PL144594B1 - Method of obtaining novel derivatives of 3,5-dihydroxyvaleric acid - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 3,5-dihydroxyvaleric acid Download PDF

Info

Publication number
PL144594B1
PL144594B1 PL1984245886A PL24588684A PL144594B1 PL 144594 B1 PL144594 B1 PL 144594B1 PL 1984245886 A PL1984245886 A PL 1984245886A PL 24588684 A PL24588684 A PL 24588684A PL 144594 B1 PL144594 B1 PL 144594B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
wzdr
mixture
Prior art date
Application number
PL1984245886A
Other languages
English (en)
Other versions
PL245886A1 (en
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of PL245886A1 publication Critical patent/PL245886A1/xx
Publication of PL144594B1 publication Critical patent/PL144594B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/38—Halogenated alcohols containing only fluorine as halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/202—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a naphthalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 3,5-dwuhydroksy¬ walerianowego, zwlaszcza naftalenowych i cztero- wodoronaftalenowych analogów tego kwasu oraz jego pochodnych, które mozna stosowac jako srod¬ ki farmaceutyczne, zwlaszcza srodki hypolipopro- teinemiczne i srodki przeciw miazdzycowemu stwardnieniu naczyn.Nowe zwiazki mozna przedstawic za pomoca wzoru 1, w którym obydwa podstawniki Ro razem oznaczaja ugrupowanie o wzorze 7 albo grupe —/CH2/4—, gdzie R2 oznacza wodór, R3 oznacza wo¬ dór, Rj oznacza wodór, rodnik Ci-g-alkilowy lub atom chloru, R4 oznacza atom fluoru, R5 oznacza wodór, R5a oznacza wodór, X oznacza grupe —/CH^/n— lub grupe o wzorze 8, przy czym n oznacza 0, 1, 2 lub 3, a obydwa symbole q ozna¬ czaja 0, albo jeden z nich oznacza 0, a drugi ozna¬ cza 1, Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym Re oznacza wodór, przy czym ugrupowanie —X—Z i grupa fenylowa zawierajaca R4 wystepuje w po¬ lozeniu orto w stosunku do siebie, w postaci wol¬ nego kwasu albo w postaci soli.Gdy w opisie wystepuje okreslenie „ester zdol¬ ny do hydrolizy w warunkach fizjologicznych i fi¬ zjologicznie dopuszczalnych", ' oznacza to ester zwiazku o wzorze 1, w którym grupa karboksylo¬ wa, jest zestryfikowana i który jest zdolny do hy¬ drolizy w warunkach fizjologicznych z utworze¬ niem alkoholu, którym sam równiez jest fizjolo- 10 gicznie dopuszczalny, to jest nietoksyczny w za¬ danym zakresie dawkowania.Gdy we wzorze 1 symbol Z oznacza grupe o wzorze 2a, to dla wolnych kwasów R7 oznacza wodór, natomiast dla wyjsciowych estrów R7 oznacza grupe Ci-4-alkilowa lub benzylowa, ko¬ rzystnie grupe Ci_3-alkilowa, n-butylowa, izobu- tylowa, t-butylowa lub benzylowa, a Rg ma zna¬ czenie wyzej podane.W przypadku soli R7 oznacza kation.Gdy Z w wyjsciowych zwiazkach o wzorze 1 wystepuje w postaci laktonu, to tworzy <5-lakton 9 wzorze 2b, w którym Re ma znaczenie wyzej podane, przy czym okreslenie „lakton" w dalszym 15 tekscie odnosi sie do ó-laktonów.Solami zwiazków o wzorze 1 sa zwlaszcza sole dopuszczalne farmaceutycznie. Takimi farmaceu¬ tycznie dopuszczalnymi solami sa np. sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i potasowe 20 oraz sole amonowe.Ugrupowania X—Z, Rj i pierscien fenylowy za¬ wierajacy podstawnik R4 'wystepuja w pozycjach 1—4 z tym, ze X—Z i grupa fenylowa zawierajaca podstawnik R4 sa w polozeniu órto wzgledem sie- 25 bie.Odnosniki w dalszym tekscie do wzorów 1, 2 i ich podgrup obejmuja wszystkie postacie, jesli nie zaznaczono inaczej.Zwiazki 1 o wzorze 1 mozna podzielic na 2 gru- 30 py, a mianowicie zwiazki o wzorze IA i IB, w 144 594s 144 594 4 których to wzorach Ri—Rsa, X i Z maja znacze¬ nie wyzej podane.•Zwiazki 7ps wzorze LA mozna podzielic na dwie podgrupy, a mianowicie zwiazki, w których Z oznacza grupe o wzorze 2vw postaci innej niz lak¬ tonowa (grupa IAa) i zwiazki, w których Z ozna¬ cza <«g*upe o wzorze. 2b (grupa lAb). Odpowiednio, zwiazEi o wzorze IB mozna podzielic na dwie pod¬ grupy, a mianowicie zwiazki, w których Z pzna- cza grupe o wzorze 2 w postaci innej niz laktono- wa (grupa IBa) i zwiazki, w których Z oznacza grupe o wzorze 2b (grupa IBb). Zwiazki nalezace do grup IAb i IBb sa zwiazkami wyjsciowymi.Kazda z tych czterech podgrup moze byc dalej podzielona na trzy dalsze podgrupy, a mianowicie zwiazki, w których grupa —X—Z jest w pozycji 1, a grupa fenylowa zawierajaca podstawnik R4 jest w pozycji 2 (grupy IAal, IAB1, IBal i IBbi), zwiazki, w których grupa —X—Z jest w pozycji 2, a grupa fenylowa zawierajaca R4 jest w pozycji 1 (grupy IAa2, IAb2, IBa2 i IBb2) oraz zwiazki, w których grupa —X—Z jest w pozycji 2, a grupa fenylowa zawierajaca R4 jest w po¬ zycji 3 (grupy IAa3, IAb3, IBa3 i IBb3).Jak bedzie wiadomym dla fachowca, kazdy zwiazek o wzorze 1 oraz kazda jego podgrupa ma co najmniej dwa centra asymetrii, to jest dwa atony wegla zwiazane z grupami hydroksylowy¬ mi w grupie o wzorze 2a. Prowadzi to np. w przypadku dwóch centrów, do czterech form ste- reoizomerycznycn (enancjomerów) kazdego zwiazku (dwa racematy lub pary diastereoizomerów). W korzystnych zwiazkach majacych tylko dwa takie centra asymetrii te cztery stereoizomery oznacza sie jako enancjomery R,R; R,S; S.R i S.S, przy czym wszystkie stereoizomery sa objete wynalaz¬ kiem. W zaleznosci od podstawników moga wyste¬ powac dalsze asymetryczne atomy wegla, a uzys¬ kane tak izomery i ich mieszaniny równiez wcho¬ dza w zakres wynalazku. Korzystne sa zwiazki zawierajace tylko dwa centra asymetrii (cztery wymienione wyzej steroizomery).Korzystnie Ri stanowi R'lf przy czym R\ ozna¬ cza wodór, rodnik Ci—g-alkilowy nie zawierajacy asymetrycznego atomu wegla albo atom choru, . a zwlaszcza stanowi R"i, przy czym R"j oznacza wodór lub rodnik Ci—e-alkilowy, a w szczególnosci stanowi R'"i, przy czym R"\ oznacza wodór, rod¬ nik Cj-2-alkilowy lub rodnik izopropylowy.Korzystnie Rj, R\ itd., jesli ma znaczenie inne niz wodór, wystepuje w pozycji 3 zwiazków z grupy IAa2 i IBa2 oraz w (pozycji 1 w zwiazkach z grupy IAa3 i IBa3. R4 korzystnie wystepuje w pozycji meta lub para, zwlaszcza w pozycji para.Zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2 lub 2a sa najkorzystniejsze w postaci soli. Korzystnymi kationami tworzacymi sól sa ka¬ tiony wolne od centrów asymetrii, zwlaszcza np. sód, potas lub amon, najkorzystniej sód.Symbol X stanowi korzystnie X', przy czym X' oznacza —/CI^An^- lub grupe o wzorze 9, przy czym m oznacza 1, 2 lub 3, zwlaszcza grupe o wzorze 9.Symbol Z oznacza korzystnie grupe o wzorze 2a, w której Rg oznacza wodór, R7 oznacza wodór, zwlaszcza grupe o wzorze 2a w postaci soli sodo¬ wej.Symbol n stanowi korzystnie m, przy czym m oznacza 1, 2 lub 3, zwlaszcza 2 lub 3, korzyst¬ nie 2./ Odnosnie zwiazków z grup IAa i IBa oraz ich podgrupy, korzystniejsze sa izomery arytro niz izo¬ mery treo, przy czym wyrazenie erytro i treo od¬ nosza sie do odpowiednich pozycji grup hydroksy¬ lowych w pozycji 3 i 5 (grup o wzorze 2 i 2a).Korzystnymi stereoizomeranii zwiazków o wzorze 1 posiadajacych tylko dwa centra asymetrii, w których X oznacza bezposrednie wiazanie, grupe o wzorze 9 lub grupe o wzorze 10, w której znak X oznacza wiazanie z grupa Z, a Z jest w postaci innej niz laktonowa, sa izomery 3R, 5S, i 3R, 5R i racemat, w którym kazdy z nich jest czescia skladowa, to jest racematy 3R, 5S — 3S, 5R (ery¬ tro) i 3R, 5R — 3S, 5S (treo), przy czym izomer 3R, 5S i racemat, w którym jest on czescia skla¬ dowa, sa bardziej korzystne, a izomer 3R, 5S jest najkorzystniejszy.Korzystnymi steroizomerami zwiazków o wzorze 1 posiadajacych tylkod wa centra asymetrii, w których X oznacza grupe -VCH2iAn—, albo grupe o wzorze 11, a Z wystepuje w postaci innej niz laktonowa, sa izomery 3R, 5R i 3R, 5S i racemat, w którym kazdy z nich jest czescia skladowa, to jest racematy 3R, 5R — 3S, 5S (erytro) i 3R, 5S — 3S, 5R (treo), przy czym izomer 3R, 5R i racemat, w którym jest on czescia skladowa, sa bardziej korzystne, a izomer 3R, 5R jest najkorzystniejszy.Preferencje omówione w powyzszych ustepach odnosza sie równiez do zwiazków o wzorze 1 po¬ siadajacych wiecej niz dwa centra asymetrii i przedstawiaja korzystne konfiguracje tych pozycji.Wszystkie preferencje podane wyzej odnosza sie nie tylko do zwiazków o wzorze 1, lecz takze do zwiazków o wzorach IA i IB oraz do grup IAa, IAb, IBa, IBb, IAal, IAa2, IAa3, IAB1, IAb2, IAb3, IAal, IBa2, IBa3, IBbl, IBb2 i IBb3.Korzystna grupa zwiazków obejmuje te zwiazki o wzorze 1, w których dwa rodniki Ro razem two¬ rza grupe o wzorze 7 lub o wzorze —CH2CH2CH2CH2—, w którym R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci_3 alkilowa, atom chloru, R4 oznacza atom fluoru, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza grupe —i/CH^/n—, grupe o wzorze 9, grupe o wzorze 12 lub grupe o worze 13, w któ¬ rym n ma wartosc 0, 1, 2 lub 3 i Z oznacza grupe o wzorze 14, w którym Rq oznacza atom wodoru, a R'"-? oznacza atom wodoru lub M, który oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation, z tym ogra¬ niczeniem, ze grupa —X—Z i grupa fenylowa za¬ wierajaca podstawnik R4 sa wzgledem siebie w pozycji orto.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w nizej opisany sposób, przy czym grupa BR oznacza podstawowa strukture pierscie¬ niowa o wzorze 15, w której R0, Ri, R4, Rsa i R5 maja znaczenie wyzej podane. Tak wiec ugrupo¬ wanie BR X—Z oznacza zwiazek o wzorze 1.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60144 594 6 sie droga hydrolizy zwiazków o wzorze 1 w postaci estru lub laktonu.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze a) w przypadku gdy Rlf oznacza wodór, redukuje sie zwiazki o wzorze 3,. w któ¬ rym Rj4 oznacza rodnik tworzacy zdolny.do hy¬ drolizy w warunkach fizjologicznych i fizjologicz¬ nie dopuszczalny ester, a X ma znaczenie wyzej podane, albo b) w przypadku, gdy X oznacza grupe o wzorze 9, odszczepia sie grupy ochronne od zwiazku o wzorze 5, w którym Pro oznacza gru¬ pe ochronna i gdy obecna jest wolna grupa kar¬ boksylowa, wyodrebnia sie otrzymany zwiazek w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli.R14 oznacza korzystnie rodnik Ci_3-alkilowy, n-butylowy, izobutylowy, t-butylowy lub benzylo¬ wy, zwlaszcza rodnik Ci-3-alkilowy, szczególnie korzystnie rodnik Ci_2-alkilowy, a R15 korzystnie oznacza rodnik Ci-2-alkilowy, zwlaszcza . metylo¬ wy.Jesli nie podano inaczej, reakcje prowadzi sie w sposób konwencjonalny, wlasciwy dla danego typu reakcji. Stosunki molowe i czas trwania re¬ akcji sa na ogól konwencjonalne i nie krytyczne, przy czym dobiera sie je zgodnie ze znanymi re¬ gulami w zaleznosci od stosowanych warunków procesu.Rozpuszczalniki, same lub w mieszaninie, dobie¬ ra sie w zasadzie tak, aby byly obojetne i ciekle w czasie reakcji.W celu zapewnienia obojetnej atmosfery stosuje sie dwutlenek wegla (w niektórych reakcjach), a czesciej azot lub gaz szlachetny, korzystnie azot.Wiekszosc reakcji, wlacznie z tymi, w których nie wspomina sie o stosowaniu obojetnej atmosfery, prowadzi sie korzystnie w takich wlasnie warun¬ kach.Redukcje zgodnie z wariantem a) prowadzi sie korzystnie stosujac lagodny srodek redukujacy, ta¬ ki jak borowodorek sodu albo kompleks t-butylo- aminy i borowodorku w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, takim jak nizszy alkanol, zwlasz¬ cza etanol, korzystnie w temperaturze —10° do 30°C, w obojetnej atmosferze.Stosowanie optycznie czystego materialu wyjs¬ ciowego prowadzi sie do uzyskania dwóch izome¬ rów optycznych (diasteroizomerów) otrzymanego produktu konczowego. Jednakze gdy pozadana jest stereospecyficznosc, korzystnie stosuje sie stereose- lektywna redukcje w celu zmaksymalizowania produkcji mieszaniny stereoizomerów erytro/race- mat/, gdzie korzystny stereoizomer (jak wyzej po¬ dano) jest czescia skladowa. Stereoselektywna re¬ dukcje prowadzi sie w trzech etapach. Na przy¬ klad w pierwszym etapie ketoester o wzorze CH3COOH2COOR14 traktuje sie trój-i/pierwszorze- dowym lub drugorzedowym C2_4-alkilo/borowodo- rem, korzystnie trój-n-butyloborowodorem i po¬ wietrzem, tworzac /kompleks. Temperatura reakcji wynosi korzystnie 0—50°C, zwlaszcza 20—30°C.Pierwszy etap prowadzi sie w bezwodnym obojet¬ nym rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku eterowym, takim jak czterowodorofuran, eter dwu- etylowy, 1,2-dwumetoksyetan lub 1,2-dwuetoksy- etan, korzystnie czterowodorofuran. W drugim eta¬ pie, na przyklad, kompleks redukuje sie za pomo¬ ca borowodorku sodu, korzystnie w tym samym rozpuszczalniku co w pierwszym etapie, w tem¬ peraturze —80° do —40°C, korzystnie. —80° do 5 —70°C. W trzecim etapie produkt z drugiego eta¬ pu traktuje sie np. wolnym np. 36% roztworem H202, wodnym roztworem buforu, korzystnie bu¬ foru fosforanowego, w celu utrzymania wartosci pH = 7,0—7,2 oraz nizszym alkanolem, korzystnie W metanolem. Nadtlenek wodoru stosuje sie w du¬ zym nadmiarze molowym, np. 50—70 moli na mol zwiazku o wzorze 3. Reagenty dodaje sie powoli do mieszaniny z etapu drugiego, np. w tempera¬ turze —80° do -^l0°C, zwlaszcza —80° do —70°C 15 i nastepnie ogrzewa do temperatury 20—30°.Hydrolize zgodnie ze sposobem wedlug wynalaz¬ ku prowadzi sie w sposób konwencjonalny dla ta¬ kich reakcji, np. stosujac wodorotlenek nieorga¬ niczny, taki jak NaOH lub KOH, po czym ewen- 20 tualnie zakwasza sie w celu uzyskania wolnego kwasu. Jako rozpuszczalniki stosuje sie mieszani¬ ny wody i rozpuszczalników mieszajacych sie z woda, takich jak nizsze alkanole, np. metanol, lub etanol, a reakcje prowadzi sie korzystnie w tem- 25 peraturze od 0° do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, zwlaszcza nie wyzszy niz 80°C, korzystnie 20—30°C. Jesli pozadane jest wyodreb¬ nienie zwiazku w postaci soli odpowiadajacej ka¬ tionowi stosowanego wodorotlenku, wówczas wpro- 30 wadza sie nieco mniej niz ilosc równowazna tego ostatniego. W wariancie b) Ri2 korzystnie ma to samo znaczenie, co R15, np. rodnik Ci-3-alkilowy, , zwlaszcza Ci_2-alkilowy, szczególnie metylowy.Jako przyklady grup ochronnych w wariancie *5 c) wymienia sie grupe dwufenylo-t-butylosylilowa, trój-izopropylosylilowa lub dwumetylo-t-butylbsy- lilowa, Ci_6-n-alkilowa, benzylowa, trójfenylome- tylowa, czterowodorofuran-2-ylowa, czterowodoro- piran-2-ylowa, 4-metoksy-czterowodoropiran-4-ylo- 40 wa, Cj-e-n-alkanoiloksylowa. Szczególnie korzyst¬ ne sa trójpodstawione grupy sylilowe, zwlaszcza grupa dwufenylo-t-butylosylilowa.Odszczepianie grup ochronnych prowadzi sie w sposób konwencjonalny, np. przez rozklad w la- 45 godnych warunkach, stosujac np. do usuwania grup zawierajacych sylil, takich jak grupa1 dwufe¬ nylo-t-butylosylilowa, reagent fluorkowy, np. fluo¬ rek cztero-n-butylo-amoniowy w bezwodnym obo¬ jetnym srodowisku organicznym, korzystnie w za- 50 wierajacym czterowodorofuran lodpwatym kwasie octowym w temperaturze 20—60°C, zwlaszcza 20— 30°C. Korzystnie stosuje sie 1—5 moli fluorku na mol grupy sylilowej i 1—1,8 moli lodowatego kwa¬ su octowego na mol fluorku. 55 Substancje wyjsciowe mozna wytwarzac np. w sposób przedstawiony na schematach 1—4. W sche¬ matach ,tych numeracje wzorów przedstawiono liczbami rzymskimi. Schemat 1 wyjasnia sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 i 4. Schematy 60 2 i 3 ilustruja wytwarzanie zwiazków o wzorze IV — zwiazek wyjsciowy. Schemat 4 Uzyskuje re¬ akcje, za pomoca których mozna syntetyzowac dwa izomery zwiazku o wzorze LV. W schema¬ tach 1—4 stosuje sie skróty i oznaczenia o naste- 65 pujacych znaczeniach: R, Ro, Rj, R2, R3, £4, R5, i144 594 8 R5a, Re R6a, Ri2, X, BR maja znaczenie wyzej podane; M2 — kation, zwlaszcza Na lub K R13 = Cj-e-alkil, zwlaszcza Ci_2-alkil Y = chlor lub brom Ac = acetyl 0 = fenyl t = t-butyl Lac = wzór 16 &on = OCH3 (LVI), OH (LVII) lub = 0 (LVIII)] Xa = wzór 9, wzór 12, wzór 13 * = te podstawniki wystepuja w pozycji orto wzgledem siebie.Jesli nie zaznaczono inaczej, to reakcje prowa¬ dzi sie w sposób konwencjonalny. Stosunki molo¬ we i czas trwania reakcji sa w zasadzie konwen¬ cjonalne i nie krytyczne. Dobiera sie je na podsta¬ wie znanych regul w zaleznosci od stosowanych reagentów i warunków reakcji.Rozpuszczalniki same lub w mieszaninie pomie¬ dzy soba dobiera sie tak, aby byly obojetne i cie¬ kle w warunkach reakcji.\ W celu zapewnienia obojetnej atmosfery stosu¬ je sie dwutlenek wegla (w niektórych reakcjach), a najczesciej azot lub gaz szlachetny, korzystnie azot. Wiekszosc reakcji, wlacznie z tymi, w któ- 5 rych nie wspomina sie o stosowaniu obojetnej at¬ mosfery, prowadzi sie korzystnie w takich wa¬ runkach.Nastepujaca tablica podaje przyklady typowych warunków reakcji. Temperatury podane sa w stop- 10 niach Celsjusza.W tablicy tej zastosowano nastepujace skróty: THF ' = czterowodorofuran DMF = dwumetyloformamid LDA = dwuizopropyloamidek litu 15 DEA = dwuetyloaoetymid BuLi = n-butylolit TsOH = kwas p-holuenosulfonowy NCS = N-chlorosukcynimid NBS = N-bromosukcynimid 20 DIBAH = dwuizobutyloglinowodorek DMSO = sulfotlenek dwumetylowy.Liczby rzymskie odpowiadaja numerom wzorów.Reakcje Typ/etapy Specjalne warunki/ /reagenty Temperatury Atmosfera Rozpuszczalniki 1. V+mocna za¬ sada 2. dodac IV 1. Mocna zasada np. n-butylolit, diizopropy- loamidek litu (LDA) i KaH (tylko do wytwa¬ rzania mono-anionu).Korzystny LDA (wy¬ twarzany in situ, patrz przyklady) 1. _50° do 10° obojetna zwlaszcza —5° do 5° 2. —80° do —20° zwlaszcza —50° do —20° korzystnie —40° do —30° Bezwodne np. THF, eter dietyIowy, 1,2-di- metoksy etan, 1,2-die- toksy etan korzystnie THF 1. XI+mocna zasada S. dodac IV 1. Mocna zasada np.LDA 2. Stosunek molowy XI do IV zwlaszcza 3 :1 —80° do —40° obojetna. jak A Estryfikacja zasada np. pirydyna, trietyloamina 20° do 50° nadmiar pirydyny H i. XVI+mocna zasada 2. dodac XV 1. Mocna zasada np.LDA 2. Stosunek molowy^ !XVI do XV zwlasz¬ cza 3 :1 1. —80° do 0° obojetna 2. —80° do ^0° zwlaszcza —80° do —70° jak A korzystnie THF M Chlorowcowanie XXIV lub XXV ko- 50° do refluksu, rzystnie w nadmiarze korzystnie <150° Bezwodny weglowodór np. benzen, toluen, ksy¬ len lub ich mieszaniny N Amidowanie XXVII korzystnie w nadmiarze 20° do 50° zwlaszcza 20° do 30° bezwodny np. wcoweglowodór cza CH2C12 chloro- zwlasz- Cyklizacja XXIV korzystnie SOCl2 w nadmiarze 0° do 75° zwlaszcza 20° do 30° czysty lub. zazwyczaj jak A lub CH2C1* CHCI3 lub CCI4 zwlasz¬ cza CH2C12144 594 9 10 Uwalnianie jak wodorotlenek np.NaOH, KOH korzyst¬ nie w nadmiarze. Mo¬ ze byc bezposrednio z surowego chlorowco- wodorku z O 0° do 40° zwlaszcza 20° do 30° H20 lub H.O + np.CH3OH lub C2H5OH Q R S T U V X reakcja Grignarda N-metylowanie \ Rozszczepienie pierscienia 1. lagodny sro¬ dek reduku¬ jacy 2. H+ Reakcja Wittiga Rozszczepienie eteru H+ Uwodornianie CH3I korzystnie w du¬ zym nadmiarze 10° do refluksu zwlaszcza <75° korzystnie 20° do 50° - 20° do refluksu zwlaszcza <100° korzystnie 55° do 90° 1) NaBH4 (1—1,1 mola) 1. -^10° do 10°C LiBH4 (1,8—2,1 mo¬ la) 2) rozc. wodny roztw. kwasu np. 2N HC1 korzystnie w duzym nadmiarze XXXIVA korzystnie wytworzony z bromku 3-metoksypropen-2- -ylotri-fenylofosfomo¬ wego np. nBuLi zwlaszcza 0° do 10° (NaBH4) —40° do —20° (LiBH4) 2. 0° do 100° zwlaszcza 20° do 100° 2. —80° do —30° zwlaszcza —60° do 40° z ogrzewa¬ niem do 20° do 30° rozc. kwas np. IN HC1 refluks w nadmiarze do suro¬ wego roztworu z T nadmiar H2 pod cis¬ nieniem + Pd (ko- 20° do 30°C zwlaszcza 25° obojetna obojetna jak A korzystnie , THF Bezwodny polarny np.THF, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, DMA, DEA korzystnie nitro- metan 1. Bezwodny alkanol np. abs. C2H5OH ewentualnie eter np.THF 2. np. jak 1. jak A korzystnie THF jak T 1. alkanol np. CH3OH rzystnie 5%) + +FeCl2 • 4H20.Zakonczenie po pobra¬ niu 1 mola H2 W 1. cis-l-Li-2- -etoksyety- len * 2. pTsOH * wytworzony np. jak opisano w przykladach 1. Korzystna izolacja przed 2) 2. pTsOH w ilosci katalitycznej 1. —80° do -^0° obojetna zwlaszcza —80° do —70° 2. 20° do 40° zwlaszcza 20°—30° bezwodny THF 2. H20 + THF 2. 3. trans-2-me- toksycyklo- propylolit Chlorek me- tanosulfonylu Hydroliza 1. 2. trzeciorzedowa amina np. N/C2H5/'3 3. np. wodoroszcza- wian amonu + + kwas szczewio- wy (korzystnie 2 mole kazdego) 1. —80° do 25° obojetna (zwlaszcza po¬ czatek w —78° i ogrze¬ wac do 25°) 2. —60° do —20° zwlaszcza ^i0° 3. —50° do —30° zwlaszcza —40° 1. Bezwodny np. THF, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan lub korzystnie dietylo- eter 2. Bezwodny np. chlo- rowcoweglowodór np. CH2C12 3. np. nadmiar acetonu lub wody144 594 11 12 Uwodornianie nadmiar H2 pod cis¬ nieniem + Pd/C (korzystnie 4'%) Zakonczenie jak V 20°—30° Bezwodny alkanol np. etanol AA 2-Li-2-trimetyllo- * Wytworzony z 2-tri- —10° do 30° -sililo-l,3-ditan * metylo-sililo-l,3-ditia- nn i n-BuLi/n-heksa- nu obojetna jak A zwlaszcza THF BB bezwodny CF3COOH+ 0° do 50° +/C2Hg/3SiH zwlaszcza 20° do 30° jak N CC N-chlorosukcynimid (NBS) lub korzystnie N-bromosukcynimid (NCS) w nadmiarze 0° do 50° zwlaszcza 20° do 30° H2Q + acetonitryl JJ Uwodornianie nadmiar pod cisnie¬ niem + Pt02 az do pobrania 3 moli 20° do 30° lodowaty CH3COOH KK Redukcja a) NaBH4 (typ XXXIV) korzyst¬ nie 2—4 moli; b) LiAlH4; DIBAH (typu alkoksykarbo- nylu) przynajmniej 2 ekwiwalenty a) 0° do 30° zwlaszcza 20° do 30° b) —80° do re- fluksu ko- korzystnie <70° zwlasz¬ cza —80° do 25° obojetna a) n. alkanol np.CH3OH, C2H5OH b) jak A korzystnie THF LL Chlorowcowanie trihalogenek fosforu, halogenek tionylu (halogenek = Y) np.PCI3 lub PBr3 lub SOCl2 lub SOBr2 20° do 35° dietyleter lub THF dla PY3) lub cholorowco- weglowodór np. CH2C12 (dla SOY2) MM Uwodornianie NN OO Reakcja Wittiga 1. mocna zasada 2. LV PP Hydroliza trójfenylofosfina + + CY4 (np. CCI4 lub CBr4 trifenylofosfina 1. np. NaH, nBuLi zwlaszcza nBuLi) np. W/o HCl w THF lub korzystnie CH3COOH, H20, THF (np. 3:2:4) —10° do refluk- su, korzystnie <120° 60° do refluk- su, korzystnie <150° 1. —10° do 5° 2. —60 do 80° zwlaszcza —55° do 25°, korzystnie —55° do —50c wzrastajaca do 20°—25°) 10° do 100° zwlaszcza 20° do 30° HCl; 60° do 65° (CH3COOH) obojetna obojetna czysty, nadmiar CY4, dietyleter, THF, benzen, toluen jak M np. THF, benzen, toluen np. THF + H20 QQ Utlenianie a) warunki lagodne np. chlorochromian pirydyny korzystnie w nadmiarze, lub b) utlenianie Swerna chlorek oksalilu, DMSO, trójetylo- a) 10° do 80° zwlaszcza 20° do 30° b) —60° do —40° zwlaszcza —50° Chlorowcoweglowodór np. CH2C1213 144 594 14 1 BA BC BD do BG BH 2 Dwuetapowe karboksylowanie jak M do P Reakcja Grignarda 3 korzystnie wodorotlen¬ kiem jest NaOH 1. mocna zasada n.BuLi 2. C02 korzystnie nadmiarze jak M do P - np. w 4 0°—30° (start 0° do 10° wzrasta¬ jaca do 20°—30°) 1. 0°—25° (start 0° do 5° wzrastajaca do 20°—25°) 2. 10°—25° ko¬ rzystnie 20°—25° jak M do P *•_ .10° do 40° zwlaszcza 20° do 30° (niska temperatura zwieksza selek¬ tywne przesunie¬ cie orto OCH3 w Ro) 5 obojetna 6 woda plus alkanol np. etanol jak A korzystnie dietyleter jak M do P , jak Q BI Reakcja korzystnie 6—12 moli 60° do 90° Grignarda ko- zwlaszcza 6 moli korzystnie rzystnie gdy R18 CXXIII na mol CXXII 70—80° jest pierwszo- lub drugorzedo- we obojetna korzystnie bezwodny THF + toluen BJ Alkilowanie (ko- korzystnie duzy nad- rzystnie gdy R13 miar molowy jest trzeciorze- CXXIIIA, zwlaszcza dowe) 4,4 mole (1,1 na po¬ czatku, 2,2 po 3 godz. 1,1 po nastepnych 2 godz.) —80° do —20° obojetna korzystnie —50° do —40° jak A zwlaszcza THF CA Dwuetapowe metylowanie 1. mocna zasada np. n-BuLi 2. CH3I 1. 0°—25° korzystnie 20°—25° 2. 0°—30° korzystnie 20°—25° ((poczatek 0° wzrasta do 20°—25°) obojetna 1. jak A zwlaszcza dietyleter 2.CB jak CA jak CA 1. —10° do 0° korzystnie —50° jak CA jak CA DA—DC patrz DE przyklady Objasnienia do tablicy: CI = dostepny w handlu zwiazek trój-o-acetylo-D-glukal Jako korzystne warunki reakcji w procesa eh AB — Al wymienia sie: AB: IV sód, metanol, 20°C, 15 minut; 121 octan rteciowy, 25°C; chlorek sodu, borowodorek sodu, metanol + izopropanol, 20°C; chlorek trójfenylometylu, pirydyna, 35°C; UJ wodorek sodu, czterowodorofuran, 20°C; 12/ l-/2',4',6'-trójizopropylobenzenosulfonylo/-imidazol, —30°C wzrost do +20°C; AC: AD: AE:15 144 594 16 AF: AG: AH: Al: AJ: AK: glinowodorek litu, eter metylo-t-butylowy, —10°C; t-butylodwufenylochlorosilan, imidazol, N,N-dwumetyloformamid, 20°C; 70% wodny roztwór kwasu trójfluorooctowego, chlorek metylenu, —80°C do —50°C, zwlaszcza —55°C, wzrost w ciagu 1 godziny do temperatury —10°C do +10°C. W tej temperaturze utrzymu¬ je sie przez 3—5 godzin. Epimeryzacje mozna zminimalizowac przez stosowanie niskich temperatur iAub krótkich czasów trwania reakcji oraz zakonczenie reakcji przed dobieganiem jej do konca, chlorochromian pirydyniowy albo zwlaszcza trójtlenek chromu /np. utlenianie Collinsa/ w nad¬ miarze molowym /np. 8 moli na mol zwiazku CVIII/ /pirydyna, pirydyna, chlorek metylenu, 20— 25°C/; .utlenianie jak Al redukcja jak a/ i S powyzej, zwlaszcza NaBH4.Otrzymane, zwiazki mozna wyodrebniac w znany sposób (np. wysokocisnieniowa chromatografia cienkowarstwowa albo kolumna chromatograficz- n )/ albo bezposrednio poddawac dalszym reak¬ cjom.Zwiazki oznaczone liczbami rzymskimi V, XI, XIII, XIV, XVI, XX, XXII—XXV, XXVII, XXXI, XXXIV A,. XLI, CI, CXV, CXXIII, CXXIIIA i CXXVIII oraz reagenty nie oznaczone liczbami r ,y iski n sa znane, albo jesli nie sa znane, to mozn i je otrzymac metodami analogicznymi do opisanych w literaturze sposobów wytwarzania po¬ dobnych znanych zwiazków. Odnosnie zwiazku LV, „eien izo aer opisany jest przez Yang i innych w Tetrahedron Letters 23, 4305—4303 (1982), a syn¬ teza pozostalych izomerów ujawniona jest w sche- m icie 4. Z izomeru Yanga i z izomeru wedlug schematu 4 otrzymuje sie laktony o konfiguracji 4R, 63. Liktony o konfiguracji 4S, 6S mozna otrzy¬ mac z innych izomerów, których synteze przed¬ stawia schemat 4. Uzyskanie tych zwiazków po¬ srednich umozliwia synteze, optycznie czystych produktów koncowych. Zwiazki posrednie i kon¬ cowe mozna wyodrebniac i oczyszczac w sposób konwencjonalny, przy czym zwiazki posrednie mozna równiez bezposrednio stosowac w dalszych reakcjach.Mieszaniny stereoizomerów (cis, trans i optyczne) mozna rozdzielac w sposób konwencjonalny na dowolnym etapie syntezy. Metodami takimi sa przekrystalizowanie, chromatografia, tworzenie estrów z optycznie czystymi kwasami i alkohola¬ mi albo amidów i soli (patrz takze Sommer i inni, J.A.C.S.80, 3271 /1958/i/ z nastepna konwersja z re¬ tencja optycznej czystosci. Na przyklad diastereo- izomeryczne pochodne /—/—«-naftylofenylometylo- sylilowe typu laktonu mozna oddzielac w znany sposób.Sole mozna wytwarzac w sposób konwencjonal¬ ny z wolnych kwasów, laktonów i estrów i na od¬ wrót. Pomimo, ze wynalazek obejmuje wszystkie sole, to sole dopuszczalne farmaceutycznie, zwlasz¬ cza sole sodowe, potasowe i amonowe, a w szcze¬ gólnosci sole sodowe, sa korzystne.Róznorodne postacie zwiazków o wzorze 1 ze wzgledu na zdolnosc do interkonwersji nadaja sie do stosowania jako produkty posrednie w synte¬ zach, oprócz ich zastosowania farmakologicznego.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc farma¬ kologiczna, zwlaszcza jako inhibitory reduktazy 3- -hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG— COA) i jako inhibitory biosyntezy cholesterolu.Test A: Mikrosomatyczna próba in vitro hamo¬ wania reduktazy HMG—CoA 200 pi (1,08—1,50 mg/ml) mikrosomatycznej za¬ wiesiny watroby szczura swiezo otrzymanej ze szczurów plci meskiej Spar-gue-Dowley o wadze 150—25 g w buforze A z 10 mmol. ditiotreitolu in- 15 kubowano z 10 fn badanej substancji rozpuszczo¬ nej w dimetyloacetamidzie i poddano analizie na aktywnosc reduktazy HMG—CoA jak opisal Ackerman i inni w J. Lipid Res. 18, 408—413 (1977). W próbie tej mikrosomy sa zródlem enzymu 20 reduktazy HMG—CoA, który katalizuje redukcje HMG—CoA do mewalonianu. W próbie stosuje sie ekstrakcje choloroformem do oddzielenia produktu /14G/mewalonolaktonu utworzonego przez reakcje reduktazy HMG—CoA z substratem /^C/HMG- 25 —CoA. Dodaje sie /8H/mewalonolakton jako we¬ wnetrzny wzorzec. Hamowanie reduktazy HMG— —CoA oblicza sie ze spadku aktywnosci wlasciwej /14C/*H,'mewalonian/ badanych grup w porównaniu z próbami kontrolnymi. 30 Test B: Biosynteza cholesterolu w hodowli ko¬ mórek in vitro Hodowle komórek otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Jednowarstwowa hodowle komórek nowo- 35 tworu watroby szczura Fu5AH (otrzymanej poczat¬ kowo z G. Rothblett; patrz Rothblatt, Lipids 9, 526—536 (1974) utrzymuje sie zwykle w Eagle's Minimum Essential Medium (EMEM) uzupelnio¬ nym 10% plodowa surowica wolowa (FBS) w 75 40 cm2 kolbie do hodowli tkanki. W tych badaniach, gdy hodowle osiagaja zlewanie sie, sa usuwane przez lagodne dzialanie enzymatyczne 0,25% tryp- syna w równowagowym roztworze soli Hanks'a (bez wapnia i magnezu). Po odwirowaniu zawiesi- 45 ny komórek i aspirowaniu enzymatycznego roz- , tworu, granulki komórek ponownie zawiesza sie w odpowiedniej objetosci medium dla wysiania do 60 mm plytki do hodowli tkanki. Hodowle inku- bowano w temperaturze 37°C w srodowisku o wy- 50 sokiej wilgotnosci i 5% dwutlenku wegla. Gdy ho¬ dowle zlewaja sie (po okolo 5 dniach) sa gotowe do uzycia. Medium hodowli aspiruje sie z plytek, i umieszcza w 3 ml EMEM uzupelnionego 5 mg/ml odtluszczonego bialka surowicy (DLSP) otrzymane- 55 go metoda Rothblata i innych opisana w In Vitro ' 12, 554—557 (1976). Zastapienie FBS przez DLSP wykazuje stymulacje wprowadzania /14C/octanu do sterolu przez usuniecie egzogennego sterolu dostar¬ czonego przez FBS, zmuszajac tym samym komór¬ ko ki do syntezy sterolu. Wzmozona aktywnosc re¬ duktazy koenzymu A 3-hydroksy-3-metyloglutary- lu (reduktaza HMG-CoA) jest mierzona w komór¬ kach w odpowiedzi na brak egzogennego sterolu.Nastepnie po okolo 24 godzinnym inkubowaniu w w temperaturze 37°C w medium uzupelnionym DLSP,17 144 594 18 zapoczatkowuje sie próbe przez dodanie 3 /jCi /14CVoctanu i badanej substancji rozpuszczonej w dimetylosulfotlenku (DMSO) lub wodzie desylowa- nej. Sporzadza sie równiez próbki kontrolne za¬ wierajace rozpuszczalniki. Dla kazdej grupy pro¬ wadzi sie trzykrotne hodowle. Po 3 godzinach in- kubowania w temperaturze 37°C hodowle bada sie pod mokroskopem kontrastowym z odwrócona fa¬ za. Oznacza sie morfologiczne zmiany, które moga wystepowac w hodowlach. Media aspiruje sie i warstwe komórek ostroznie przemywa sie 0,9D/o roztworem chlorku sodu (solanka). Nastepnie war¬ stwe komórek zbiera sie w 3 ml 0,9°/o solanki przez delikatne zeskrobanie kauczukowa bagietka z "gumka i przenosi *do czystej rurki szklanej z te- flonowym korkiem. Plytki splukuje sie 3 ml 0,9% solanki i ponownie zeskrobuje i komórki laczy sie z, zebranymi poprzednio. Rurki wiruje siez szyb¬ koscia 1500 obrotów na minute przez 10 minut w wirówce IECa PR-J i aspiruje sie klarowna ciecz znad osadu.Nastepnie komórki eks-trahuje sie w ten sposób, ze 1 ml 100% etanolu dodaje sie do granulek ko¬ mórek, i poddaje je sonikacji przez 10 sekund z „LO" setting of 50 on a Bronwell Biosonik IV.Jedna setna fn stosuje sie do aoznaczania protein.Jeden ml 15% wodorotlenku potasu dodaje sie i próbki zupelnie wiruje sie. Zmydianie, prowadzi sie przez ogrzewanie próbek traktowanych etano¬ lem i KOH w temperaturze 60°C przez 60 minut w lazni wodnej. Po rozcienczeniu próbek 2 ml wody destylowanej, ekstrahuje sie je trzykrotnie 7 ml eteru naftowego. Nastepnie ekstrakty eteru naftowego przemywa sie trzy razy 2 ml wody des¬ tylowanej i suszy sie w strumieniu azotu.Otrzymane próbki poddaje sie analizie metoda cienkowarstwowej chromatografii (TLC), w fen sposób, ze pozostalosci z ekstrakcji eterem nafto¬ wym umieszcza sie w malej objetosci heksanu i nakrapla na plytki* z zelu krzemionkowego 60 TLC (E. Merck). Rozwiniecie' frlytek prowadzi sie w 150 ml czesciach objetosciowych heksanu: 50 czesci objetosciowych eteru etylowego: 5 czesci objetos¬ ciowych kwasu octowego lodowatego stosujac trój¬ fazowy proces rozwijania. Wizualizacje prowadzi sie w komorze z parami jodu. Plytki dzieci sie na piec sekcji, tak, ze kazda sekcja zawiera czasteczki 0 nastepujacych zblizonych wartosciach Rf: sekcja 1 — 0—0,4, sekcja 2 — 0,4—0,55, sekcja ' 3 — 0,55—0,7, sekcja 4 — 0,7—0,9 i sekcja 5 — 0,9— 1,0. Sekcja 2 zawiera sterole nie zmydlajace sie.Piec sekcji plytek TLC zdrapuje sie do fiolek scyntylacyjnych. Próby puste wytwarza sie takze ze zdrapanymi chromatografowanymi substancjami standardowymi nieznaczonymi. Dodaje sie scenty- lacyjna mieszanine ACSR i oznacza radioaktyw¬ nosc wcieczowym spektrometrze scyntylacyjnym.Standardowy /a4C/1heksadekan stosuje sie do ozna¬ czenia sprawnosci zliczania. Calkowita zawartosc protein w próbce okresla sie przy uzyciu Bio-Rad Protein Assay System.Wyniki przedstawia sie jako liczbe rozpadów na minute na mg protein {d.p.m.Ang protein) dla kaz¬ dej czynnej sekcji TLC. Srednia d.p.mjmg pro¬ tein ± zwykly blac* standardowy porównuje «ie ja¬ ko procentowa zmiane (%2l) i statystyczna istot¬ nosc z próba kontrolna. Dane sekcji 2 TLC inter¬ pretuje sie jako miare hamowania aktywnosci re- duktazy HMG-CoA.Test C; Próby hamowania hiosyntezy cholestero¬ lu in vivo Próby in vivo prowadzi si£ na szczurach plci meskiej Wistar Royal Hart o wadze 150+20 2 prze¬ trzymywanych przez 7—10 dni w warunkach zmiennego cyklu swietlnego (12 godzin swiatla i 12 godzin ciemnosci). Szczury umieszcza sie po dwa w klatkach i karmi sproszkowanym pozywieniem Purina Rat Chow i dowolna iloscia wody. Trzy godziny przed dzienna maksymalna biosynteza cholesterolu w pólmroku, szczurom podaie sie ba¬ dane substancje rozpuszczone lub w postaci zawie¬ siny w 0.5% karboksymetylocelulozie w obietosci 1 ml/100 g wagi ciala. Próbe kontrolna przenrowa- dza sie z samym »podlozem. Godzine do otrzyma¬ niu badanej substancji szczurom wstrzykuje sie dootrzewnówo okola 25 ^Ci/100 2 wagi ciala 1—3 mCi'mmola /l—14C/octanu sodu. Dwie godziny po zmroku otrzymuje sie próbki krwi przy znieczule¬ niu heksobarbitolem i surowice oddziela sie przez odwirowanie.Próbki surowicy zmydla sie i zoboletnia i wy¬ tracaja sie 3-hydroksysterolu z digitonina zasadni¬ czo jak opisali Sperry i inni, J. Biol./ Chem.- 1*7, 97 (1950). Nastepnie /"CAIteitonidki zlicza sie w cieczowym spektrometrze scyntylacyinym. Po ko¬ rekcji sorawnosci zliczania wyniki oblicza si° w nanokurach nCi. sterolu utworzonego przez 100 ml surowicy. Hamowanie syntezy sterolu oblinza sie z redukcji sterolu, w nCi utworzonego z badanych grup w porównaniu z próba kontrolna.' Tak wiec zwiazki te sa wskazane ^o sfos^w^nia jako srodki hipolipoproteinemiczne i p~zeciTvmiaz- dzycowe.Odpowiednia dzienna dawka zwiazków aktyw¬ nych stosowanych do leczenia hiperiipoproteinemii i miazdzycy wynosi od okolo 4 do 2000 m nie 4—200, na przyklad 10—100 mg zwiazków bar¬ dziej aktywnych podawanych w podzielonych dawkach 1—1000 mg, dogodnie 2,5 do 50 mg dwa do czterech razy dziennie lub w postaci o opóznio¬ nym dzialaniu.Zwiazki te mozna podawac w postaci Wolnego kwasu, w postaci zdolnego do hydrolizy w warun¬ kach fizjologicznych i fizjologicznie fdopuszczalne¬ go estru lub laktonu lub w postaci farmaceutycz¬ nie dopuszczalnej soli. • Zwiazki •otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosowane sa do leczenia hiperlipoproteine- mii lub miazdzycy przez podawanie zwiazku o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu lub w postaci zdolnego do hydrolizy w warunkach fizjologicz¬ nych i fizjologicznie, dopuszczalnego estru lub lak¬ tonu albo w postaci srodków farmaceutycznych na przyklad w postaci srodków hipolipoproteine- micznych i przeciwmiazdzycowych.Zwiazki mozna podawac same lub w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczalni¬ kiem lub nosnikiem i ewentualnie innymi zarób- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60144 594 19 20 kami. Zwiazki moga byc podawane doustnie w po¬ staci tabletek, eliksirów, kapsulek lub zawiesin lub pozajelitowo w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania.Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi z punktu widzenia latwego wytwarzania i podawa¬ nia sa stale kompozycje zwlaszcza tabletki i kap¬ sulki napelnione twarde lub ciekle.Wynalazek ilustruja przyklady wykonania, w których wszystkie temperatury sa podane w °C.Przyklad I. Ester etylowy kwasy erytron/Et'- -3,5-dwuhydroksy-7n/l2/-r4'lf-fluorofenylo]naft-l'- -yla/-hept-6-enowego (zwiazek nr 1).Etap 1: chlorek 2-metoksy-l-naftoilu (Reakcja M; zwiaze^ XXVIa) 6.06 g kwasu 2-metoksy-l-naftoesowego, 7,62 ml chlorku oksalilu dodaje sie do 50 ml bezwodnego toluenu i otrzymana mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna 2 godziny, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy produkt.Etap 2: N-l,l-dwumetylo-2-hydroksyetyloamid kwasu 2-metoksy-l-naftoesowego * (Reakcja N,. zwiazek XXVIIIa) 50 ml chlorku metylenu (suszonego na sitach molekularnych) i 5,4 g 2-amino-2-metylo-l-propa- nolu dodaje sie do surowego chlorku 2-metoksy-l- -naftoilu z etapu 1, chlodzac w kapieli lodowej.Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, dodaje 50 ml chlorku metylenu i mie¬ szanine reakcyjna szybko chlodzi sie woda. Od¬ dziela sie faze chlorku metylenu, przemywa dwu¬ krotnie 10 nu, sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem prawie do sucha. Dodaje sie eteru dwuetylowego do po¬ zostalosci i wytracony osad suszy sie pod zmniej- szionym cisnieniem otrzymujac bezbarwny pro¬ dukt o temperaturze topnienia 160—163°C. Wydaj¬ nosc zwieksza sie, jezeli dodaje sie roztwór chlor¬ ku 2-metoksy-l-naftoilu w chlorku metylenu do roztworu 2-amino-2-metylo-l-propanolu w chlorku metylenu mieszanym w temperaturze 0—5°C.Etap 3. chlorowodorek 4,4-n,wumetylo-2n'2'-meto- ksynaft-l'-ylo,/-2-oksazoliny (reakcja 0: zwiazek XXIXa) 4,8 ml chlorku tionylu dodaje sie powoli do 6,0 g zwiazku XXVIIIa, otrzymana zawiesine miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin, nastepnie dodaje sie 10 ml chlorku metylenu suszonego na jsitach molekular¬ nych, po czym calosc miesza sie przez noc. w at¬ mosferze azotu. Dodaje sie 50 ml eteru ^dwuetylo¬ wego, a wytracony staly produkt przemyw,a sie eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac bezbarwny produkt o tem¬ peraturze topnienia 168—171°C.Etap 4: 4,4-dimetylo-2-/2'-metoksynaft-l'-ylo/2- -oksazolina (Reakcja P: zwiazek XXXa 75t ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodaje sie do 13 g zwiazku XXIXa, po czym eks¬ trahuje sie mieszanine reakcyjna czterokrotnie eterem dwuetylowym. Ekstrakt/ eterowe laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc rozciera sie z eterem dwuetylo¬ wym/eterem naftowym. Otrzymany staly produkt suszy sie pod: zmniejszonym cisnieniem otrzymujac bezbarwny produkt o temperaturze topnienia 98— 101°C.Etap .5: 4,4-dimetylo-2^[2^[|4"-fluorofenylo]naft-l'- -ylo/2-oksazolina (Reakcja Q: zwiazek XXXII a) Odczynnik Grignarda, otrzymany z 4,2 g p-bro- mofluorobenzenu i 0,583 g opilków magnezowych w 20 ml suchego czterowodorofuranu (destylowa¬ nego nad sodem), powoli dodaje sie do roztworu 5,1 g zwiazku XXXa w 30 ml suchego czterowodo¬ rofuranu mieszanego w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Calosc miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, po czym, lekko chlodzac, oziebia sie szybko w 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, ek¬ strakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuetylo- wymi/eterem naftowym, po czym osad suszy sie. pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac bezbarw¬ ny produkt o temperaturze topnienia 115—117°C.Etap 6: jodek 2-,/'2'-j[l4/'-fluorofenylo]naft-l/-ylo/- 3,4,4-trójmetylo-2-oksazoliniowy (Reakcja R: zwia¬ zek XXXIIIa). 7 ml jodku metylu dodaje sie do roztworu 4,34 g zwiazku XXXIIa 30 ml nitrometanu, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 80—90°C przez noc w atmosferze azotu. Mieszani¬ ne reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojo¬ wej i dodaje sie 200 ml eteru dwuetylowego; otrzymany gumowaty osad zestala sie przy staniu.Staly produkt przemywa sie eterem dwuetylowym, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i rekrystalizu- je z acetonitrylu) eteru, otrzymujac zólty produkt o temperaturze topnienia 220—222°C.Etap 7:2-/4'Hfluorofenylo/-lHnafteldehyd (Reakcja S: zwiazek IVa). 0,936 .g borowodorku sodu dodaje sie porcjami w ciagu 2 minut do zawiesiny 11,36 g zwiazku XXXIIIa w 120 ml absolutnego etanolu mieszane¬ go w temperaturze okolo 0°C. Calosc miesza sie w temperaturze okolo 0°C w atmosferze azotu w cia¬ gu 2 godzin i dodaje sie 200 ml 2N kwasu chloro¬ wodorowego, przy czym w czasie dodawania utrzy¬ muje sie chlodzenie. Calosc miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 40 godzin,, zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i ekstrahuje trzykrotnie eterem, dwuetylowym. Eks- strakty eterowe laczy sie, przemywa dwukrotnie 2P/o wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, nastep¬ nie raz woda, suszy sie nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór traktuje sie weglem drzewnym, filtruje i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do malej objetosci. Dodaje sie ma¬ la ilosc izopropanolu i roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem bez ogrzewania. Wy¬ tracony bezbarwny staly produkt przemywa sie zimnym izopropanolem, potem eterem naftowym i 10 15 20 25 30 35 40 45 54 55 6021 suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 78—80°C.¦ Etap 8: /E/-3-l^/-[4"-fluorofenylo]naft-l'-ylo/- -prop-2-enol (Reakcja W; zwiazek IVb). 3,16 ml roztworu 1,3 M n-butylolitu w n-heksa- nie wkrapla sie do roztworu 1,414 g cis-1-etoksy- -2-trój-n-butylostannyloetylenu w 40 ml suchego czterowodorofuranu (destylowanego nad sodem) mieszanego w temperaturze 78°C w atmosferze azotu; miesza sie 2 ( godziny, w tych samych wa¬ runkach, po czym dodaje sie roztwór 0,888 g zwiazku IVa w 10 ml suchego czterowodorofuranu (destylowanego nad sodem). Calosc miesza sie w temperaturze 78°C w atmosferze azotu w ciagu 1,5 godziny i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodaje sie 5 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu, a nastepnie 50 ml wody. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie dwukrotnie . porcjami 50 ml eteru dwuetylowego, nastepnie laczy sie ekstrakty eterowe, przemywa 2 razy po 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy aceto- nitryl i n-heksan. Warstwe acetonitrylowa ekstra¬ huje sie dwukrotnie n-heksanern i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac ciemnozielony gumowaty produkt. Dodaje sie 30 ml 80% wodnego czterowodorofuranu i 5 mg jed- nowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, po czym calosc miesza sie 4 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Dodaje sie wode i 0,5 g stalego kwasnego weglanu sodu, po czym mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt octanowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac lep¬ ki, zólty staly produkt, który rozciera sie z eterem dwuetylowym/eterem naftowym. Otrzymuje sie bez¬ barwny produkt o temperaturze topnienia 119— 122°C.¦Etap 9: Ester etylowy kwasu /E/-7-/2'4l4"-fluo- rofenylo]-naft-l'-yla/-5-hydroksy-3-oksohept-6- -enowego (Reakcja A: zwiazek Via). 29,1 ml 1,7 M roztworu n-butylolitu w n-heksa- nie dodaje sie powoli do roztworu 6,9 ml dwuizo^ propyloaminy w 140 ml suchego czterowodorofura¬ nu mieszanego w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Calosc miesza sie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu 20 minut, dodaje sie powoli 3,14 ml acetylooctanu etylu, po czym -mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w tych samych warunkach 1 go¬ dzine i chlodzi do temperatury od —40°C do —30°C. Powoli dodaje sie roztwór 3,4 g zwiazku IVb w 75 ml suchego czterowodorofuranu do mie¬ szaniny reakcyjnej, mieszanej w temperaturze —40° do —30°C wi atmosferze azotu. Calosc miesza sie dalsze 45 minut w tych samych warunkach, oziebia sie szybko 150 ml nasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku amonu. i pozostawia -sie do ogrza¬ nia do temperatury pokojowej przez noc. Dodaje sie wody do mieszaniny, po czym calosc ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie- 14 594 22 niem. Gumowata pozostalosc rozciera sie z mala \ iloscia eteru dwuetylowego, po czym wytracony bezbarwny osad przemywa sie zimna mieszanina 1 :1 (objetosciowo) eteru etylowego i eteru nafto- 5 wego i suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 84— 86°C. Produkt stanowi racemat i moze byc rozdzie¬ lony na skladniki R i S.Etap 10: Eter etylowy kwasu erytro-/E/-3,5-dwu- 10 hydroksy-7-/2%04"-fluorofenylo]-naft-l/-ylo/-hept- -6-enowego (proces a) 6,52 ml IM roztworu trój-n-butyloborowodoru w czterowodorofuranie dodaje sie do roztworu 2,42 g zwiazku Via w 200 ml suchego czterowodorofura- 15 nu mieszanego w temperaturze pokojowej i wpro- , wadza sie przez belkotke 34 ml powietrze (w tem¬ peraturze 25°C i 760 mm Hg). Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej 2 godziny i chlodzi do temperatury od '—78° do —75fC, po czym dodaje 20 sie porcjami 0,248 g borowodorku sodu. Calosc miesza sie w temperaturze od —78° do —75°C w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin, po czym do¬ daje sie powoli roztwór 33,8 ml 30°/o wodnego roz¬ tworu nadtlenku wodoru, 67,6 ml wodnego buforu 25 fosforanowego o pH = 7,2 (0,047M fosforan sodu/ 0,024M fosforan potasu/ 0,054 wodorotlenek so¬ du) i 67,6 ml metanolu; wyzej wymieniona tempe- . rature utrzymuje sie podczas dodawania. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do tem- 30 peratury pokojowej przez noc, dodaje sie wode, po czym calosc ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem metylenu. Ekstrakty w chlorku metylenu laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do 35 pozostalosci dodaje sie metanol, ogrzewa sie 30 se¬ kund w temperaturze 40—45°C, po czym odparo¬ wuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej; procedure te powtarza sie dwukrotnie. Pozostalosc rozciera sie z, mala 40 iloscia eteru dwuetylowego, chlodzac. Wytracony bezbarwny staly produkt przemywa sie eterem dwuetylowym^terem naftowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 114—116°C. 45 Produkt stanowi mieszanine racemiczna, która mozna rozdzielic na 2 optycznie czyste enancjome- ry, izomery 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystniejszy. Zastosowanie redukcji nieste- reoselektywnej, kompleksu t-butyloaminy-borowo¬ doru w absolutnym C2H5OH w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny daje mieszanine wszystkich czterech enancjomerów (zwiazek nr 12 w tablicy 1). 55 Przyklad II. Kwas erytro-,/K'-3,5-dwuhydro- ksy-7-^'-{|4"-fluorofenylo]naft-l'-yla/-hept-6-eno- wego i jego sól sodowa (proces d; zwiazki nr 2 i 3 w tablicy 1), Mieszanine 0,30 g zwiazku nr 1, 10 ml etanolu 60 i 0,88 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu "miesza sie w temperaturze pokojowej 1,5 godziny, dodaje £ie wode i mieszanine reakcyjna ekstrahu¬ je sie eterem dwuetylowym. Faze wodna zawiera¬ jaca racemiczna sól sodowa, albo odparowuje sie 65 do sucha (temperatura topnienia 210—220°C z roz-23 kladem, zwiazek nr 3) albo zakwasza sie 2 N kwa¬ sem solnym otrzymujac gumowaty osad, który ek¬ strahuje sie octanem etylu. Ekstrakt octanowy su¬ szy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy wolny kwas w postaci lepkiej, blado-zóltej piany o temperaturze topnienia 43— 102°C (zwiazek nr 2).Produkty stanowia racemiczne mieszaniny, które mozna rozdzielic na optycznie czyste enancjomery, izomery 3R, 5S i 3S, 5R, z ^tórych pierwszy jest korzystniejszy.Przyklad III. Ester etylowy kwasu erytro- -3,5-dwuhydroksy-7^V4''-fluorofenylo/-5',6',7', S^tetrahydronaft-^-ylo/heptanowego (zwiazek nr 5) Etap 1: Ester etylowy kwasu 7-./!2V4''-fluorofeny- ^/^'^'^'-S^tetrahydronaft-l^ylo-S-hydroksy-S- -oksoheptanowego (reakcja JJ, zwiazek VIb) Roztwór 406 g (1 mmol) zwiazku Via w 20 ml kwasu octowego lodowatego kontaktuje sie z du¬ zym nadmiarem wodoru przy cisnieniu poczatko¬ wym 50 psi w temperaturze pokojowej w obecnos¬ ci 40 mg dwutlenku platyny, az do pobrania 3 mmoli wodoru (7,5 psi). Dwutlenek platyny usuwa sie przez filtracje/i przesacz odparowuje sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. 397 mg pozosta losci rozpuszcza sie w malej ilosci chlorku mety¬ lenu i -nanosi na plytki zelu krzemionkowego do cienkowarstwowej chromatografii. Jako rozpusz¬ czalnik w chromatografii stosuje sie chlorek mety¬ lenu. Pasma zawierajace produkt eluuje sie octa¬ nem etylu. Octan etylu odparowuje sie pod .zmniejszonym cisnieniem'otrzymujac surowy pro¬ dukt w postaci zóltej zywicy. Produkt jest race- matem; który mozna rozdzielic na skladniki R i S.• Etap 2: Ester etylowy kwasu erytro-3.5-dwuhy- droksy-7-/274"-fluorofenyia^6',7',8,-tetrahydro- ' nift-:'-yla/heptanowego (proces a); zwiazek nr 5) . . 0, ^-r-^hie^a analogicznie do opisanego w przykladzie I. W etapie 10 zwiazkiem wyjsciowym jest zwiazek VIb. Produkt (zwiazek nr 5) otrzy¬ muje sie w postaci zóltej zywicy. Produkt jest racematem, który mozna rozdzielic na dwa optycz¬ nie czynne, czyste enancjomery, izomery 3R, 5R i 3S, 5S, z których pierwszy jest korzystny.Przyklad IV. Ester etylowy kwasu erytro-/ ^/-7-4'-chloro-2V4"-fluorofenyla/naft-l'-ylo- -3,5-dwUhydroksy.'hept-6^enowego (zwiazek nr 6) Etap U 4-chloro-2-naftol (reakcja DAr zwiazek CXXIX) Mieszanine 90 g (0,42 mola) l,4-dwuchloro-2-naf- tolu, 420 g dwuwódziami chlorku cynawego i 1,5 litra kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez okolo 80 godzin, przepusz¬ czajac powoli gazowy chlorowodór. Mieszanine re¬ akcyjna dodaje sie do 5 litrów z lodem i uzyskana mieszanine miesza sie przez 1 godzine." Produkt zbiera sie przez filtracje, przemywa 4 litrami wo¬ dy, przemywa 2 litrami eteru naftowego, suszy na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem przez 5 godzin. Produkt ma temperature topnienia 93^95°C.Etap 2: lrchloro-3-metoksynaftalen (reakcja DB; zwiazek. CXXX 4 594 V 24 23,2 g (0,414 mola) mielonego wodorotlenku po*- tasu dodaje sie do mieszaniny 65,4 g (0,366 ,móla) 4-chloro-2-naftolu i 370 ml dimetyloformamidu mieszanej w temperaturze 0—5°C. Mieszanine re- 5 akcyjna miesza sie w tej temperaturze przez 3 godziny, po czym przez 5 minut dodaje sie 58,8 g (0,414 mola) jodku metylu i pozostawia sie mie¬ szanine do ogrzania do temperatury 20—25°C i miesza sie w tej temperaturze przez 16 godzin. io Dodaje sie 2 litry wody i mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Eter dwuetylpwy odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem az do po¬ jawienia sie zmetnienia i dodaje sie eter naftowy otrzymujac staly produkt o temperaturze topnie- 15 nia 35—39°C.Etap 3: 4-chloro-2-metoksy-l-naftaldehyd (reak¬ cja DC; zwiazek CXXXI) 50 g (0,326 mola) tlenochlorku fosforu powoli do- 20 daje sie do mieszaniny 24 g (0,125 mola) i 1-chlo- ro-3-metoksynaftalenu i 30 g (0,411 mola) dwume- tyloformamidu mieszanej w temperaturze 20—25°G.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 80°C przez 16 godzin, chlodzi w lazni lodowej i 25 alkalizuje przez wkraplanie 10% wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodu przy energicznym mieszaniu.Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, ete¬ rem naftowym i suszy na powietrzu otrzymujac surowy produkt o temperaturze topnienia 145— 30 160°C (z rozkladem) (skurcz przy 105—145°C).Próbke do analizy mozna otrzymac (a) przez rozpuszczenie surowego produktu w octanie etylu, (b) przez dodanie eteru naftowego, (c) przez de- kantacje roztworu znad nierozpuszczalnej smoly, 35 (d) przez powtarzanie czynnosci (b) i dzielenia wszystkiej smoly i (e) przez dodanie do¬ datkowego eteru naftowego do otrzymania suro¬ wego produktu o temperaturze topnienia 154— 157°C. 40 Etap 4: Kwas 4-chloro-2-metoksy-l-naftoesowy (reakcja DE, zwiazek XXIIIa) Do mieszaniny 37,2 g (0,169 mola) surowego al¬ dehydu 4-chloro-2-metoksy-l*-naftoesowego, 450 ml acetonu i 92 ml wody mieszanej w temperaturze 20—25°C dodaje sie 18,6 g (0,175 mola) weglanu sodu. Przez 2,5 godziny dodaje sie 27,9 g (0,187 mola) nadmanganianu potasu mieszajac w tempe¬ raturze 40—45°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, doda¬ je sie 400 ml wody i filtruje przez Celit, zakwasza 2N kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu.Octanowy ekstrakt ekstrahuje sie trzykrotnie 10% wodnym roztworem weglanu sodu i polaczone wodne ekstrakty ostroznie # zakwasza sie 2N kwa¬ sem solnym. Otrzymany produkt przemywa sie - woda i eterem naftowym. Produkt ma temperature topnienia 199,5—202°C.Etapy 5—14 przebiegaja analogicznie jak etapy oo 1—10. opisane w przykladzie I z wytworzeniem wymienionych ponizej zwiazków posrednich.Etap 5: chlorek 4-chloro-2-metoksy-l-naftoilu w postaci oleju (reakcja M; zwiazek XXVb) Etap 6: N-l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylamid 65 kwasu 4-chloro-2-metoksy-l-naftoesowego o tempe-\ 25 raturze topnienia 142—146°C (reakcja N; zwiazek XXVIIIb) Etap 7: i 8: 2H'4'-chloro-2'-metoksynaft-l'-ylo/- -4,4-dwumetylo-2-oksazolina i jej chlorowodorek o temperaturze topnienia 91—94°C (XXXb) {reakcja 'Oi P; zwiazek XXXb i XXIXb) Etap 9: 2-/4j/-chloro-2'-1//'4//-fluorofenylo/haft-r- -yla/-4,4-dwumetylo-2-oksazolina o temperaturze topnienia 150—152°C (reakcja Q, zwiazek XXXIIb)i Odczynnik Grignarda, patrz przyklad VIII etap 7.Etap 10: Jodek' 2-lM'-chloro-2'n/4''-chloro-fenylo/ /naft-l'-ylo/-3,4,4-trójmetylo-2-oksazolinowy o tem¬ peraturze topnienia 224—226°C (reakcja R; zwiazek XXXIIIb).Etap 11: Aldehyd 4-chloro-2-/4'-fluorofenylo/-l- -naftoesowy o temperaturze topnienia 137—139°C (reakcja S; zwiazek IVc).Etap 12: /W-3-,/4^Chloro-2V4''-fluorofenylo/naft- -l'-ylo/-prop-2-enal o temperaturze topnienia 143— 147°C (reakcja W; zwiazek IVd) Etap 13: Ester etylowy kwasu /E/-7-/4'-chloro-2- -^"fluorofenylo/naft-l^yloZ-S-hydroksy-S-okso- hept-6-enowego o temperaturze topnienia 87—89°C (reakcja A; zwiazek VIc).Etap 14: Ester etylowy kwasu erytro-/E/-7-/4'- -chloro-2V4"-fluorofenyloi/haft-l'-ylo/-3,5-dwu- hydroksyhept-6^enowego o temperaturze topnienia 121—124°C (proces a); zwiazek nr 6) 'Glówny produkt (erytro) jest mieszanina race- miczna, która mozna rozdzielic na dwa optycznie czynne czyste enancjomery, izomery 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny. Produkt treo o mniejszym znaczeniu jest mieszanina race- miczna, która mozna rozdzielic na izomery 3R, 5R i 3S, 5S, z których pierwszy jest korzystny. Stoso¬ wanie redukcji nie-stereoselektywnej powinno do¬ starczyc wszystkie cztery stereoizomery w przy¬ blizonej ilosci.Surowa mieszanina reakcyjna z etapu 14 rów¬ niez zawiera izomer treo.Przyklad V. Kwas' erytro-/E/-7w/4/-chloro-2';- -/4''-fluorofenylo/naft-l'-yla'-3,5-dwuhydroksy- hept-6-enowy i jego sól' sodowa zwiazki nr 7 i .8) Proces przebiega analogicznie do opisanego w przykladzie II, a jako substrat stosuje sie zwiazek nr 6. Temperatura topnienia soli wynosi 201— 204°C z rozkladem. Wolny kwas ma postac suro¬ wego oleju zawierajacego niewielka ilosc zwiazku treo.Glówny produkt (erytro) jest mieszanina race- miczna, która mozna rozdzielic na dwa optycznie, czynne czyste enancjomery, izomery 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny. Produkt treo o mniejszym znaczeniu jest równiez miesza¬ nina racemiczna, która mozna rozdzielic na dwa enancjomery 3R, 5R i 3S, 5S, z których pierwszy, jest korzystny.Przyklad VI. yE/-trans-6S-2'-,/2"-/4" '-fluoro- fenylo/inaift-l"-ylo]etenylo/4H-hydroksy-3,4,5,6,-te- trahydro-2H-piran-2-on (zwiazek nr 10) Etap 1: 2-/4'-fluorofenylo/-l-naftalenometanol (reakcja KK, zwiazek Lila). 75 g (1,94 mola) proszkowanego borowodorku so¬ du dodaje sie do mieszaniny 497 g (1,988-mola) al¬ dehydu 2-/4'-fluorofenylo-l-naftoesowego i 6,6 li- 14 594 26 trów absolutnego etanolu mieszanej w temperatu¬ rze 20—25°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej temperaturze przez 16 godzin, przepuszcza przez filtr prózniowy z 1 kg zelu krzemionkowego (EM- 5/ -60) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania krystalicznej pozostalosci. Staly produkt odsacza sie, i przemywa 100 ml'zimnego (0°C) chlorku metylenu i wprowadza do 1 litra , eteru etylowego. Nierozpuszczalna pozostalosc usu- 10 wa sie przez odsaczenie i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Ppzostalosc rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu i roz¬ twór chlodzi sie do temperatury 0°C, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 91—93°C. 15 Etap 2: l-Chlorometylo-2-/4'-fluorofenylo/nafta- len (reakcja LL; zwiazek Lilia) ,- Roztwór 45 g (0,378 mola) chlorku tionylu w 500 ml chlorku metylenu dodaje sie przez 20 minut do mieszaniny 237 g (0,94 mola) 2-/4'-fluorofenylo/-l- 20 -naftalenometanolu i 3 litrów chlorku metylenu« mieszanej w temperaturze 20—25°C w atmosferze azotu i mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tem¬ peraturze przez 16 godzin. Dodaje sie dodatkowe 25 g (0,31 mola) chlorku tionylu, mieszanina reak- 25 cyjna miesza sie' w temperaturze 20—25°C przez 2 godziny i chlodzi do temperatury 0°C. Ostroznie dodaje sie 1 litr 10°/a wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodu, oddziela warstwe organiczna i faze wodna ekstrahuje 500 ml chlorku metylenu. Dwie 30 fazy organiczne laczy sie, przemywa 1 litrem na¬ syconego wodnego roztworu chlarku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, przesacza przez 1- kg zelu krzemionkowego (EM-60) i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krystaliczny 53 produkt o temperaturze topnienia 93—95°C.Etap 3: chlorek U^-l^-fluorofenylol-l-naftaleny- lo/metylo]trójfen£lofosioniowy (reakcja NN; zwia¬ zek LIVa) Mieszanine 218 g (0,81 mola) l-chlorometylo-2-/4'- *o -fluorofenylo/naftalenu, 214 g (0,81 mola) trójfeny- lofosfiny i 4 litry toluenu ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 16 godzin, chlodzi, zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do okolo 1/3 poczatkowej ob- 45 jetosci, przesacza przez 1 kg zelu krzemionkowego (EM-60) i odparowuje do sucha pod zmniejszonym , cisnieniem. Do krystalicznej pozostalosci dodaje sie 500 ml bezwodnego eteru etylowego, mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i wytracony osad 50 odsacza sie,, przemywa dwukrotnie calkowita ilos¬ cia 500 ml bezwodnego eteru etylowego i suszy . ^ pod próznia w temperaturze 70°C przez 5 godzin, .otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 250°C w postaci bezbarwnej stalej substancji/ . 55 Etap. 4: M'-4/?R-;T,l'-dwumetyloetylo-dwufenylo- syliloksy/-6aS-/2V2'Mj4/f/-fluorofenylo]naft-l"- -ylo,/etenylo/-2-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran (reakcja OO; zwiazek LVIa) 115,6 ml 1,65M n-butylolitu/h-heksanu (0,191 mo- 60 la) dodaje sie przez 5 minut do mieszaniny 100 g (0,188 mola) zwiazku,LIVa w 1,5 litra suchego te- trahydrofuranu mieszanej w temperaturze —15°C w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze okolo 0°C przez 1- godzine i 65 chlodzi do temperatury —55°. Dodaje sie roztwór ¦\ v144 594 27 28 s 71,5 g (0,179 mola) zwiazku LVa o wzorze 55a w 600 ml suchego tetrahydrofuranu przez 20 minut utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej podczas dodawania —55° do —50°, a nastepnie po¬ zostawia sie mieszanine do powolnego ogrzania do temperatury 20—25°C przez 16 godzin utrzymu¬ je sie w atmosferze azotu." Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 0°C, przerywa 1 litrem nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i fil¬ truje przez Celit. Oddziela sie faze organiczna i faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 750 ml por¬ cjami eteru etylowego. Laczy sie trzy fazy orga¬ niczne, przemywa 1 litrem nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej. Olej rozpuszcza sie w 150 ml mieszaniny 2:1 obj. (obj. chlorku metylenu) n-heksanu i poddaje chromato¬ grafii na kolumnie wypelnionej 1 kg zelu krze¬ mionkowego i(EM-60), wykorzystujac taki sam roz¬ puszczalnik jako eluent. Frakcje zawierajace pro¬ dukt (co okreslono , metoda chromatografii cienko¬ warstwowej) laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac produkt w postaci gumowatej substancji [Ja]26D = +24,51° (CH2C12, c = 0,01)1.Etap 5: /EZ-^R-Zl^l^dwumetyloetylo-dwufenyló- syliloksy^GaS-ya^^^n^^fluorofenylolnaft-r^ylo/ /etenylo/-2-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran (reakcja PP; zwiazek LVIIa) Mieszanine 121 g (0,196 mola) zwiazek LVIa i 2 litry mieszaniny 3 :2": 4 objTbbj. kwasu octowego/ i/wody/terahydrofuranu ogrzewa sie do temperatury 65°C, mieszajac, mieszanie kontynuuje sie w tej temperaturze przez 16 godzin i chlodzi do tempe¬ ratury 20—25°C i dodaje 1,5 litra chlorku metyle¬ nu. Mieszajac i chlodzac mieszanine ostroznie prze¬ mywa sie nasyconym wodnym roztworem weglanu sodu, az do odczynu slabozasadowego. Faze orga¬ niczna oddziela sie, faze wodna ekstrahuje sie 1 litrem chlorku metylenu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sddu i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jasnobrazowy olej. Olej rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 1 :1 obj./obj. eteru eylowego/eteru naftowego i poddaje' chromatografii na kolumnie wypelnionej 1 kg zelu krzemionkowego (EM-60), wykorzystujac ten sam rozpuszczalnik jako eluent. Frakcje zawie¬ rajace produkt (okreslone przez chromatografie cienkowarstwowa) laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci gumowatej stalej substancji [ja]26D = +5,00° (CH2C12, c = 0,01).Etap 6: /E^-4^R-/l/,l'-dwumetyloetylo-dwufenylo- syliloksyA6«S-/2,-^/,-[4,"-fluorofenylo]naft-l"-ylo/ /etenylo/3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-on (reakcja QQ: zwiazek LVIIIa) Mieszanine 89 g (0,147 mola) zwiazku LVIIa 2 litry chlorku metylenu, 64 g (0,317 mola) chloro- bromianu pirydyny i 60 g sit molekularnych 3A miesza sie w temperaturze 20—25°C w atmosferze azotu przez 16 godzin i filtruje przez Celit i okolo 100 g obojetnego tlenku glinu. Celit i tlenek glinu przemywa sie kilkakrotnie i laczy przesacz i prze- mywki i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania oleju. Olej rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu i poddaje chromatografii na ko¬ lumnie wypelnionej 800 g zelu krzemionkowego 5 (EM-60), wykorzystujac chlorek metylenu jako elu¬ ent. Frakcje zawiefajace produkt, co okreslono metoda chromatografii cienkowarstwowej, laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci oleju i[|a]sD = 10 +12,32° (CH3OH, c = 0,0215).Etap 7: ,/E/-Trans-6S-/2/-/2//-[4"-flourofenylo]naft- -l"-ylo/-etenyla/-4R-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydropi- ran-2H-on (proces c; zwiazek nr 10) 15 26,3 ml (0,46 mola) kwasu octowego lodowatego dodaje sie mieszajac do mieszaniny 63 g (0,105 mo- ' la) zwiazku LVIIIa w 2,3 litra suchego tetrahydro¬ furanu mieszanej w temperaturze 20—25°C. Dodaje sie 425 ml IM fluorku tetra-n-butyloamoniowegoi/ 20 /tetrahydrofuranu (0,425 mola) i mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze 20—25°C przez 2 godziny. Dodaje sie 157 g stalego wodoroweglanu sodu i mieszanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut i filtruje przez 800 g zelu krzemionkowego 25 (EM-60). Zel krzemionkowy przemywa sie dwie¬ ma porcjami po 500 ml eteru etylowego i prze- L mywki laczy sie z przesaczem. Polaczone prze- mywki i przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 200 ml eteru ety- 30 lowego i chlodzi do temperatury 0°C. Woskowate krysztaly odsacza sie, przemywa dwiema porcjami po 100 ml eteru etylowego i rozpuszcza w 300 ml octanu etylu. Roztwór octanowy przemywa sie dwiema porcjami po 500 ml nasyconego, wodnego 35 roztworu wodoroweglanu sodu i jedna porcje na¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodii, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 1/3 objetos¬ ci poczatkowej. Dodaje sie 100 ml eteru etylowe- 40 go, mieszanine chlodzi do temperatury 0°C i otrzy¬ mana stala substancje odsacza sie i przemywa dwukrotnie eterem etylowym, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 184—186°C, M^d = = +44,31°, (CH2C12, c = 0,0058). 45 Przyklad VII. Sól sodowa kwasu erytro-ZE/^- -3R,5S-dwuhydroksy-7-/2'-,/4"-fluorofenylo/riaft-l'- -yloZ-hept-e-enowego (zwiazek nr 11) 5,06 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu 50 (5,06 moli) dodaje sie do roztworu 2,0 g (5,52 mmo- li) zwiazku nr 10 w 160 ml absolutnego etanolu i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20—25°C przez 2 godziny. Dodaje sie 50 g siarcza¬ nu sodu i mieszanine miesza sie przez 1 godzine" i filtruje. Sól przemywa sie trzy razy porcjami po 55 100 ml eteru etylowego i przemywki laczy sie z etanolowym przesaczem. Polaczone przemywki i przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i krystaliczna pozpstalosc rozpusz- . cza sie w chloroformie. Chloroform odparowuje 60 sie pod zmniejszonym cisnieniem, 300 ml ropy naf¬ towej odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i 300 ml eteru naftowego dodaje sie do pozo¬ stalosci i mieszanine miesza sie przez okolo 60 go¬ dzin. Staly produkt odsacza sie i przemywa dwu- 65 krotnie eterem naftowym. Produkt ma temperatu-144 594 29 30 re topnienia 215—220°C (z rozkladem), [a]26D = = +26,283° (CH3OH, c = 0,0047).Przyklad VIII. Ester etylowy kwasu erytro- -/EV-3,5-dwuhydroksy-7-/r-1/4"-fluorofenylo/-3'-^l"- -metyloetylo/naft-2'-yWhept-6-enowego (zwiazek nr 13) Etap 1: 1,3-dwumetoksynaftalen (reakcja BA; zwiazek CXVIa) Roztwór 32,1 g (0,801 mola) wodorotlenku sodu w 80,3 ml wody i 96 g (0,763 mola) siarczanu dwu- metylu dodaje sie równoczesnie przez 30—45 minut do 50 g (0,312 mola) 1,3-dwuhydroksynaftalenu w 250 ml absolutnego etanolu mieszanego w tempe¬ raturze —5° do —0°C, przy czym pierwszy dodaje sie nieznacznie szybciej niz ostatni. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie do stopniowego ogrzania do temperatury 20—25°C, mieszajac przez 16 godzin.Wiekszosc etanolu odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, dodaje sie wode i mieszanine ek¬ strahuje sie trzy razy eterem metyleno-t-butylo- wym. Ekstrakty laczy sie, przemywa 2N wodnym roztworem weglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania oleju. Olej poddaje sie wysokocisnieniowej cieklej chromato¬ grafii' w kolumnie wypelnionej zelem krzemionko¬ wym (urzadzenie Waters Prep-500) stosujac jako eluent mieszanine 5'°/o octanu etylu-n-heksan. Frak¬ cje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac produkt w postaci zóltego oleju.Etap 2: Kwas l,3-dwumetoksy-2-naftoesowy (re¬ akcja BC; zwiazek CXVIIa 62 ml 1,55M n-butylolitu/n-heksanu (96 mmoli) dodaje sie powoli do 15,04 g (80 mmoli) 1,3-dwu- metoksynaftalenu w 250 ml bezwodnego eteru ety¬ lowego mieszanego w temperaturze 0°C w atmo¬ sferze azotu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury 20—25°C i miesza sie w tej temperaturze przez 20 godzin, utrzymujac ja w atmosferze azotu. Nadmiar bezwodnego dwu¬ tlenku wegla barbotuje sie przez 30 minut. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20— 25°C przez 4 godziny, hartuje woda i ekstrahuje octanem etylu. Alkaliczna faze wodna zakwasza sie 2N kwasem solnym do pH 1—2 i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Ekstrakt octanowy suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha.Pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni otrzymu¬ jac produkt o temperaturze topnienia 119—123°C.Etap 3: chlorek l,3-dwumetoksy-2-naftoilu (re¬ akcja BD; zwiazek CXVIIIa) Proces jest analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, etap 1.Etap 4: N-l,l-dwumetylo-2-hydroksyetyloamid kwasu l,3-dwumetoksy-2-naftoesowego (reakcja BE; zwiazek CXIXa) Proces jest analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, etap 2.Etapy 5 i 6: 2-,/l',3'-dwumetoksynaft-2'-ylo/-4,4- -dwumetylo-2-oksazolina i jej chlorowodorek (re¬ akcje BF i BG, zwiazki CXXIa + chlorowodorek) Proces jest analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, etapy 3 i 4.Etap 7: 4,4-dwumetylo-2-^l'-y4"-fluoro£enylo/-3'- -metoksynaft-2'-ylo/-2-oksazolina (reakcja BH; zwiazek CXXIIa) Odczynnik Grignarda wytwarza sie przez wkrap- lanie 7,7 g (0,044 mola) p-bromofluorobenzenu do 5 mieszaniny 1,1 g (0,045 mola) wiórków magnezo¬ wych, jednego krysztalu jodu i 40 ml suchego te- trahydrófuranu mieszanego w temperaturze 65°C w atmosferze azotu, przy czym dodawanie prowa¬ dzi sie z szybkoscia dostateczna do utrzymania 10 mieszaniny we wrzeniu bez stosowania zewnetrz¬ nego ogrzewania. Po zakonczeniu dodawania (30— 45 minut) mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 1,5 godziny i chlodzi do otrzymania roztworu odczyn- 15 nika Grignarda. 18 ml IM roztworu odczynnika Grignarda powoli dodaje sie do 4,25 g (14,9 mmoli) zwiazku CXXIa w 80 ml suchego tetrahydrofuranu (destylowanego z sodu) mieszanego w temperaturze 20—25°C w at- 20 mosferze azotu i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20—25°C w atmosferze azotu przez 16 godzin, hartuje lodem i nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu i ekstrakty octanowe suszy sie 235 nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem, aby otrzymac produkt. Produkt zbiera sie przez filtra¬ cje, przemywa niewielka iloscia eteru etylowego, eteru naftowego i suszy pod wysoka próznia. Otrzy- 30 many produkt ma temperature topnienia 169—- 171°C.Etap 8: 4,4-dwumetylo-2-^l74"-fluorofenylo/-3'-/ /l"-metyloetylo/naft-2'-10/-2-oksazolina (reakcja BI; zwiazek CXXIVa) 35 13,25 ml 2M chlorku izopropylomagnezowego/ete- ru etylowego (26,5 mmoli) powoli dodaje, sie do 1,54 g (4,41 mmoli) zwiazku CXXIIa w 90 ml suchego tetrahydrofuranu (destylowanego znad sodu) i 22 ml suchego toluenu (wysuszonego nad sitami mo- 40 lekularnymi), mieszanego w temperaturze " 20— 25°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tem¬ peraturze przez 30 minut i w temperaturze 70— 80°C przez 18 godzin, po czym dodaje sie dodat¬ kowo 13.25 ml 2M chlorku izopropylomagnezowe- 45 go,/eteru etylowego (26,5 mmoli) i mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze 70—80°C przez dodatkowe 20 godzin, utrzymujac ja w atmosferze azotu. Mie¬ szanine reakcyjna hartuje sie lodem i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i ekstrahuje oc- 50 tanem etylu. Ekstrakt octanowy suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w chlorku metylenu i roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do 55 sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zywice rozpuszcza sie w okolo 10 ml chlorku me¬ tylenu, dodaje sie mala ilosc wegla drzewnego i roztwór saczy sie przez kolumne wypelniona zelem krzemionkowym wykorzystujac chlorek metylenu 60 jako eluent. Frakcje zawierajace produkt oznaczo¬ ne metoda chromatografii cienkowarstwowej laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac produkt w postacie bursztyno- wozielonej zywicy.« Etap 9: jodek 2-i/l'-/4/,-fluorofenylo/-3'-/r-mety-144 594 31 32 lo/naft-2'-ylo/-3,4,4-trójmetylo-2-oksazoliniowy (re¬ akcja R; zwiazek XXXIIIc) Proces przebiega analogicznie jak opisano w przykladzie I, etap 6. Otrzymany produkt ma tem¬ perature topnienia 233—243°C (z rozkladem). 5 Etap 10: Aldehyd W4-fluorofenylo/-3Vl'-m tylo- etylo/-2-naftoesowym (reakcja S, zwiazek IVe) 205 g (9,37 mmoli) borowodorku litu dodaje sie do 2,35 g (4,67 mmoli) zwiazku XXXIIIc miesza¬ nego w 105 ml suchego tetrahydrofuranu (destylo- io wanego znad sodu) i 42 ml absolutnego etanolu (wysuszonego nad sitami molekularnymi) w tem¬ peraturze —30°C w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze —40° do —30°C w atmosferze azotu przez 2 godziny, pozo- 15 stawia do ogrzania do temperatury 0—5°C i po¬ woli dodaje sie 62 ml 2n kwasu solnego. Mieszani¬ ne miesza «sie w temperaturze 70—80°C przez 2 godziny, chlodzi do 20—25°C, hartuje woda i cal- ~~ kowicie ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakt' ete- . 20 rowy przemywa sie nasyconym wodnym roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie. na pro¬ szek z eterem, a nastepnie z eterem naftowym. 25 Nierozpuszczalne stale , substancje usuwa sie przez filtracje, a przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy pro¬ dukt o temperaturze topnienia 80—90°C w postaci jasnopomaranczowo-zóltej substancji. 30 Etap 11: /E/-3t/1V4''-fluorofenylo/-3Wl"-metylo- J etylo/naft-2'-ylo/prop-2-enal (reakcja W; zwiazek IVF)i Proces przebiega analogicznie do opisanego w przykladzie I, etap 8. Produktem jest zwiazek o 35 temperaturze topnienia* 102—105°C. ._ Etap 12: ester etylowy kwasu /E/-7-/lV4"-fluoro- fenylo/-3/-/l"-metyloetylo/naft-l-ylo/-5-hydroksy- -3-oksohept-6-enowego (reakcja A; zwiazek- VId) Proces przebiega analogicznie do opisanego w 40 przykladzie I, etap 9. Produktem jest zwiazek o temperaturze topnienia 73—76°C.Etap 13: ester etylowy kwasu /E/-3,5-dwuhydro- ksy-7VIV4"-fluorofenylo/-3'-/l"-metyloetylo/haftn -2'-ylo/hept-6cenowego (proces a; zwiazek nr 13) 45 Proces przebiega analogicznie do ppisanego w przykladzie I etap 10. Produktem jest zólta gu¬ mowata pianka\ Glówny produkt (erytro) jest mieszanina race- miczna, która mozna rozdzielic na dwa optycznie 50 czynne czyste enancjomery, izomery 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny. Mniej waz¬ ny produkt treo (okolo 8%) jest mieszanina' race- miczna, która mozna rozdzielac na izomery 3R, 5R i- 3S, 5S, z których pierwszy jest korzystny. Stoso- 55 wanie' nie-stereoseleklywnej redukcji pozwala na otrzymanie wszystkich czterech izomerów w pra¬ wie równych ilosciach.Przyklad IX. Kwas erytro-/K/-3,5-dwuhydro- ksy-7-/l/-/4'/-fluoro£enylo/-3/-a"-metyloetylo,/haft- 60 -2'-ylo/hept-6-enowy i jego sól sodowa (zwiazek nr 14 ykwas/ i 15 feólf) Proces przebiega analogicznie do opisanego w przykladzie II (bez wyodrebniania soli sodowej sta¬ nowiacej ' produkt posredni). . -' 05 Glówny produkt (erytro) jest mieszanina race- miczna, która mozna rozdzielic na dwa optycznie czynne czyste enancjomery, izomer 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny. Mniej wazny produkt (treo) równiez stanowi mieszanin^ race- miczna, która mozna rozdzielac na dwa enancjo¬ mery 3R, 5R i 3S, 5S, z których pierwszy jest ko¬ rzystny.Przyklad X. Sól sodowa kwasu erytro-/EA- -3,5-dwuhydroksy-7VlV4"-fluorofenylo/-3'-/l"- -metyloetylo/-naft-2-ylo/hept-6-enowego (zwiazek nr 15) 0,19 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku so¬ du dodaje sie do 80 mg (0,2 mmola) zwiazku nr 16 w 5 ml absolutnego etanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20—25°C przez 1 godzi¬ ne i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie, otrzymany roztwór suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni do otrzymania produktu w postaci jasnozóltej pianki. , Glówny produkt erytro stanowi mieszanine race- miczna, któraN mozna rozdzielac na dwa enancjo¬ mery 3R, 5S i 3S, 5R, a!których pierwszy jest ko¬ rzystny. Obok produktu glównego obecna jest nie¬ wielka ilosc mieszaniny racemicznej treo, która równiez mozna rozdzielic na enancjomery 3R, 5R i 3S, 5S, z których pierwszy jest korzystny.Przyklad XI. Ester etylowy kwasu erytro- -/E/3,5-dwuhydroksy-7-/l'V4"-fluoro£enylo/-3'-me- tylonaft-2'-ylo/-hept-6^enowego (zwiazek nr 17) 4 Etap 1/2: Kwas l-metoksy-2-naftoesowy (zwiazek nr XXIIIb) Kwas l-Hydroks^-2-naftoesowy poddaje sie dwumetylowaniu zasadniczo jak opisano w przy¬ kladzie *IV, etap 2 i. otrzymany ester metylowy kwasu l-metoksy-2-naftoesbwego hjftjrolizuje sie w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymany pro¬ dukt ma temeprature topnienia 126—128°C.Etapy 3 do 7: 4,4-dwumetylo-2Vl'-/4"-fluorofe- nyla/naft-2'-ylo/-2-oksazolina (reakcja M—Q; zwia- sek XXXIIc) Proces przebiega analogicznie do opisanego w przykladzie I, etapy 1 do 5. Produkt otrzymany w etapie 4 ma temperature topnienia 95-«-970C, produkt otrzymany w etapie 6 ma temperature topnienia 75—78°C, a produkt otrzymany w etapie 7, który stanowi zwiazek XXXIIc ma temperatu¬ re topnienia 96—98°C.Etap 8: 4,4-dwumetylo-2Vl'-/<4"-fluorofenylo/-3'- -metylO'naft-2'-ylo/-2-oksazolina (reakcja CA; zwiazek XXXIId) 16,16 ml 1,7M n-butylolitu/h-heksanu (27,5 mmo¬ li) wkrapla sie do 7,9 g (24,8 mmoli) zwiazku XXXIIc w 185 ml bezwodnego eteru etylowego mieszanego w temperaturze 0°C w atmosferze azo¬ tu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze 0°C przez 30 minut, dodaje sie 3,9 g (27,5 mmoli) jodku metylu i mieszarfine pozostawia sie do ogrzania do temperatury 20—25°C i miesza sie w tej temperaturze przez 20 godzin, utrzymujac ja w atmosferze azotu. Dodaje sie nasycony wodny roztwór chlorku sodu i eter etylowy. Faze eterowa oddziela sie, suszy nad bezwodnym siarczanem so-33 144 594 34 dii i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, az do pojawienia sie zmetnienia i dodaje sie eter naf¬ towy. Osad przemywa sie eterem naftowym i suszy w wysokiej prózni otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 125—129°C.Etapy 9 do 13: Ester etylowa kwasu erytro-/E/- -3,5-dwuhydroksy-7-/lV4"-fluorofenylo/-3'-metylo- naft-2'-ylo/hepit-6-enoweigó (zwiazek nr 17) Proces przebiega analogicznie jak opisano w przykladzie I, etap 6, w przykladzie VIII, etap 10 i w przykladzie I etapy 8 do 10. Powstaja naste¬ pujace produkty: w etapie 10 produkt o temperaturze topnienia 115—118°C, wyodrebniony z pierwszej reakcji; w etapie 10 produkt o temperaturze topnienia 104—107°C z drugiej reakcji; w etapie 11 produkt o temperaturze topnienia 143—147°C; w etapie 12 produkt o temperaturze topnienia 89—92°C; w etapie 13 produkt stanowiacy zwiazek nr 17 o temperaturze topnienia 121—124°C.Produkt stanowiacy erytro mieszanine racemicz- na mozna rozdzielic na dwa optycznie czynne enancjomery, izomery 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny. Produkt zawiera niewiel¬ ka ilosc (mniej' niz okolo 5%) odpowiedniego zwiazku treo, który jest mieszanina racemiczna, która mozna rozdzielic na izomery 3R, 5R i 3S, 5S, z których pierwszy jest korzystny. Stosowanie nie- stereoiselektywnej redukcji pozwala otrzymac wszystkie cztery izomery w prawie równej ilosci.Przyklad XII. Sól sodowa kwasu erytro-?E/- -3,5-dwuhdroksy-7VlV4"-fluorofienylo/-3metylo- naft-2'-ylo-6nenowego (zwiazek nr 18) Proces przebiega analogicznie do opisanego w przykladzie II z wyódrebnieruem soli sodowej o temperaturze topnienia 222—226°C .(z rozkladem).Skladnik erytro produktu, który stanowi miesza¬ nine racemiczna, mozna rozdzielic, na dwa optycz¬ nie czynne czyste enancjomery, izomery 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny. Produkt zawiera niewielka iloac (mniej niz okolo 5%) od¬ powiedniego zwiazku treo, który równiez stanowi mieszanine racemiczna, która mozna rozdzielic na enancjomery 3R, 5R i 3S, 5S, z których pierwszy jest korzystny.Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu erytro- -/E/-3,5-dwuhydroksy-7-/3'-etylo-l/H/4"-fluorofeny- lo/haft-2'-ylo/-hept-6-enowego (zwiazek nr 19) Etap 1: 2n/3/-etylo-r-/4"-fluorofenyloAiaft-2'-ylo/- -4,4-dwumetylo-2-oksazolina (reakcja CB; zwiazek XXXIIe) Proces przebiega analogicznie do opisanego w przykladzie XI, etap 8 z tym, ze wychodzi sie ze zwiazku XXXIId. Otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze topnienia ,106—109°C.Etapy 2 do 6: Ester etylowy kwasu erytro-ZE/- -3,5dwuhydroksy-7V3'-etylo-l'-/4''-fluorofenylo/ /naft-2'-ylo/hept-6-enowego (zwiazek nr 19) Proces przebiega analogicznie do opisanego w przy¬ kladzie I, etapy 1 do 5. Produkt otrzymany w etapie 4 ma temperature, topnienia 95—97°C/ produkt otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 200GC (z rozkladem). W etapie 5 otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 92—98°C, a w etapie 6 otrzymuje sie produkt stanowiacy* zwiazek nr 19 o temperaturze topnienia 101—106°C. 5 Glówny skladnik produktu, mieszanine racemicz¬ na erytro, mozna rozdzielic na dwa optycznie czyn¬ ne czyste enancjomery izomery 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny. Stosowanie nie- stereoselektywnej redukcji dostarcza wszystkich 10 czterech izomerów ,w zblizonych ilosciach.Przyklad XIV. Kwas erytro-/E/-3,5-dwuhydro- ksy-7-/3/-etylo-l'-;/4"-fluorofenyloyhaft-2/-ylo/hept-6- ^ -enowy i jego sól sodowa /zwiazek nr 20 i 21/ Proces przebiega analogicznie do opisanego w 15 przykladzie II bez wyodrebniania posredniej soli sodowej. Izomery .rozdziela sie sposobem opisanym w przykladzie XII.Przyklad lXV. Sól sodowa kwasu erytro-/E/^ -8,5-dwuhydroksy-7-1/3/-etylo-l'-/4"-fluorofenylo/ 20 / • /naft-2 -ylo/hept-6-enowego /zwiazek nr 21A Proces przebiega analogicznie do opisanego w przykladzie X. Wychodzi sie ze zwiazku nr 22.Glówny skladnik produktu stanowi mieszanine racemiczna erytro, która mozna rozdzielic na dwa enancjomery 3ft, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny. Produkt zawiera niewielka - ilosc odpowiedniej mieszaniny raeemicznej treo, która mozna rozdzielic na enancjomery 3R, 5R i 3S, 5S, z których pierwszy jest korzystny.W wyzej opisany sposób mozna tez wytworzyc zwiazki zebrane w tablicach, 1—4, przy czym ta¬ blica 1 przedstawia zwiazki z grup lAal — IAa3, tablica 2 przedstawia zwiazki z grup IAb3, tablica 35 v3 przedstawia zwiazki z grup IBal — IBa3, a ta¬ blica 4 przedstawia zwiazki z grup IBbl — IBb3.W tablicach 1 i 3, E oznacza erytro-racemat /dwa stereoizomery, jesli nie podano inaczej/.W tablicach 2 i 4, cis i trans odnosza sie do ^ wzglednej pozycji grupy Re w pozycji 4 i atomu wodoru w pozycji 6 pierscienia' laktonowegó 7ra- cematy/, jesli nie podano inaczej/.Glówny skladnik kazdego ze zwiazków 23—25, 49, 50, jest mieszanina racemiczna erytro, która 45 mozna rozdzielic na dwa enancjomery, izomery 3R,5R i 3S,5S. Skladnik o mniejszym znaczeniu /zwykle w ilosci okolo 1-—15l0/oi/ kazdego ze zwiaz¬ ków jest odpowiednia mieszanina racemiczna treo, która mozfia oddzielic i rozdzielic z wytworzeniem1 50 t izomerów 3R,5S i 3S,5R. Jednakze jezeli bedzie sie stosowac proces niestereoselektywny w procesie do redukcji grupy 3-okso do grupy 3-hydroksy, po¬ wstanie mieszanina nadajaca sie do rozdzielania zawierajaca zblizone ilosci czterech stereoizomerów. 55 Korzystne sa izomery 3R,5R i 3R,5S i mieszaniny racemiczne zawierajace te skladniki, a mianowicie mieszaniny racemiczne 3R,5R—3S,5S i 3R,5S—3S,5R, korzystnie z izomerem 3R,5R i mieszanina race¬ miczna 3R,5R—3S,5S. w Glównym skladnikiem kazdego ze zwiazków 47, 48, 51—53, 68—69, 93—97 jest mieszanina racemicz¬ na erytro, która mozna rozdzielic na dwa optycz¬ nie czynne czyste enancoomery, a mianowicie izo¬ mery 3R,5S i 3S,5R. Skladnikiem o mniejszym zna- 65 czeniu jest odpowiednia mieszanina .racemiczna144 594 36 O co 114—11 CC o •N O O 7 co -^ T3 cC 3 N O O o co 7 o H 0 7 i—i co 1—1 CD r—) O :lad/ X N O ¦C O O 7 i—i o co "S, Ti jeC 3 N O "^ O O co 7 m CS] S W) CC X cc 'a Ol cc $H OT CC NMR n NMR n o co i-H 1 i-H CO i-H -^ Ti jeC 3 N o u O CO co 7 CO CO O CD O i-H 1 i-H O i-H i-H O Ti CC r»H X N o 0 o co A cC o O O 7 o 00 i-H cC X $H cC 'o* 'cc OT 0? i-H O o O CO A olej 190°/rozklad/ CC o •s.T3 cC ianka 0° /rozk] stala p: 225—23 0) s o W 'o W Jh cC g 55 lO ffiffiffiKffiffiKffiKffiMWWWffiWffiffiffiffiKWpHpHWW NNNNNNNMHHHNWNNNNN o II o u li o i o o II o o o li NNNMNNNn NNNHHHHMMW EEKEEEEEEKKEpH^EffiEEEEEEEEWE -L-L-L-L-L-L-LJ, ' i i i i i i KEEEEEEKEEWEWEWElilEEWEE EEKEEEEEEEEKEEEKEKEEEK o o g .y .y 9 u y u u u o o u x .^ .^ o o u o u H N N M (O t»37 144 594 Tablica 2 38 Zwia¬ zek nr 1 4 H 9 4-C1 10 H Hi 2 16 3-iC3H7 22 3-C2H5 54 H 62 H 63 H 64 H 65 H - R2 3 H H H H H H H H H H l R3 4 H H H H H H H H H H R4 5 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F H5a 6 H H H • H H H H H H H Pozycja grupy feny lowej z podstawni¬ kiem R4 7 2 2 2 1 1 2 2 2 1 3 -X- 8 /E/CH=CH i a » » -CH2CH2- /E/CH=CH a -CH2CH2- /E/CH=CH Pozy¬ cja grupy -X-Z 9 1 1 1 2 2 1 1 1 2 2 Re 10 H H H H H H H H H H Izomer 11 trans trans trans /6S, 4R/ .n trans trans trans cis mieszanina 53'% cis 47% trans trans trans temp. top. 12 152—154° nie wykry¬ walny cis 153—156° 131—134° 184—186° pianka 118—122° stala pianka 143—146° 134—137° olej stala pianka Tablica 3 Zwia¬ zek Bi R4 R5a Pozycja grupy feny- lowej u R4 -X- Pozycja grupy -X-Z R» R7 Izomer t. top.H 4-F H 68 69 95 96 97 H H H H H 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F H H H H H 2 2 3 3 3 /E/CH = CH H C2H5 E guma 1 1 2 2 2 H H H H H C2H5 Na C2H5 H Na E * E E E E guma 220—225° /rozklad/ guma stala pianka 215—230° /rozklad/ Tablica 4 Zwiazek R4 Rs R5a Pozycja grupy feny- lowej z R4 -X- Poz^cja grupy -X-Z Re Izomer temp. top. 98 109 110 H H H 4-F 4-F 4-F H H H 2 3 2 -CH2CH2- /E/CH=CH a 1 2 1 H H H trans trans trans 188—191° stala pianka 168—172° treo, która mozna oddzielic i rozdzielic z wytwo¬ rzeniem izomerów 3R,5R i 3S,5S. Jednakze jezeli proces niestereoselektywny bedzie wykorzystany w procesie Jaj do redukcji grupy 3-okso do grupy 3-hydroksy, powstanie nadajaca sie do rozdzielenia mieszanina zawierajaca zblizone ilosci czterech ste i mieszaniny racemiczne zawierajace te izomery, a mianowicie 3R,5R—3S,5S i 3R,5S—3S,5R a zwlasz¬ cza izomer 3R,5S i mieszanina racemiczna 3R,5S— 3S,5R.Glównym skladnikiem kazdego ze zwiazków 54, 64 i 98 jest mieszanina racemiczna trans, która reoizomerów. Korzystne sa izomery 3R,5R i 3R,5S 65 mozna rozdzielic na dwa optycznie czynne enancjo-mery, a mianowicie izomery 4R,6R i 4S,6S. Sklad¬ nikiem o mniejszym znaczeniu i/zwykle wystepuja¬ cym" w ilosci 1—15°/o/ dla kazdego przykladu jest odpowiednia mieszanina racemiczna cis, która mo¬ zna oddzielic i rozdzielic z wytworzeniem izome¬ rów 4R,6S i 4S,6R. Stosowanie w procesie /e/ mie¬ szaniny zawierajacej zblizona ilosc czterech stereo- izomerycznych kwasów karboksylowych prowadzi . do otrzymania mieszaniny zawierajacej zblizone ilosci czterech stereoizomerycznych laktonów. Ko- .rzystne sa izomery 4R,6S i 4R,6R i mieszanina ra¬ cemiczna zawierajaca te skladniki, a zwlaszcza izomer 4R,6R i mieszanina racemiczna 4R,6R— 4S,6S.Glównym skladnikiem kazdego ze zwiazków 65, 109 i 110 jest mieszanina racemiczna trans, która mozna rozdzielic na dwa optycznie czynne enan- cjomery, a mianowicie izomery 4R,6S i 4S,6R., Skladnikiem o mniejszym znaczeniu /zwykle okolo 1—15*/oi/ dla kazdego przekladu jest odpowiednia mieszanina racemiczna cis, która mozna oddzielic i rozdzielic, otrzymujac izomery 4R,6R i 4S,6S. Sto¬ sowanie w procesie /e/ mieszaniny zawierajacej zblizone ilosci czterech stereoizomerycznych kwa¬ sów karboksylowych prowadzi do otrzymania mie¬ szaniny zawierajacej zblizone ilosci czterech ste¬ reoizomerycznych laktonów, jak w zwiazku 63.Korzystne sa izomery 4R,6R i 4R,6S i zawierajaca je mieszanina, a zwlaszcza izomer 4R,6S i miesza¬ nina racemiczna 4R,6S—4S,6R.Glównym skladnikiem zwiazku 62 jest miesza¬ nina racemiczna cis, która mozna rozdzielic na dwa optycznie czynne czyste enancjomery, a mia¬ nowicie izomery 4R,6R i 4S,6S. Skladnik o mniej¬ szym znaczeniu /zwykle w ilosci okolo 1—15tyo/ dla kazdego przykladu jest odpowiednia mieszanina ra¬ cemiczna trans, która mozna oddzielic i rozdzielic otrzymujac izomery 4R,6S i 4S,6R. Korzystnymi izomerami sa te, które podano, w poprzednim pa¬ ragrafie.Kazdy ze zwiazków w przykladach, w którym R7 oznacza kation mozna przeksztalcic w odpo¬ wiadajacy mu wolny kwas i w odpowiedni zwia¬ zek, w którym R7 oznacza grupe inna niz M za pomoca konwencjonalnych srodków.W przykladach okreslenie ^cisnienie zmniejszo¬ ne" oznacza cisnienie uzyskane za pomoca pompki wodnej. Ponadto, gdy nie jest wymieniony zaden rozpuszczalnik w ^polaczeniu z roztworem, roz¬ puszczalnikiem jest woda. Wszystkie mieszaniny rozpuszczalników sa objetosciowe.Nastepujace dane otrzymano dla opisanych w przykladach zwiazków. Jesli nie podano inaczej wyniki widma NMR mierzono przy 200 mHz. Prze-. suniecia sa w ppm wzgledem tetrametylosilanu.Stosowane skróty: s d dd t q m br = singlet _= dublet = dublet dubletu = triplet = kwartet' = multiplet — szerokie 1594 40 bm = szeroki multiplet bs = szeroki singlet Zwiazek 5 2. CDC13: /90 mHz/; 1,59 /m, 2H/, 2,53 /d, 2H, J = 2,5 Hz/, 4,24 /m, 1H/, 4,52 An, 1H/, 5,62 /m, 1H/, 6,83 /ni, 1H/, 7,23' Im, 7H/, 7,79 An, 2H/, 8,13 An, 1HA 5. CDC13: 1,23 /t. 3H, J = 1,5 Hz/, 1,42 /m, 6H/, 10 1,8 /m, 2H/, 2,4 /m, 2H/, 2,8 An, 4H/1, 3,12 An, 2H/, 3,78 /m, 2H/, 4,16 /q, 2H, J = 1,5 Hz/, 7,15 /m, ' 4H/,' 7,52 /m, 1H/, 7,82 /m, 1H/. 12. CDC13: 1,28 /t, 3H, J = 1,5 Hz/, 1,6 An, 2H/, 2,43 /m, 2H/, 2,95 /br, 2H/, 4,2 /q, 2H, J = 1,5 15 Hz/, 4,2 /br, 1H/, 4,51 /br, 1H/, 5,65 An, 1H/, 6,9 /dd, 1H, J = 3 i 3 Hz/, 7,07 /t, 2H, J = 1,5 Hz/- 7,4 /m, 5H/, 7,82 /m, 2H/, 8,17 An, 1H7. T 13. CDCI3: 1,31 An, UH/, 2,41 An, 2H/, 2,88 /s, 1H/, 3,32 /m„ 1H/, 3,61 /s, 1H/, 4,09 /m, 1H/, 4,19 /q, 20 2H, J = 1 Hz/, 4,33 An, iH/, 5,28 An, 1H/, 6,54 /d, IH, J = 2Hz/, 7,23 /m, 7H/, 7,77 /m, 2H/. 14. CDG13: 1,3 An, 8H/, 2,49 M, 2H/, 3,3 /m, IH/, 3,57 /bm, IH/, 4,12 /bm, 2H/, 4,36 An, IH/, 5,3 /dd, IH, J = 1,5 Hz/, 6,56 /d, IH, J = 3 Hz/, 7,25, An, 25 8H/, 7,78 /m, 2H/. 15. D20: 0,9 /m, 7H/, 1,27 An, IH/, 2,03 /m, 2H/, 3,0 /m, IH/, 3,43 /m, IH/, 3,97 An, IH/, 4,9 An, IH/, 6,29 /d, IH, J = 2 Hz/, 6,72 /m, 7H/, 7,26 /m, 2HA 30 16, CDCI3: 1,3 An, 6H/, 1,45 Jbm, 2H/, 1,82 /bs, IH/, 2,61 An, 2H/, 3,3 Im, IH/, 4,12 /ni, IH/, 5,1 An, IH/, 5,31 /dd, IH, J = 1Hz/, 6,64 M, IH, J = 2,5Hz/, 7,25 An, 7H/, 7,78 Im, 2H/. 18. CD3SOCi3: 1,1 /m, 2H/, 1,85 An, 2H/, 2,5 /s, 35 3H/, 3,5 /m, IH/, 4,1 /m, IH/, 5,4 /q, IH, , J = 1,25 Hz/, 6,3 /d, IH, J = 3,5 ftz/, 7,3 An, 7H/, 7,83 /m, 2H/.. ' 21. CDCI3 + CD3OD: 1,25 /m, 2H/, 1,35 /t, 3H, J = 5Hz/, 2,25 /m, 2H/, 2,89 Aj, 2H, J = 1,5Hz/, 40 3,88 An, IH/, 4,27 /m, IH/, 5,39 /q, IH, J = 1,5Hz/, 6,52 /d, IH, J = 3Hz/, 7,25 An,* 5H/, 7,72 An, 4H/. 23. CDC13: 1,29 /t,'3H, J ==- 1,5Hz/, 1,80 An, 4H/, 2,43 /m, 2H/, 3,13 /m, 2H/, 3,92 An, 2H/, 4,20 /q, 2H, J = 1,5Hz/, 7,25 /m, 5H/, 7,56 /t, 2H, J = 45 1,5Hz/, 7,75 /d, IH, J = 5Hz/, 7,90 /d, IH, J = 1,5Hz/, 8,17 Im, IH/. 25. CDCI3: 1,45 /m, 2H/, 1,80 An, 2H/, 2,45 /m, 2H/, 3,10 /m, 2H/, 3,95 /bm, 2H/, 7,6 /bm, 10HA 47. CDC18: 1^6 /t, 3H, J = 1,5Hz/, 1,75 ,/m; 2H/, 50 2,49 Id, 2H, J = 1,33Hz/, 3,13 /d, IH, J = 0,5Hz/, 3,66 /d, IH, J = 0,5Hz/, 4,17 /q, 2H, J = 1,5Hz/, 4,25 An, IH/, 4,45 /m/ IH/, 6,23 /dd, IH, J = 1,5 i 2Hz/, 6,47 Id, IH, J = 3,5Hz/, 7,25 /an, 4H/, 7,4 An, 3H/, 7,8 Im, 3H/. 55 49. CDCI3: 1,23 /t, 3H, J = l^Hz/, 1,40 An, 2H/M 1,65 /m, 2H/, 2,41 /d, 2H, J = l^Hz/, 2,60 An, 2H/, 3,25 /d, IH, J = 0,5Hz/, 3,70 M, IH, J = 0,5Hz/, 3,75 Im, IH/, 4,15 /q, 2H, J = 5iHz/, 4,2 An, IH/, 7,3 /m, 8H/, 7,83 /m, 2H7. 60 51. CDC13: 1,27 /t, 3H, J = 1,5Hz/, 1,72 An, 2H/, 2,5 /d, 2H, J = 1,5Hz/, 3,22 /s, IH/, 3,69 /s, IH/, 4,15 /q, 2H, J = 1,5 Hz/, 4,27 /m, IH/, 4,51 /m, IH/, 6,22 /dd, IH, J - 3 i 1,5Hz/, 6,61 /d, IH, J = 3Hz/, 7,11 /t, 2H, J = 2Hz/, 7,38 An, 4H/, 7,67 , « /s, IH/, 7,78 /m, 2H/, 7,97 /s, 1H7.144 594 41 52. CDC13: 1,73 Ari, 2H/, 2,55 /d, 2H, J = 1,5Hz/, 109. 4,3 Im, 1H/, 4,5 /m, 1H/, 6,2 /dd, 1H, J = 3 i 1,5 5,22 Hz/, 6,6 /d, 1H, J = 3Hz/, 7,1 /m, 2H/, 7,4 Im, 1H, 4H/, 7,66 /s, 1H/; 7,78 /m, 2H/, 7,97 /s, 1H/. 54. CDG13: 1,82 Im, 4H/, 2,67 /m, 2H/, 3,05 /m, 1H/, 5 3,26 Im, 1H/, 4,32 /m, 1H/, 4,61 2H/,x7,28 /m, 3H/, 7,51 Im, 2H/, 1,5Hz/, 7,86 /m, 1H/, 8,11 /d, 1H, 64i CDC13: 1,7 An, 2H/, 1,7 /m, 2,7 /m, 2H/, 2,7 Im, 2H/, 4,35 /m, 7,3 Im, 8H/, 7,85 /d, 2HA 65. CDC13: 2,0 im, 2H/, 2,71 /m, 2H/, 4,41 An, 1H/, 5,29 /m, 1H/, 6,23 /dd, 1H, J = 3 i 1,5Hz/, 6,7 /d, 1H, J = 3Hz/, 7,13 An,' 2H/, 7,41 /m, 4H/, 7,68 /sj 1H/, 7,79 /m, 2H/, 7,98 /s, 1H/. 68. CDC13: 1,3 /t, 3H, J = 1,5Hz/, 1,75 2,43 Im, 2H/, 2,78 Im, 4H/, 4,18 ,/m, 3H/, Im, 1H/, 7,10 Im, 7,72 /d, 1H, J = J = 1,5Hz/. 2*H/, 1,75 /s, 1H/, 4,56 /m, 1H/, 1H/, 10 15 1H/, 5,25 /dd, 1H, J = 3 i 1,5Hz/, 6,5 id, 3Hz/, 7,02 An, 3H/, 7,22 Im, 3HA 95. CDCI3: 1,24 7t, 3H, J = 1,5Hz/, 1,76 2.5 /m, 2H/, 2,8 Im, 4H/, 4,17 /m, 3H/, 4,14 6.06 /dd, 1H, J = 3 i 1,5Hz/, 6,5 /d, 1H, J 7,1 Im, 6H/. 96. CDC13: 1,83 Im, 6H/, 2,69 An: 4,43 Im, 1H/, 6,06 /m, 1H/, 6,52 6H/. /m, 6H/, 4,37 fm, 1H, J = An, 6H/, 20 im, 1H/, = 3HzA 6H/, 4,26 /m, 1H/, Im, 1H/, 7,12 /m, 25 42 CDC13: 1,96 /m, 6H/, 2,73 m, Im, 1H/, 6,1 /dd, 1H, J = 3 J = 3Hz/, 7,17 Im, 6H/. 6H/, 4,4 An, 1H/, i 1,5Hz/, 6,57 /d, Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,5-dwuhyo^roksywalerianowego o Wzorze 1, w któ¬ rym obydwie grupy Ro tworza razem rodnik o wzorze 7 albo grupe -/CH2/4, gdzie R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, Rj oznacza wodór, grupe Ci_6-alkilowa lub atom chloru, R4 oznacza atom fluoru, R5 oznacza wodór, R5a oznacza wodór, X oznacza grupe -/CH2/n- lub grupe o wzorze 8, przy czym n oznacza 0, 1, 2 lub 3, a obydwa symbole q oznaczaja 0 albo jeden z nich oznacza 0, a drugi oznacza 1, Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym R6 oznacza wodór, przy czym ugrupowanie -X-Z oraz grupa fenylowa zawierajaca podstawnik R4 sa w polozeniu orto w stosunku do siebie, w posta¬ ci wolnego kwasu albo" w postaci soli, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze 1 w po¬ staci estru lub laktonu, i otrzymane zwiazki wy¬ odrebnia sie w postaci wolnego kwasu lub w po¬ staci soli.X-Z R= wzcte 1 5 * 3I62 1 CH-CH2-C-CH2-COOH OH OH WZdR 2 X-Z R6a «6 -CH-CH2-C-CK2-C00R7 OH OH WZCfR 2a -CH <_ I |XP6 WZÓR 2b\ 144 594 £H2OH— BR) LII' X yo liii LV LVI LIV jako LVI ? lecz on=OH - LVII Jako LVI —*»eczon=0 3) lvih redukcja IV jako typ XXXIV a! bo z XCHO za¬ stapionym' przez.C1_3alkÓC- ~ ?CH3COR6aXI OH X-CH-CHr< ¦^R6a © *(S$ xn lub R-15COY *IV ^15C0)20 XIII ?1S c=o X-CH-CH2-C-R6a ©-,,, XV 1. CH3CO0Ru XVI (VII CH3COCH2COORu V X-CH-CH2-C-CH2-C00RU BR) OH I! O VII {proces JJ daje zwiazki VI. gdzje Ro + Ro= ICH2)^ . X -etylen, propylen/L ) (JJ) OH O Xa-CH-Ol2-C-CH2-C00Ru XLIX SCHEMAT 1 j@ do(FF analogicznie do ~A)do(CC) @do(fi) analogicznie do144 594 X-CH-CH2-C-CH2-COORi/t i 1 II V OH 0 WZdR 3 OH j X--CH-CH?-C- CM-,- COORi / (BR) ° «6a C=0 "8 7 6 5"] R2 R3 WZ0R 7 R15 WZCfR 4 H OPrp H-r=^o ,C6H5 WZÓR 5 H^r in c6h5 OCH^O-^oCH3 WZdR 6 H\ ^(CH2JQ- —(CH2)q XH WZCfR 8 H \ c=c; kh WZdR 9 -CH2 H WZdR 10 H\ .CH- C= C ' ' H WZdR 11 H — CHf XH WZdR 12 Ro.Ro X *5a R5 R1 RA WZdR i5 c=c < ^H WZdR 13 H 5 k 3| 2 1 CH-CH2- C- CH2- COOR7' A,H C6H5 O-Si-t-C^Hg OH H C6Hr on WZdR 15 WZdR U144 594 }^POq^DMF|^YN © 6 cxxx CXXIX 'om3 xxm S0V2 XXIV lub Y-COOO-Y XXV Rl=3-CH3 (typCXXVI) R1=3-C2H5(typCXXVni pierscien oksozoliny wpozycji 2J R^ 1 feryl w pozycji 1 ca^HCOlaJ^a^CH XXV7 QH ¦OpY 'CH3 *1 HOH2C xxvn H3C R5o Ro R1 xxvin «1 xxx (g) cxv .OH ^1 (CH3)2SO<, ©We* xxxn R^ =Ci_5alkil w pozycji 31R13) pierscien oksozoliny w pozycji 2 R^ I fany! w pozycji 1 typ CXXXV CH3J nb— Rj3MgY CXXm M2*CH Ro. °CH3 Re &^311V?"S-vC»™*^_ * cxvn ^ cxvm ^ c*ix rJUUch3" A. cxvm p J SCHEMAT 3 ^ 2.CH3J dtoCXXVI C§) powtarza CA ^ dla cxxvn *° cxxv [X=wiqzc [jako typ I.v *n;e xxxvi': H3CvJ!3 CXXU J t XXXI (BF) SOY2 XXIV^ ^OC^^ ~(Sg) M2®0He * RoAAoch3 v-/ cxxi Ac skA.-**^ (CV) t! JJCSfc HwH HgOAc rH tai) h \.oaa3 AC[ (cvi) "C 2i'' A-VN ? 0C3 l j ' Ó,l„6cH3 ^5 _ÓCH3 0*iÓ XH, mr.3 ^ 0CH3 * XHO ?SiO DHM^ . ° OCH3 82|i6 0CH3 JP<3 ,0X1, HOy^ + Sf# IOW H fas, * 0H ^3 AG i !cxrt) 0?s,o^Zh ah1 osfty^a loan) ¦*• H CCH3 H, OCH3 SCHEMA:* 3 (CD.! 02SiU -^ :cxiv) . OCH-- SCHEMAT 4 DN-3, tam, 581/88 Cena 400 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,5-dwuhyo^roksywalerianowego o Wzorze 1, w któ¬ rym obydwie grupy Ro tworza razem rodnik o wzorze 7 albo grupe -/CH2/4, gdzie R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, Rj oznacza wodór, grupe Ci_6-alkilowa lub atom chloru, R4 oznacza atom fluoru, R5 oznacza wodór, R5a oznacza wodór, X oznacza grupe -/CH2/n- lub grupe o wzorze 8, przy czym n oznacza 0, 1, 2 lub 3, a obydwa symbole q oznaczaja 0 albo jeden z nich oznacza 0, a drugi oznacza 1, Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym R6 oznacza wodór, przy czym ugrupowanie -X-Z oraz grupa fenylowa zawierajaca podstawnik R4 sa w polozeniu orto w stosunku do siebie, w posta¬ ci wolnego kwasu albo" w postaci soli, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze 1 w po¬ staci estru lub laktonu, i otrzymane zwiazki wy¬ odrebnia sie w postaci wolnego kwasu lub w po¬ staci soli. X-Z R= wzcte 1 5 * 3I62 1 CH-CH2-C-CH2-COOH OH OH WZdR 2 X-Z R6a «6 -CH-CH2-C-CK2-C00R7 OH OH WZCfR 2a -CH <_ I |XP6 WZÓR 2b\ 144 594 £H2OH— BR) LII' X yo liii LV LVI LIV jako LVI ? lecz on=OH - LVII Jako LVI —*»eczon=0 3) lvih redukcja IV jako typ XXXIV a! bo z XCHO za¬ stapionym' przez. C1_3alkÓC- ~ ?CH3COR6aXI OH X-CH-CHr< ¦^R6a © *(S$ xn lub R-15COY *IV ^15C0)20 XIII ?1S c=o X-CH-CH2-C-R6a ©-,,, XV
1. CH3CO0Ru XVI (VII CH3COCH2COORu V X-CH-CH2-C-CH2-C00RU BR) OH I! O VII {proces JJ daje zwiazki VI. gdzje Ro + Ro= ICH2)^ . X -etylen, propylen/L ) (JJ) OH O Xa-CH-Ol2-C-CH2-C00Ru XLIX SCHEMAT 1 j@ do(FF analogicznie do ~A)do(CC) @do(fi) analogicznie do144 594 X-CH-CH2-C-CH2-COORi/t i 1 II V OH 0 WZdR 3 OH j X--CH-CH?-C- CM-,- COORi / (BR) ° «6a C=0 "8 7 6 5"] R2 R3 WZ0R 7 R15 WZCfR 4 H OPrp H-r=^o ,C6H5 WZÓR 5 H^r in c6h5 OCH^O-^oCH3 WZdR 6 H\ ^(CH2JQ- —(CH2)q XH WZCfR 8 H \ c=c; kh WZdR 9 -CH2 H WZdR 10 H\ .CH- C= C ' ' H WZdR 11 H — CHf XH WZdR 12 Ro. Ro X *5a R5 R1 RA WZdR i5 c=c < ^H WZdR 13 H 5 k 3| 2 1 CH-CH2- C- CH2- COOR7' A,H C6H5 O-Si-t-C^Hg OH H C6Hr on WZdR 15 WZdR U144 594 }^POq^DMF|^YN © 6 cxxx CXXIX 'om3 xxm S0V2 XXIV lub Y-COOO-Y XXV Rl=3-CH3 (typCXXVI) R1=3-C2H5(typCXXVni pierscien oksozoliny wpozycji 2J R^ 1 feryl w pozycji 1 ca^HCOlaJ^a^CH XXV7 QH ¦OpY 'CH3 *1 HOH2C xxvn H3C R5o Ro R1 xxvin «1 xxx (g) cxv .OH ^1 (CH3)2SO<, ©We* xxxn R^ =Ci_5alkil w pozycji 31R13) pierscien oksozoliny w pozycji 2 R^ I fany! w pozycji 1 typ CXXXV CH3J nb— Rj3MgY CXXm M2*CH Ro. °CH3 Re &^311V?"S-vC»™*^_ * cxvn ^ cxvm ^ c*ix rJUUch3" A. cxvm p J SCHEMAT 3 ^ 2.CH3J dtoCXXVI C§) powtarza CA ^ dla cxxvn *° cxxv [X=wiqzc [jako typ I.v *n;e xxxvi': H3CvJ!3 CXXU J t XXXI (BF) SOY2 XXIV^ ^OC^^ ~(Sg) M2®0He * RoAAoch3 v-/ cxxi Ac skA.-**^ (CV) t! JJCSfc HwH HgOAc rH tai) h \.oaa3 AC[ (cvi) "C 2i'' A-VN ? 0C3 l j ' Ó,l„6cH3 ^5 _ÓCH3 0*iÓ XH, mr.3 ^ 0CH3 * XHO ?SiO DHM^ . ° OCH3 82|i6 0CH3 JP<3 ,0X1, HOy^ + Sf# IOW H fas, * 0H ^3 AG i !cxrt) 0?s,o^Zh ah1 osfty^a loan) ¦*• H CCH3 H, OCH3 SCHEMA:* 3 (CD.! 02SiU -^ :cxiv) . OCH-- SCHEMAT 4 DN-3, tam, 581/88 Cena 400 zl PL PL
PL1984245886A 1983-01-24 1984-01-24 Method of obtaining novel derivatives of 3,5-dihydroxyvaleric acid PL144594B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46060083A 1983-01-24 1983-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL245886A1 PL245886A1 (en) 1985-12-03
PL144594B1 true PL144594B1 (en) 1988-06-30

Family

ID=23829363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984245886A PL144594B1 (en) 1983-01-24 1984-01-24 Method of obtaining novel derivatives of 3,5-dihydroxyvaleric acid

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0117228B1 (pl)
JP (1) JPS60500499A (pl)
KR (1) KR840007555A (pl)
AT (1) ATE23326T1 (pl)
AU (1) AU570942B2 (pl)
CA (1) CA1268473A (pl)
DE (1) DE3461180D1 (pl)
DK (1) DK454184D0 (pl)
ES (1) ES8609193A1 (pl)
FI (1) FI843560A0 (pl)
GR (1) GR81711B (pl)
HU (1) HU199769B (pl)
IE (1) IE840153L (pl)
IL (1) IL70767A (pl)
NZ (1) NZ206919A (pl)
PL (1) PL144594B1 (pl)
PT (1) PT77996B (pl)
WO (1) WO1984002903A1 (pl)
ZA (1) ZA84547B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US5001255A (en) * 1984-12-04 1991-03-19 Sandoz Pharm. Corp. Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HU198005B (en) * 1984-12-04 1989-07-28 Sandoz Ag Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
HUT48208A (en) * 1985-10-25 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4751235A (en) * 1986-12-23 1988-06-14 Sandoz Pharm. Corp. Anti-atherosclerotic indolizine derivatives
PT85662B (pt) * 1986-09-10 1990-06-29 Sandoz Sa Processo para a preparacao de derivados de aza-indol e de indolizina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4904646A (en) * 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
WO2006123355A2 (en) * 2004-11-03 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel statin derivatives
JP6024259B2 (ja) * 2011-07-25 2016-11-16 東ソー株式会社 新規なナフタルアルデヒド化合物、その製造法、および該化合物からトリアリールアミン化合物を製造する方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8609193A1 (es) 1986-07-16
ZA84547B (en) 1985-09-25
AU2433184A (en) 1984-08-15
DK454184A (da) 1984-09-21
IE840153L (en) 1984-07-24
HUT37380A (en) 1985-12-28
ES529090A0 (es) 1986-07-16
JPS60500499A (ja) 1985-04-11
DK454184D0 (da) 1984-09-21
ATE23326T1 (de) 1986-11-15
FI843560L (fi) 1984-09-11
IL70767A0 (en) 1984-04-30
GR81711B (pl) 1984-12-12
PL245886A1 (en) 1985-12-03
PT77996B (en) 1986-05-30
EP0117228A1 (en) 1984-08-29
DE3461180D1 (en) 1986-12-11
AU570942B2 (en) 1988-03-31
KR840007555A (ko) 1984-12-08
NZ206919A (en) 1987-08-31
EP0117228B1 (en) 1986-11-05
PT77996A (en) 1984-02-01
CA1268473A (en) 1990-05-01
WO1984002903A1 (en) 1984-08-02
IL70767A (en) 1988-06-30
FI843560A0 (fi) 1984-09-11
HU199769B (en) 1990-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL144594B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 3,5-dihydroxyvaleric acid
CA1210405A (en) Analogs of mevalolactone and derivatives thereof
US4668794A (en) Intermediate imidazole acrolein analogs
US4739073A (en) Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
KR910003427B1 (ko) 메발로노락톤의 인덴동족체 및 이들의 유도체의 제법
US4822799A (en) Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
US4677211A (en) Preparation of lactones
KR900009006B1 (ko) 메발로락톤의 동족체 및 그것의 유도체의 제조방법
US4939159A (en) Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors
EP0367895A1 (en) Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
SE9300595A0 (sv) Förfarande för framställning av antihyperkolesterolemiska medel
US4625039A (en) 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates
JPWO2018220888A1 (ja) Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法
US6255501B1 (en) Process for preparing antiosteoporotic agents
US5086185A (en) Process for producing 1,3-substituted tetrahydro-1H-thieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-ylidene pentanoic acid ester
US4622422A (en) Cyclohexanealkanoic acids
JP2642189B2 (ja) ステロイド誘導体及びその製造方法
US4322557A (en) 1-Aryloxy-2-(S)-hydroxy-3-(triarylphosphonio)-propane derivatives as prostaglandin intermediates
NO179613B (no) Astaxanthin-mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling derav
Bedford et al. On the stereoselection of iodolactonizations of 3-silyloxyalk-5-enoic acids
US4996345A (en) Difluoroketones from difluoroacylsilanes
OR Iodolactonizations of zyxwvutsrqponml
JPH0637460B2 (ja) １α―ヒドロキシ―ビタミンＤ▲下３▼の製造方法
JPH0912502A (ja) 新規なトランスヒドリンダン誘導体
JPH0770053A (ja) フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法