HU199769B - Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU199769B
HU199769B HU84660A HU66084A HU199769B HU 199769 B HU199769 B HU 199769B HU 84660 A HU84660 A HU 84660A HU 66084 A HU66084 A HU 66084A HU 199769 B HU199769 B HU 199769B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
compounds
hydrogen
group
Prior art date
Application number
HU84660A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37380A (en
Inventor
Paul Anderson
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT37380A publication Critical patent/HUT37380A/hu
Publication of HU199769B publication Critical patent/HU199769B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/38—Halogenated alcohols containing only fluorine as halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/202—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a naphthalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a mevalonolakton naftalin- és tetrahidronaftalin-analógjainak és azok származékainak, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. E vegyületek újak, és elsősorban a vér lipidszintjének csökkentésére és ateroszklerózis elleni szerekként alkalmazhatók.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a két Ro csoport együttesen egy -(CH2)4- vagy egy -CH=CH-CH=CH- csoportot jelent;
Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom magy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R5a jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése -(CH2)n- vagy (E)-CH=CH-csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3;
Z jelentése (Ha) vagy (Ilb) képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az
X-Z csoport és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport egymáshoz képest orto-helyzetet foglalnak el - szabad sav vagy annak 1—4 szénatomos alkilésztere, δ-laktonja vagy sója alakjában.
Sóforma esetén R7 jelentése valamilyen kation.
Ha a Z csoport laktonformában van jelen, akkor ez egy (Ilb) általános képletű δ-lakton. A továbbiakban „lakton” δ-laktont jelent.
A 4 255 444 sz. USA-beli szabadalmi leírás olyan
3,4,5,6- tetrahidro-2H-piran-2-on-származékokat ismertet, amelyek 6-os helyzetben egy Z-A csoporttal vannak helyettesítve, ahol A jelentése alkilén- vagy alkenilén-csoport, és Z aril- vagy aril- oxi-csoportot jelent. Azokat a megfelelő vegyületeket, amelyek a Z-A csoporthoz kapcsolódva 4-alkoxi-karbonil-l,3-dihidroxi-butil- csoportot tartalmaznak, a 4 248 889 számú USA-beli szabadalmi leírás biológiailag hatásos vegyületekként ismerteti, amelyek pirán-2-on-származékok szintézisében közbenső termékekként is használhatók. Amikor Z jelentése arilcsoport, csupán fenil-, naftil- és tetrahidronaftil-csoportokat ismertetnek; e csoportok szubsztituálatlanok vagy halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. Egyik szabadalmi leírás sem tesz javaslatot a jelen bejelentésben ismertetett típusú vegyületekre.
A találmány szerinti - például az (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban azok gyógyászati szempontból alkalmas sói. Gyógyászati szempontból alkalmas ilyen sók például az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, valamint az ammóniumsók.
Az X-Z és az Rí szubsztituens, valamint az R4 szubsztituenst viselő fenilcsoport az 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetek bármelyikében kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy az X-Z csoport és az R4 szubsztituenst viselő fenilcsoport egymáshoz képest orto-helyzetben kötődnek.
Amennyiben erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk, akkor az (I) és (Π) általános képletű vegyületek, illetve csoportok, valamint azok alcsoportjai az összes formákat jelentik.
Az (I) általános képletű vegyületek két csoportra, mégpedig az (IA) és (IB) általános képletű vegyületek csoportjára oszthatók, ahol Rí, R4, R5, Ría, X és Z jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (IA) általános képletű vegyületek két alcsoportra oszlanak: az (IAa) általános képletű vegyületek csoportjában Z olyan (II) képletű csoportot jelent, amely nem lakton-alakú; az (IAb) általános képletű vegyületek csoportjában Z jelentése (Ilb) képletű csoport. Ehhez hasonlóan az (IB) általános képletű vegyületek is két alcsoportra oszlanak: az (IBa) általános képletű vegyületek csoportjában Z olyan (Π) képletű csoportot jelent, amely nem lakton-alakú; az (IBb) általános képletű vegyületek csoportjában Z jelentése (Ilb) képletű csoport.
A fentebb említett négy alcsoport mindegyike további három altípusra osztható: az első altípusba tartoznak azok a vegyületek, ahol az X-Z csoport az 1-es és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport a 2-es helyzetben kötődik [(IAal), (IAbl), (IBal) és (IBbl) általános képletű vegyületek]; a második altípusba tartoznak azok a vegyületek, ahol az X-Z csoport a 2-es és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport az 1-es helyzetben kötődik [(IAa2), (IAb2), (IBa2 és (IBb2) általános képletű vegyületek]; végül a harmadik alcsoportba tartoznak azok a vegyületek, ahol az X-Z csoport a 2-es és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport a 36-os helyzetet foglalja el [(IAa3), (IAb3, (IBa3) és (IBb3) általános képletű vegyületek].
A szakember számára nyilvánvaló, hogy valamennyi (I) általános képletű vegyület (és ezek összes alcsoportja, illetve altípusa) legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaz [ilyen aszimmetriacentrum például a (IIa) általános képletű csoportban az a két szénatom, amely a hidroxilcsoportokat hordozza, és a (Ilb) képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó, valamint a szabad vegyértékkel rendelkező szénatom]. Ennek következményeként a két aszimmetriacentrumot tartalmazó valamennyi vegyületnek négy sztereoizomer (enantiomer) alakja van (két racemát, azaz diasztereomer pár). A csupán két aszimmetriacentrumot tartalmazó előnyös vegyületek esetében e négy sztereoizomer jelölése: R, R; R, S; S, R; és S,S enantiomerek. Mind a négy sztereoizomer előállítása a találmány tárgyát képezi. A szubsztituensek természetétől függően további aszimmetrikus szénatomok is jelen lehetnek, és az ebből eredő izomerek és keverékeik szintén a találmány tárgyát képezik. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek csupán két aszimmetriacentumot (ami négy sztereoizomer lehetőségét jelenti) tartalmaznak.
Rl előnyösen Rf csoport, ahol Rf jelentése hidrogén- vagy klóratom, vagy aszimmetriacentrumot nem tartalmazó, 1-5 szénatomos alkilcsoport; még előnyösebben Rf’ csoport, ahol R” hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; és legelőnyösebben Rf” csoport, ahol Rf” hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkil- vagy izopropilcsoportot jelent.
Ha Rí (illetve Rf, Rf’, Rf”) jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor az (IAa2), (IAb2), (IBa2) és (EBb2) általános képletű vegyületek csoportjában előnyösen 3-as helyzetben kapcsolódik.
Ha R4 jelentése alkilcsoport, akkor ez előnyösen 1-3 szénatomos alkil- vagy η-, izo- vagy tercier-butil-csoport.
-2HU 199769 Β
R4 jelentése előnyösen R4’, ahol R4’ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport; még előnyösebben R4” csoport, ahol R4” jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy metilcsoport; legelőnyösebben R4’” csoport, ahol R4’” hidrogén- vagy fluoratomot, különösen hidrogénatomot vagy 4-es helyzetben kapcsolódó fluoratomot, elsősorban 4-es helyzetű fluoratomot jelent,
R5 jelentése előnyösen R5’ csoport, ahol R5’ jelentése hidrogén vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; még előnyösebben R5” csoport, ahol R5” jelentése hidrogén vagy metilcsoport; R5 legelőnyösebb jelentése hidrogénatom.
R5a jelentése előnyösen Rsa’ csoport, ahol Rsa’ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; Rsa legelőnyösebb jelentése hidrogénatom.
Ha R4 (illetve R4’, R4”, R4’”) jelentése a hidrogénatomtól eltérő, és mind R5 (illetve Rs’.Rs”, R5’”), mind Rsa (illetve Rsa’) jelentése hidrogénatom, akkor R4 (illetve R4’, R4”, R4’”) előnyösen méta- vagy para-helyzetben, még előnyösebben para-helyzetben kapcsolódik. A legelőnyösebb monoszubsztituált fenilcsoport a 4-fluor-fenil-csoport.
Ha mind R4 (illetve R4’, R4”, R4’”), mind R5 (illetve R5’, R5”) jelentése hidrogénatomtól különböző, és Rsa (illetve R5a’) jelentése hidrogénatom, akkor előnyösen R4 (illetve R4’, R4”, R4’”) és R5 (illetve R5’, Rs”) közül legalább az egyik méta- vagy parahelyzetben (még előnyösebben mindkettő méta- vagy para- helyzetben) kapcsolódik; még előnyösebben R4 (illetve R4’. R4”, R4’”) és R5 (illetve R5’, R5”) egymáshoz viszonyítva nem foglalnak el orto-helyzetet, ha egyikük sem jelent fluor- vagy klóratomot, vagy metil-csoportot.
Ha mind R4 (illetve R4’, R4”, R4’”), mind Rs (illetve Rs', Rs”), mind Rsa (illetve R5a’) jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor előnyösen ezek közül legalább kettő (még előnyösebben mind a három) méta- vagy para-helyzetben van, még előnyösebben ezek közül kettő csak akkor van orto-helyzetben, ha legalább egyikük metil-csoportot jelent.
R7 jelentése előnyösen R7’ csoport, ahol R7’ 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; még előnyösebben R7” csoport, ahol R7” jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport.
Azok az (I) általános vegyűletek, ahol Z jelentése (Ha) vagy (Ilb) általános képletű csoport, legelőnyösebben sóformában vannak jelen. Előnyös sóképzők azok a kationok, amelyek nem tartalmaznak aszimmetriacentrumot, különösen például a nátrium-, kálium- vagy ammóniumkation; legelőnyösebb a nátriumion.
Η. χ csoport, ahol m értéke 1, 2 vagy 3, különösen Ή
Z jelentése előnyösen olyan (Ila) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése R7’ csoport, Z jelentése még előny ösebben olyan (Ha) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése R7” csoport; Z jelentése legelőnyösebben olyan (Ila) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése R7 csoport.
Ami az (IAa) és (IBa) általános képletű vegyületeket és valamennyi alcsoportjukat illeti, az eritroizomerek előnyösebbek, mint a íreő-izomerek; az eritro- és treo- megjelölés itt a (II) képletű és (Da) általános képletű csoport 3-as és 5- ös helyzetében lévő hidroxilcsoportok viszonylagos térállására vonatkozik.
Az egyébként azonos (I) általános képletű vegyületek közül a szabad sav-, só- és észterfoimában lévő vegyűletek általában előnyösebbek, mint a laktonok.
A Zrarcsz-laktonok általában előnyösebbek, mint a czsz-laktonok [itt a cisz- és transz- megjelölés a (Ilb) képletű csoport 6-os helyzetében lévő hidrogénatom és a (Π) képletű csoport 3-as helyzetében lévő hidrogénatom csoport viszonylagos térállására vonatkozik].
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek csak két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ahol X H 'C=C XH csoportot jelent és Z jelentése a laktonformától eltérő, az előnyös sztereoizomerjei a 3R,5S és 3R,5R izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek valamelyik alkotórésze ezen izomerek egyike, azaz a 3R,5S-3S,5R (eritro) és a 3R,5R-3S,5S (treo) racemát; még előnyösebb a 3R,5S izomer és az a racemát, amelynek ez az izomer az egyik alkotórésze; legelőnyösebb a 3R,5S izomer.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek csak két aszimmetriacentrumot tartalmaznak - ahol X jelentése - (CH2)n- csoport, és Z jelentése a laktonformától eltérő - az előnyös sztereoizomerjei a 3R,5R és 3R,5S izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek valamelyik alkotórésze ezen izomerek egyike, azaz a 3R,5R-3S,5S (eritro) és a 3R,5S-3S,5R (treo) racemát; még előnyösebb a 3R,5R izomer és az a racemát, amelynek egyik alkotórésze ez az izomer: legelőnyösebb a 3R,5R izomer.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek csak két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ahol X közvetlen vegyértékkötést vagy
C=C csoportot
H jelent és Z jelentése (Hb) képletű csoport, előnyös sztereoizomerjei a 4R,6S és 4R,6R izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek valamelyik alkotórésze ezen izomerek egyike, azaz a 4R,6S-4S,6R (transzlakion) és a 4R,6R-4S,6S (czsz-lakton) racemát: még előnyösebb a 4R,6S izomer és az a racemát, amelynek egyik alkotórésze ez az izomer: legelőnyösebb a 4R,6S izomer.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek csak két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ahol X jelentése - (CH2)n- csoport, és Z jelentése (Hb) képletű csoport, az előnyös sztereoizomerjei a 4R,6R és 4R,6S izomerek valamint azok a racemátok, amelyeknek valamelyik alkotórésze ezen izomerek egyike, azaz a 4R,6R-4S,6S (transz-lakton) és a 4R,6S- 4S,6R (cisz-lakton) racemát: még előnyösebb a 4R,6R izomer és az a racemát, amelynek egyik alkotórésze ez az izomer: legelőnyösebb a 4R,6R izomer.
A fentiekben meghatározott előnyös jelentések azokra az (I) általános képletű vegyületekre is vonatkoznak, amelyek kettőnél több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és azokra vonatkozóan is meghatározzák a jelzett helyzetek előnyös konfigurációit.
HU 199769 Β
A fentiekben meghatározott előnyös jelentések nemcsak az (I) általános képletű vegyületekre, hanem az (IA) és (IB) általános képletű vegyületekre, valamint azok alcsoportjaiba tartozó (IAa), (IAb), (IBa), (IBb), (IAal), (IAa2), (IAa3), (IAbl), (IAb2), (IAb3), (IBal), IBa2), (IBa3), (IBbl), (IBb2) és (IBb3) általános képletű vegyületekre, és ugyanígy az alábbiakban felsorolt alcsoportokra - így az (i)-(lxxxiv) alcsoportokra - is érvényesek, ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk. Ha valamelyik előnyös jelentés valamilyen változót tartalmaz, akkor ennek a változónak ez előnyös jelentései az adott előnyös változatra vonatkoznak, ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai az alábbiak:
(i) : az (IAa) képletű vegyületek közül azok, ahol Rl jelentése Rf, R4 jelentése Rf, R5 jelentése R5’, R5a jelentése Rsa’, R7 jelentése R7’ csoport:
(ii) : az (i)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol ha mind Rf, mind R5’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és Ría’ hidrogénatomot jelent, akkor Rf, R5’, Rsa’ közül legalább az egyik méta- vagy para-helyzetben van: és ha Rf, R5’ és Rsa’ jelentése hidrogénatomtól egyaránt eltérő, akkor ezek közül legalább kettő méta- vagy para-helyzetben van;
(iii) -(io): az (i)-ben és (ii)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf, R4 jelentése Rf’, R5 jelentése R5”, Rsa jelentése hidrogénatom, R7 jelentése R7” és X Ηχ
C=C^ csoportot H jelent;
(v) : az (i)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf”, R4 jelentése R4’”, Rs és Rsa jelentése hidrogénatom, R7 jelentése R7” és X XC=C^ csoportot H jelent;
(vi) -(ix): az (i)-(iv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, amelyek nátrium-, kálium- vagy ammóniurnsó alakjában, különösen nátriumsó alakjában vannak jelen;
(x) : az (IAbl) általános képletű vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf, R4 jelentése Rf, R5 jelentése R5’, Rsa jelentése R5’;
(xi) : a (x)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol ha R4’ és R5’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és Rsa’ hidrogénatomot jelent, akkor Rf és R5’ közül legalább az egyik méta- vagy para-helyzetben van; és ha R4’, Rs’ és Rsa’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor ezek közül legalább kettő méta- vagy para- helyzetben van;
(xii) -(xiii): a (x)-ben és (xi)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf’, R4 jelentése R4”, R5 jelentése R5”, Rsa jelentése hidrogénatom, és X jelentése
H /
C=C csoport; x Ή (xiv): a (x)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf”, R5 és Ría jelentése hidrogénatom, R4 jelentése Rf” és X jelentése H^ z /C=C csoport;
H (xv) : az (IBal) általános képletű vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf, R4 jelentése R4’, R5 jelentése R5’, Rsa jelentése Rsa’ és R7 jelentése R7’ csoport;
(xvi) : a (xv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rf és R5’ jelentése hidrogénatomtól eltérő és R5a jelentése hidrogénatom, Rf és R5’ közül legalább az egyik méta- vagy para-helyzetben van, és Rf, R5’ és Rsa’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor ezek közül legalább kettő méta- vagy para-helyzetben van; (xvii)-(xviii): a (xv)-ben és (xvi)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rt jelentése Rf’, R4 jelentése R4”, R5 jelentése R5”, Rsa jelentése hidrogénatom, R7 jelentése R7” és X jelentése x
^C=Cx csoport;
(xix) : a (xv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf”, R4 jelentése R4’”, R5 és Rsa jelentésre hidrogénatom, R7 jelentése R7” és X jelentése H z XC=C csoport;
h (xx) -(xxiii): a (xv-(xviii)-ban felsorolt vegyületek közül azok, amelyek nátrium-, kálium- vagy ammóniumsó alakjában, különösen nátriumsó alakjában vannak jelen;
(xxiv): az (IBbl) általános képletű vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf, R4 jelentése R4’, R5 jelentése Rs’ és Rsa jelentése Rsa’ csoport;
(xxv): a (xxiv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rf és R5’ jelentése hidrogénatomtól eltérő és Ráa’ jelentése hidrogénatom, R4’ és R5’ közül legalább az egyik méta- vagy para-helyzetben van, és ha Rf, R5’ és Rsa’ jelentése egyaránt hidrogénatomtól eltérő, akkor ezek közül legalább kettő méta- vagy parahelyzetben van;
(xxvi)-(xxvii): a (xxiv)-ben és (xxv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Ri”, R4 jelentése Rf’, R5 jelentése R5”, R5a jelentése hidrogénatom és X H z >C.
H csoportot jelent;
(xxviii): a (xxiv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Ri jelentése Rf”, R4 jelentése Rf”, R5 és Rsa jelentése egyaránt hidrogénatom és X
H csoportot jelent;
(xxix)-(xlvi): az (i)-(ix)-ban és (xv)-(xxiii)-ban felsorolt vegyületek közül azok, ahol a (lia) általános képletű csoport 3- as és 5-ös helyzetében lévő hidroxilcsoportok eriíro-térállásúak;
(xlvii)-(lxiv): a (xxix)-(xlvi)-ban felsorolt olyan vegyületek 3R,5S enantiomerjei, ahol X jelentése csoport, valamint az ezen vegyület-csoportokhoz tartozó olyan vegyületek 3R,5R enantiomerjei, ahol X jelentése - (CH2)n- csoport;
(lxv)-(lxxiv): (x)-(xiv)-ban és (xxiv)-(xxviii)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol a laktongyűrűhöz kapcsolódó hidroxilcsoport az X csoporthoz képest fra/uz-helyzetben van (azaz a trazisz-laktonok); és
HU 199769 Β (lxxv)-(lxxxiv): a (lxv)-(lxxiv)-ban felsorolt olyan vegyületek 4R,6S enantiomerjei, ahol X jelentése csoport, valamint az ezen vegyületcsoportokhoz tartozó olyan vegyületek 4R,6S enantiomerjei, ahol X jelentése - (CH2)n csoport.
A (xxix)-(xlvi) képletű vegyületek magukban foglalják azoknak a vegyületeknek 3R,5S-3S,5R racemátját, valamint 3R,5S és 3S,5R enantiomerjeit, ahol X jelentése , ' H csoport (a 3S,5R enantiomer a legkevésbé előnyös), valamint azoknak a vegyületeknek a 3R,5R-3S,5S racemátját, továbbá 3R,5R és 3S,5S entantiomeijeit is, ahol X jelentése -(CH2)n- csoport (ezek közül legkevésbé előnyös a 3S,5S entantiomer).
A (Ixv)-(lxxiv) képletű vegyületek magukban foglalják azoknak a vegyületeknek a 4R,6S-4S,6R racemátját, valamint 4R,6S és 4S,6R entantiomerjeit, ahol X jelentése csoport (ezek közül legkevésbé előnyös a 4S,6R entantiomer), valamint azoknak a vegyületeknek a 4R,6R-4S,6S racemátját és 4R,6R és 4S,6S entantiomerjeit, ahol X jelentése - (CH2)n- csoport (ezek közül legkevésbé előnyös a 4S,6S entantiomer).
Amennyiben az (IAa2), (IAb2), (IBa2), (IBb2), (IAa3), (IAb3) (IBa3) és (IBb3) általános képletű vegyületek csoportjáról van szó, az előnyös alcsoportok megfelelnek az (i)-(lxxxiv) csoportoknak. Nyilvánvaló, hogy az (IAa2) és (IAa3) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai megfelelnek az (i)-(ix), (xxiv)-(xxxvii) és (xlvii)- (Ív) csoportoknak; az (IAb2) és (IAb3) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai megfelelnek a (x)-(xiv), (lxv)- (lxix) és (Ixxv)(lxxix) csoportoknak; az (IBa2) és (IBa3) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai megfelelnek a (xv)-(xxiii), (xxxviii)-(xlvi) és (lvi)-(lxiv) csoportoknak; és a (xv)-(xxiii), (xxxviii)-(xlvi) és (lvi)-(lxiv) csoportoknak; és az (IBb2) és (IBb3) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai megfelelnek a (xxiv)(xxviii), (lxx)-(lxxiv) és (lxxx)-(lxxxiv) csoportoknak.
Az (I) általános képletű vegyületek egy különleges csoportját alkotják azok a vegyületek, ahol a két Ro csoport együttesen egy -(CH2)4- csoportot jelent;
Rl jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport;
R4 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
R5 jelentése hidrogén vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R5a jelentése hidrogénatom;
X és Z jelentése a fent megadott, valamint előnyösek a fenti vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas kationokkal képzett sói.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük. Ezőzetesen megjegyezzük, hogy BR- az (la) általános képletű alapszerkezet jelenti, amelyben Ro, Rl, R4, R5a és R5 jelentése a fentiekben meghatározott.
[így például BR-X-Z az (I) általános képlettel azonos.]
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol BR~ (la) általános képletű csoportot jelent, és Ro, Ri, R4, Rs, Rsa, R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott, - redukálunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, H\ χ amelyekben X jelentése C=C csoport, egy (LVIH) z XH általános képletű vegyületből - ahol BR- jelentése a fentiekben meghatározott, és Pro jelentése valamilyen védőcsoport, előnyösen difenil-t-butil-szililcsoport - a védőcsoportot önmagában ismert módon, enyhe körülmények között, szilil védőcsoport esetén célszerűen fluorid-tartalmú reagenssel eltávolítjuk, vagy kívánt esetben egy Fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos észter vagy lakton alakjában levő (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy kívánt esetben egy szabad sav alakjában lévő (I) általános képletű vegyületet észterezünk, előnyösen laktonná alakítunk, és ha szabad karboxilcsoport, van jelen, akkor az így kapott vegyületet szabad sav vagy valamilyen só alakjában elkülönítjük.
Az a) eljárás során R7 előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Könnyen belátható, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző alakjai egymásba átalakíthatok.
Ugyanígy az a) és b) eljárások szerint kapott vegyületek szabad savakká hidrolizálhatók, és a szabad savak valamilyen kívánt végtermék előállítása céljából észterré vagy laktonná alakíthatók.
A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű vegyületek előállítására az az eljárás is, amely abban áll, hogy egy észter- vagy laktonformájú (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy egy szabad sav alakjában lévő (I) általános képletű vegyületet észterré vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxilcsoport van jelen, akkor az így kapott vegyületet szabad sav vagy annak valamilyen sója alakjában elkülönítjük.
Ha más megjegyzést nem teszünk, akkor a reakciókat az adott reakciótípusra vonatkozó, általánosan ismert módszerekkel hajtjuk végre. A mólarányok és a reakcióidők általában a szokásosak, nem kritikus jellegűek, és az alkalmazott reakciórésztvevők és reakciókörülmények figyelembevételével, a jól kialakult elvek szerint alkalmazzuk őket.
Az oldószereket - vagy ezek keverékeit - általában úgy választjuk meg, hogy a kérdéses reakciók során közömbösek és cseppfolyósak legyenek.
A közömbös gázatmoszférára példaként említjük a szén-dioxidot (egyes reakciók során); még célszerűbb nitrogén- vagy valamilyen nemesgáz alkalmazása, előnyös a nitrogéngáz használata. A legtöbb reakciót - azokat is, amelyek esetében közömbös gázatmoszféráról nem teszünk említést - célszerűen ilyen gázatmoszférában végezzük.
HU 199769 Β
Az a) eljárás szerinti redukciót előnyösen valamilyen egyhe redukálószerrel, így például nátrium-(tetrahidro-borát)-tal vagy tercier-butil-amin és borán komplexével közömbös szerves oldószerben, így valamilyen kis molekulatömegű alkanolban, például etanolban, célszerűen -10 °C és -30 ’C közötti hőmérséklettartományban, közömbös gázatmoszférában hajtjuk végre.
Ha optikailag tiszta kiinduló anyagot használunk, akkor a végterméknek csak két optikai izomerjét (diasztereomerjét) kapjuk. Ha azonban sztereospecifitás kívánatos, akkor előnyös valamilyen sztereoszelektív redukció alkalmazása abból a célból, hogy az er/fro-sztereoizomerek olyan elegyének (racemátjának) hozamát tegyük maximálissá, amelynek (amint ezt a fentiekben kifejtettük) az egyik alkotórésze az előnyös sztereoizomer. A sztereoszelektív redukciót előnyösen három lépésben hajtjuk végre. Az első lépésben például egy (VI) általános képletű ketoésztert valamilyen trisz (2,4 szénatomos primer vagy szerkunder alkil)-boránnal, előnyösen tri(n-butil)-boránnal és levegővel kezelve komplexet képzünk. E reakciót célszerűen 0-50 ’C, előnyösen 20-30 ’C hőmérséklettartományban végezzük vízmentes, közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen éterben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben, 1,2-dimetoxi- etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban; legelőnyösebb a tetrahidrofurán alkalmazása. A második lépésben a komplexet például nátrium- [tetrahidro-borát)-tal redukáljuk az első lépés során használt oldószerben, -80 ’C és -40 ’C közötti, előnyösen -80 ’C és -70 ’C közötti hőmérsékleten. A harmadik lépésben a második lépés során kapott terméket például 30 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldattal, vizes pufferoldattal - előnyösen valamilyen foszfátpufferrel - kezeljük, hogy az elegy pH értéke 7,0 és 7,2 között legyen, és kis molekulatömegű alkanolt, például metanolt adunk hozzá. A hidrogén-peroxidot a (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva igen nagy - például 50-70-szeres mólfeleslegben alaklmazzuk. A reagenseket lassan adagoljuk a második lépés befejezése után kapott elegyhez például -80 ’C és -40 ’C közötti, előnyösen -80 ’C és -70 ’C közötti hőmérsékleten, s utána az elegyet 20-30 ’C hőmérsékletre melegítjük.
A kívánt esetben lefolytatott hidrolízist a szokásos módon végezzük, például valamilyen szervetlen hidroxid - így nátrium- vagy kálium-hidroxid - segítségével, és kívánt esetben a hidrolízis után a reakciókeveréket a savforma (szabad sav) képzése végett megsavanyítjuk. A hidrolízishez alkalmas oldószerek a víz és a vízzel elegyedő oldószerek, például kis molekulatömegű alkanolok - így a metanol vagy etanol -, és a reakciót célszerűen 20 ’C és a reakció forráspontja közötti, de 80 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten végezzük. A hidrolízis legelőnyösebben 20 ’C és 30 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtható végre. Ha a célterméket a hidrolízishez alkalmazott hidroxidnak megfelelő kationnal alkotott sója alakjában kívánjuk elkülöníteni, akkor a hidroxidból az egyenértékű mennyiségnél valamivel kevesebbet alkalmazhatunk.
A kívánt esetben lefolytatott laktonizálás a szokásos módon végezhető például úgy, hogy a megfelelő savat vízmentes, közömbös szerves oldószerben, például valamilyen szénhidrogénben - így benzolban, 6 toluolban, xilolban vagy ezek keverékében - előnyösen 75 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük, de célszerűen a hőmérsékletet nem növeljük 150 ’C fölé.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy egy racém freo-3,5-dihidroxi-karbonsav racém cwz-laktonná, és egy racém erífro-3,5-dihidroxi-karbonsav racém fransz-laktonná, alakul. Ha treo-és erííro-3,5-dihidroxi-karbonsav keverékét használjuk, akkor a cisz- és fra/wz-laktonok keveréke (tehát mind a négy lehetséges diasztereomer) keletkezik. Hasonlóképpen, ha egyetlen 3,5- dihidroxi-karbonsav enantiomert alkalmazunk, akkor abból egyetlen enantiomer laktont kapunk. így például egy 3R,5S-er/íro-dihidroxi-karbonsav laktonizálása 4R,6S-laktonhoz vezet.
A kívánt esetben lefolytatott észterezést a szokásos módon végezzük úgy, hogy például valamilyen R7OH általános képletű vegyület - ahol R7 jelentése a fentiekben meghatározott - nagy feleslegét alkalmazzuk 20 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen oldószer jelenlétében (különösen akkor, ha az R7OH általános képletű vegyület nem folyékony), valamilyen sav, például p- toluolszulfonsav katalitikus mennyiségének a jelenlétében. Amennyiben metil-észtereket kívánunk előállítani, akkor ezeket úgy is megkaphatjuk, ha diazometánt alkalmazunk valamilyen vízmentes, közömbös, étertípusú oldószerben, így például tetrahidrofuránban,
1,2-dimetoxi-etánban vagy 1,2-dietoxi- etánban. Különösen előnyös a dietil-éter alkalmazása 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C és 30 ’C közötti hőmérséklettartományban.
A b) eljárás alkalmazása során a Pro védőcsoport lehet például difenil-(tercier-butil)-szilil-, triizopropilszilil-, dimetil- (tercier-butil)-szilil-, 1-6 szénatomos η-alkil-, benzil-, trifenil-metil-, tetrahidrofuran-2-il-, tetrahidropiran-2-il-, 4- metoxi-tetrahidropiran-4-ilvagy 1-6 szénatomos n-alkanoil-oxi- csoport. Különösen előnyös védőcsoportok a triszubsztituált szililcsoportok, elsősorban a difenil-(tercier-butil)-szililcsoport.
A védőcsoport eltávolítását a szokásos módon végezzük enyhe körülmények között, például úgy, hogy egy szilil-egységet tartalmazó csoportot - amilyen a difenil-(tercier-butil)-szilil- csoport - valamilyen a fluorid-tartalmú reagenssel, például tatra(n-butil)-ammónium-fluoriddal vízmentes, közömbös szerves közegben, előnyösen ecetsavat tartalmazó tetrahidrofurános oldatban 20-60 ’C, különösen 20-30 ’C hőmérséklettartományban hasítunk le. Egy mól szililcsoportra előnyöseb 1-5 mól fluoridot és minden egyes mól fluoridra 1,2-1,8 mól ecetsavat alkalmazunk.
A szükséges kiinduló anyagok például az I., Π. és ΙΠ. reakcióvázlatok szerint állíthatók elő. E rakcióvázlatokban a következő jelöléseket alkalmazzuk:
R, Ro, R3, R4, R5, R5a, X, R7 és BR” jelentése a fentiekben meghatározott;
M2 jelentése valamilyen kation, előnyösen nátriumvagy káliumion;
R13 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése klór- vagy brómatom;
Ac jelentése acetilcsoport;
jelentése fenilcsoport;
HU 199769 Β j jelentése tercier-butil-csoport lac jelentése (d) általános képletű csoport, ahol „on” jelentése -OCH3 (LVI), -OH (LVII) vagy =0 (LVIII) csoport,
Hx - Ηχ /
Xa jelentése C=CX zC=Cxvagy
H -H2C H
Ηχ ,CH2^C=Cxcsoport; és H a *-gal jelölt szubsztituensek egymáshoz képest orto-helyzetben vannak.
A (LV) általános képletű vegyület két izomerje a
IV. reakcióvázlat szerinti reakcióssorral szintetizálható.
Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a reakcióvázlatban feltüntetett reakciók az adott reakciótípusra vonatkozó általános módszerekkel végezhetők. A mólarányok és reakcióidők általában a szokásosak, nem kritikus jellegűek, és ezeket a reakciórésztvevők és a reakció körülményei szerint, jól kidolgozott elveknek megfelelően választjuk meg.
Az oldószereket - akár önmagukban, akár elegyeik formájában - általában úgy választjuk meg, hogy az adott reakció során közömbösek és cseppfolyósak legyenek
Közömbös gázatmoszférára példaként megemlítjük a szén-dioxidot (egyes reakciókban); még általánosabban nitrogén- vagy valamilyen nemesgázt, előnyösen nitrogéngázt alkalmazunk. A legtöbb reakciót beleértve azokat is, ahol a közömbös gázatmoszférát külön nem említjük - célszerűen ilyen gázatmoszférában végezzük.
A következő táblázatokban a reakcióvázlatokban feltüntetett reakciók típusos körülményeire vonatkozó példákat adunk meg. A fokok ’C-okat jelentenek.
E táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
THF jelentése tetrahidrofurán;
DMF jelentése dimetil-formamid;
LDA jelentése lítium-diizopropil-amid;
DEA jelentése dietil-acetamid;
BuLi jelentése n-butil-lítium;
TsOH jelentése p-toluolszulfonsav;
NCS jelentése N-klór-szukcinimid;
NBS jelentése N-bróm-szukcinimid;
DIBAH jelentése diizobutil-alumínium-hidrid; és
DMSO jelentése dimetil-szulfoxid.
A csatolt I. reakcióvázlaton a JJ eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületekhez vezet, ahol Ro+Ro=(CH2)4-csoport, és X jelentése etiléncsoport (L típus).
A IV. reakcióvázlaton azt a reakciósort mutatjuk be, amelynek segítségével a (LV) általános képletű vegyület két izomerje előállítható.
I. reakcióvázlat
A reakció A reakció Különleges körülmények Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek típusa (reagensek) (lépései)
1. (V) + erős bázis 1. Erős bázis, például n-butil-lítium, li- 1.-50 “C-tól 10 •C-ig, Közömbös gáz Vízmentes THF, dietil-éter,
2. (IV)-et hozzá tium-diizopropil-amid különösen 1,2-dimetoxi-
adjuk (LDA) és nátrium-hid- -5 ’C-tól -etán, 1,2-
rid (az utóbbit csak 5 ’C-ig -dietoxi-etán,
. monoanion képzése céljából használjuk). Előnyös a helyben előállított LDA használata 2. -80 'C-tól -20 'C-ig, különösen -50 “C-tól -20 “C-ig, előnyösen -40 “C-tól -30 “C-ig előnyösen THF
ΠΙ. reakcióvázlat
A reakció A reakció Különleges körülmények (reagensek) Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek
típusa (lépései)
M Halogénezés (XXIV) vagy (XXV), előnyösen feleslegben 50 “C-tól a forráspontig, előnyösen 150 ’C alatt Vízmentes szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy ezek keverékei
N Amidálás (XXVII), előnyösen feleslegben 20 “C-tól 50 ’Cig, különösen Vízmentes oldószerek, különösen
HU 199769 Β
A reakció A reakció típusa (lépései)
Különleges körülmények Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek (reagensek)
20 C-tól 30 ’C-ig halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán
0 Ciklizálás (XXIV), előnyösen feleslegben vett tionil-klorid 0 C-tól 75 C-ig főként 20 C-tól 30 ’C-ig Oldószer nélkül, szokásosabban mint A esetén, vagy diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid, főként diklór-metán
P Felszabadítás Valamilyen hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid feleslegben; a reakció az 0 reakcióból származó nyers hidrogénhalogeniddel közvetlenül végezhető 0 ’C-tól 40 ’C-ig, főként 20 ’C-tól 30 ’C-ig Víz, vagy víznek például metanollal vagy etanollal alkotott keveréke
Q Grignard-reakció 10 ’C-tól a fór- Közömbös ráspontig, főként gáz 75 ’C alatt, előnyösen 20 ’C-tól 50’C-ig Mint A esetén, előnyösen THF
R N-Metilezés Metil-jodid, előnyösen nagy feleslegben 20 ’C-tól a forráspontig, különösen 100 ’C alatt, előnyösen 55 ’C-tól 90 ’C-ig Vízmentes, poláris oldószerek, például THF, 1,2-dimetoxi-etán, 1,2-dietoxi-etán, DMA, DEA, előnyösen nitro-metán
S Gyűrűhasítás l.NaBFU (1-1,1 mól) 1.-40 ’C-tól 10 ’C-ig, 1. Vízmentes alkanol.
1. Enyhe redukálószer LÍBH4 (1,8-2,1 mól) 2. Híg vizes sav, pél- különösen 0 C-tól 10 ’C-ig (NaBHt); -40 C-tól -20 ’C-ig például absz. etanol, adott esetben éter, pél-
2. H+ dául 2 n sósav, előnyösen nagy feleslegben (LÍBH4) 2. 0 C-tól 100 ’C-ig, különösen 20 C-tól dául THF 2. Például mint 1. esetében
100 ’C-ig
IL reakcióvázlat
A reakció ι A reakció típusa (lépései) Különleges körülmények (reagensek) Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek
T Wittig-reakció (XXXIVA), amelyet előnyösen 3-metoxi-2-propenil-trifenil-foszfónium-bromid és például n-butil-lítium kölcsönhatásával állítunk elő 2. -80 C-tól -30’C-ig, különösen -60 C-tól -40 C-ig, utána melegítés 20-30 ’C-ra Közömbös gáz Mint A esentén, előnyösen THF
u Eterhasítás H+ Híg sav, például 1 n sósav, feleslegben adva a T-ből, származó nyers elegyhez Forráspont Mint T esetén
HU 199769 Β
A reakció A reakció Különleges körülmények Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek
típusa (reagensek)
(lépései)
V Hidrogénezés Feleslegben vett hidrogén 20 ’C-tól 30 ‘C-ig, 1. Alkanol,
nyomás alatt, előnyösen 5 %-os különösen 25 ’C például
X csonszenes palládium katali- metanol
zátorral, FeCl2.4H2O jelen-
létében; a hidrogénezést 1 mól
H2 felvétele után leállítjuk
W 1. cisz-1 -Lítium- 1, Előnyösen elkülönítést 1, -80 ’C-tól -40 ’C-ig, Közömbös Vízmentes THF
-2-etoxi-etilén végzünk 2. előtt különösen -80 ’C-tól gáz 2. Víz + THF
(előállítását 2. Katalitikus mennyiségű -70 ’C-ig
lásd a példákban) p-toluols zulfonsav 2.20’C-tól 40’C-ig,
2. p-Toluolszulfon- különösen 20 ’C-tól
sav 30 ’C-ig
Y 1. fra«sz-2-Metoxi- 1. 1. -80 ’C-tól 25 ’C-ig, 1. Vízmentes oldó-
-ciklopropil- 2. Tercier-amin, például (különösen úgy, hogy Közömbös szer, például
-lítium trietil-amin -78 ’C-on indulunk, gáz THF 1,2-dimetoxi-
2. Metánszulfonil- 3. Például ammónium- és 25 ’C-ra melegítjük -etán, 1,2-diet-
-klorid -hidrogén-oxalát + oxi-etán, előnyö-
3. Hidrolízis oxálsav 2. -60 ’C-tól -20 ’C-ig, sen dietil-éter
(előnyösen mindegyik- különösen -40 ’C
bői 2 mól) 3. -50 ’C-tól -30 ’C-ig, 2. Vízmentes oldó·
különösen -40 ’C szer, például
halogénezett
szénhidrogén, így
diklór-metán
3. Például fölös
aceton és víz
elegye
Z Hidrogénezés Feleslegben vett hidrogén 20 ’C-tól 30 ’C-ig Vízmentes oldó-
nyomás alatt, előnyösen szer, például
5 %-os csontszenes pallá- alkanol, így
dium katalizátorral etanol
A hidrogénezés befejezése
mint V esetén
AA 2-Lítium-2-tri- *Előállítása 2-trimetil- -10’C-tól 30’C-ig Közömbös Mint A esetén,
metil-szilil-1,3- -szilil-1,3-ditián és gáz különösen THF
-ditián* n-BuLi kölöcsönhatásával
n-hexánban
BB Vízmentes trifluor-ecetsav 0 ’C-tól 50 ’C-ig Mint N esetén
+ trietil-szilán különösen 20 ’C-tól
30’C-ig
CC NCS vagy előnyösen NBS, 0 ’C-tól 50 ’C-ig, Víz + aceto-
feleslegben különösen 20 ’C-tól nitril
30 ’C-ig
I. reakcióvázlat
JJ Hidrogénezés Feleslegben vett hidrogén 20 ’C-tól 30 ’C-ig Jégecet
nyomás alatt platina-di-
oxid katalizátorral, 3 mól
H2 felvételéig
HU 199769 Β
A reakció A reakció Különleges körülmények Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek
típusa (lépései) (reagensek)
KK Redukció a) NaBH4 [a (XXXIV) típushoz] előnyösen 2-4 mól mennyiségben b) L1AIH4; DIBAH (az alkoxi-karbonil-típushoz) legalább 2 egyenúrték mennyiségben) a) 0 °C-tól 30 °C-ig, Közömbös különösen 20 ’C-tól gáz 30’C-ig b) -80 °C-tól a forráspontig, előnyösen 70 ’C alatt, különösen -80 “C-tól 25 ’C-ig a) Kis molekulasúlyú alkanol, például metanol, etanol b) Mint A esetén, előnyösen THF
LL Halogénezés Foszfor(III)-trihalogenid, tionil-halogenid (halogén=Y), például foszfor (Ill)-triklorid vagy -tribromid, vagy tionil-klorid vagy -bromid 20 ‘C-tól 35 ’C-ig Dietil-éter vagy THF (PY3 esetén), vagy halogénezett szénhidrogén, így di-klór-metán (SOY2 esetén)
MM Halogénezés Trifenil-foszfin + CY4 (például CCI4 vagy CBr4) -10 °C-tól a forráspontig, előnyösen 120 ’C alatt Oldószer nélkül, vagy feleslegben vett CY4, dietil-éter, THF, benzol, toluol
NN Trifenil-foszfin 60 °C-tól a forrás- Közömbös pontig, előnyösen gáz 150 °C alatt Mint M esetén
OO Wittig-reakció 1. erős bázis 2. (LV) 1. Például nátrium-hidrid vagy n-BuLi (előnyösen n-BuLi 1. -10 °C-tól 5 ’C-ig Közömbös 2. -60 “C-tól 80 ’C-ig, gáz különösen -55 “C-tól 25 °C-ig (előnyösen -55 “C-tól -50 C’-ig, majd 20-25 °C-ra melegítjük) Például THF benzol, toluol
PP Hidrolízis Például 10 %-os sósav THFban vagy előnyösen ecetsav, víz és THF 3:2:4 arányú elegyében 10 ’C-tól 100 ’C-ig, kü lönösen 20 “C-tól 30 ’Cig (sósav esetén); 60 ’C-tól 65 ’C-ig (ecetsav esetén) Például THF + víz
QQ Oxidáció a) Enyhe körülmények között, például előnyösen feleslegben vett piridinium-(klór-kromát)-tal, vagy b) Swem-féle oxidáció: oxál- a) 10 ’C-tól 80 ’C-ig, különösen 20 C-tól 30 ’C-ig b) -60 ’C-tól -40 ’C’ig, különösen -50 ’C Halogénezett szénhidrogén, például diklórmetán
sav-diklorid, DMSO, trietil-amin
III. reakcióvázlat
BA Előnyösen nátrium-hidroxid 0 ’C-tól 30 ’C-ig (0-10 ’C-on indulunk, utána 20-30 ’C-ra melegítjük) Víz + alkanol, például etanol
BC Karboxilezés két 1. Erős bázis, például 1.0’C-tól 25 ’C-ig Mint A
lépésben n-BuLi (0-5 ’C-on indulunk, esetén, előnyösen
2. Szén-dioxid, előnyösen feleslegben melegítjük) utána 20-25 ’C-ra dietil-éter
-101
HU 199769 Β
A reakció A reakció típusa (lépései) Különleges körülmények (reagensek) Hőmérséklet Gázatmoszféra Oldószerek
BD-től BG-ig Mint M-től P-ig Mint M-től P-ig Mint M-től P-ig Mint M-től P-ig
BH Grignard-reakció 10 ’C-tól 40 “C-ig, külö- Közöm- Mint Q esetén nősen 20 ’C-tól 30 ’C-ig bős (alacsony hőmérséklet ma- gáz ximálissá teszi az Ro-hoz orto-helyzetben lévő metoxi-csoport szelektív kicserélődését)
BI Grignard-reakció (előnyösen, ha R13 primer vagy szekunder Előnyösen 6-12 mól, különösen 6 mól (CXXIH) képletű vegyületet veszünk 1 mól (CXXH)-re 60 ’C-tól 90 'C-ig, Közömbös Előnyösen vízelőnyösen 70-80 gáz mentes THF + ’C-on + toluol
BJ Alkilezés (előnyösen, ha R13 tercier) Előnyösen nagy mólfeleslegben vett (CXXHIA), különösen 4,4 mól (induláshoz 1,1 mól 3 óra múlva 2,2 mól, további 2 óra múlva 1,1 mól) -80 ’C-tól -20 ’C-ig, Közömbös Mint A esetén, előnyösen -50 ’C-tól gáz különösen THF -40 ’C-ig
CA Metilezés két lépésben 1. Erős bázis, például n-BuLi 2. Metil-jodid 1. 0-25 ’C, előnyösen Közömbös 1. Mint A esetén, 20 ’C-tól 25 ’C-ig gáz különösen 2. 0-30 ’C, előnyösen dietil-éter 20 ’C-tól 25 ’C-ig 2. Dietil-éter (0 ’C-on indulunk, utána 20-25 ’C-ra melegítjük)
CB Mint CA esetén Mint CA esetén 1. -10’C-tól 0’C-ig, MintCA MintCA előnyösen -50 °C esetén esetén 2. Mint CA esetén
DA-tól DC-ig DE Lásd a példákat
A IV. reakcióvázlatban a (Cl) képletű kiindulási vegyület a kereskedelmi forgalomból beszerezhető tri(Ó-acetil)-D-glukál.
Az AB-AI reakciók során az előnyös reakciókörülmények a következők:
AB: (1) nátrium, metanol, 20 ’C, 15 perc; (2) 50 higany(H)-acetát, 25 ’C.
AC: Nátrium-klorid, nátrium-[tetrahidrido-boiát], metanol + izopropanol, 20 ’C.
AD: (Trifenil-metil)-klorid, piridin, 35 ’C.
AE: (1) Nátrium-hidrid, tetrahidrofurán, 20 ’C; 55 (2) l-(2’,4’,6’- tzriizopropil-benzol-szulfonil)-imidazol, -30 ’C-on indulunk és - 20 ’C-ra hagyjuk melegedni.
AF: lítium-[tetrahidrido-aluminát], metil-(tercierbutil)-éter, - 10 ’C.
AG: (tercier-Butil)-difenil-klór-szilán, imidazol, Ν,Ν-dimetil- formamid, 20 ’C.
AH: 70 %-os vizes trifluor-ecetsav, diklór-metán,
-80 °C-tól -50 °C-ig, különösen úgy, hogy -55 ’C-on indulunk, egy óra alatt -10 'C és +10 ’C közötti hőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ezen a hőméréskleten 3-5 órán át tartjuk: az epimerizáció úgy csökkenthető minimálisra, hogy alacsony hőmérsékleten és/vagy rövid időn át végezzük a reakciót, és teljes végbemenetele előtt befejezzük.
Al: Piridinium-(klór-kromát) vagy különösen króm(VI)-trioxid (például a Collins-féle oxidáció szerint) moláris feleslegben [például úgy, hogy 8 mól oxidálószert veszünk 1 mól (CVIII) képletű vegyületre piridinben]; piridin, diklór-metán, 20-25 ’C.
AJ: Oxidáció mint Al esetén.
AK: Redukció (v. ö. a) mint fentebb S esetén, különösen nátrium- [tetrahidrido-borát].
Az így kapott vegyületek elkülönítését a szokásos módon (például nagynyomású folyadékkromatográfi60 ával vagy oszlopkromatográfiával) végezhetjük, vagy közvetlenül vihetjük a következő reakcióba.
Az (V), (XX), (XXV), (XXVH), (XXXI), (XXXIVA), (XLI), (Cl), (CXV), (CXXHI) általános képletű és a (CXXVIH) képletű vegyületek és a római szá65 mokkái nem jelölt reagensek ismertek, vagy az iro11
-111
HU 199769 Β dalomban a hasonló szerkezetű, ismert vegyületekre leírt módszerekhez hasonló eljárásokkal elóállíthatók. Az (LV) általános képletű vegyület egyik izomerjét Yang és munkatársai közölték [Tetrahedron Letters 23, 4305 (1982)]: a másik izomer szintézisét a IV. reakcióvázlat mutatja. A Yang és munkatársai által ismertetett izomer és a IV. reakcióvázlatban feltüntetett izomer 4R,6S konfigurációjú laktonokhoz vezet A 4S,6S konfigurációjú laktonok a másik izomerből állíthatók elő, amelynek szintézise a IV. reakcióvázlatban bemutatott szintézishez hasonlóan történhet.
Ezen közbenső termékek lehetővé teszik az optikailag tiszta végtermékek szintézisét. (Ld. 8. pl. 4. lépés ill. I, reakcióvázlat)
Mind a közbenső, mind a végtermékek a szokásos módon elkülöníthetők és tisztíthatok; megfelelő esetekben a közbenső termékek a következő reakciókhoz közvetlenül felhasználhatók.
A sztereoizomerek (cisz, transz és optikai izomerek) keverékei a szokásos módon a szintézis bármelyik, alkalmas lépésében felbonthatók. E célra megfelelő módszerek például az átkristályosítás, kromatográfia, észterek képzése optikailag tiszta savakkal és alkoholokkal, vagy savamidok és sók előállítása [lásd még: Sommer és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 80, 3271 (1958)], amit követ a megfelelő komponenssé való visszalakítás az optikai tisztaság (egységesség) megtartása mellett. így például az (I) általános képletű laktonok diasztereomer (-)-a-naftil-fenil-metil-szilil-származékai a szokásos eljárásokkal elkülöníthetők.
A sókat a szabad savakból, laktonokból és észterekből a szokásos módon állíthatjuk elő és viszont. Jóllehet a találmány az összes sókra vonatkozik, ezek közül a gyógyászati szempontból alkalmas sók, különösen a nátrium-, kálium- és ammóniumsók, főként a nátriumsók előnyösek
Az (I) általános képletű vegyületek különböző formái - egymásba való átalakíthatóságuk következtében - alább kifejtett alkalmazásukon kívül közbenső termékekként is felhasználhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek: gátolják a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz enzimet, s ennek következtében gátolják a koleszterin bioszintézisét. Ezt igazolható a következő három vizsgálattal.
„A” vizsgálat: a HMG-CoA reduktáz enzim gátlásának „in vitro” mikroszómás mérése
150-225 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokból frissen készített máj-mikroszóma-szuszpenzió 200 pl alikvot részeit (1,08-1,50 mg/ml) A pufferoldatban 10 mmól ditio-treittel együtt dimetil-acetamidban oldott 10 μΐ vizsgálandó anyaggal inkubálunk, és a HMG-CoA reduktáz enzim aktivitását az Ackerman és munkatársai által leírt módszerrel [J. Lipid Rés. 18, 408 (1977)] mérjük. E vizsgálatban a mikroszómák jelentik a HMG-CoA reduktáz enzim forrását, amely a HMG-CoA mevalonáttá való redukcióját katalizálja. A vizsgálat során a 14C-HMGCoA szubsztrátumból a HMG-CoA reduktáz enzim hatására képződő 14C-mevalonolaktont kloroformmal extrahálva elkülönítjük. Belső standardként 3H-mevalonolaktont adunk az elegyhez. A HMG-CoA reduktáz enzim gátlását a 14C/3H-mevalonát fajlagos aktivitásának csökkenéséből számítjuk ki a vizsgálati 12 csoportok és kontrollcsoportok értékeinek összehasonlításával.
„B” vizsgálat: az in vitro sejttenyészetben végbemenő koleszterin-bioszintézis mérése
A sejttenyészetet a következő módon készítjük: patkány-hepatoma Fu5AH sejttörzs egyrétegű („monolayer”) tenyészetét [ezt eredetileg G. Rothblat-tól kaptuk; lásd G. Rothblat: Lipids 9, 526 (1974)] rutinszerű módon Eagle-féle esszenciális minimál-táptalajon tartjuk, amelyet 10 %-os szarvasmarha-magzatszérummal egészítünk ki (e műveletet 75 cm2 felületű szövettenyésztő edényekben végezzük). Vizsgálataink céljára, ha a tenyészetek egybeolvadnak, azokat enyhe, 0,25 % tripszint tartalmazó Hanks-féle egyensúlyozott sóoldattal (kálcium és magnézium nélkül) végzett enyhe enzimes kezelés útján eltávolítjuk. A sejtszuszpenziót centrifugáljuk, az enzimet tartalmazó oldatot leszívjuk, és a centrifugált sejtkalácsot 60 mm átmérőjű, sejttenyésztő csészékben váló oltásra megfelelő térfogatú közegben ismét szuszpendáljuk. A tenyészeteket 37 °C hőmérsékleten magas nedvességtartalmú, 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáljuk. A sejttenyészetek felhasználásra készek, amikor összefolynak (körülbelül 5 nap elmúltával). A táptalajt a csészékről leszívjuk, és 3 ml esszenciális minimál-táptalajjal helyettesítjük, amelyet 5 mg/ml lipidmentesített szérumfehérjével egészítünk ki [ennek előállítását Rothblat és munkatársai módszerével végezzük: In Vitro 72, 554 (1976)]. A szarvasmarha- magzatszérum lipidmentesített szérumfehéijével való helyettesítése - amint ezt kimutatták elősegíti a 14-C acetátnak a szterinbe való beépülését, a szarvasmarha- magzatszérum exogén szterinjének eltávolítása következtében, s ezáltal a sejteket szterin szintézisre serkenti. A 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim (...) A reduktáz (MHG-CöA reduktáz) enzim aktivitásának növekvése a sejtekben mérhető: ez az exogén szterin hiányára adott sejtválasz. 37 °C hőmérsékleten végzett, mintegy 24 órás inkubálás után (a lipidmentesített szérumfehérjével kiegészített közegben) megkezdjük a mérést 3 pCi 14C-acetát hozzáadásával. A vizsgálandó anyagot dimetil- szulfoxidban vagy desztillált vízben oldjuk. Minden esetben kontrollokat készítünk egyrészt az oldószerből, másrészt kompaktinnal való kezelés segítségével. Minden egyes csoportban három ismétlésben 60 mm átmérőjű szövettenyésztő csészékkel dolgozunk. 37 °C hőmérsékleten 3 órán át végzett inkubálás után a tenyészeteket mikroszkóposán vizsgáljuk fordított fázisú kontraszt-mikroszkóp alkalmazásával. A tenyészetekben végbement minden morfológiai változást feljegyzünk. A közeget leszívjuk, és a sejtréteget 0,9 %-os fiziológiás konyhasóoldattal kétszer enyhén átmossuk. Ezután a sejtréteget lekaparva 3 ml 0,9 %-os konyhasóoldaban összegyűjtjük, és tefondugós, tiszta üvegcsőbe helyezzük. A csészéket 3 ml 0,9 %-os konyhasóoldattal ismételten ledörzsölve öblítjük, és az így kapott oldatot az előbbivel egyesítjük. A csöveket percenként 1500 fordulatszámmal 10 percig egy IEC PR-J típusú centrifugában centrifugáljuk, és a felülúszót elkülönítjük.
Ezt követően a sejteket a következőképpen extraháljuk: 1 ml 100 %-os etanolt adunk a sejtkalácshoz, majd 10 másodpercig Bronwell Biosonik IV „LO” 50 készülékkel ultrahangkezelést végzünk. Ezután
-121
HU 199769 Β
100 μΐ térfogatot kiveszünk fehérjemeghatározás céljára. Ehhez 1 ml 15 %-os kálilúgot adunk, majd a mintákat örvénylő keverésnek vetjük alá. A szappanosítást úgy tökéletesítjük, hogy az etanollal és kálilúggal kezelt mintákat vízfürdőben 60 ”C hőmérsékleten 60 percig hevítjük. Ezután a mintákat 2 ml desztillált vízzel hígítjuk, és háromszor 7 ml petroléterrel extraháljuk. A petroléteres kivonatokat egyesítjük, háromszor 2 ml desztillált vízzel mossuk, és nitrogénárammal szárazra pároljuk.
Az így kapott mintákat vékonyréteg-kromatográfiával a következőképpen elemezzük. A petroléteres extrakció lepárlási maradékát kis térfogatú hexánban felvesszük, és szilikagél-60 lemezre (E. Merck) cseppentjük. A kifejlesztést olyan oldószereleggyel végezzük , amely 150 tértfogatrész hexánt, 50 térfogatrész dietilétert és 5 térfogatrész jégecetet tartalmaz. Három-fázisú kifejlesztő eljárást alkalmazunk. A detektálást jódgőzzel telített kamrában végezzük. A lemezeket öt részre osztjuk úgy, hogy egy-egy rész a következő, megközelítő Rf értékkel rendelkező anyagokat tartalmazza:
1. rész: 0-0,4; 2. rész: 0,4-0,55; 3. rész: 0,55-0,7; 4. rész: 0,7-0,9: 5. rész: 0,9-1,0. A 2. rész tartalmazza a nem szappanosítható (nem hidrolizáló) szterineket. A vékonyréteg-lemezek öt részét külön- külön szcintillációs mérőedényekbe kaparjuk. Ezzel egyidőben vakpróbákat készítünk kromatografált, néni jelzett standardok segítségével. Hozzáadjuk az ACSR szcintillációs keveréket, és folyadék-szcintillációs spektrométerben meghatározzuk a minta radioaktivitását. A szcintillációs számlálás hatékonyságának megítélése céljából 4C-hexadekán standardokat alkalmazunk. A minták összes fehérjetartalmát Bio-Rad Fehérje Mérőrendszer (Bio-Rad Portéin Assay System) alkalmazásával határozzuk meg.
Az eredményeket a minden egyes vékonyréteg-részen külön-külön megfigyelt bomíás/perc/fehérje-milligrammtömeg (d.p.m./mg- fehéije) értékekben fejezzük ki. Az átlagos d.p.m./mg-fejérje ± standard hiba értékeket összehasonlítjuk a százalékos változással (Δ%), valamint az oldószeres kontrollok átlagértékeinek segítségével megállapítjuk a statisztikai szignifikanciát. A 2. vékonyréteg-rész adatait tekintjük a HMG-CoA reduktáz enzim- aktivitás gátlása mértékének.
„C” vizsgálat: az in vivő koleszterin-bioszintézis gátlásának mérése
Az in vivő vizsgálatokhoz 150 ± 20 g testtömegű, hím Wistar Royal Hart patkányokat alkalmazunk. Az állatokat a vizsgálat előtt 7-10 napon át módosított fényciklusban tartjuk (reggel 6 óra 30 perctől este 18 óra 30 percig sötétben tartózkodnak). Az állatokat ketrecenként párosával helyezzük el, poralakú „Purina” patkányeledelen tartjuk; vizet tetszés szerint fogyaszthatnak. A sötét ciklus közepén jelentkező, napi maximális koleszterin- szintézis időpontja előtt három órával a patkányoknak beadagoljuk a vizsgálandó anyagot, amelyet előzőleg feloldunk, vagy pedig 1 ml/100 testtömeg térfogatban, 0,5 %-os karboximetil-cellulóz oldatban szuszpendálunk. A kontroll állatokbak csak vivőanyagot adunk. A vizsgálandó anyag adagolása után egy órával a patkányoknak intraperitoneális úton körülbelül 25 pCi/100 testtömeg-g mennyiségben 1-3 mCi/mmól mátrium-(l-l4Cacetát)-ot fecskendezünk be. A sötét ciklus felének eltelte után két órával az állatoktól hexobarbitál-nátriummal előidézett narkózisban vérmintákat veszünk, és a szérumot centrifugálással elkülönítjük.
A szérummintákat elszappanosítjuk, majd közömbösítjük, és a 3b-hidroxi-szterineket digitoninnal lényegében Speriy és munkatársai leírása szerint [J. Bioi. Chem. 187, 97 (1950)] lecsapjuk. Ezt követően a 14C-digotonidokat folyadék-szcintillációs módszerrel mérjük. A hatékonysági korrekciók elvégzése után az eredményeket a 100 ml szérumban jelen lévő szterin nanocurie-ben (nCi) kifejezett aktivitása alapján számítjuk ki. A szterin- szintézis gátlását egyrészt a vizsgálati, másrészt a kontroll csoportok által szintetizált szterinek nCi értékeinek összehasonlításával állapítjuk meg.
A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek vér- lipidszint-csökkentő és ateroszklerózis elleni szerekként való alkalmazása.
Magas vér-lipidszint (hiperlipoproteinémia) és ateroszklerózis kezelése céljából a javasolt célszerű napi adag körülbelül 4-2000 mg, előnyösen 4-2000 mg, például - a hatékonyabb vegyületek esetében 10-100 mg találmány szerinti vegyület, amelyet célszerűen 0,5-1000 mg, például 1-50 mg adagokra elosztva naponta 2-4 alkalommal vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk.
Az (I) általános képletű vegyületek az ilyen indikációs területeken való felhasználás céljából javasolt, ismert vegyületekhez hasonlóan (amilyen például a kompaktin) adagolhatok. Egy adott vegyület esetében a célszerű napi dózis számos tényezőtől, így pélldául a vegyület relatív katékonyságától függ. Meghatároztuk például, hogy a 11. számú, előnyösen alkalmazható vegyület IC50 értéke az „A” vizsgálat szerinti 0,1 pmól; ugyanebben a vizsgálatban a kompaktin IC50 értéke 0,5 pmól. Indokolt tehát, hogy a találmány szerinti vegyületeket hasonló vagy kisebb dózisokban adagoljuk, mint azt általában a kompaktin esetében javasolják. (A kompaktin ajánlott adagja napi 25-150 mg.)
A találmány szerinti vegyületek szabad sav formájában vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik vagy laktonjuk, vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóik alakjában adagolhatők.
A találmány körébe tartozik a magas vér-lipidszint (hiperlipoproteinémia) és ateroszklerózis olyan kezelési módszere is, amelynek során egy (I) általános képletű vegyületet szabad sav vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észtere vagy laktonja, vagy gyógyászati szempontból alkalmas sója alakjában adagolunk; a találmány körébe tartozik továbbá e vegyületek gyógyszerként, például vér-lipidszint-csökkentő vagy ateroszklerózis elleni szerekként való alkalmazása.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható hígító-, vivőés adott esetben más segédanyagokkal keverve adagolhatok orálisan - például tabletták, elixirek, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezésre alkalmas oldatok vagy szuszpenziók formájában.
Az előnyös gyógyszerkészítmények mind az előállítás könnyedsége, mind az adagolás célszerűsége
-131
HU 199769 Β szempontjából szilárd halmazállapotúak, elsősorban tabletták és szilárd vagy cseppfolyós anyaggal töltött kapszulák.
Az ilyen gyógyszerkészítmények szintén a találmány körébe tartoznak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket °C-okban adjuk meg.
1. példa
Etil er<íro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)l’-naftil]- 6-heptenoát (1. számú vegyület) előállítása
1. lépés:
2-Metoxi-l-naftoesav-klorid előállítása [M reakció; (XXVIa) képletű vegyület]
6,06 g 2-metoxi-l-naftoesavat és 7,62 ml oxálsav-dikloridot 50 ml vízmentes toluolban oldunk, s utána a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A lepárlási maradék a nyers savklorid.
2.1épés:
2-Metoxi-1 -naftoesav- [N-( 1,1 -dimetil-2-hidroxi-et il)]-amid előállítása [N reakció; (XXVIIIa) képletű vegyület] ml (molekulaszitán szárított) diklór-metán és
5,4 g 2-amino-2- metil-1-propanol elegyét jéghűtés közben az 1. lépésben előállított nyers 2-metoxi-lnaftoesav-kloridhoz adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá, s a reakcióelegyet vízzel elbontjuk. A diklór-metános fázist elkülönítjük, 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer átmossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban csaknem szárazra pároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, és a csapadékot vákuumban megszárítjuk. így színtelen anyag formájában kapjuk a 2. lépés cím szerinti termékét, op.: 160-163 ’C.
Ha a reakció léptékét megnöveljük, akkor a hozam javítható úgy, hogy a 2-metoxi-l-naftoesav-klorid diklór-metános oldatát adagoljuk a 2-amino-2-metil-lpropanol diklór-metános oldatához keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten.
3. lépés:
2-(2 ’-Metoxi-1 ’-naftil)-4,4-dimetil-2-oxazolin hidroklorid előállítása [O reakció; (XXIXa) képletű vegyület]
6,0 g (XXVIIIa) képletű vegyülethez lassú ütemben
4,8 ml tionil- kloridot adagolunk, az így kapott szuszpenziót nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, utána 10 ml molekulaszitán szárított diklór-metánt adunk hozzá, és a keverést éjszakán át nitrogénatmoszférában folytatjuk. Ezután 50 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, a csapadék formájában kivált szilárd terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így színtelenül kapjuk a 3. lépés cím szerinti termékét, op.: 168-171 ’C.
4. lépés:
2-(2’-Metoxi-1 ’-naftil)-4,4-dimetil-2-oxazolin előállítása [P reakció; (XXXa) képletű vegyület] g (XXIXa) képletű vegyülethez 75 ml 20 %-os vizes nátronlúgoldatot adunk, és utána az elegyet dietil-éterrel négyszer extrahájuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyével alaposan átdolgozzuk, és az így kapott szilárd terméket vákuumban megszárítjuk. így színtelenül kapjuk a 4. lépés cím szerinti termékét, op.: 98-101 °C.
5. lépés:
2-[2’-(4”-Fluor-fenil)-l’-naftalin]-4,4-dimetil-2-ox azolin előállítása [Q reakció; (XXXIIa) képletű vegyület]
4,2 g 4-bróm-fluor-benzolból és 0,583 g magnéziumforgácsból 20 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránban készült Grignard-reagenst lassú ütemben szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában és keverés közben 5,1 g (XXXa) képletű vegyület 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd enyhe hűtés közben 20 ml telített ammóniumklorid oldattal elbontjuk. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyével alaposan átdolgozzuk, s az így kapott csapadékot vákuumban megszárítjuk. így színtelenül kapjuk az
5. lépés cím szerinti termékét, op.: 115-117 °C.
6. lépés:
2-[2’-(4”-Fluor-fenil)- l’-naftin]-3,4,4-trimetil-2-o xazolinium- jodid előállítása [R reakció; (XXXHIa) képletű vegyület]
4,34 g (XXXHa) képletű vegyület 30 ml nitrometánnal készült oldatához 7 ml metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml dierilétert adunk hozzá. A kezdetben gumiszerű csapadék állás közben megszilárdul. A szilárd terméket dietiléterrel mossuk, vákuumban megszántjuk és acetonitril-éter elegyből átkristályositjuk. így a 6. lépés cím szerinti, sárga színű terméket kapjuk, op.: 220-222 ’C.
7. lépés:
2-(4’-Fluor-fenil)-l -naftaldehid előállítása (S reakció; (IVa) képletű vegyület]
11,36 g (XXXHIa) képletű vegyület 120 ml absz. etanollal készített szuszpenzójához keverés közben 0 ’C körüli hőmérsékleten 2 perc alatt 0,936 g nátrium-[tetrahidrido-borát]- ot adagolunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 0 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 200 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá, és közben folytatjuk a hűtést. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 40 órán át keverjük, utána vákuumban betöményítjük, és a maradékot dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 3 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal kétszer mossuk, utána egy ízben vízzel mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot
-141
HU 199769 Β diklór-metánban oldjuk, azt az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, és vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A maradékhoz kis mennyiségű izopropanolt adunk, és az így kapott oldatot vákuumban melegítés nélkül bepároljuk. A színtelein, szilárd csapadékot hideg izopropanollal, utána petroléterrel mosva és vákuumban megszántva jutunk a 7. lépés cím szerinti termékéhez, op.: 78-80 ’C.
8. lépés:
(E)-3-[2’-(4”-Fluor-fenil)-r-naftalin’]-2-propenal előállítása [W reakció; (IVb) képletű vegyület]
1,414 g cisz-l-etoxi-2-tri(n-butil)-sztannil-etilén 40 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben -78 ’C hőmérsékleten 3,16 ml 1,3 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át ugyanilyen reakciókörülmények között keverjük, s utána 0,888 g (IVa) képletű vegyület 10 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet -78 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában másfél órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, s utána 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet kétszer egyenként 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk egyenként 50 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal, vízmentes nátrium- szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonitril és n-hexán között megoszlásuk. Az acetonitriles fázist még kétszer n-hexánnal extraháljuk, s utána vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott sötétzöld, gumiszerű termékhez 30 ml 80 %-os vizes tetrahidrofuránt és 5 mg p- toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ekkor vizet és 0,5 g szilárd nátriumhidrogén-karbonátot teszünk hozzá, és etil- acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott sárga, tapadós szilárd anyagot dietil-éter és petroléter keverékével alaposan átdolgozva a 8. lépés színtelen cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 119-122 ’C.
9. lépés:
Etil (E)-3-oxo-5-hidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)-l naftin]-6- heptenoát előállítása [A reakció; (Via) képletű vegyület]
6,9 ml diizopropil-amin és 140 ml száraz tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben, lassú ütemben 29,1 ml 1,7 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot adagolunk, utána a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 20 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük. Ekkor lassan hozzáadagolunk 3,14 ml acetecetsav-etil-észtert, és a reakcióelegyet azonos körülmények között 1 órán át keverjük, utána -40 ’C és -30 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakcióelegyhez nitrogénatmoszférában -40 ’C és -30 ’C közötti hőmérsékleten keverés közben 75 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 3,4 g (IVb) képletű vegyűletet adagolunk, s utána 45 percen át azonos körülmények között keverjük, 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, és éjszakán át szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ekkor az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot kis mennyiségű dietil-éterrel alaposan átdolgozzuk, az így kapott színtelen, szilárd terméke dietil-éter és petroléter 1:1 térfogatarányú hideg elegyével mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így a
9. lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 84-86 ’C. Ez a racemát, amely az R és S komponensekre rezolválható.
10. lépés
Etil eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)1 ’-naftil]- 6-heptenoát előállítása [a) eljárás; 1. számú vegyület]
2,42 g (Via) képletű vegyület 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 6,52 ml 1 mólos tetrahidrofurános tri(n-butil)-borán oldatot adunk, s utána (25 ’C hőmérsékletre és 1013 mbar nyomásra vonatkoztatva) lassan 34 ml levegőt buborékoltatunk át az oldaton. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána -78 ’C és -75 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 0,248 g nátrium-[tetrahidrido- borát]-ot adagolunk hozzá. Ezután nitrogénatmoszférában -78 ’C és -75 ’C közötti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, s utána lassan 33,8 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxid oldatot, 67,6 ml 7,2 pH értékű vizes foszfát-pufferoldatot (összetétele literenként: nátrium-foszfát 0,047 mól, kálium-foszfát 0,024 mól és nátrium- hidroxid 0,054 mól koncentrációban) és 67,6 ml metanolt adagolunk hozzá, és közben azonos hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, vizet adunk hozzá, és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradóhoz metanolt adunk, s utána 30 másodpercen át 40-45 ‘C hőmérsékleten melegítjük, majd a metanolt vákuumban szobahőmérsékleten lepároljuk, s ez utóbbi műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot kis mennyiségű dietil-éterrel hűtés közben alaposan átdolgozzuk, az így kapott szilárd, színtelen terméket dietil-éter és petroléter elegyével mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így az 1. példa cím szerinti termékéhez, azaz az 1. számú vegyüiethez jutunk, op.: 114—116 ’C. Kitermelés: 55 %.
E termék racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. Ha a redukciót nem-sztereoszelektív módon végezzük, például tercier-butil-amin és borán komplexével absz. etanolban 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át redukálunk, akkor mind a négy enantiomer keverékéhez (a 12. számú vegyüiethez) jutunk.
2. példa erríra-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)-l’-n aftil]-6- hepténsav és nátriumsójának az előállítása [2. és 3. számú vegyület]
0,30 g 1. példa szerinti vegyület, 10 ml etanol és 0,88 ml 1 n vizes nátronlúg elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, utána vizet adunk hozzá,
-151
HU 199769 Β és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist - amely a racém nátriumsót tartalmazza - szárazra pároljuk, s ekkor a 3. számú vegyülethez jututnk, op.: 210-220 ’C (bomlás közben). Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vizes fázist 2 n sósav oldattal megsavanyítjuk, és az így kapott, gumiszerü terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így tapadós, halványsárga, habszerű termék formájában kapjuk a nyers, szabad savat (azaz a 2. számú vegyületet), op.: 43-102 °C. Kitermelés: 96,5 %. A 3. számú vegyületet 94 % kitermeléssel kapjuk.
Mindkét tennék racém keverék, amely az optikailag tiszta enantiomerekre rezoválható: ezek a 3R, 5S és a 3S, 5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb.
3. példa (E)-íra«í:-6-{2’-[2”-(4”’-Fluor-fenil)-l”-naftil]-et enil]-4-hidroxi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-piran-2-on előállítása (4. számú vegyület)
0,223 g 2. számú vegyület 40 ml száraz toluollal készült oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben a képződő vizet egy Dean-Stark készülék segítségével folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána vízzel extraháljuk. A toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és vákuumban, szobahőmérsékleten addig pároljuk, amíg a csapadékkiválás el nem kezdődik. Ekkor az oldatot lehűtjük, és a kivált halványsárga, szilárd terméket petroléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. így a cím szerinti termékhez (azaz a 4. számú vegyülethez) jutunk; op.: 152-154 ’C.
E termék racém keverék, amely a szokásos módon két optikailag tiszta enantiomerre rezoválható: ezek a 4R,6S és 4S,6R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A termék körülbelül 1 % megfelelő ciszracemátot tartalmaz, amely a íransz-racemáttól például oszlopkromatográfia segítségével különíthető el. A czsz-racemát a szokásos módon két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 4R,6R és a 4S,6S izomerek. A czsz-racemát az 1. számú vegyület treoizomerjének kis mennyiségéből származik, amely az
1. példa 10. lépése során képződik, s mivel nem különítjük el, a 2. példa szerinti, és a 3. példa 1. lépése szerinti eljárásokkal alakítjuk át. A czxz-laktontól teljesen mentes fraraz-lakton olvadáspontja 150-153 ’C.
4. példa
Etil ezírro-3,5-dihidroxi-7- [2’-(4”-fluor-fenil)5’,6’,7’,8’- tetrahidro-l’-naftil]-heptanoát (5. számú vegyület) előállítása
1. lépés:
Etil 3-oxo-5-hidroxi-7- [2’-(4”-fluor-fenil)- 5’, 6’, 7’, 8’- tetrahidro-l’-naftil]-heptanoát előállítása [JJ reakció;(VIb) képletű vegyület]
406 mg (1 mmól) (Via) képletű vegyület 20 ml jégecettel készült oldatát 40 mg platina-dioxid jelenlétében 51 705 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten 3 mmól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a platina katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A 397 mg tömegű maradékot kis mennyiségű diklór-metánban feloldjuk, és szilikagéllel készült lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá. Oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó csíkokat etil-acetáttal eluáljuk, az etil-acetátot vákuumban bepároljuk, és így sárga, gumiszerű termék formájában kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét. Kitermelés: 53 %.
A termék racém keverék, amely az R és S komponensekre rezolválható.
2. lépés:
Etil erz'zro-3,5-dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)5’,6’,7’,8’- tetrahidro-Γ-naftil]-heptanoát előállítása [a) eljárás; 5. számú vegyület]
Az 1. példa 10. lépése szerint járunk el, kiinduló anyagként azonban a (VIb) képletű vegyületet alkalmazzuk. így sárga, gumiszerű tennék alakjában kapjuk a 4. példa cím szerinti termékét (azaz az 5. számú vegyületet). Kitermelés: 54,8 %.
E tennék racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre: a 3R,5R és a 3S,5S izomerekre rezolválható, amelyek közül az előbbi az előnyösebb.
5. példa
Etil erírro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[4’-klór-2’-(4”-fluorfenil)-l’- naftil]-6-hepteonát (6. számú vegyület) előállítása
1. lépés:
4-Klór-2-naftol előállítása [DA reakció; (CXXIX) képletű vegyület] g (0,42 mól) l,4-diklór-2-naftol, 420 g ón(H)klorid- dihidrát és 1,5 liter jégecet oldatát körülbelül 80 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s közben lassú ütemben sósavgázt buborékoltátunk át az oldaton. Ezután a reakcióelegyhez 9 liter jeges vizet adunk, 1 órán át keverjük, a kicsapódott terméket szűrjük, 4 liter vízzel, utána 2 liter petroléterrel mossuk, és előbb levegőn, majd 40 ’C hőmérsékleten igen nagy vákuumban 5 órán át szárítjuk. így az 1. lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 93-95 ’C.
2. lépés:
1- Klór-3-metoxi-naftalin előállítása [DB reakció: (CXXX) képletű vegyület]
65,4 g (0,366 mól) 4-klór-2-naftol és 370 ml dimetil-formamid keverékéhez 0-5 ’C hőmérsékleten keverés közben 23,2 g (0,414 mól) porított káliumhidroxidot adunk, utána a reakcióelegyet 0-5 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 5 perc alatt
58,8 g (0,414 mól) metil-jodidot adagolunk hozzá, a reakcióelegyet 20-25 ’C-ra melegedni hagyjuk, és utána ugyanezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ekkor 2 liter vizet adunk hozzá, és dietil- éterrel extraháljuk. A dietil-étert vákuumban ledesztilláljuk addig, amíg a desztillációs maradék meg nem zavarosodig s ekkor a maradékhoz petrolétert adunk. így szilárd termék alakjában kapjuk a 2. lépés cím szerinti termékét, op.: 35-39 ’.
3. lépés:
2- Metoxi-4-klór-l-naftaldehid előállítása [DC reakció; (CXXXI) képletű vegyület]
-161
HU 199769 Β g (0,125 mól) l-klór-3-metoxi-naftalin és 30 g (0,411 mól) dimetil-formamid elegyéhez 20-25 ’C hőmérsékleten keverés közben lassan 50 g (0,326 mól) foszforil-kloridot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 16 órán át 80 °C-on keveijük, utána jégfürdőben lehűtjük, és erélyes keverés közben 10 %-os vizes nátronlúgoldat becsepegtetésével meglúgosítjuk. A csapadékot szűrjük, előbb vízzel, utána petroléterrel mossuk, és levegőn megszárítjuk, fgy a 3. lépés cím szerinti nyers termékéhez jutunk, op.: 145-160 ’C (bomlás közben) (105-145 ’C-on zsugorodik).
Elemzés céljára alkalmas terméket úgy kaphatunk, hogy: a) a nyersterméket etil-acetátban oldjuk; b) ehhez az oldathoz petrolétert adunk; c) az oldatot az oldhatatlan kátrányos részről dekantáljuk; d) a b) és c) műveleteket addig ismétejük, amíg a termék kátránymentessé nem válik; e) ekkor további mennyiségű petrolétert adunk hozzá. Az így kapott tiszta termék olvadáspontja 154-157 ’C.
4. lépés:
2-Metoxi4-klór-l-naftoesav előállítása [DE reakció; (XXHIa) képletű vegyület]
37,2 g (0,169 mól) nyers 2-metoxi-4-klór-l-naftaldehid, 450 ml aceton és 92 ml víz keverékéhez 20-25 ’C hőmérsékleten keverés közben 18,6 g (0,175 mól) nátrium-karbonátot adunk. E rakcióelegyhez 2,5 óra alatt keverés közben 40-45 ’C hőmérsékleten 27,9 g (0,177 mól) kálium-permanganátot adagolunk, s utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverejük. Ezután 400 ml vizet teszünk hozzá, az elegyet celiten átvezetve szűrjük, a szűrletet 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil- acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, és három ízben kirázzuk 10 %-os vizes nátrium-karbonát oldattal. A vizes kivonatokat egyesítjük, 2 n sósavoldattal gondosan megsavanyítjuk, és az így kapott csapadékot előbb vízzel, utána petroléterrel mossuk. így a 4. lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 199,5-202 ’C.
5. -14. lépések:
E lépéseket az 1. példa 1,—10. lépéseihez hasonlóan hajtjuk végre. Az egyes lépésekben kapott közbenső termékek a következők:
5. lépés:
2-Metoxi4-klór-l-naftoesav-klorid előállítása [M reakció; (XXVIb) képletű vegyület]
Olajszerű termék.
6. lépés:
2-Metoxi4-klór-1 -naftoesav-N-( 1,1 -dimetil-2-hid roxi-etil)-amid előállítása [N reakció; (XXVIIIb) képletű vegyület]
Op.: 142-146 ’C.
7. és 8. lépés:
2-(2’-Metoxi4’-klór-r-naftil)-4,4-dimetil-2-oxaz olin és hidrokloridjának az előállítása [O és P reakciók; (XXXb) és (XXIXb) képletű vegyületek]
A (XXXb) képletű vegyület olvadáspontja 91-94 ’C.
9. lépés:
2-[4’-Klór-2’-(4”-fluor-fenil)-1 ’-naftil]-4,4-dimetil
-2-oxazolin előállítása [Q reakció; (XXXIIb) képletű vegyület]
Op.: 150-152 ’C.
A Grignard-reagens előállítására vonatkozóan lásd a 10. példa 7. lépését.
10. lépés:
2-[4’-Klór-2’-(4”-fluor-fenil)-r-naftil]-3,4,4-trimetil-2- oxazolinium-jodid előállítása [R reakció; (XXXÜIb) képletű vegyület]
Op.: 224-226 ’C.
11. lépés:
2-(4’-Fluor-fenil)-4-klór-l-naftaldehid előállítása [S reakció; (IVc) képletű vegyület]
Op.: 137-139 ’C.
12. lépés:
(E)-3-[4’-Klór-2’-(4”-fluor-fenil)-l ’-naftil]-2-prop enal előfllítása [W reakció;(IVd) képletű vegyület]
Op.: 143-147 ’C.
13. lépés:
Etil (E)-3-oxo-5-hidroxi-7-[4’-klór-2’-(4”-fluor-fenil)-l’- naftil]-6-heptenoát előállítása [A reakció; (VIc) képletű vegyület]
Op.: 87-89 ’C.
14. lépés:
Etil erírro-3,5-dihidroxi-7-[4’-klór-2’-(4”-fluor-fenil)-l’- naftil]-6-heptenoát előállítása (a) eljárás; 6. számú vegyület)
Op.: 121-124 ’C.
A fő termék (az erifra-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A kis mennyiségű treo-termék szintén racém keverék, amely a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi az előnyösebb. Nem-sztereoszelektív redukció alkalmazása megközelítően egyenlő mennyiségben eredményezi mind a négy sztereoizomert.
A 14. lépés eredményeként kapott nyers reakcióelegyet is tartalmaz freo-izomert.
6. példa eriíro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[4’-klór-2’-(4”-fluor-fen il)-l’- naftil]-6-hepténsav és nátriumsőjának az előállítása (7. és 8. számú vegyület)
E vegyületet a 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. Kiinduló anyagként a 6. számú vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti nátriumsó olvadáspontja 201-204 ’C (bomlás közben). A szabad sav nyerstermék formájában olajszerű, és kis mennyiségű íreo-vegyületet tartalmaz.
A főtermék (az erííro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A kis mennyiségű freo-termék (az úgynevezett „minor” termék) is rezolválható racém keverék: a felbontással kapható enantiomerek a 3R,5R és a 3S,5S izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb.
-171
HU 199769 Β
7. példa (E)-rra«5z-4-Hidroxi-6-{2’-[4”-klór-2”-(4’”-fluorfenil)-l”- naftil]-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2on előállítása (9. számú vegyület)
E vegyületet a 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, kiinduló anyagként a 7. vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 131-134 ‘C.
8. példa (E)-íra/wz-6S-2’- {[2”-(4”’-Fluor-fenil)-l”-naftil]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-piran-2-on (10. számú vegyület) előállítása.
1. lépés:
-(Hidroxi-metil)-2-(4’-fluor-fenil)-naftalin előállítása [KK reakció; (Lila) képletű vegyület]
497 g (1,988 mól) 2-(4’-fluor-fenil)-l-naftaldehid és 6,6 liter absz. etanol elegyéhez keverés közben 20-25 ’C hőmérsékleten 75 g (1,94 mól) poralakú nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd leszívatással 1 kg (EM-60, 0,0690,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagélen szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott kristályos maradékot szűrőre gyűjtjük, 100 ml 0 ’C hőmérsékletű diklór-metánnal mossuk, és utána 1 liter dietil-éterben felvesszük. Az oldatlan maradékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. így kiválik az
1. lépés cím szerinti terméke, op.: 91—93 ’C.
2. lépés:
-(Klór-metil)-2-(4’ -fluor-fenil)-naftalin előállítása [LL reakció: (Lilla) képletű vegyület]
237 g (0,94 mól) l-(hidroxi-metil)-2-(4’-fluor-fenil)-naftalin 3 liter diklór-metánnal készült oldatához 20-25 ’C hőmérsékleten keverés közben nitrogénatmoszférában 45 g (0,378 mól) tionil- klorid és 500 ml diklór-metán oldatát adagoljuk 20 perc alatt, s utána a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ekkor további 25 g (0,31 mól) tionil-kloridot adunk hozzá, 2 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C-ra hűtjük. Igen óvatosan 1 liter 10 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adagolunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott két szerves fázist egyesítjük, 1 liter telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, 1 kg (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagélen átszűrjük, és vákuumban betöményítük. így kristályos alakban kapjuk a 2. lépés cím szerinti termékét, op.: 93-95 ’C.
3.lépés:
{[2-(4’-Fluor-fenil)- l-naftil]-metil} -trifenil-foszfó nium-klorid előállítása [NN reakció; (LIVa) képletű vegyület]
218 g (0,81 mól) l-(klór-metil)-2-(4’-fluor-fenil)naftalin, 214 g (0,81 mól) trifenil-foszfm és 4 liter toluol keverékét nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk, utána lehűtjük, vákuumban az eredeti térfogatának körülbelül harmad18 részére betöményitjük, 1 kg (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagélen átszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékhoz 500 ml vízmenetes dietil-étert adunk, e keveréket 0 ’C-ra hűtjük, a csapadékot szűrőre gyűjtjük, kétszer, összesen 500 ml vízmentes dietil- éterrel mossuk, és vákuumban 70 ’C hőmérsékleten 5 órán át szárítjuk. így színtelen, szilárd formában kapjuk a 3. lépés cím szerinti termékét, op.: 250 ’C fölött.
lépés* (E)-4bR- [ Γ, 1 ’ -(Dimetil-etil)-difenil-szilil-oxi] -6aS -{2’-[2”-(4”’-fluor-fenil)- l”-naftil]-etenil]-2-metoxi3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítása [OO reakció; (LVIa) képletű vegyület]
100 g (0,188 mól) (LIVa) képletű vegyület 1,5 liter száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben -15 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 5 perc alatt 115,6 ml 1,65 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot (0,191 mól) adagolunk, s utána az elegyet körülbelül 0 ’C hűtjük, és
71,5 g (0,179 mól) (LVa) képletű vegyület (olyan (LV) általános képletű vegyület, ahol on=-OCH3 csoport) 600 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá körülbelül 20 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -55 ’C és -50 ’C között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 16 óra alatt lassan felmelegedni hagyjuk 20-25 ’C-ra, s közben folyamatosan nitrogén-atmoszférában keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, 1 liter telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, és celiten át megszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist két ízben, egyenként 750 ml dietil-éterrel extraháljuk. A három szerves fázist egyesítjük, 1 liter telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot 150 ml 2:1 térfogatarányú, diklór-metánból és n- hexánból álló keverékben feloldjuk, és 1 kg (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz ugyanezt az oldószert használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat - ennek megállapítását vékonyréteg-kromatográfiával végezzük - egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így gumiszerű, szilárd alakban kapjuk a 4. lépés cím szerinti termékét, [a]D26=+24,51° (diklór-metán, c=0,01).
5.1épés:
(E)-4pR- [ 1 ’, 1 ’ -(dimetil-etil)-difenil-szilil-oxi] -6aS -{2’-[2”-(4”’- fluor-fenil)-l”-naftil]-etenil}-2-hidroxi,3,4,5,6-tetrahidro-2H- piran előállítása [PP reakció; (LVIIa) képletű vegyület] liter térfogatú, ecetsavat, vizet és tetrahidrofuránt 3:2:4 térfogatarányban tartalmazó elegyben 121 g (0,196 mól) (LVIa) képletű vegyületet oldunk. Az oldatot keverés közben 65 ’C-ra melegítjük, e hőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána 20-25 ’C- ra hűtjük, és 1,5 liter diklór-metánt adunk hozzá. Az elegyet keverés és hűtés közben mindaddig mossuk telített vizes nátrium- karbonát oldattal, amíg enyhén bázisossá nem válik. A szerves fázis! elkülönítjük, és a vizes fázist 1 liter dikór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyha-181
HU 199769 Β sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott, enyhén barnás olajszerű terméket dietil-éter és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, és 1 kg (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz ugyanazt az oldószert használjuk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a cím szerinti terméket, vagy a cím szerinti terméket csekély mennyiségű más termékkel együtt tartalmazzák ennek megállapítását vékonyréteg-kromatográfiával végezzük - egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így gumiszerű, szilárd alakban kapjuk az 5. lépés cím szerinti termékét, [a]D26=+5,00“ (diklór-metán), c=0,01).
6. lépés:
(E)-4PR-[l’,l’-(Dimetil-etil)-difenil-szilil-oxi]-6aS - {2 ’-[2”-4”’-fluor-fenil)- 1 ”-naftil]-etenil} -3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on előállítása [QQ reakció; (LVIHa) képletű vegyület] g (0,147 mól) (LVIIa) képletű vegyület, 2 liter diklór-metán, 64 g (0,317 mól) piridinium-(klór-kromát) és 60 g 3A molekulszita keverékét 16 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, utána celiten és körülbelül 100 g neutrális alumínium-oxidon árszűrjük. A celitet és az alumínium-oxidot diklór-metánnal több ízben átmossuk, a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket 100 ml diÚór-metánban oldjuk, és 800 g (EM-60, 0,0690,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz ugyanezt az oldószert használjuk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a cím szerinti terméket, vagy a cím szerinti terméket csekély mennyiségű más termékkel együtt tartalmazzák - ennek megállapítását vékonyréteg-kromatográfiával végezzük - egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így olajszerű formában jutunk a 6. lépés cím szerinti termékéhez, [a]D26=+12,32° (metanol, c=0,0215).
7. lépés:
(E)-íra/i£z-6S-2’-{[2”-(4’”-fluor-fenil)-l”-naftil]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-piran-2-on előállítása [(b) eljárás; 10. számú vegyület)] g (0,105 mól) (LVIHa) képletű vegyület 2,3 liter száraz tetrahidrofüránnal készült oldatához keverés közben 20-25 ’C hőmérsékleten 26,3 ml (0,46 mól) jégecetet adunk. Ezután az oldathoz 425 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra(n-butil)- ammónium-fluorid oldatot (0,425 mól) adagolunk, s utána a reakcióelegyet 20-25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverejük. Ekkor 157 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, s utána 800 g (EM-60, 0,069-0,037 mm lyukbőségnek megfelelő finomságú) szilikagélen megszűrjük. A szilikagélt kétszer, egyenként 500 ml dietiléterrel mossuk, és a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük. Az így kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 200 ml dietil-étert adunk, és a keveréket 0 'C-ra hűtjük. A viaszszerű, kristályos anyagot kiszűrjük, két ízben, egyenként 100 ml dietil-éterrel mossuk, s utána 300 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot kétszer, egyenként 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána telített vizes konyhasóoldattal egyszer mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban eredeti térfogatának körülbelül harmadrészére bepároljuk. A maradékhoz 100 ml dietil- étert adunk, a keveréket 0 ’C-ra hűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük, és dietil-éterrel kétszer mossuk. így a 8. példa cím szerinti termékéhez (azaz a 10. számú vegyülethez) jutunk, op.: 184-186 ’C, [a]D26=+44,31’ (diklór-metán, c=O,OO58). Kitermelés: 81,5 %.
9. példa erííro-(E)-3R,5S-Dihidroxi-7-[2’-(4”-fluor-fenil)-l ’-naftil]-6-hepténsav- nátriumsó előállítása (11. számú vegyület)
2,0 g (5,52 mól) 10. számú vegyület 160 ml absz. etanolos oldatához 5,06 ml 1 n vizes nátronlúg-oldatot (5,06 mmól) adunk, s utána a reakcióelegyet 20-25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor 50 g nátrium-szulfáton teszünk hozzá, további 1 órán át keverjük, és utána szűrjük. Az így kapott sót három ízben, egyenként 100 ml dietil-éterrel mossuk, és a mosófolyadékot az etanolos szűrlettel egyesítjük. Ezt az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a kristályos maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformot vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 300 ml petrolétert adunk, és az így kapott keveréket 60 órán át tovább keverjük. A kivált szilárd terméket szűrjük, és kétszer petroléterrel mossuk. így a 9. példa cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 215-220 ’C (bomlás közben), [a]D28=+26,283’ (metanol, c=0,0047).
10. példa
Etil erírro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[l ’-(4”-fluor-fenil)3’-(l”- metil-etil)-2’-naftil]-6-hepteonát (13. számú vegyület) előállítása
1. lépés:
1,3-Dimetoxi-naftalin előállítása [BA reakció; (CXVIa) képletű vegyület] g (0,312 mól) 1,3-dihidroxi-naftalin 250 ml. absz. etanollal készült oldatához keverés közben -5 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten egyidejűleg 30-45 perc alatt adagoljuk egyrészt 32,1 g (0,801 mól) nátrium-hidroxid 80,3 ml vízzel készült oldatát, másrészt 96 g (0,763 mól) dimetil-szulfátot. A lúgoldatot kissé gyorsabban adagoljuk, mint a dimetil-szulfátot. A lugoldatot kissé gyorsabban adagoljuk, mint a dimetil- szulfátot. Ezután a reakcióelegyet fokozatosan, keverés közben 16 órán át 20-25 ’C hőmérsékletre melegedni hagyjuk, s utána az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a keveréket (tercier-butil)-metil-éterrel háromszor extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, 2 n vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot Waters Prep-500 típusú, nagynyomású folyadék-kromatografáló berendezés segítségével szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk; az eluáláshoz 5 % etil- acetátot tartalmazó n-hexánt használunk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. így sárga, olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti terméket.
-191
HU 199769 Β
2. lépés:
1.3- Dimetoxi-2-naftoesav előállítása [BC reakció; (CXVIIa) képletű vegyület]
15,04 g (80 mmól) 1,3-dimetoxi-naftalin 250 ml vízmentes dietil- étemel készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverés közben, lassan 62 ml 1,55 mólos n- hexános n-butil-lítium oldatot (96 mmól) adagolunk, utána a reakcióelegyet 20-25 ’C-ra melegedni hagyjuk, s ezt követően 20 órán át nitrogénatmoszférában folytatjuk a keverést ugyanezen a hőmérsékleten. Ezután 30 percen át fölös mennyiségű vízmentes szén-dioxidot buborékoltatunk az elegybe. A reakcióelegyet 20-25 ’C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízzel elbontjuk, és etil-acetáttal kimerítően extraháljuk. Az alkálikus vizes fázist 2 n sósavoldattal 1-2 pH értékig savanyítjuk, s utána etil- acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot igen nagy vákuumban szárítva jutunk a 2. lépés cím szerinti termékéhez, op.: 119-123 ’C.
3. lépés:
1.3- Dimetoxi-2-naftoesav-klorid előállítása [BD reakció; (CXVIIIa) képletű vegyület]
E vegyületet az 1. példa 1. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
4. lépés:
1.3- Dimetoxi-2-naftoesav-N-( 1,1 -dimetil-2-hidroxt -etil)-amid előállítása [BE reakció; (CXIXa) képletű vegyület]
E vegyületet az 1. példa 2. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
5. és 6. lépés:
2-(l’,3’-Dimetoxi-2’-naftil)-4,4-dimetil-2-oxazolin és hidrokloridjának az előállítása [BF és BG reakciók; (CXXIa) képletű vegyület és hidrokloridja]
E vegyületeket az 1. példa 3. lépésében, illetve
4. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
7. lépés:
2-[r-(4”-Fluor-fenil)-3’-metoxi-2’-naftil]-4,4-dimetil-2- oxazolin előállítása [BH reakció; (CXXIIa) képletű vegyület]
7,7 g (0,044 mól) 4-bróm-fluor-benzolt nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadagolunk 1,1 g (0,045 mól) magnéziumforgács, 40 ml száraz tetrahidrofurán és egy jódkristály keverékéhez 65 ’C hőmérsékleten, keverés közben. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy a reakcióelegy külső melegítése nélkül állandó forrásban legyen. Az adagolás befejezése után (körülbelül 30-45 perc) a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában másfél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s utána lehűtjük. így a Grignard-reagens oldatát kapjuk. E Grignard-reagens 1 mólos oldatából 18 ml-t keverés közben 20-25 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában lassan hozzáadagolunk 4,25 g (14,9 mmól) (CXXIa) képletű vegyület 80 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal készült oldatához, s utána a reakcióelegyet 20-25 ’C-on nitrogénatmoszférában 16 órán át tovább keverjük, majd jéggel és telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk. Az elegyet etil20 acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot szűrőre gyűjtjük, kis mennyiségű dietil- éterrel, utána kis mennyiségű petroléterrel mossuk, és igen nagy vákuumban megszárítjuk. így a 7. lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 169-171 ’C.
8. lépés:
2-[ 1 ’-(4”-Fluor-fenil)-3 ’-(l”-metil-etil)-2 ’-naftil]-4 ,4-dimetil- 2-oxazolin előállítása [BI reakció; (CXXIVa) képletű vegyület]
1,54 g (4,41 mmól) (CXXHa) képletű vegyület 90 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal és 22 ml száraz (molekulaszitán szárított) toluollal készült oldatához lassú ütemben, keverés közben 20-25 ’C hőmérsékleten 13,25 ml 2 mólos dietil-éteres izopropil-magnézium-klorid oldatot (26,5 mmól) adagolunk, s utána a reakcióelegyet előbb 20-25 ’C-on 30 percig, majd 70-80 ’C-on 18 órán át keverjük. Ekkor ismét 13,25 ml 2 mólos dietil-éteres izopropil-magnézium-klorid oldatot (26,5 mmól) adunk hozzá, és a keverést 20 órán át 70-80 ’C hőmérsékleten tovább folytatjuk. Az összes eddigi műveletekben fenntartjuk a nitrogén-atmoszférát. A reakcióelegyet ezután jéggel és telített vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, ezt az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, s utána vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott gumiszerű terméket körülbelül 10 ml diklór-metánban oldjuk, kis mennyiségű csontszenet adunk hozzá, és az oldatot szilikagéllel töltött oszlopon átszűrjük. Eluáláshoz diklór- metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat - ennek megállapítását vékonyréteg-kromatográgiával végezzük - egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így sárgászöld, gumiszerű tennék alakjában jutunk a 8. lépés cím szerinti termékéhez.
lépés:
2-[l’-(4”-Fluor-fenil)-3’-(l”-metil-etil)-2”-naftil]-3 ,4,4-trimetil-2-oxazolinium- jodid előállítása [R reakció; (XXXIIIc) képletű vegyület]
E vegyületet az 1. példa 6. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 233-243 ’C (bomlás közben).
10. lépés:
l-(4-Fluor-fenil)-3-(l ’-metil-etil)-2-naftaldehid előállítása [S reakció; (IVe) képletű vegyület]
2,35 g (4,67 mmól) (XXXIIIc) képletű vegyület 105 ml száraz (nátriumról desztillált) tetrahidrofuránnal és 42 ml absz. (molekulaszitán szárított) etanollal készült oldatához keverés közben -30 ’C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 205 mg (9,37 mmól) lítium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk, utána a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában -40 ’C és - 30 ’C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 0-5 ’C hőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ekkor lassan hozzáadagolunk 62 ml 2 n sósavoldatot, utána 2 órán át 70-80 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 20-25 ’C-ra hűtjük, vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres kivonatot telített vizes
-201
HU 199769 Β konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot előbb dietil-éterrel, majd petroléterrel alaposan átdolgozzuk. Az oldatlan, szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így világos narancssárga színű, tapadós szilárd anyag formájában kapjuk a 10. lépés cím szerinti termékét, op.: 80-90 ’C.
11. lépés:
(E)-3-[ 1 ’-(4”-Fluor-fenil)-3 ’ -(1 ”-metil-etil)-2’ -naftil]-2- propenal előállítása [W reakció; (IVf) képletű vegyület]
E vegyületet az 1. példa 8. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 102-105 ’C.
12. lépés:
Etil (E)-3-oxo-5-hidroxi-7-[ 1 ’-(4”-fluor-fenil)-3 ’(l”-metil- etil)-l’-naftil]-6-heptenoát előállítása [A reakció; (VId) képletű vegyület]
E vegyületet az 1. példa 9. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 73-76 ’C.
13. lépés:
Etil <?ri/ro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[l ’-(4”-fluor-fenil)3’-(l”- metil-etil)-2’-naftil]-6-heptenoát előállítása [(a) eljárás; 13. számú vegyület]
E vegyületet az 1. példa 10. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk eló. A tennék sárga, gumiszerű és habformájú.
A főtermék (az erúro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A kis mennyiségű („minor”) treo-termék, amelynek mennyisége körülbelül 8 %, szintén racém keverék, amely a 3R,5R és a 3S,5S izomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi ez előnyösebb. Nem- sztereoszelektív redukció alkalmazása megközelítően egyenlő mennyiségben eredményezi mind a négy sztereoizomert.
11. példa erúro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[ 1 ’-(4”-fluor-fenil)-3 ’-( l”-metil-etií)-2’-naftiI]- 6-hepténsav és nátriumsójának az előállítása [14. számú vegyület (sav) és 15. számú vegyület (só)]
A 2. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el (a közbenső termékként kapott nátriumsó elkülönítése nélkül).
A főtermék (erízro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. A kis mennyiségű („minor”) rreo-termék szintén racém keverék, amely a 3R,5R és a 3S,5S izomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi az előnyösebb.
12. példa (E)-fra/üz-4-Hidroxi-6-{[2’-(4’”-fluor-fenil)-3”-(l ”’-metil-etil)-2”- naftilj-etenil )-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-2-on előállítása (16. számú vegyület)
A 3. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el.
A nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk: szilikagél-lemezeket alkalmazunk, oldószerként 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az etil-acetátos oldatot, vákuumban bepárolva halványsárga hab formájában kapjuk a cím szerinti terméket.
Az izomerek elválasztására vonatkozóan lásd a 3. példát.
13. példa eriíro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[l’-(4”-fluor-fenil)-3’-( l”-metil-etil)-2’-naftil]- 6-hepténsav-nátriumsó előállítása (15. számú vegyület) mg (0,2 mmól) 16. számú vegyület 5 ml absz. etanollal készült oldatához 0,19 ml 1 n vizes nátronlúgoldatot adunk, az elegyet 1 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten keverjük, s utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a lepárlási maradékot igen nagy vákuumban megszárítjuk. így halványsárga hab alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. Kitermelés: 100 %.
A főtermék (az erúro-termék) racém keverék, amely a 3R,5S és 3S,5R enantiomerekre rezolválható; ezek közül az előbbi az előnyösebb. Az eritro-termékben igen csekély mennyiségű íreo-racemát van jelen, amely utóbbi a 3R,5R és a 3R,5S enantiomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi az előnyösebb.
14. példa
Etil erííro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[ Γ -(4”-fluor-fenil)3’-metil-2’- naftil]-6-heptenoát (17. számú vegyület) előállítása
1. és 2. lépés:
1- Metoxi-2-naftoesav [(XXIIIb) képletű vegyület] előállítása
Az l-hidroxi-2-naftoesavat lényegében az 5. példa
2. lépésében leírt módon dimetilezzük, s az így kapott metil-l-metoxi-2- naftoátot lényegében a 2. példában leírt módon hidrolizáljuk. így a 2. lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 126-128 ’C.
3. -7. lépések:
2- [l ’-(4”-Fluor-fenil)-2’-naftil]-4,4-dimetil-2- oxazolin előállítása [M-Q reakciók; (XXXIIc) képletű vegyület]
E lépéseket az 1. példa 1.-5. lépéseihez hasonlóan hajtjuk végre. Az egyes lépésekben kapott közbenső termékek a következők.
4. lépés:
A termék olvadáspontja 95-97 ’C.
6. lépés:
A termék olvadáspontja 75-78 ’C.
7. lépés:
A termék [azaz a (XXXIIc) képletű vegyület] olvadáspontja 96-98 ’C.
lépés2-[ 1 ’-(4”-Fluor-fenil)-3’-metil-2’-naftil]-4,4-dimeti 1-2-oxazolin előállítása [CA reakció; (XXXIId) képletű vegyülelt]
-211
HU 199769 Β
7,9 g (24,8 mmól) (XXXIIc) képletű vegyület 185 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 16,16 ml 1,7 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot (27,5 mmól) csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, utána 3,9 g (27,5 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, a reakcióelegyet 20-25 ’Cra melegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 20 órán át keverjük, közben a nitrogénatmoszférát állandóan megtartjuk. Ekkor az elegyhez telített vizes konyhasóoldatot és további mennyiségű dietil-étert adunk, az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban addig pároljuk, amíg meg nem zavarosodik. Ekkor petrolétert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk, és igen nagy vákuumban megszántjuk, fgy a 8. lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 125-129 ’C.
q_lépesek*
Etil en7ro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[l ’-(4”-fluor-fenil)3’-metil-2’- naftií]-6-heptenoát (17, számú vegyület) előállítása
Előbb az 1. példa 6. lépése szerint, utána a 10. példa 10. lépése szerint, s ezt követően az 1. péda
8.-10. lépései szerint járunk el. Az egyes lépésekben kapott közbenső termékek a következők.
10. lépés:
Az első reakcióból elkülönített termék olvadáspontja 115-118 ’C.
A második reakicó termékének olvadáspontja 104107 ’C.
11. lépés:
A termék olvadáspontja 143-147 ’C.
12. lépés:
A termék olvadáspontja 89-92 ’C.
13. lépés:
A termék (azaz a 17. számú vegyület) olvadáspontja 121-124 ’C.
A főtennék (az erírro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta entantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi ez előnyösebb. Az er/rro-termékben kis mennyiségű (5 %-nál kevesebb) íreo-racemát van jelen, amely a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi az előnyösebb. Nem-sztereoszelektív redukció alkalmazása megközelítően egyenlő mennyiségben eredményezi mind a négy sztereoizomert.
15. példa er/fro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[l’-(4”-fluor-fenil)-3’metil-2’-naftil]-6-hepténsav- nátriumsó előállítása (18. számú vegyület)
A 2. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el; a nátriumsót elkülönítjük, op.: 222-226 ’C (bomlás közben).
A kapott termék eriíro-komponense, az eritro-racemát két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb.
Az erjíro-termék kis mennyiségű (5 %-nál keve22 sebb) íreo-racémátot tartalmaz, amely a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválható; ezek közül az előbbi az előnyösebb.
16. példa
Etil er/íro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-etil-l ’-(4”-fluorfenil)-2’- naftil]-6-hepteonát (19. számú vegyület) előállítása
1. lépés:
2- [3 ’ -Etil-1 ’ -4-fluor-fenil)-2’-naftil]-4,4-dimetil-2 -oxazolin előállítása [CB reakció; (XXXIIe) képletű vegyület]
E vegyületet a (XXXHb) képletű anyagból kiindulva a 14. példa 8. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 106-109 ’C.
2. -6. lépések:
Etil eritro (E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-etil-l’-(4”-fluorfenil)-2’- naftil]-6-heptenoát (19. számú vegyület) előállítása
Előbb az 1. példa 6. lépése szerint, utána a 10. példa 10. lépése szerint, ezt követően az 1. példa
8.-10. lépései szerint járunk el. Az egyes lépésekben kapott közbenső lépések a következők.
2. lépés:
A tennék olvadáspontja 200 ’C (bomlás közben).
5. lépés:
A tennék olvadáspontja 92-98 ’C.
6. lépés:
A tennék (azaz a 19. számú vegyület) olvadáspontja 105-106 ’C.
A főtermék (az er/'íro-termék) racém keveréke, amely két optikailag tiszta enantiomene rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi ez előnyösebb. Nem- sztereoszelektív redukció alkalmazása megközelítően egyenlő mennyiségben eredményezi mind a négy sztereoizomert.
17. példa eri'íro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[l’-(4”-fluor-fenil)-3’-etil-2’- naftil]-6-hepténsav és nátriumsójának az előállítása (20. és 21. számú vegyület)
A 2. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el, a közbenső termékként kapott nátriumsó elkülönítése nélkül. Az izomerek elválasztását a 16. példa szerint végezzük. Kitermelés: 95 %.
18. példa (E)-/ra«i'z-4-Hidroxi-6-(2’-[3”-etil-l”(4”’-fluor-fenil)-2”-naftil]-etenil}- 3,4,5,6-tetrahidro-piran-2-on előállítása (22. számú vegyület)
E vegyületet a 3. és 12. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 118-122 ’C. Az izomerek elkülönítésére vonatkozóan lásd a 3. példát (a ciszracemát mennyisége körülbelül 9 %). Kitermelés: 63 %.
19. példa erírro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[r-4”-fIuor-fenil)-3’-eti l-2’-naftil]-6-hepténsav- nátriumsó előállítása (21. számú vegyület)
-221
HU 199769 Β
E vegyületet a 22. számú vegyületből kiindulva a 13. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. Kitermelés: 100 %.
A főtermék (az eriízo-termék) racém keverék, amely a 3R,5S és a 3S,5R enantiomerekre rezolválható; ezek közül az előbbi az előnyösebb. Az éritro-termék kis mennyiségű zreo-racemátot tartalmaz, amely a 3R,5R és a 3S.5S enantiomerekre rezolválható; ezek közül az előbbi az előnyösebb.
I. táblázat
A fentiekben részletesen leírt eljárások segítségével állítottuk elő az I. táblázatban ismertetett (IAal)-(IAa3) vegyületcsoportokba tartozó vegyületeket
A vegyület Az R4 szubsztituenst Az X-Z hordozó fenilcsoport -X- csoport R7 Izomer Op. ’C
sorsz. Rt R4 Rs RSa
helyzete helyzete
1. H 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 -C2H5 E 114-116°
12. H 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 -C2H5 4 enantiomerek gumiszerű
2. H 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 H E 43-102’
3. H 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 Na E 210-220* (bomlás közben)
6. 4-C1 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 -C2H5 E 121-124’
7. 4-C1 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 H E olaj
8. 4-σ 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 Na E 201-204’ (bomlás közben)
11. H 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 Na E (3R,5S) 215-220’ (bomlás közben)
13. 3-ÍC3H7 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 -C2H5 E gumiszerű
14. 3-ÍC3H7 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 H E
15. 3-ÍC3H7 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 Na E fpa
17. 3-CH3 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 -C2H5 E 121-124’
18. 3-CH3 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 Na E 222-226’ (bomlás közben)
19. 3-C2H5 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 -C2H5 E 101-106’
20. 3-C2H5 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 H E olaj
21. 3-C2H5 4-F H 1 (E)-CH=CH- 2 Na E 230’ (bomlás közben)
23. H 4-F H 2 -CH2CH2- 1 -C2H5 E gumiszerű
24. H 4-F H 2 -CH2CH2- 1 Na E 180-190’
25. H 4-F H 2 -CH2CH2- 1 H E szilárd, habszerű
26. 4-C1 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 K E
27. 4-CH3 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 -C2H5 E
28. 4-CH3 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 Na E
29. 4-CH3 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 H E
30. 3-CH3 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 K E
31. 3-CH3 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 H E
32. 3-CH3 4-F H 1 -CH2CH2- 2 -C2H5 E
33. 3-CH3 4-F H 1 -CH2CH2- 2 Na E
34. 3-CH3 4-F H 1 -CH2CH2- 2 H E
35. I-CH3 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 -C2H5 E
36. 1-CH3 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 K E
37. I-CH3 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 H E
38. I-CH3 4-F H 3 -CH2CH2- 2 -CH3 E
39. I-CH3 4-F H 3 -CH2CH2- 2 Na E
40. I-CH3 4-F H 3 -CH2CH2- 2 H E
41. H H H 2 -(E)CH=CH- 1 -C2H5 E
42. H H H 2 -(E)CH=CH- 1 K E
43. H H H 2 (E)CH=CH- 1 H E
47. H 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 -C2H5 E olajszerű
-231
HU 199769 Β
A vegyület Az R4 szubsztituenst Az X-Z
sorsz. Rt R4 R5 Rőa hordozó fenilcsoport -X- csoport R7 Izomer Op. ’C
helyzete helyzete
48. H 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 Na E >220 ’C. (bomlás közben)
49. H 4-F H 1 -CH2CH2- 2 -C2H5 E olajszerű
50. H 4-F H 1 -CH2CH2- 2 Na E >190 ’C (bomlás közben)
51. H 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 -C2H5 E gumiszerű
52. H 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 H E szilárd, habszerű
53. H 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 Na E 225-230°
(bomlás közben)
Π. táblázat
A fentiekben részletesen leírt eljárások segítségével állítottuk elő a Π. táblázatban ismertetett, (IAbl)-(IAb3) vegyületcsoportokba tartozó vegyületeket
A vegyület Az R4 szubsztituenst Az X-Z sorsz. Rí R4 R5 hordozó fenilcsoport -X- csoport Izomer
R5a helyzete helyzete
Op. ’C
4. H 4-F H
-(E)CH=CH- 1 transz
152-154 (kimutatható mennyiségben nem tartalmaz cisz-izomert)
153-156 ’C
9. 4-C1 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 transz 131-134’
10. H 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 transz (6S.4R) 184-186’
16. 3-ÍC3H7 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 transz hab
22. 3-C2H5 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 transz 118-122’
54. H 4-F H 2 -CH2CH2- 1 transz szilárd, habszerű
55. 4-CH3 4-F H 2 (E)CH=CH 1 transz
56. 3-CH3 4-F H 1 (E)CH=CH 2 transz
57. 3-CH3 4-F H 1 -CH2CH2- 2 transz
58. I-CH3 4-F H 3 (E)CH=CH 2 transz
59. I-CH3 4-F H 3 -CH2CH2- 2 transz
60. H H H 2 (E)CH=CH 1 transz
62. H 4-F H 2 (E)CH=CH 1 cisz 143-146’C
63. H 4-F H 2 (E)CH=CH 1 keverék 53 % cisz 47 % transz 134-137’C
64. H 4-F H 1 -CH2CH2- 2 transz olajszerű
65. H 4-F H 3 (E)CH=CH 2 transz szilárd, habszerű
III. táblázat
A fentiekben részletesen leírt eljárások segítségével állítottuk elő a ΙΠ. táblázatban ismertetett, (IBal)-(IBa3) vegyületcsoportokba tartozó vegyületeket
A vegyület R4 Az R4 szubsztituenst Az X-Z R5 hordozó fenilcsoport -X- csoport R7 Izomer Op. ’C
sorsz. Rí
R5a helyzete helyzete
65. H 4-F H 2 (E)CH=CH 1 C2H5 E gumiszerű
66. H 4-F H 2 -CH2CH2- 1 K E
67. H 4-F H 2 -CH2CH2- 1 H E
68. H 4-F H 2 (E)CH=CH 1 C2H5 E gumiszerű
-241
HU 199769 Β
A vegyület Az R4 szubsztituenst Az X-Z sorsz. Ri R4 R5 hordozó fenilcsoport -X- csoport R7 Izomer Op. ’C
R5a helyzete helyzete
69. H 4-F H 2 (E)CH=CH 1 Na E 220-225’C (bomlás közben)
70. H 4-F H 2 (E)CH=CH 1 H E
71. 4-C1 4-F H 2 (E)CH=CH 1 C2H5 E
72. 4-C1 4-F H 2 (E)CH=CH 1 K E
73. 4-C1 4-F H 2 (E)CH=CH 1 H E
74. 4-CH3 4-F H 2 (E)CH=CH 1 C2H5 E
75. 4-CH3 4-F H 2 (E)CH=CH 1 Na E
76. 4-CH3 4-F H 2 (E)CH=CH 1 H E
77. 3-CH3 4-F H 1 (E)CH=CH 2 C2H5 E
78. 3-CH3 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 K E
79. 3-CH3 4-F H 1 -(E)CH=CH- 2 H E
80. 3-CH3 4-F H 1 -CH2CH2- 2 -C2H5 E
81. 3-CH3 4-F H 1 -CH2CH2- 2 Na E
82. 3-CH3 4-F H 1 -CH2CH2- 2 H E
83. I-CH3 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 -C2H5 E
84. I-CH3 4-F H 3 -(E)CH=CH- H 2 K E
85. I-CH3 4-F H 3 c=c H 2 H E
86. I-CH3 4-F H 3 -CH2CH2- 2 -C2H5 E
87. I-CH3 4-F H 3 -CH2CH2- 2 Na E
88. I-CH3 4-F H 3 -CH2CH2- H 2 H E
89. H H H 2 c=c s X. H H 1 -C2H5 E
90. H H H 2 JcxT H H 1 K E
91. H H H 2 c=c' H 1 H E
95. H 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 -C2H5 E gumiszerű
96. H 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 H E szilárd, habszerű
97. H 4-F H 3 -(E)CH=CH- 2 Na E 215-230°C (bomlás közben)
IV. táblázat
A fentiekben részletesen leírt eljárások segítségével állítottuk elő a IV. táblázatban ismertetett, (IBbl)-(IBb3) vegyületcsoportokba tartozó vegyületeket
A vegyület Az R4 szubsztituenst R5 hordozó fenilcsoport -X- Az X-Z csoport helyzete Izomer Op. ’C
sorsz. Ri R4
Rsa helyzete
98. H 4-F H 2 -CH2CH2- H 1 transz 188-191’C
99. H 4-F H 2 ^c=c' X H H 1 transz
100. 4-C1 4-F H 2 ^C=C Ή H 1 transz
101. 4-CH3 4-F H 2 C=C' x>. H 1 transz
-251
HU 199769 Β
A vegyület R4 Az R4 szubsztituenst R5 hordozó fenilcsoport -X- Az X-Z csoport helyzete Izomer Op. ’C
sorsz. Rl
R5a helyzete
102. 3-CH3 4-F H 1 H / C=C ' H 2 transz
103. 3-CH3 4-F H 1 -CH2CH2- 2 transz
104. I-CH3 4-F H 3 C=C ' H 2 transz
105. I-CH3 4-F H 3 -CH2CH2- 2 transz
106. H H H 2 -(E)CH=CH- 1 transz
107. H 3-CH3 4-OCH3 2 -CH2- 1 transz
108. H 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 cisz
109. H 4-F H 3 -(E)CH=CH- • 2 transz szilárd, habszerú
110. H 4-F H 2 -(E)CH=CH- 1 transz 168-172’C
Magyarázat az I. és IH. táblázathoz: E=eritro-racemát (két sztereoizomer, ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk).
Magyarázat a Π. és IV. táblázathoz: A cisz- és transz- megjelölés a laktongyűrű 4-es helyzetében lévő hidrogénatom és 6- os helyzetében lévő hidrogénatom egymáshoz viszonyított térállására vonatkozik (racemátok, ha külön megjegyzést nem teszünk).
A vegyület Az R4 szubsztituenst Az X-Z R5 hordozó fenilcsoport -X- csoport R? Izomer Op. ’C
sorsz. Rl R4
R5a helyzete helyzete
111. 3-CH3 3-CH3 5-CH3 1 (E)-CH=CH 2 -C2H5 E olaj
112. 3-CH3 3-CH3 5-CH3 1 (E)-CH=CH 2 Na E >230’
113. 3-CH3 3-CH3 5-CH3 1 (E)-CH=CH 2 transz 53-56’
114. 3-CH3 H H 1 (E)-CH=CH 2 -C2H5 E mézgaszerű
A 23-25., 32-34., 38M0., 44-46., 49., 50., 66.,
67., 80-82., 86-88. és 92-94. számú vegyületek mindegyikének főkomponense az er/íro-racemát, amely két enantiomerre, a 3R,5R és a 3S,5S izomerekre rezolválható. A kisebb mennyiségben jelen lévő 45 („minor”) komponens (amelynek mennyisége általában körülbelül 1-15 %) minden egyes példában a megfelelő freo-racemát, amely elkülöníthető, és a 3R,5S és a 3S.5R izomerekre rezolválható. Ha azonban az a) eljárásban a 3-oxo-csoport 3-hidroxi-csoporttá való redukcióját nem-sztereoszelektív módszerrel végezzük, akkor az így kapott keverék mind a négy sztereoizomert megközelítően egyenlő mennyiségben tartalmazza. Előnyösek a 3R,5R és a 3R,5S izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek 55 egyik alkotórésze e két enantiomer egyike, azaz a 3R,5R-3S,5S és a 3R, 5S-3S,5S racemátok, amelyek közül a 3R,5R izomer és a 3R,5R-3S,5S racemát az előnyösebb.
A 26-31., 35-37., 41M3., 47., 48., 51-53., 68-79., 83-85,, 89-91. és 95-97. számú vegyületek mindegyikének főkomponense szintén az eritro-racemál, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek. A kisebb mennyiségben jelen lévő („minor”) komponens (amelynek mennyisége általában körülbelül 1-15 %) minden egyes példában a megfelelő freo-racemát, amely elkülöníthető, és a 3R,5R és a 3S, 5S izomerekre rezolválható. Ha azonban az a) eljárásban a 3-oxo- csoport 3-hidioxi-csoporttá való redukcióját nem-sztereoszelektív módszerrel végezzük, akkor az így kapott keverék mind a négy sztereoizomert megközelítően egyenlő mennyiségben tartalmazza. Előnyösek a 3R,5R és a 3R,5S izomerek, valamint 50 azok a racemátok, amelyeknek egyik alkotórésze e két enantiomer egyike, azaz a 3R,5R-3S,5S és a 3R,5S-3S,5R racemátok, amelyek közül a 3R,5S izomer és a 3R,5S-3S,5R racemát az előnyösebb.
Az 54., 57., 59,, 61., 64., 98., 103., 105. és 107. számú vegyületek mindegyikének főkomponense a íransz-racemát, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 4R,6R és a 4S,6S izomerek. A kisebb mennyiségben jelen lévő („minor”) komponens (amelynek mennyisége általában körülbelül 60 1-15 %) minden egyes példában a megfelelő ciszracemát, amely elkülöníthető, és a 4R.6S és 4S,6R izomerekre rezolválható. Ha az e) eljárás során a négy sztereoizomer karbonsavat megközelítően azonos mennyiségben tartalmazó keveréket alkalmazunk, ak65 kor a négy sztereoizomer laktont megközelítően azo26
-261
HU 199769 Β nos mennyiségben tartalmazó keverékhez jutunk. Előnyösek a 4R, 6R és a 4R,6S izomerek, valamint azok az racemátok, amelyeknek egyik alkotórésze e két enantiomer egyike; ezek közül a 4R.6R izomer és a 4R,6R-4S,6S racemát az előnyösebb.
Az 5., 56., 58., 60., 65., 99-102., 104., 106., 109. és 110. számú vegyületek mindegyikének főkomponense a transz-racemát, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 4R, 6S és a 4S,6R izomerek. A kisebb mennyiségben jelen lévő („minor”) komponens (amelynek mennyisége általában körülbelül 1-15 %) minden egyes példában a megfelelő cbz-racemát, amely elkkülöníthető, és a 4R.6R és a 4S,6S izomerekre rezolválható. Ha az e) eljárás során a négy sztereoizomer karbonsavat megközelítően azonos mennyiségben tartalmazó keveréket alkalmazunk, akkor a négy sztereoizomer laktont megközelítően azonos mennyiségben tartalmazó keverékhez jutunk, így például a 63. számú vegyület esetében. Előnyösek a 4R,6R és a 4R,6S izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek egyik alkotórésze e két enantiomer egyike; ezek közül a 4R,6S izomer és a 4R,6S- 4S.6R racemát az előnyösebb.
A 62. és 108. számú vegyületek főkomponense a c/sz-racemát, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 4R,6R és a 4S,6S izomerek. A kisebb mennyiségben jelen lévő („minor”) komponens (amelynek mennyisége általában 1-15 %) minden egyes példában a megfelelő rransz-racemát, amely elkülöníthető, és a 4R,6S és a 4S,6R izomerekre rezolválható. Az előnyös izomerek ugyanazok, amelyeket a fentiekben megjelöltünk.
A példákban leírt összes olyan vegyület, ahol R7 valamilyen kationt jelent, a szokásos módon átalakítható a megfelelő szabad savvá vagy olyan egyébként azonos - vegyületekké, ahol R7 egy másik M csoportot jelent.
A példákban a „vákuum” a vízsugár-szivattyúval létrehozható, csökkentett nyomást jelenti. Ha egy oldat esetében az oldószert külön nem említjlük, akkor vízről van szó. Az oldószerkeverékek összetételét térfogatarányban adjuk meg.
Az alábbiakban megadjuk az előzőkben említett vegyületek mágneses magrezonancia-színképének adatait. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor az adatok 200 mHz-on felvett NMR színképekre vonatkoznak. A kémiai eltolódások ppm-ben, tetrametil-szilánra mint belső standardra vonatkoztatva értendők.
Rövidítések s=szingulett d=dublett dd=egy dublett dublettje t=triplett q=kvartett m=multiplett br=széles bm=széles multiplett bs=széles szingulett
A vegyület sorszáma
2. CDCb: (90 mHz); 1.59(m, 2H); 2.53(d, 2H, J=2.5 Hz); 4.24(m, IH); 4.52(m, IH); 5.62(m, IH); 6.83(m, 1H); 7.23(m, 7H); 7.79(m, 2H); 8.13(m, IH).
A vegyület sorszáma
5. CDCI3: 1.23(t, 3H, 1=1.5 Hz); 1.42(m, 6H); 1.8(m, 2H); 2.4(m, 2H); 2.8(m, 4H); 3.12(m, 2H); 3.78(m, 2H); 4.16 (q, 2H, J=1.5 Hz); 7.15(m, 4H); 7.52(m, IH); 7.82(m, IH).
12. CDCI3: 1.28(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.6(m, 2H); 2.43(m, 2H); 2.95(br, 2H); 4.2(q, 2H, J=1.5 Hz); 4.2(br, IH); 4,51 (br, IH); 5.65(m, IH); 6.9(dd, IH, J=3 and 3 Hz); 7.07(t, 2H, J=1.5 Hz); 7.41(m, 5H); 7.82(m, 2H); 8,17(m, IH).
13. CDCI3: 1.31(m, UH); 2.41(m, 2H); 2.88(s, IH); 3.32 (m, IH); 3.61(s, IH); 4,09(m, IH); 4.19(q, 2H, J=1 Hz); 4.33 (m, IH); 5.28(m, IH); 6,54(d, IH, J=2 Hz); 7.23(m, 7H); 7.77 (m, 2H).
14. CDCI3: 1.3(m, 8H); 2.49(d, 2H); 3.3(m, IH); 3.57 (bm, IH); 4.12(bm, 2H); 4.36(m, IH); 5.3(dd, IH, J=1.5 Hz); 6.56(d, IH, J=3 Hz); 7.25(m, 8H); 7.78(m, 2H).
15. D2O: 0.9(m, 7H); 1.27(m, IH); 2.03(m, 2H); 3.0(m, IH); 3.43(m, IH); 3.97(m, IH); 4.9(m, IH); 6.29(d, IH, J=2 Hz); 6.72 (m, 7H); 7.26(m, 2H);
16. CDCI3: 1.3(m, 6H); 1.45(bm, 2H); 1.82(bs, IH); 2.61 (m, 2H); 3.3(m, IH); 4.12(m, IH); 5.1(m, IH); 5.31(dd, IH, J=lHz); 6.64(d, IH, J=2.5 Hz); 7.25(m, 7H); 7.78(m, 2H).
18. CD3SOCD3: l.l(m, 2H); 1.85(m, 2H); 2.5(s, 3H); 3.5(m, IH); 4.1(m, IH); 5.4(q, IH, J=1.25 Hz); 6.3(d, IH, J=3.5 Hz); 7.3(m, 7H); 7.83(m, 2H),
21. CDCI3+CD3OD: 1.25(m, 2H); 1.35(t, 3H, 1=1.5 Hz) 2.25(m, 2H); 2.89(q, 2H, J=1.5 Hz); 3.88(m, IH); 4.27(m, IH); 5.39(q, IH, J=1.5 Hz); 6.52(d, IH, J=3 Hz); 7.25(m, 5H); 7.72(m, 4H).
23. CDCb: 1.29(t, 3H, 1=1.5 Hz); 1.80(m, 4H); 2.43(m, 2H); 3.13(m, 2H); 3.92(m, 2H); 4.20(q, 2, J=1.5 Hz); 7.25 (m, 5H); 7.56(t, 2H, 1=1.5 Hz); 7.75(d, IH, 1=1.5 Hz); 7.90(d, IH, J=1.5 Hz); 8.17(m, IH).
25. CDCI3: 1.45(m, 2H); 1.80(m, 2H); 2.45(m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.95(bm, 2H); 7.6(bm, 10H).
47. CDCb: 1.26(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.75(m, 2H); 2,49(d, 2H, J=1.33 Hz); 3.13(d, IH, J=0.5 Hz); 3.66(d, IH, J=0.5 Hz); 4.17(q, 2H, 1=1.5 Hz); 4.25(m, IH); 4.45(m, IH); 6.23(dd, IH, 1=1.5 and 2 Hz); 6.47(d, IH, J=3.5 Hz); 7.25(m, 4H); 7.4 (m, 3H); 7.8(m, 3H).
49. CDCI3: 1.23(t, 3H, J=l,5 Hz); 1.40(m, 2H); 1.65(m, 2H); 2.4 l(d, 2H, 1=1.5 Hz); 2.60(m, 2H); 3.25(d, IH, J=0.5 Hz); 3.70(d, IH, J=0.5 Hz); 3.75(m, IH); 4.15(q, 2H, J=1.5 Hz); 4.2(m, IH); 7.3(m, 8H); 7.83(m, 2H).
51. CDCb: 1.27(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.72(m, 2H); 2.5(d, 2H, J=1.5 Hz); 3.22(s, IH); 3.69(s, IH); 4.15(q, 2H, 1=1.5 Hz); 4.27(m, IH); 4.5l(m, IH); 6.22(dd, IH, J=3 and 1.5 Hz); 6.6l(d, IH, J=3 Hz); 7.1 l(t, 2H, J=2 Hz); 7.38(m, 4H); 7.67 (s, IH); 7.78(m, 2H); 7.97(s, IH).
52. CDCb: 1.73(m, 2H); 2.55(d, 2H, J=1.5 Hz); 4.3(m, IH); 4.5(m, IH); 6.2(dd, IH, J=3 and
1.5 Hz); 6.6(d, IH, J=3 Hz); 7.1(m, 2H);
-271
HU 199769 Β
A vegyület sorszáma
7.4(m, 4H); 7.66(s, IH); 7.78(m, 2H); 7.97 (s, IH).
54. CDCb: 1.82 (m, 4H); 2.67(m, 2H); 3.05(m, IH); 3.26(m, IH); 4.32(m, IH); 4.6l(m, IH); 7.10(m, 2H); 7.28(m, 3H); 7.5 l(m, 2H); 7.72 (d, IH, J=1.5 Hz); 7.86(m, IH); 8.11(d, IH, J=1.5 Hz).
64. CDCI3: 1.7(m, 2H); 1.7(m, 2H); 1.75(s, IH); 2.7(m, 2H); 2.7(m, 2H); 4.35(m, IH); 4.56(m, IH); 7.3(m, 8H); 7.85 (d, 2H).
65. CDCI3: 2.0(m, 2H); 2.71(m, 2H); 4.41(m, IH); 5.29 (m, IH); 6.23(dd, IH, J=3 and 1.5 Hz); 6.7(d, IH, J=3 Hz); 7.13 (m, 2H); 7.4l(m, 4H); 7,68(s, IH); 7.79(m, 2H); 7.98(s, IH).
68. CDCI3: 1.3(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.75(m, 6H); 2,43(m, 2H); 2.78(m, 4H); 4.18(m, 3H); 4.37(m, IH); 5.25(dd, IH, J=3 and 1.5 Hz); 6.5(d, IH, J=3 Hz); 7,02(m, 3H); 7.22(m, 3H).
95. CDCI3: 1.24(t, 3H, J=1.5 Hz); 1.76(m, 6H); 2.5(m, 2H); 2.8(m, 4H); 4.17(m, 3H); 4.14(m, IH); 6.06(dd, IH, J=3 and 1.5 Hz); 6.5(d, IH, J=3 Hz); 7.l(m, 6H).
96. CDCb: 1.83(m, 6H); 2.69(m, 6H); 4.26(m, IH); 4.43 (m, IH); 6.06(m, IH); 6.52(m, IH); 7.12(m, 6H).
109. CDCI3: 1.96(m, 6H); 2.73(m, 6H); 4.4(m, IH); 5.22 (m, IH); 6.1(dd, IH, J=3 and 1.5 Hz); 6.57(d, IH, J=3 Hz); 7.17 (m, 6H).
111. CDCI3: 1.30(t, 3H); 1.45(m, 2H); 2.35(s, 6H); 2.42 (m, 2H); 2.50(s, 3H); 3.65(bm, IH); 4.10(bm, IH); 4.15(m, IH); 4.20(q, 2H); 4.35(m, IH); 5,45(dd, IH); 6.50(d, IH); 6.85(d, 2H); 7.0(bs, IH); 7.35(m, 3H); 7.75(tn, 2H).
114. CDCI3: 1.30(m, 5H); 2.39(m, 2H); 2.49(s, 3H); 2.67 (s, IH); 3.56(s, IH); 4.07(B, IH); 4.18(m, 2H); 4.29(B, IH); 5.36(dd, IH); 6.48(d, IH); 7.23(m, 4H); 7.38(m, 4H); 7.67(s, IH); 7.76(t, IH).

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására - ahol a két Ro csoport együttesen egy -(CH2)4- vagy egy -CH=CH-CH=CH- csoportot jelent;
    Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R5a jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése -(CH2)n- vagy (E)-CH=CH- csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3;
    Z jelentése (Ha) vagy (Hb) képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az
    X-Z csoport és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport egymáshoz képest orto-helyzetet foglalnak el -, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben Z jelentése olyan (Ha) általános képletű csoport, ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol BR~ (la) általános képletű csoportot jelent, amelyben Ro, Rl, R4, R5, Ría, R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott - redukálunk,
    b) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben X jelentése C=C csoport, egy (LVHI) H általános képletű vegyületből - ahol BR- jelentése a fentiekben meghatározott, és Pro jelentése valamilyen védőcsoportot, előnyöseb difenil-t-butil-szililcsoport - a védőcsoportot enyhe körülmények között, szilil védőcsoport esetén célszerűen fluorid-tartalmú reagenssel eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott észter vagy lakton alakjában levő (I) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, vagy kívánt esetben egy szabad sav alakjában levő (I) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxilcsoport van jelen, akkor az így kapott vegyületet szabad sav vagy annak valamilyen sója alakjában elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy észter vagy lakton alakjában lévő (I) képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy egy szabad sav alakjában lévő (I) képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxilcsoport van jelen, akkor az így kapott vegyületet szabad sav vagy annak valamilyen sója alakjában elkülönítjük.
  3. 3. Eljárás a koleszterin bioszintézisét gátló, magas vérlipidszint (hiperlipoproteinémia) és ateroszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
    1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható valamilyen észterét, d-laktonját vagy sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU84660A 1983-01-24 1984-01-24 Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them HU199769B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46060083A 1983-01-24 1983-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37380A HUT37380A (en) 1985-12-28
HU199769B true HU199769B (en) 1990-03-28

Family

ID=23829363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84660A HU199769B (en) 1983-01-24 1984-01-24 Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0117228B1 (hu)
JP (1) JPS60500499A (hu)
KR (1) KR840007555A (hu)
AT (1) ATE23326T1 (hu)
AU (1) AU570942B2 (hu)
CA (1) CA1268473A (hu)
DE (1) DE3461180D1 (hu)
DK (1) DK454184D0 (hu)
ES (1) ES8609193A1 (hu)
FI (1) FI843560A0 (hu)
GR (1) GR81711B (hu)
HU (1) HU199769B (hu)
IE (1) IE840153L (hu)
IL (1) IL70767A (hu)
NZ (1) NZ206919A (hu)
PL (1) PL144594B1 (hu)
PT (1) PT77996B (hu)
WO (1) WO1984002903A1 (hu)
ZA (1) ZA84547B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US5001255A (en) * 1984-12-04 1991-03-19 Sandoz Pharm. Corp. Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HU198005B (en) * 1984-12-04 1989-07-28 Sandoz Ag Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
HUT48208A (en) * 1985-10-25 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4751235A (en) * 1986-12-23 1988-06-14 Sandoz Pharm. Corp. Anti-atherosclerotic indolizine derivatives
PT85662B (pt) * 1986-09-10 1990-06-29 Sandoz Sa Processo para a preparacao de derivados de aza-indol e de indolizina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4904646A (en) * 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
WO2006123355A2 (en) * 2004-11-03 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel statin derivatives
JP6024259B2 (ja) * 2011-07-25 2016-11-16 東ソー株式会社 新規なナフタルアルデヒド化合物、その製造法、および該化合物からトリアリールアミン化合物を製造する方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8609193A1 (es) 1986-07-16
ZA84547B (en) 1985-09-25
AU2433184A (en) 1984-08-15
DK454184A (da) 1984-09-21
IE840153L (en) 1984-07-24
HUT37380A (en) 1985-12-28
ES529090A0 (es) 1986-07-16
JPS60500499A (ja) 1985-04-11
DK454184D0 (da) 1984-09-21
ATE23326T1 (de) 1986-11-15
FI843560L (fi) 1984-09-11
IL70767A0 (en) 1984-04-30
GR81711B (hu) 1984-12-12
PL245886A1 (en) 1985-12-03
PT77996B (en) 1986-05-30
EP0117228A1 (en) 1984-08-29
DE3461180D1 (en) 1986-12-11
AU570942B2 (en) 1988-03-31
KR840007555A (ko) 1984-12-08
NZ206919A (en) 1987-08-31
EP0117228B1 (en) 1986-11-05
PL144594B1 (en) 1988-06-30
PT77996A (en) 1984-02-01
CA1268473A (en) 1990-05-01
WO1984002903A1 (en) 1984-08-02
IL70767A (en) 1988-06-30
FI843560A0 (fi) 1984-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199769B (en) Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them
US4668794A (en) Intermediate imidazole acrolein analogs
US5753675A (en) Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HU204253B (en) Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0216785B1 (en) Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4992429A (en) Novel HMG-COA reductase inhibitors
DK157543B (da) Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse
HU210056B (en) Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0554455B1 (en) Optically active intermediate and production thereof
US4474971A (en) (Tetrahydropyran-2-yl)-aldehydes
SK579789A3 (en) Erythro-(e)-3,5-dihydroxy-7-[3&#39;-(4&#39;&#39;-fluorophenyl)-1&#39;-(1&#39;&#39;- -methylethyl)indol-2&#39;-yl]-hept-6-enoic acid and process for preparing thereof
US4677211A (en) Preparation of lactones
US4650890A (en) Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof
CA1340430C (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4851427A (en) Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
KR900009006B1 (ko) 메발로락톤의 동족체 및 그것의 유도체의 제조방법
US4939159A (en) Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors
NO762107L (hu)
US4927851A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
NO890521L (no) Substituerte pyrimidiner.
US5693816A (en) Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane
US4755606A (en) Imidazolyl-3,5-di-(diphenyl-butylsilyloxy) carboxylic acid ester intermediates
US5091549A (en) Synthesis of d-myoinositol-1-phosphate
US5001255A (en) Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee