動脈硬化症の処置が必 要な弘者に、請求の井鋤渠１〜６項のいずれか１つによる化合物の有効量を、適 当なものとして遊離酸の形で或いは生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエ ステル又はそのラクトンの形で或いハ製薬学的に許容しうる塩の形で投与するこ とによるそのような処置法。 ９、　コレステロールの生合成の禁止又（グアテローム性動脈硬化症の処置しこ おいて、請求の範囲第１〜６項のいずれか１つによる化合デを、適当なものとし て遊Ｋｌ　戯の形で既いは生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステル又 はそのラクトンの影で或いは製薬学的に許容しうる塩の形で１更用すること。 １０　製薬剤として用いるたぬの、遊碕の酸形Ｑ刀ＶＩ／−１は生理学的て加水 分解しうる且つ許容しうるエステル又はそのラクトンの形の或いは製薬学的に許 容しつる塩の形の、適当なものとしての請求の範囲第１〜６項のいずれか１つに よる化合物。 １１、コレステロールの生合成の※止又はアテローム性動脈硬化症の処直に用い るためσ入遊離の醇形の或いは生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステ ル又はそのラクトンの形の或いは製薬学的に許容しうる塩の形の、適当なものと しての請求の範囲第１〜６項のいずれか１つによる化合物。 ＩＺａ）　Ｒａが水素である時式■ 〔式中、Ｒ１４に生理学的に）Ｊ、ｉ水分解しうる及び許拝しうるエステルを　 １０ 形成する基であシ、そしてＸは上述の通りである〕の化合物を途元弘 ｂ　）　Ｒ６＝Ｃ，３アルキルの時式Ｘ■Ｈ Ｃ＝Ｏ Ｒ１゜ 〔式中、Ｒ５ばＣＩ！アルキルであり、Ｒ１，はエステル生成基の一部であり、 セしてＸ及びＲＩ４は上述の逼りである〕の化合物を加水分解し、 〔式中、Ｐｒｏ　は保護基である〕 の化合物の抹歳基を除去し、 ｄ）　生理学的に加水分所しうるエステル又はラクトンの形の式■　１１ の化合物を加水分解１或いは ｅ）　遊離の酸の形の式■の化合物をエステル化又はラクトン化しそして遊離の カルボキシル基が存在する時遊離の酸の形で或いは塩の形で得られる化合物を回 収する、但し上式においてＲ５（Ｌ を辰わし、そしてＲ６，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、、Ｒ，、Ｘ及びＺは請求の範囲第１ 項に定義した通りである、 酸の形の式■の化合物をエステル化又はラクトン比重そして遊離のカルボキシル 基が存在する時遊離夕の形又は塩の形で得られた化合物を回収することを含んで なる式■の化合Ｗの製造法。 １４、前述した如き式■、刈、ｘｖ、ｘ■、ｘｘｖｉ−ｘｘｘ、ｘｘｘ４ｘｘｘ ｍ、ｘｘｘｖ−ｘＬ、ｘＬｍ−Ｌ、Ｌｍ−Ｌｙ、Ｌｖ−Ｌ■、Ｃｘｒｔ、−Ｃｘ ｘＨ，Ｃｘｘｗ−Ｃｘｘｖｘ、Ｃｘｘｘ　ｌ又ａｃＸＸＸＩ（７）化合物。