KR900009006B1

KR900009006B1 - 메발로락톤의 동족체 및 그것의 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900009006B1
Application number: KR1019830005533A
Authority: KR
Inventors: 굴람허사인 카티발라 파이줄라
Original assignee: 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀; 제랄드디. 샤르킨
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1983-11-22
Publication date: 1990-12-17
Also published as: JPS60500015A; PT77694B; ES527428A0; KR840007221A; PH23486A; MY101443A; PT77694A; JPH0246031B2; ES8506622A1; ZA838718B

Abstract

내용 없음.

Description

메발로락톤의 동족체 및 그것의 유도체의 제조방법

본 발명은 메발로노락톤의 헤테로 시클릭 동족체 및 그것의 유도체, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 함유한 약학적 조성물 그리고 고지방 단백혈증 및 동맥 경화증 등의 약학적 치료제로서 이 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 유리산 형태 또는 생리학적으로 가수분해 될 수 있고 무독성인 에스테르형태 또는 이의 δ락톤형 또는 염의 형태인 하기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서, R 및 R₀중의 어느 하나는

이고, 다른 하나는 1차 또는 2차 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 또는 페닐 -(CH₂)m-이며, 여기에서 R₄는 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시(t-부톡시는 제외), 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, R₅는 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, R_5a는 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이며, m은 1, 2 또는 3이고, 이때 R₅가 수소일 때 R_5a는 수소이어야 하며 R₄및 R₅중 하나 이하는 트리플루오로메틸이며 R4 및 R5중 하나 이하는 페녹시이며, R₄및 R₅중 하나 이하는 벤질옥시임을 조건으로 하며, R₂는 수소, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, C_1-4알콕시(t-부톡시 제외), 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, R₃는 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, 단 R₂가 수소일 때 R₃는 수소이어야만 하며, R₂및 R₃중의 하나 이하는 트리플루오로메틸이며, R₂및 R₃중의 하나 이하는 페녹시이며, 또한 R₂및 R₃중 하나 이하는 벤질옥시이며, X는 -(CH₂)-n 또는 -CH=CH- (n=0, 1, 2 또는 3)이며, Z는

으로서, 여기서 R₆는 수소 또는 C_1-3알킬이다.

"생리학적으로 가수분해할 수 있으며 무독성인 에스테르"란 카르복실 부분이 에스테르화 되어 바람직한 투여농도에서 생리학적 조건하에 가수분해될 수 있어 그 자체로 생리적 무독성인 알코올을 산출할 수 있는 본 발명에 의한 화합물의 에스테르를 의미한다. 바람직한 이러한 에스테르로는 Z가 하기 일반식(IIa)로 표시되는 유리산일때이다.

상기 식에서, R₇은 수소 C_1-4알킬 또는 벤질이며 바람직하기로는 수소, C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 벤질이며, R₆는 상기 정의와 같다. 염의 형태일때는 R₇은 양이온이다. Z가 락톤형일때는 Z가 하기식(IIb)의 δ-락톤을 형성하며 이후의 "락톤"은 δ-락톤을 이미한다.

본 발명은 화합물, 즉, 상기 일반식(I)의 화합물의 염에는 특히 그들의 약학적 무독성 염이 포함된다. 이러한 약학적 무독성 염에는 나트륨 염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염과 암모늄 염이 있다.

상기 일반식(I), (II) 및 이의 아류 화합물은 어떤 언급이 없는 한 모든 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

상기 일반식(I)의 화합물은 두 그룹 즉 식(IA) 및 (IB)의 화합물로 구분된다.

상기 식에서, R₁은 1차 또는 2차 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 또는 페닐 -(CH₂)m- 이며, R₂-R_5a, X, Z 및 m은 상기 정의와 같다.

상기 일반식(IA) 화합물은 다시 2개의 써브-그룹으로 나뉘어 지는데, 즉 Z가 락톤형 이외의 상기 일반식(II)로 표시되는 기인 화합물(그룹IAa)과 Z가 상기 일반식(IIb)로 표시되는 기인 화합물(그룹 IAb)로 나뉘어진다. 이와 유사하게, 상기 일반식(IB)의 화합물도 다시 2개의 써브-그룹으로 나뉘어지는데, 즉 Z가 락톤형 이외의 상기 일반식(II)로 표시되는 기인 화합물(그룹IBa)와 Z가 상기 일반식(IIb)로 표시되는 기인 화합물(그룹 IBb)로 나뉘어진다.

상기 일반식(I)의 각 화합물(또한 이의 모든 아류)은 최소한 두 개의 비대칭 중심(즉, 일반식(IIa))로 표시되는 기에서 히드록시기들을 함유한 2개의 탄소원자와 일반식(IIb)로 표시되는 기에서 히드록시기를 함유한 탄소원자 그리고 자유원자가를 나타내는 탄소원자)을 가지므로, 이 비대칭 탄소원자들로 인해 각 화합물(2개의 라셈체 또는 부분 입체 이성질체의 쌍)에 대해 4개의 입체 이성질체(엔안티오머)가 발생한다. 이러한 4개의 입체 이성질체들은 R, R; R, S; S, R; 및 S, S 엔안티오머로 표시되며, 모두 본 발명의 범주에 포함된다. 치환체의 성질에 따라 추가의 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있으며, 산출된 이성체 및 이들의 혼합물도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 단지 2개의 비대칭 중심(입체 이성질체는 4개)를 포함하는 화합물이 바람직하다.

R₁은 비대칭 탄소원자를 함유하지 않은 1차 또는 2차 C_1-6알킬(예; 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 1-에틸프로필, 네오펜틸 및 n-헥실)이 바람직하며, C_1-3알킬이 더 바람직하며, 메틸, 에틸 또는 i-프로필이 가장 바람직하며, 특히 i-프로필이 바람직하다.

R₂로서 알킬은 C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸과, 알콕시 C_1-3또는 n- 또는 i-부톡시가 바람직하다. R2는 R2'이 바람직하며, 여기에서 R₂'은 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, 여기에서 더욱 바람직하게는 R₂"이며 R₂"은 수소, C_1-3알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 4-벤질옥시, 5-벤질옥시 또는 6-벤질옥시이고, 가장 바람직하게는 R₂"이며, R₂"은 수소, C_1-3알킬 또는 4-벤질옥시 또는 6-벤질옥시이며 특히 수소 또는 메틸이며 특히 수소일때가 가장 바람직하다.

R₃는 R₃'이 바람직하며, 여기에서 R₃'은 수소 C_1-3알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이고, 더욱 바람직하게는 R₃'이고, 여기에서 R₃"는 수소 또는 C_1-3알킬이며 가장 바람직하게는 R₃"'이며, 여기에서 R₃"'는 수소 또는 메틸, 특히 수소일 때 바람직하다.

R₂(R₂'등)이 수소일 때 R₃(R₃'등)은 수소이어야 한다. 특히, R₂(R₂', R₂"등)가 수소 이외의 다른 기이고 R₃(R₃', R₃"등)이 수소일 때, R₂(R₂'등)는 4-, 5- 또는 6- 위치가 바람직하다.

특히, R₂(R₂', R₂"등) 및 R₃(R₃', R₃"등) 둘 모두가 수소 이외의 기일 때. 이들중 최소한 하나는 5-위치 또는 6-위치이며 이들중 어느 한기라도 7-위치에 위치해서는 아니되며, 이들중의 하나 이하는 t-부틸, C_3-6시클로알킬, 트리플루오로메틸, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 군중 하나인 것이 바람직하며, 이들중 어느 하나가 메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로 구성된 군중 어느 하나가 아닐 때 이들은 서로 오르토 위치에 위치하지 않는 것이 더욱 바람직하다. 이들중 하나는 4-위치이고, 다른 하나는 6-위치일때가 가장 바람직하다.

특별한 언급이 없는 한 하기 사항에 따른다 :

(a) R₂, R₂', R₃, R₃'등으로서 C_1-4알킬기 또는 C_3-6시클로 알킬기는 4- 또는 6-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

(b) R₂, R₂', R₃, R₃'등으로서 C_1-4알콕시, 플루오로 또는 클로로치환체는 5-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

(c) R₂, R₂', R₃, R₃'등으로서 벤질옥시기는 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하며, 4-위치 또는 6-위치(특히 6-위치)에 존재하는 것이 가장 바람직하다.

R₄로서 알킬은 C_1-3또는 n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸 그리고 알콕시 C_1-3또는 n-부톡시 또는 i-부톡시가 바람직하다. R₄는 R₄'이 바람직하며, 여기에서 R₄'은 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고, 더욱 바람직하게는 R₄"이며 여기에서 R₄"은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이고, 가장 바람직하게는 R₄"'일때이며, 여기에서 R₄"'은 수소, 메틸 또는 플루오로이고, 특히 R₄""가 바람직하며 여기에서 R₄""은 수소, 3-메틸, 4-메틸 또는 4-플루오로이며 가장 양호하기로는 4-플루오로일때이다.

R₅는 바람직하게는 R₅'이며, 여기에서 R₅'은 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이고, 더욱 바람직하게는 R₅"이며, 여기에서 R₅"은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이고 가장 바람직하게는 R₅"'일때이며, 여기에서 R₅"'은 수소 또는 메틸이며 특히 수소일때가 바람직하다. R₄(R₄', R₄"등)이 수소일 때 R₅(R₅', R₅"등)은 수소이어야 한다.

R_5a는 R_5a'이 바람직하며, 여기에서 R_5a'은 수소 또는 메틸이고, 수소일 때 가장 바람직하다. R₄(R₄', R₄"등) 및 R(R₅', R₅"등)중 최소한 하나가 수소일 때 R_5a(R_5a'등)은 수소이어야 한다.

특히, R₄(R₄', R₄"등등)이 수소 이외의 기이고, R₅(R₅', R₅"등등) 및 R_5a(R_5a'등)가 둘 모두 수소일 때, R₄(R₄'등)은 메타 또는 파라 위치에 존재하는 것이 바람직하며, 파라 위치가 가장 바람직하다. 가장 바람직한 단일 치환된 페닐기는 4-플루오로 페닐기이다.

R₄(R₄', R₄"등) 및 R(R₅', R₅"등)가 둘 모두 수소 이외의 기이고, R_5a(R_5a'등)가 수소일 때, R₄(R₄'등) 및 R₅(R₅'등)중의 최소한 하나는 메타 또는 파라위치에 존재하는 것이 바람직하며(더욱 바람직하기로는 두기 모두가 메타 또는 파라위치에 존재), 이들중 하나 이하는 t-부틸, 트리플루오로메틸, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 군중 하나일 때 바람직하며, 이들중의 어느 하나라도 메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로 구성된 군에 해당되지 않을 때 R₄(R₄'등) 및 R₅(R₅'등)는 서로에 대해 오르토위치에 존재하지 않는 것이 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 이 치환된 페닐기는 3,4-디메틸페닐 3,5-디메틸페닐 및 4-플루오로-3-메틸페닐일 때 이며, 특히 3,5-디메틸 페닐 및 4-플루오로-3-메틸페닐일 때 양호하다.

R₄(R₄'등), R₅(R₅'등) 및 R_5a(R_5a'등)이 수소 이외의 기일 때, 최소한 이들중 두기(더욱 바람직하기로는 세 개기 모두)가 메타 또는 파라위치에 존재하며, 이들중 하나 이하는 t-부틸, 트리플루오로메틸, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 군중 하나일 때 바람직하며 ; 서로에 대해 오르토 위치에 있는 치환체 쌍중 최소한 한 개가 메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로 구성된 군중 하나가 아니라면 그들중 두 개가 서로에 대해 오르토 위치에 존재하지 않을 때 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 삼 치환된 페닐기는 3,5-디메틸-4-플루오로페닐이다.

R₆은 R₆'이 바람직하며, 여기에서 R₆'은 수소 또는 C_1-2알킬이고, 더욱 바람직하게는 R₆"일때이며, 여기에서 R₆"은 수소 또는 메틸이고, 수소일 때 가장 바람직하다.

R₇은 R₇'이 바람직하며, 여기에서 R₇'은 수소 또는 C_1-3알킬이고, 더욱 바람직하게는 R₇"일때이며, 여기에서 R₇"은 수소 또는 C_1-2알킬이다. Z가 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱa)인 화합물은 염형태일 때 가장 바람직하다. 바람직한 염 형성 양이온들은 비대칭 중심이 없는 양이온(즉, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이며, 나트륨이 가장 바람직하다)이다.

X는 X'이 바람직하며, 여기에서 X'은 -(CH₂)m- 또는

이고, 더욱 바람직하게는 X"이며, 여기에서 X"은 -CH₂-CH₂-또는

이고 특히

일 때 양호하다.

Z은 R₆이 R₆'이고 R₇이 R₇'인 상기 일반식(Ⅱa)의 기이거나 혹은 R₆가 R₆'인 상기 일반식(Ⅱb)의 기일때가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 R₆가 R₆"이며, R₇이 R₇"인 상기 일반식(Ⅱa)의 기이거나 또는 R₆이 R₆"인 상기 일반식(Ⅱb)의 기일때이며, 가장 바람직하게는 R₆이 수소이고 R₇이 R₇"인 상기 일반식(Ⅱa)의 기이거나 혹은 R₆이 수소인 상기 일반식(Ⅱb)의 기일때이며, 특히 R₆이 수소인 염형태의 (특히 나트륨 염형) 상기 일반식(Ⅱa)의 기이거나 혹은 R₆이 수소인 상기 일반식(Ⅱb)의 기일 때 양호하다.

n은 m이 바람직하며, 여기에서 m은 1, 2 또는 3일 때 바람직하고, 2 또는 3일 때 더욱 바람직하며, 2일 때 가장 바람직하다.

그룹(IAa) 및 (IBa)의 화합물에 관한한, 에리트로 이성체 (erythro isomers)가 일반적으로 트레오 이성체(threo isomers) 보다 바람직하며 여기에서 에리트로 및 트레오 이성체는 (상기 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅱa)의 ) 3-위치 및 5-위치에 존재하는 히드록시기의 상대적 위치에 다른 이성체이다.

R, R₀, R₂, R₃, R₆및 X기를 가진 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서, 유리산, 염 및 에스테르 형태는 일반적으로 락톤형 보다 바람직하다.

X가 직접 결합 또는 -CH=CH-이고 Z가 락톤형 이외의 형태인 2개의 비대칭 탄소원자 만을 지닌 화합물들중 바람직한 입체이성체는 3R, 5S 및 3R, 5R이성체, 그리고 각각의 구성 성분인 라셈체, (즉, 3R, 5S, -3S, 5R(에리트로) 및 3R, 5R-3S, 5S(트레오)라셈체들)가 바람직하며, 3R, 5S 이성체 및 그것의 구성성분인 라셈체가 더욱 바람직하며, 3R, 5S 이성체가 가장 바람직하다.

X가 -(CH₂)m- 이고 Z가 락톤형 이외의 형으로 존재하는 2개의 비대칭 탄소원자만을 지닌 화합물중 바람직한 입체 이성체들은, 3R, 5R 및 3R, 5S 이성체 그리고 각각의 구성성분인 라셈체(즉, 3R, 5R-3S, 5S(에리트로) 및 3R, 5S-3S, 5R(트레오)라셈체들)가 바람직하며, 3R, 5R 이성체 및 그것의 구성성분인 라셈체가 더욱 바람직하며, 3R, 5R 이성체가 가장 바람직하다.

X가 직접 결합 또는 -CH=CH-이며, Z가 상기 일반식(Ⅱb)의 기인 2개의 비대칭 탄소원자만을 지닌 화합물중 바람직한 입체 이성체는 4R, 6S 및 4R, 6R이성체, 그리고 각각을 구성하는 라셈체(즉, 4R, 6S-4S, 6R(트랜스 락톤) 및 4R, 6R-4S, 6S(시스 락톤)라셈체)가 바람직하며, 4R, 6S 이성체와 그것의 구성성분인 라셈체가 더욱 바람직하며, 4R, 6S 이성체가 가장 바람직하다.

X가 -(CH₂)m- 이고 Z가 상기 일반식(Ⅱb)인 2개의 비대칭 탄소원자만을 지닌 화합물중 바람직한 입체 이성체는 4R, 6R 및 4R, 6S 이성체와 각각의 구성성분인 라셈체(즉, 4R, 6R-4S, 6S(트랜스 락톤) 및 4R, 6S-4S, 6R(시스락톤)라셈체)가 바람직하며, 4R, 6R 이성체와 그것의 구성성분인 라셈체 일때가 더욱 바람직하며, 4R, 6R이성체가 가장 바람직하다.

어떤 언급이 없는 한 전술된 바람직한 것들은 일반식(Iw) 및 (I)의 화합물 뿐만 아니라 일반식(IA) 및 (IB)의 화합물 그리고 일반식(IAa), (IBb), (IBa) 및 군 그리고 그들의 모든 아군 화합물(즉, 군(i)-cxiv)에 대해 모두 적용된다.) 바람직한것과 관련하여 변화가 있는 경우, 특별한 언급이 없는 한 그 변화의 정의는 해당되는 모든 것에 적용된다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 군은 하기 화합물들이 포함된다.

(i) R₁이 R₁', R₂은 R₂', R₃, R₃'는 R₄는 R₄', R₅는 R₅', R_5a는 R_5a', R₆은 R₆', R₇은 R₇' 및 X는 X'인 군(IAa)의 화합물, (ii) (i)군 화합물 중에서, R₂'가 수소 이외의 다른 기이고, R₃'가 수소일 때, R₂'는 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 존재하는 것; R₂' 및 R₃' 둘 모두가 수소 이외의 다른 기일 때, 이들중의 최소한 하나는 5-위치 또는 6-위치에 존재하고 이들중의 어느것도 7-위치에 존재하지 않는 것 ; R₄' 및 R₅'둘 모두가 수소 이외의 다른 기이고 R_5a'는 수소일 때, R₄' 및 R₅중 최소한 하나가 메타 또는 파라위치에 위치하며, R₄', R₅' 및 R_5a각각이 수소 이외의 다른기일 때, 이들중 최소한 두 개는 메타 또는 파라위치에 위치하는 화합물, (iii)-(iv) (i) 및 (ii)군의 화합물 중에서, R₆이 R6", 특히 수소인 화합물, (v)-(vi) (i) 및 (ii)군의 화합물 중에서, R₁은 C_1-3알킬, R₂는 R₂", R₃는 R₃", R₄는 R₄", R₅는 R₅", R₆는 R₆", 특히 수소이고, R₇은 R₇" 그리고 X는 X"인 화합물, (vii) (i)군의 화합물 중에서, R₁은 C_1-3알킬, R₂는 R₂"', R₃는 R₃"', R₄는 R₄"', R₅는 R₅"', R_5a는 수소, R₆는 수소, R₇은 R₇"' 그리고 X는

인 화합물, (viii)-(xiii) (i)-(vi)군의 화합물 중에서, 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염 형으로 존재하는 화합물, (xiv) R₁은 R₁', R₂는 R₂', R₃는 R₃', R₄는 R₄', R₅는 R₅', R_5a는 R_5a', R₆는 R₆', 그리고 X는 X인 군(IAb)의 화합물, (xv) R₂'는 수소 이외의 다른 기이고, R₃'는 수소일 때 R₂'는 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 위치하며, R₂' 및 R₃' 둘 모두가 수소 이외의 다른 기일 때, 이들중 최소한 하나는 5-위치 또는 6-위치에 존재하며 이들중 어느것도 7-위치에 위치하지 않으며; R₄' 및 R₅' 둘 모두가 수소 이외의 다른 기이고 R_5a'가 수소일 때 R₄' 및 R₅'중 최소한 하나는 메타 또는 파라위치에 존재하며; 그리고 R₄', R₅' 및 R_5a' 각각이 수소 이외의 다른 기일 때, 이들중 최소한 두 개는 메타 또는 파라위치에 위치하는 (xiv)의 화합물, (xvi)-(xvii) R₆은 R₆", 특히 수소인(xiv)와 (xv)의 화합물, (xviii)-(xix), R₁은 C_1-3알킬, R₂는 R₂", R₃는 R₃", R₄는 R₄", R₅는 R₅", R6는 R₆" 특히 수소이고, X는 X"인 (xiv)와 (xv)의 화합물, (xx), R₁은 C_1-3알킬, R₂는 R₂"', R₃는 R₃"', R₄는 R₄"', R₅는 R₅"', R_5a는 수소, R₆는 수소, 그리고 X는

인 (xiv)의 화합물, (xxi) R₁은 R₁', R₂는 R₂', R₃는 R₃', R₄는 R₄', R₅는 R₅', R_5a는 R_5a, R₆은 R₆', R₇은 R₇', X는 X'인 군(IBa)의 화합물, (xxii) R₂'는 수소 이외의 다른기이고 R₃'는 수소일 때, R₂'는 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 위치하며; R₂' 및 R₃' 둘 모두는 수소 이외의 다른 기일 때, 이들중 최소한 하나는 5-위치 또는 6-위치에 위치하고 이들중 어떤 것도 7-위치에 존재하지 않으며; R₄' 및 R₅'둘 모두는 수소 이외의 다른 기이고 R_5a'는 수소일 때, R₄' 및 R₅'중 최소한 하나는 메타 또는 파라 위치에 위치하며 ; R₄', R₅' 및 R_5a' 각각이 수소 이외의 다른 기일 때, 이들중 최소한 두 개는 메타 또는 파라위치에 위치하는 (xxi)의 화합물, (xxiii)-(xxiv)(xxi) 및 (xxii) 화합물 중에서, R₆는 R₆" 특히 수소인 화합물, (xxv)-(xxvi) (xxi) 및 (xxii) 화합물중에서, R₁은 C_1-3알킬, R₂는 R₂", R₃는 R₃", R₄는 R₄", R₅는 R₅", R₆는 R₆" 특히 수소이고, R₇은 R₇" 그리고 X는 X"인 화합물, (xxvii)-(xxxii)(xxi)-(xxvi) 화합물중에서, 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염 형으로 존재하는 화합물, (xxxiii) R₁은 R₁', R₂는 R₂', R₃는 R₃' R₄는 R₄', R₅는 R₅',R_5a는 R_5a', R₆은 R₆' 그리고 X는 X'인 군(IBb)의 화합물, (xxxiv)(xxxiii) 화합물중에서, R₂'는 수소 이외의 다른 기이고 R₃'는 수소일 때, R₂'는 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 존재하며; R₂' 및 R₃' 둘 모두가 수소 이외의 다른 기일 때, 이들중 최소한 하나는 5-위치 또는 6-위치에 위치하며 이들중 어떤 것도 7-위치에 위치하지 않으며; R₄' 및 R₅'둘 모두가 수소 이외의 다른 기이고 R_5a'는 수소일 때 R₄' 및 R₅'중 최소한 어느 하나는 메타 또는 파라위치에 존재하며; 그리고 R₄', R₅' 및 R_5a' 각각이 수소 이외의 다른 기일 때. 이들중 최소한 두 개는 메타 또는 파라위치에 위치하는 화합물, (xxxv)-(xxxvi)(xxxiii) 및 (xxxiv) 화합물중에서, R₆는 R₆" 특히 수소인 화합물, (xxxvii)-(xxxviii)(xxxiii) 및 (xxxiv) 화합물 중에서, R₁은 C_1-3알킬, R₂는 R₂", R₃는 R₃", R₄는 R₄", R₅는 R₅", R₆는 R₆" 특히 수소이고, X는 X"인 화합물, (xxxix)-(1xiii)(i)-(xiii) 및 (xxi)-(xxxii) 화합물중에서, 일반식(Ⅱa)군중에서 3-위치 및 5-위치에 위치하는 히드록시기들이 에리트로 배열을 갖는 화합물, (1xiv)-(1xxxviii) X가

인 (xxxix)-(1xiii)의 화합물중 3R, 5S 엔안티오머 및 X가 -(CH₂)m-인 (xxxix)-(1xiii)의 화합물중 3R, 5R 엔안티오머(1xxxix)-(ci)(xiv)-(xx) 및 (xxxiii)-(xxxviii)의 화합물 중에서, 락톤고리(Ⅱb) 상의 히드록시기가 X에 대해 트랜스 위치에 위치(즉, 트랜스 락톤)하는 화합물, (cii)-(cxiv) X가

인 (1xxxix)-(ci)의 4R, 6S 엔안티오머 화합물과 X가 -(CH₂)m-인 (1xxxix)-(ci)의 4R, 6R 엔안티오머 화합물, 그룹(xxxiv)-(1xiii)에는, X가

인 3R, 5S 및 3S, 5R 엔안티오머 화합물 및 (3S, 5R 엔안티오머가 최소한 바람직하다) 3R, 5S, -3S, 5R 라셈체 화합물, 그리고 X가 -(CH₂)m- 인 3R, 5R 및 3S, 5S 엔안티오머 화합물(3S, 5S 엔안티오머가 최소한 바람직하다)와 3R, 5R-3S, 5S 라셈체 화합물이 포함된다.

그룹(1xxxix)-(ci)에는 X가

인 4R, 6S 및 4S, 6R 엔안티오머(최소한 4S, 6R 엔안티오머가 바람직하다)와 4R, 6S-4S, 6R 라셈체 화합물, 그리고 X가 -(CH₂)m- 인 4R, 6R 및 4S, 6S 엔안티오머(4S, 6S 엔안티오머가 최소한 바람직하다)와 4R, 6R-4S, 6S 라셈체 화합물이 포함된다.

상술된 (i)-(cxiv) 그룹의 화합물에서, 카르복실기를 함유하는 화합물들은 비대칭 탄소원자가 없는 양이온을 갖는 형태(즉, 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염, 특히 나트륨염)로 존재하는 것이 바람직하다.

어떤 특정한 화합물 그룹으로는 하기의 기로 특정 지워지는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함되는데, 즉, R 및 R₀중 하나는

이며, 다른 하나는 C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸이고, 여기에서 R₄는 수소, C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸, C_1-3알콕시, n-부톡시, I-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고, R₅는 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시, 또는 벤질옥시이며, 단 R₄및 R₅중 하나 이하는 트리플루오로메틸이며, R₄및 R₅중 하나 이하는 페녹시이며 또한 R₄및 R₅중 하나 이하는 벤질옥시임을 조건으로 하며, R₂는 수소, C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸, C_1-3알콕시, n-부톡시, I-부톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시, 또는 벤질옥시이며, R₃는 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, 단 R₂및 R₃중 하나 이하는 트리플루오로메틸이며, R₂및 R₃중 하나 이하는 페녹시이며, 또한 R₂및 R₃중 하나 이하는 벤질옥시임을 조건으로 하며, X는 -(CH₂)m-또는

이며, 이중 n은 0, 1, 2 또는 3이며,

Z는

, 또는

이고 ,여기에서, R₆는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₇'는 수소, C_1-3알킬, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 벤질 또는 M이고, M은 약학적 무독성 양이온이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 방법에 의해서 제조된다.

a) R₆이 수소일 때, 하기 일반식(Ⅴ)화합물을 환원시킨다.

상기식에서, R₁₁은 생리학적으로 가수 분해되고 무독성인 에스테르를 형성하는 라디칼이며, X, R, R₀, R₂및 R₃은 상기 정의와 같다.

b) R₆이 C_1-3알킬일 때, 하기 일반식(XII)의 화합물을 가수분해한다.

상기 식에서, R_6a는 C_1-3알킬이며, R₁₂는 에스테르를 형성하는 기이고, X, R, R₀, R₃및 R₁₁은 상기 정의와 같다.

c) X가 -CH=CH- 일 때, 하기 일반식(xxⅧ)의 화합물을 탈보호시킨다.

상기 식에서, Pro은 보호기이고, R, R₀, R₂및 R₃는 상기 정의와 같다.

d) 생리학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르형 또는 락톤형의 상기 일반식(I)의 화합물을 가수분해한다. 또는 e) 유리산 형태의 상기 일반식(I)의 화합물을 에스테르화 또는 락톤화 한다. 그리고 유리카르복실기가 존재할 때, 산출된 화합물을 유기산 형태 또는 염형태로 회수한다.

방법 a) 및 b)에서, R₁₁은 C_1-2알킬, 특히) 일때가 바람직하고 R₁₂는 C_1-3알킬(특히 C_1-2알킬 특히 메틸)일때가 바람직하다.

상기 일반식(I)의 여러 형태로 존재하는 화합물을 상기 방법 d) 및 e)의 방법에 따라 상호 전환될 수 있음을 알 수 있다.

동일한 방법으로, a), b) 및 c)의 방법에 따라 제조된 화합물은 유리산 형으로 가수분해될 수 있으며, 유리산 형은 에스테르화 또는 락톤화되어 원하는 최종 생성물을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명은 에스테르형 또는 락톤형의 상기 일반식(I)의 화합물을 가수분해하거나, 또는 유리산형의 상기 일반식(I)의 화합물을 에스테르화 또는 락톤화 하고, 또한 유리 카르복실기가 존재할 때 유리산형 또는 염형의 생성된 화합물을 회수하는 것으로 구성된 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

특별한 언급이 없는 한, 상기 반응들은 포함된 반응형태에 대해 통상의 방법에 따라 실시된다. 몰비 및 반응시간은 대개 종래의 방법에 따르고, 그다지 중요하지는 않으며, 또한 사용하는 반응물과 조건을 기초로하여 공지된 기술의 원리에 따라 선택된다.

용매 또는 용매 혼합물들은 일반적으로 해당 반응이 진행되는 불활성 액체상태를 유지하도록 선택되어진다.

불활성 분위기의 예로는 이산화탄소 및 질소기체 또는 불활성 기체(nobel gas)를 들 수 있으며, 질소기체가 바람직하다. 불활성 분위기를 사용할 것을 언급하지 않은 반응을 포함하여 대부분의 반응은 종래의 방법에 따라 실시된다.

a)의 방법에 따른 환원반응은, 불활성 유기용매(예 : 저급알칸올, 바람직하게는 에탄올)중의 마일드한 환원제(예 : 나트륨 보로히드라이드, 또는 바람직하게는 t-부틸아민고 보란의 착화물)를 사용하여 불활성 분위기하 -10∼30℃의 온도에서 진행시키는 것이 바람직하다.

광학적으로 순수한 출발물질을 사용하면 생성된 최종 생성물은 단지 2개의 광학 이성체(부분 입체 이성체)만을 생성한다. 그러나, 입체 특이성을 원한다면, 바람직한 입체 이성체(상술된 것)의 구성성분인 에리트로 입체 이성체들의 혼합물(라셈체)의 생성을 최대로 하기 위해 입체 선택성 환원반응(stereo selective reduction)을 이용하는 것이 바람직하다. 입체 선택성 환원 반응은 세단계로 진행된다. 예를들면, 제(1)단계에서는 일반식(V)의 케토에스테르를 티리(1차 또는 2차 C_2-4알킬) 보란(바람직하게는 트리에틸보란 또는 트리n-부틸보란) 및 공기로 처리시켜 착화물을 형성한다. 이때의 반응 온도는 0℃-50℃가 적절하며, 바람직하게는 20℃-30℃이다.

상기 제(1)단계는 불활성 무수 유기용매, 바람직하게는 에테르용매(예; 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 또는 1,2-디에톡시에탄), 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 진행된다. 제(2)단계에서는, 상기 착화물을 바람직하게는 제(1)단계에서 사용한 용매와 동일한 용매중에서 -100℃∼-40℃ (바람직하게는 -90℃∼-70℃)의 온도에서 나트륨 보로히드라이드로 환원시킨다. 제(3)단계에서는 상기 제(2)단계의 생성물을 20℃-40℃(바람직하게는 20℃-30℃)의 온도에서 무수 메탄올로 처리시킨다. 메탄올의 사용량은 그리 중요하지 않다. 그러나 상기 일반식(Ⅴ)의 키토에스테르 1몰당 과량의 메탄올(즉, 50-500몰)을 보통 사용한다.

b) 또는 d)의 방법에 따른 가수분해는 이를테면 무기 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)을 사용하는 통상의 방법으로 실시되며, 필요하다면 뒤이어 산성화시킴으로써 유리산 형태를 산출한다. 적합한 용매는 물 및 물과 섞일 수 있는 용매(예 : 메탄올 또는 에탄올 등의 저급 알칸올)의 혼합물이며, 반응은 보통 20℃ 내지 바람직하게는 80℃이하의 환류온도에서 실시된다. 만일 사용된 수산화물의 양이온에 상응하는 염형태의 화합물을 회수하기를 원한다면, 사용된 수산화물의 당량 보다 적은 양이 사용될 수 있다. 방법 b)에서 R₁₂는 R₁₁과 같은기, 즉 C_1-3알킬, 특히 C_1-2알킬, 바람직하게는 메틸이다.

방법 e)에 의한 락톤화는, 불활성 무수 유기용매(벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌과 같은 탄화수소 또는 이들의 화합물)중에서 대응하는 산을 75℃∼환류온도(150℃이상은 아님)로 가열시키는 종래의 방법에 따라 진행된다. 그러나 카르보디이미드, 바람직하게는 N-시클로헥실-N'-[2-(N"메틸모르폴리늄)에틸 카르보디이미드 P-톨루엔 술포네이트와 같은 수용성 카르보디이미드 등의 락톤화제를 불활성 무수 유기용매(예 : 할로겐화 저급 알칸, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드)중에서 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 10℃∼35℃, 특히 20℃∼30℃이다.

본 기술분야에 통상의 지식을 가진자라면 알 수 있는 바와 같이 라셈 트리오 3,5-디히드록시카르복실산은 라셈 시스 락톤을 산출하며 라셈 에리트로 3,5-디히드록시카르복실산은 라셈 트랜스 락톤을 산출한다(4개의 모든 부분 입체이성체가 가능하다). 또한, 트레오 및 에리트로 3,5-디카르복실산의 혼합물을 사용하면 시스 및 트란스의 혼합물이 산출된다. 만일 3,5-디히드록시카르복실산의 엔안티오머 하나를 이용하면 단 하나의 락톤 엔안티오머가 산출된다. 예를들면, 3R, 5S 에리트로 -3,5-디히드록시카르복실산의 락톤화에 의해 4R, 6S 락톤이 산출된다.

방법 e)에 따른 에스테르화는 P-톨루엔술폰산과 같은 촉매량의 산 존재하에 상기 정의와 같은 R₁₁기를 지닌 과량의 R₁₁OH 화합물을 20∼40℃의 온도에서 반응시키는 종래 방법에 따라 진행된다. 메틸 에스테르가 필요하다면 이는 0∼30℃(바람직하게는 20∼30℃)의 온도에서 불활성 무수 에테르 용매(예 : 테트라히드로푸란 1,2-디메톡시에탄 또는 1,2-디에톡시에탄, 특히 디메틸에테르)중의 디아조메탄을 사용함으로써 얻을 수 있다.

방법 c)의 보호기의 예로는 디페닐-t-부틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸-t-부틸실릴, C_1-6n-알킬, 벤질, 트리페닐메틸, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-2-일 및 C_1-6n-알카노일옥시 등을 들 수 있다. 특히, 디페닐-t-부틸실릴과 같은 삼치환된 실릴라디칼이 바람직하다.

탈보호 반응은, 20∼60℃(특히 20-30℃)의 온도에서 무수불활성 유기용매(바람직하게는 빙초산을 함유한 테트라 히드로푸란)중의 디페닐-t-부틸실릴 플루오라이드 시약(예 : 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)를 제거하기 위해 사용한 것과 같은 마일드한 조건하에서의 종래의 절단반응(cleavage)에 의해 진행된다. 바람직하게는 1-4몰의 플루오라이드가 사용되는데, 1몰의 플루오라이드에 대해 빙초산 1.2-1.8몰이 사용된다.

필요한 출발물질들은 하기 반응개요도에 도시한 바와같이 제조한다. 사용된 용어는 하기와 같이 정의된다.

R, R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R_5a, R₆, R_6a, R₁₁, R₁₂, X=상기 정의와 같다.

R_12a=C_1-3알킬, 바람직하게는 C_1-2알킬, Y=할로겐, 특히 클로로 또는 브로모, 바람직하게는 클로로 Ac=아세틸, Ф=페닐

T=t-부틸

[On=OCH₃(XXVI), OH(XXVII) 또는 =0(XXVIII)

[반응 개요도 Ⅰ]

[반응 개요도Ⅱ]

[반응 개요도Ⅲ]

일반식 XVV 화합물의 2개이성체들은 하기한 일련의 반응들에 의해 합성된다.

별도의 지시가 없는 한 반응들은 해당되는 종래의 반응형태로 수행된다. 몰비 및 반응시간은 대체로 종래의 것으로 중요하지 않으며 사용된 반응물 및 조건들에 준하여 본 기술분야에서 이미 확립된 원리에 따라 선택된 것이다. 용매들은 용매로서만 또는 혼합물로서 선택되며, 해당 반응과정중에 불활성의 액체상태로 유지된다. 불활성 분위기의 예로는 이산화탄소 및 질소, 헬륨, 네온, 아르곤 또는 크립톤등이 있으며, 질소가 바람직하다. 불활성 분위기를 사용한다는 언급이 없는 반응을 포함한 대부분의 반응들은 편의상 상기와 같이 실행되었다.

하기 표들은 반응 개요도 Ⅰ 및 Ⅱ중의 전형적인 반응조건의 실례를 나타낸 것으로, 온도는 ℃이다.

약어

THF(테트라하이드로푸란)

DMF(디메틸 포름아미드)

*)단계 1에서의 몰비는 XXII A중 1에 대해 XXIIC중 최소한 1인 XXIIB 1-5이고, 단계3에서는 단계 1의 한 몰당 최소한 4의 염기, 바람직하게는 4-6이다.

CI는 시판 상태의 화합물 트리-아세틸-디-글루칼이다.

반응 AB-AI에 대한 바람직한 조건들은 하기와 같다 :

AB : (1) 나트륨 메탄올, 20℃, 15분

(2) 머큐릭 아세테이트, 25℃

AC : 염화나트륨, 나트륨 보로히드라이드, 메탄올+이소프로판올, 20℃

AD : 트리페닐메틸 클로라이드, 피리딘, 35℃

AE : (1) 나트륨 히드라이드, 테트라히드로푸란, 20℃

(2) 1-(2',4',6'-트리이소프로필벤젠설포닐)이미다졸, -30 내지 20℃.

AF : 리튬 알루미늄 히드라이드, 메틸 t-부틸에테르, -10℃

AG : t-부틸디페닐클로로실란, 이미다졸, N,N, 디메틸-포름아미드, 20℃

AH : 70% 수성 트리플루오로아세트산, 메틸렌클로라이드, -70 내지 -5℃ 특히 -55℃ 를 1시간에 걸쳐 -10℃ 내지 10℃로 상승시키고 -10-10℃에서 3-5시간 유지. 에피머화는 저온 및/또는 단시간 적용에 의해 최소화 된다.

AI : 과량 몰(즉, 6몰/CVIII몰)의 피리디뮴 클로로크로메이트 특히, 크로뮴 트리옥사이드(즉, 콜린스 산화와 같이)/피리딘, 피리딘, 메틸렌 클로라이드 20 내지30℃

AJ : 산화 참조 AI.

AK : 환워 참조 a) 및 특히 상기 NaBH4

산출된 화합물들은 종래와 같이 분리되거나(즉, HPLC 또는 컬럼 크로마토그래피) 직접적으로 추가 반응한다. 일반식 IVA, IVB, XA, XB, XIA, ⅩVIII, XIXA, XXⅠ, XXIIA- XXIID, XXIXA 및 CI의 화합물과 로마숫자로 표시되지 않은 반응제들은 공지된 것들이거나 공지되지 않은것들은 유사한 공지 화합물에 대한 문헌에 기술된 방법들과 유사한 방법에 의해 합성되기도 한다.

일반식 ⅩⅩⅤ의 화합물에 관하여, 한 이성체는 양등에 의해 Tetrahedron Letter 23, 4305-4308(1982)에 기술되었고, 다른 한 이성체는 반응 개요도 Ⅲ에 기술되었다. 양등에 의한 이성체 및 반응 개요도 Ⅲ에 기술된 한 이성체는 4R, 6S 배열을 갖는 락톤을 산출하여 반응 Ⅹ의 에피머화에 따라, 상기 화합물들은 4R, 6R 배열을 갖는다. 4S, 6R 및 4S,6S 배열을 갖는 락톤들은 반응 개요도 Ⅲ에 기술된 합성법에 따라 다른 이성체로부터 합성된다. 이러한 중간물질들의 유용성에 의해 광학적으로 순수한 최종 생성물의 합성이 가능해진다. 중간 및 최종반응 생성물들이 종래의 방법으로 분리, 정제되므로서 그 중간물질들은 적합한 경우에 직접적으로 후속반응에 사용된다. 입체 이성체(시스, 트랜스 및 광학)들의 혼합물은 어떠한 합성단계에서라도 적합한 경우, 종래방법에 의해 분리된다. 상기방법들은 재결정화, 크로마토그래피, 광학적으로 순수한 산 및 알콜들을 사용한 에스테르 또는 아미드 및 염의 형성 이후 광학적 순도를 보유하는 상태에서 계속 재전환된다. (참고 sommer등 제이. 에이. 씨. 5 80,3271(1958)) 예를 들어, 일반식(I)의 락톤형태의 최종 생성물인 부분입체 이성체(-)-α-나프틸-페닐메틸실릴유도체는 공유결합된 ℓ-페닐글리신을 갖는 실리카칼럼(용출체 n-헥산/아세테이트 : 1/1)상에서 분리된다. 염들은 종래방법에 의해 유리산, 락톤 및 에스테르로부터 제조되며 역으로도 제조된다. 모든 염들은 본 발명의 약학적으로 무독성인 염들 특히 나트륨, 칼륨 및 암모늄에 포함되지만 특히, 나트륨염이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물에 관한 여러 형태들은 후술되는 용도외에도 그들의 상호 전환성 때문에 중간체로서 유용하다. 또한, 본 발명의 영역내에는 일반식 V,Ⅹ,XI,XII,ⅩⅩ,ⅩⅩⅣ,XXVI,-XXVIII 및 XXIXB-XXIXD의 중간 물질들이 있다. 각 변소에 대한 선호도는 일반식 Ⅰ의 화합물에 대해 설명한 것과 동일한 것으로 상기 화합물들의 바람직한 그룹들은 그룹(i)-(xiii) 및 (xxxix)-(1xxxviii)(일반식 Ⅴ, Ⅹ-XII, ⅩⅩ 및ⅩXIⅩB-ⅩXIⅩD에 대해) 그리고 그룹(xiv)-(xx),(xxxiii)-(xxxviii) 및 (1xxxix)-(cxiv)(일반식

ⅩⅩⅥ-ⅩⅩⅧ에 대해)에 상응하는 것들을 그것과 함께 포함하고 있다. 일반식 I의 화합물들은 약리학적 활성을 지니고 있으며, 특히, 이들은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴조 효소 A(HMG-CoA) 리덕타제(reductase)의 억제제 및 하기 세 시험에서 입증된 바와 같은 콜레스테롤 생합성의 중요한 억제제이다.

시험 A : 시험관 내에서의 HMG-CoA 리덕타제 억제에 관한 마이크로좀 분석법.

디티오트 레이톨 10m㏖을 갖는 완충액 A중의 spargue Dawle 숫컷 래트(150-225g, 체중)로부터 새롭게 제조된 래트간의 마이크로좀 현탁액의 부분표본(1.08-1.50mg/㎖) 200㎕를 디메틸아세테이트아미드중에 용해시킨 시험물질 10㎕와 함께 배양시키고 악커만(Ackerman) 등에 의해 J.Lipid Res. 18, 408-413(1977)에 기술된 바와 같이 HMG-CoA 리덕타제 활성을 분석한다. 상기 분석법에 있어서, 마이크로좀들은 HMG-CoA가 메발로네이트로 환원되는 반응을 촉매하는 HMG-CoA 리덕타제 효소원이다. 상기 분석법은 클로로포름 추출을 이용하여 기질 즉, [14C]HMG-CoA로부터의 HMG-CoA 리덕타제 반응에 의해 형성된 생성물 즉, [¹⁴C] 메발로노락톤을 분리해낸다.

[³H] 메발로노-락톤은 내부대조용 물질로서 첨가된다. HMG-CoA 리덕타제의 억제정도는 대조용에 비해 시험용 그룹들의 특이 활성도([¹⁴C/³H]메발로네이트) 감소 정도로부터 계산된다.

시험 B : 시험관 내에서의 세포배양체 콜레스테롤 생합성 선별 : 세포배양체는 다음과 같이 제조된다.

Fu5AH 래트 간육종 셀라인(원래는 G. Rothblat로부터 얻어짐 : Rothblat, Lipids 9, 526-536(1974)참조)의 스톡 단층배양체를 75㎠ 조직 배양 플라스크중의 10％ 소태반혈청(FBS)을 보충한 Eagle의 최소필수 배지(EMEM)내에서 임상적으로 유지시킨다. 이러한 연구에 있어서 배양체들이 융합상태에 도달하면 행크(Hank)의 평형염용액(칼슘 및 마그네슘 없음)중의 0.25％ 트립신을 이용해 완만히 효소처리됨으로써 제거된다. 세포현탁액을 원심분리하고 효소용액을 흡인시킨후 세포단편을 적절한 양의 배지에 재현탁시켜서 60㎜ 조직 배양접시에 접종한다. 고습도의 5% 이산화탄소 분위기하 37℃에서, 상기 배양체를 배양시킨다. 배양체가 융합(대략 5일)될 때, 이들을 사용한다. 배양배지를 접시로부터 흡인하여 Rothblat등(In Vitor 12, 554-557(1976))의 방법에 의해 제조된 탈지 혈청단백질(DlSP) 5mg/㎖을 보충시킨 EMEM 3㎖로 교체시킨다.

FBS를 DLSP로 교체하면 FBS에 의해 공급되는 외인성 스테롤이 제거됨으로써[¹⁴C]아세테이트가 스테롤내에 삽입되는 반응이 촉진되고, 이에 따라 세포는 스테롤을 합성하게 된다. 증강된 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A리덕타제( HMG-CoA 리덕타제) 활성도는 세포내에서 외인성 스테롤의 결핍에 대한 반응정도를 측정할 수 있다. DLSP 보충배지내에서 37℃로 대략 27시간 배양시킨후 상기 분석법은 [¹⁴C]아세테이트 3μc : 와 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 증류수에 용해시킨 시험물질을 부가함으로써 개시된다. 비교실시를 위한 용매 대조물질 및 콤팩틴(compactin) 처리대조물질을 항상준비한다. 3배의 60㎜ 조직배양접시를 각 그룹별로 배양시킨다. 37℃에서 3시간 배양후, 상기 배양체를 역상 콘트라스트 현미경을 사용하여 현미경적으로 조사한다. 기호는 배양체내에서 일어난 형태학적 변화에 의해 형성된다. 상기 배지를 흡인시키고 세포층을 0.9% 염화나트륨 용액(생리식염수)으로 2회 세척한다. 그후 세포층을 고무에 모아 넣어서 0.9% 생리식염수 3㎖에 넣고 테프론 마개를 구비한 깨끗한 유리튜브에 옮긴다.

상기 접시를 0.9% 생리식염수 3㎖로 헹구고 다시 모아 넣는다. 그후, 세포를 첫 번째 모든 것(0.9%생리식염수에 넣은것)과 합한다. 상기 튜브를 IEC PK-J 원심분리기에서 1500r.p.m.으로 10분간 원심분리시키고 상층액을 흡인시킨다. 그후, 세포를 다음과 같이 추출한다 : 100% 에탄올 1㎖를 세포단편에 가한후 브론웰 바이오소닉 IV상의 50 "LO"세팅을 사용해 10초간 초음파 처리한다. 단백질 정량을 위해 100μl을 취한다. 15% 수산화 칼륨(KOH) 1㎖를 가하고 샘플을 완전히 볼텍스시킨다. 에탄올-KOH로 처리된 샘플을 수욕에서 60℃로 60분간 가열함으로써 비누화반응을 실시한다. 상기 샘플을 증류수 2㎖로 희석시킨후 석유 에테르 7㎖로 3회 추출한다. 그후 석유에테르 추출물을 증류수 2㎖로 3회 세척하고 최종적으로 질소스트림하에 건조시킨다. 산출된 샘플을 다음과 같이 얇은막 크로마토그래피로 분석한다. 석유 에테르추출물의 잔사를 소량의 헥산에 용해시키고 실리카겔 60TLC 플레이트(E.Merck)상에 스포트시킨다. 상기 플레이트의 전개 과정은 헥산 150브 : 디에틸 에테르 50부 : 빙초산 5(부는 부피부임)로 구성된 3상용매 시스템중에서 실시한다. 가시화 작업은 요오드 증기 챔버내에서 실시된다. 상기 플레이트를 5등분 하는데, 각 부분들은 하기의 Rf치를 갖는 분자들을 함유한다 : 부분 1; 0∼0.4, 부분 2; 0.4∼0.55, 부분 3; 0.55∼0.7, 부분 4; 0.7∼0.9, 부분 5; 0.9∼1.0이다.

부분 2는 비-비누화 스테롤을 함유한다. TLC 플레이트의 상기 다섯부분들을 신틸레이숀바이알(scintillation vials)에 모아서 접어넣는다. 또한, 블랭크(Blanks)는 크로마토그래피에 의해 정제된 라벤하지 않은 표준물질을 모아 제조한다. ACS 신틸레이숀 칵테일을 가하고 액체 신틸레이숀 스펙트로 미터로 방사능을 측정한다.

[¹⁴C] 헥사데칸 표준물질을 사용하여 계수율을 결정한다. 상기 샘플들의 총 단백질량은 바이오-라드 프로테인 분석 시스템(Bio-Rad Protem Assay System)을 사용하여 정량한다.

상기 결과들은 5개의 TLC 부분 각각에 대해서, 단백질 mg당 분당 붕괴(d.p.m./mg 단백질)량으로 기록된다. 평균 d.p.m./mg 단백질 ± 상기 평균치의 표준 오차는 용매 대조용 평균과의 퍼센트 변화율(%)과 통계적 유의로 비교된다.

TLC 부분 2데이타는 HMG-CoA 타덕타제 활성도 억제의 측정치로 채택된다.

테스트 C : 생체 내에서의 콜레스테롤 생합성 억제시험 : 생체 내에서의 연구는 150±20g 무게의 위스타 로얄하트 숫컷래트를 이용하는데, 이 래트들은 케이지당 2마리씩 넣어 광 사이클을 번갈아 변화시키면서(오전 6 : 30-오후 6 : 30; 암흑 상태) 분말상태의 푸리나 래트 쵸우 및 물을 임의로 공급하면서 7-10일간 유지시킨다. 중정도의 밝기에서 콜레스테롤 합성의 일주 최대치에 도달하기 3시간 전에 상기 래트들에 0.5% 카르복시 메틸셀룰로오스에 용해된 시험물질 또는 상기 셀룰로오스중의 현탁액을 체중 100g당 1㎖의 양으로 투여한다. 대조군들은 담체만을 투여한다. 상기 시험물질을 투여한지 1시간후, 래트들에 체중 100g당 나트륨 [1-¹⁴C] 아세테이트 1-3mCi/m㏖ 약 25μci를 복강내 주사시킨다.

중간 암흑상태 2시간후, 나트륨 헥소바르비톨로 마취시켜 혈액샘플을 채취하고 혈청을 원심 분리한다. 혈청 샘플을 비누화시킨후 중화시킨다. 그리고 3β-히드록시스테롤을 디기토닌으로 스페티(sperry)등 (J. Biol.chem.187, 97(1950))에 의해 기술된 바와 같이 염기적으로 침전시킨다. 그후, [¹⁴C]디기토나이드를 액체 신틸레이숀 스펙트로 메트리로 계수한다. 효율 보정후, 상기 결과들은 혈청 100㎖당 형성된 스테롤을 nCi(나노큐리)로 계산한 것이다. 스테롤 합성의 억제는 대조군에 대해 시험군에서 형성된 스테롤의 nCi 감소정도를 계산한 것이다. 이에 따라, 상기 화합물들은 저지질 단백혈중제 및 항 동맥경화제로 사용됨을 알게되었다. 과지질 단백혈증 및 동맥경화치료에 사용되는 알맞은 1일 투여량은 1-2000mg 바람직하게는 1.5-100mg이나, 0.25-1000mg씩 분할용량으로 바람직하게는 0.4-50mg씩 1일 2회-4회 또는 서방출형태로 분할 투여된다.

일반식 I의 화합물들은 상기 지시와 같이 사용되도록 제시된 공지 화합물 즉, 콤펙턴 같이 유사방법으로 투여된다. 특정 화합물에 대한 알맞은 1일 투여량은 활성도의 상대효능 같은 수많은 인자들에 의존한다. 예를 들어, 바람직한 화합물은(화합물 13번) 시험 A에서 Ic50이 9.6m㏖인데 비해 콤팩틴은 0.5로 측정되었다.

따라서, 상기 화합물들은 콤팩틴에 대해 종래에 제안된 것보다 상당히 낮은 용량으로 또는 비슷하게 투여됨을 알 수 있다. 이들은 유리산 형태 또는 생리학적으로 가수분해할 수 있고 무독성인 에스테르 또는 이들의 락톤형 또는 약학적으로 무독성인 염형태로 투여되는데, 이들 형태는 동일한 정도의 활성도를 갖고 있다. 또한, 따라서 본 발명은 상기 화합물들 뿐아니라 그들의 유리산 형태 또는 생리적 가수분해성의 무독성 에스테르 또는 그들의 락톤형태 또는 약학적 무독성염의 형태로 상기 일반식(I)의 화합물을 투여함으로써 과지질 단백혈증 또는 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기 화합물들은 단독 투여되거나, 약학적으로 무독성의 희석제 또는 담체 및 임의로 다른 부형제와 조합되어 투여되며, 정제, 에릭시르, 캡슐 또는 현탁액등으로 경구 투여되거나 주사용액 또는 현탁액으로 비경구 투여된다. 제조 및 투여의 용이성면에서, 바람직한 약학적 조성물은 고체조성물, 특히, 정제 및 경질 충전 또는 액체 충진 캡슐이다. 이같은 조성물 또한 본 발명의 일부이다. 하기 실시예(모든 온도는 ℃)는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

[실시예1]

메틸(E)-3,5-디히드록시-7-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일]헵트-6-에노에이트(화합물 번호 1)

a) 에틸 3-(4'-플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카르복실레이트(반응Q; 화합물 XVIIa)

-10℃에서 질소하에 교반된 무수 디메틸아세트아미드 30㎖중의 에틸 3-(4'-플루오로페닐)인돌-2-카르복실레이트 8.0g(28m㏖) 용액에 나트륨 히드라이드 1.6g(33m㏖)을 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 45분간 -10℃로 교반하고 -10℃에서 요오드화 메틸 4.8g(32m㏖)을 가하고 그 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그후 상기 반응 혼합물을 얼음/물 400㎖중에 쏟아넣고 2N염산 4㎖로 중화시키고 디에틸에테르로 수회 추출 시킨다. 디에틸에테르추출물을 합하고 물로 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 과량의 황산 마그네슘으로 건조시킨후 여과하고, 감압상태에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 및 용출제로서 클로로포름을 사용하는 칼럼 크로마토그래피 법으로 정제시킨다. 생성물을 함유하는 분획분을 합하고 감압하에 증발시킨다. n-헥산/석유 에테르로부터 상기 잔사를 결정화시키면 표제 생성물이 산출된다.

융점 61-62℃.

b) 3-(4'-플루오로페닐)-2-히드록시메틸-1-메틸인돌(반응 M : 화합물 XVIIIa)

질소하에 -78℃에서 교반된 무수 테트라히드로푸란 500㎖중의 화합물(XVIIa) 20.0g(67m㏖) 용액에 25중량% 디이소부틸 알루미늄 히드라이드/톨루엔 80㎖를 가하고 그 반응 혼합물을 질소하에 -78℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온시키고 25중량% 디이소부틸 알루미늄 히드라이드/톨루엔 30㎖를 더 가하고 이를 질소하에 0℃에서 3시간 동안 더 교반시킨다. 추가로 25중량% 디이소부틸알루미늄 히드라이드/톨루엔 30㎖를 가하고 질소하에 0℃에서 1시간 동안 더 교반시킨다.

상기 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액으로 처리하고 여과시키고 유기층을 분리한 후 과량의 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 n-헥산으로 처리하여 표제 생성물을 산출한다.

융점 99-104℃.

c) 3-(4'-플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-키르복스알데히드(반응 N : 화합물 IVa)

화합물(XVIIIa) 17.0g(67m㏖), 이산화망간 90.0g(1.03m㏖) 및 무수디에틸에테르 1.2ℓ의 혼합물을 질소하에 실온에서 14시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 디에틸에테르를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물을 함유하는 분획분을 합하여 감압하에 증발시키고, 잔사를 n-펜탄으로 분쇄시키면 생성물이 산출된다.

융점 75-79℃.

d) (E)-3-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일]프로펜 알데히드(반응 O : 화합물 IVb).

1.7M n-부틸리튬/n-헥산 25㎖(42m㏖)를 질소하에 -78℃에서 교반된 무수 테트라하이드로푸란 60㎖중의 트리-n-부틸스태닐- 비닐에톡사이드 14.5g(40m㏖)용액에 적가한다. 그후, 교반하면서 동일 조건하에 2시간 동안 유지시키고 무수 테트라하이드로푸란 600㎖중에 용해시킨 화합물(IVa) 9.0g(35.6m㏖)을 신속히 적가한다.

상기 반응 혼합물을 질소하에 -78℃에서 3.5시간 동안 교반시키고 포화 염화암모늄 용액 60㎖로 냉각시키고 디에틸에테르로 수회 추출시킨다. 디에틸 에테르 추출물을 합하여 물로 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 과량의 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사는 n-헥산과 아세토니트릴사이에 분배시키고(유기주석(organotin) 화합물을 제거하기 위해서), 아세토니트릴층을 감압하에 증발시키면 유분이 산출된다.

상기 유분을 테트라하이드로푸란 300㎖중에 용해시키고 물 50㎖와 P-톨루엔설폰산모노히드레이트 30mg을 가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨후 디에틸에테르로 수회 출출한다. 디에틸에테르추출물을 합해 물로 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 과량의 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과시키고 감압하에 건조상태로 증발시킨다. 잔사를 n-헥산/디에틸 에테르로 분쇄시키면 표제 생성물이 산출된다. 융점 110-112℃. 연속 배치는 115-118℃에서 용융되었다.

e) 메틸(E)-7-[3'-(4"-플루오로페닐-1'-메틸인돌-2'-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-에노에이트(반응 A : 화합물 Va)

메틸 아세토아세테이트 3.5㎖(32m㏖)을 질소하에 -15℃에서 교반된 무수 테트라 히드로푸란 400㎖중의 50중량% 나트륨 히드라이드 1.6g(33.3m㏖) 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 질소하에 -15℃에서 20분간 교반시키고 1.7M n-부틸리듐/n-헥산 19㎖(31.9m㏖)을 가하고, 이 반응 혼합물을 질소하에 -15℃에서 20분간 교반시킨후 무수 테트라 히드로푸란 100㎖중의 화합물(IVb) 5.3g(19m㏖) 용액을 가하고, 그 반응 혼합물을 질소하에 -15℃에서 30분간 교반시킨다. 그후, 반응 혼합물을 묽은 염산으로 냉각시키고 디에틸에테르로 수회 추출한다. 디에틸에테르 추출물을 합해 물로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액을 세척하고 과량의 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과시킨후 감압하에 건조상태로 증발시킨다. 잔사를 n-펜탄(과량의 메틸 아세토아세테이트를 제거하기 위해)으로 분쇄시키면 유분상태의 조생성물이 산출된다. 생성물은 d 및 ℓ성분으로 분해되는 라셈체이다.

f) 메틸(E)-3,5-디히드록시-7-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일]-헵트-6-에노에이트(방법 a) : 화합물 번호 1)

보란-t-부틸아민 착화물 2.0g을 질소하에 0℃에서 교반된 무수에탄올 200㎖중의 조 라셈 화합물(Va) 8.0g(20.2m㏖) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 포화 염화나트륨 용액을 가한다. 그후, 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고 디에틸에테르로 수회 추출한다. 디에틸에테르 추출물을 합해 물로 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압하에 건조상태로 증발시킨다. 산출된 유분을 실리카겔 칼럼 및 용출제로서 1 : 1 에틸 아세테이트/클로로포름을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물은 4개의 입체 이성체의 혼합물로서 노란 유분상태로 산출된다. 산출된 입체 이성체의 혼합물(에리드로 및 드레오)은 종래방법에 의해 2개의 라셈 혼합물로 분리되는데, 이들 각각은 2개의 광학적으로 순수한 엔안티오머로 분해된다. 4개의 이성체는 3R, 5R, 3S, 5S, 3R, 5S 및 3S, 5R 이성체로 명명된다.

바람직한 것은 3R, 5R 및 3R, 5S 이성체이고 이들 각각의 라셈체는 구성성분 즉, 3R, 5R-3S, 5S 및 3R, 5S-3S, 5R 라셈체이다.

[실시예 2]

(E)-3,5-디히드록시-7-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일]-헵트-6-엔산(방법 d)/에스테르가부분해 ; 화합물번호 3)

1N 수성 수산화칼륨 2.8㎖(2.8m㏖)을 실온에서 교반된 95% 수성 메탄올 100㎖중의 화합물번호 1, 1.1g(2.77m㏖) 용액에 가하고 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔사[조악한 칼륨염 용액(화합물 2) 4개의 입체이성체 혼합물]는 물에 용해시킨다. 그후, 수용액을 디에틸에테르로 추출한다. 수용상을 묽은 염산(pH 6.0)으로 산성화시키고 디에틸에테르로 수회 추출한다. 디에틸에테르 추출물을 합하여 물로 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 과량의 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과시키고 감압하여 증발시키면 노란 유분상태의 생성물이 산출된다. 그것은 4개의 입체이성체 혼합물이다. 바람직하다면 칼륨염 또는 유리산(화합물 번호 3)은 2개의 라셈 혼합물(에리드로, 트레오)로 분리되며 이들 각각은 2개의 광학적으로 순수한 엔안티오머로 분해된다. 4개의 입체 이성체들은 3R, 5R, 3S, 5S, 3R, 5S 및 3S, 5R 이성체로 표시한다.

바람직한 것은 3R, 5R 및 3R, 5S 이성체이며 이들 각각의 라셈체는 구성성분 즉, 3R, 5R-3S, 5S 라셈체 및 3R, 5S-3S, 5R 라셈체이다.

[실시예 3]

(E)-6[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일에테닐]-4-히드록시-3,4,5,6,-테트라히드로-2H-피란-2-온(방법 e) /락톤화 ; 화합물 4)

a) 무수벤젠 50㎖중의 조악한 화합물 번호 3, 1.1g(2.87m㏖) 용액을 8시간 동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고 그 잔사를 실리카겔 칼럼 및 용출제로서 19 : 1 클로로포름/메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피 법으로 정제시켜 4개의 부분 입체 이성체의 혼합물(2개의 시스 및 2개의 트랜스)(화합물 4) 상태로 생성물을 산출한다.

b i ) 산출된 이성체 혼합물을 실리카겔 칼럼 및 용출제로서 7 : 2 : 1 메틸 t-부틸에테르/n-헥산/아세톤을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피로 분리 정제시키면 라셈 트랜스 화합물이 산출된다. 융점 147-150℃(화합물번호 5). 연속배치는 150-154℃에서 용융된다.

b ii ) 산출된 트랜스 라셈체는 종래의 방법에 의해 2개의 광학적으로 순수한 엔안티오머, 즉, 4R, 6S 및 4S, 6R 이성체로 분리되는데, 예를 들면 :

(i) (-)-α-나트릴페닐메틸클로로실란과 반응시키고

(ii) 산출된 부분 입체이성체의 실릴옥시화합물을 분리시키고

(iii) 그 실릴기들을 상기 설명된 바와 같이 아세트산과 테트라 히드로푸란의 혼합물중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 사용해 절단시켜 분리한다.

무정형 고체 4R, 6S 엔안티오머는

=-18.5℃(CHCl₃, c=0.2g, 화합물 번호 17)을 갖는다. 또한, 4S, 6R 엔안티오머는 무정형 고체이다.

c) 라셈 시스 락톤도 실리카겔 칼럼으로부터 분리된다. 융점 48-62℃(분해)(화합물 6) 종래의 방법에 의해 2개의 광학적으로 순수한 엔안티오머로 분해된다. 이 2개의 입체 이성체들은 4R, 6R 및 4S, 6S 이성체로 표시되는데, 전자가 바람직하다.

[실시예 4]

메틸(±)-에리트로-(E)-3,5-디히드록시-7-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2'-일]헵트-6-에노에이트(화합물 번호 7)

a) (E)-3-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2'-일]프로프-2-엔알(반응 AA, 화합물 IVc)

200㎖의 무수아세토니트릴중의 3-N,N-디메틸아미노아크롤레인 용액 50㎖(49.6g, 0.5㏖e)을 질소대기하 -10-0℃에서 교반된 무수 아세토니트릴 200㎖중의 50㎖(82.5g, 0.5392㏖e)의 포스포러스 옥시클로라이드 용액에 30분 이상 천천히 첨가하였다. 45.3g(0.1788㏖e)의 3-(4'-플루오로페닐-1-(1'-메틸에틸)인돌(XXIIAa)를 0-5℃에서 교반된 상기 반응 혼합물에 2분 이상으로 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 24시간 환류시킨 뒤 실온으로 냉각하고 2ℓ의 톨루엔과 2ℓ물중의 130g의 수산화나트륨으로 구성된 교반된 냉각 혼합물(10°)에 천천히 부어(20분간 이상) 온도가 26°를 넣지 않게 하였다. 반응 혼합물의 불용성 성분을 여과 제거하고, 톨루엔 층을 분리한 뒤 1ℓ의 물을 2번으로 나누어 세척하였다. 추가로 불용성 성분을 여과 제거해낸 뒤 톨루엔층을 50°- 60℃의 감압하에서 증발시켰다. 산출된 점성유분을 메틸렌클로라이드를 용출액으로서 사용하는 550g의 실리카겔(20-230 메쉬 A.S.T.M)상에서 크로마토그래피하여 2시간 동안 20×100㎖의 분획분들을 수거한다. 바람직한 생성물(TLC로 측정)을 함유하는 분획분들을 합치고 50-60℃의 감압하에서 건조상태로 증발시켜 조 고체 생성물을 산출하였다. 이 조 생성물을 환류상태의 70㎖ 무수 에탄올에 용해시키고 생성된 용액을 65℃로 냉각하고 70㎖의 n-헵탄을 첨가한 뒤, 산출용액을 15분간 -5℃ -0℃로 냉각하였다. 침전화된 고체를 여과 수거하고 20㎖의 얼음 냉각된 n-헵탄으로 세척한 뒤 50°- 55℃에서 진공 건조하여 융점이 122°- 123℃인 노란색 생성물을 산출하였다. 연속 배치는 129-132℃에서 용융되었다.

3-(4'-플루오로페닐-1-(1'-메틸에틸)인돌(융점 94.5-95)은 통상의 방법에 따라 4-클로로아세틸-1-플로오로벤젠 N-(4-플루오로엔조일에틸)-N-(1-메틸에틸)아닐린(융점 78°- 81°)으로부터 제조된다.

b) 메틸(±)-(E)-7[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2-일]-5-히드록시-3-옥소헵트-6-에노에이트(반응 A ; 화합물 Vb)

1(e)와 유사, 융점 95-97°

이 생성물은 그 R과 S성분으로 분리되는 라셈체이다.

c) 메틸(±)-에리트로-(E)-3,5-디히드록시-7-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2'일]헵트-6-에노에이트 방법(a)/입체 특이적 ; 화합물 번호 7)

i) 30㎖의 1M 트리에틸보란/테트라히드로푸란(30m㏖e)을 실온에서 교반된 무수테트라히드로푸란(리튬알루미늄히드라이드상에서 증류됨) 400㎖중의 12.2g(26m㏖e 100% 수율로 가정)의 조 화합물(Vb)용액에 적가하고 55㎖의 공기(760mmHg와 25°에서)를 5분이상으로 버블시킨 뒤, 그 반응 혼합물을 질소 대기하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -80°로 냉각하고 1.3g(34m㏖e)의 나트륨 보로 히드라이드를 첨가하고 질소 대기하에 -80°에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 -10°-0°로 가온한 뒤 2N의 염화수소산의 충분한 양을 첨가하면서 빙욕하여 pH를 2로 낮춘 뒤 디에틸에테르로 추출하였다. 디에틸에테르 추출물을 포화된 염화나트륨 용액으로 2번 세척한 뒤 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 뒤 감압하에서 증발시켜 노란색 유상의 조 에틸보레이트 에스테르를 산출하였다. 400㎖의 무수 에탄올을 첨가한 뒤 그 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 메탄올을 40℃ 감압하에서 증발시키고 잔사를 4 : 1(부피비)클로로포름/에틸 아세테이트중에 용해시키고 용출액과 똑같은 용매를 사용한 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피 하였다. 비교적 순수한 생성물을 함유하는 분획분을 합하고 감압하에서 증발시켜 유상의 생성물을 산출하였다.

ii) 불순한 크로마토그래피 분획분(약간의 생성물을 함유)을 감압 증발시키고, 그 잔사를 디에틸에테르와 n-펜탄으로 연마한 뒤 메탄올을 상기 에틸 보레이트 에스테르에 첨가하여 형성된 결정상을 사용해 시드(seed)하여 융점 122°- 124°인 백색분말 상태의 생성물(96% 에리트로)을 산출하였다.

생성물은 2개의 광학적으로 순수한 엔안티오머인 3R, 5S와 3S, 5R 이성체로서 분리되는 라셈체인데 전자가 더 양호하다.

[실시예 5]

에리트로-(±)-(E)-3,5-디히드록시-7-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2'-일]헵트-6-엔산(방법 d/에스테르가수분해 반응; 화합물번호 8)

(a) 4.5㎖의 1N, 수산화나트륨 용액(4.5m㏖e)과 2.0g(4.7m㏖e)의 화합물 7을 실온에서 2시간 동안 150㎖의 에탄올중에서 교반한다. 용매를 감압 증발시키고 잔사를 50㎖의 물에 용해시킨다. 수용액을 디에틸에테르로 추출하고 수성층에 남아 있는 약간의 에테르를 감압 제거한 뒤 그 수성층을 동결 건조하여 융점 194°- 197°인 나트륨 염(화합물 번호 9) 상태의 라셈 생성물을 산출하였다. 이 화합물 번호 9는 초순수형태에서 그 융점이 약간 상승되어 204-207°(분해)이다.

(b) 화합물 번호 9를 물에 용해시킨 뒤, 그 용액을 2N 염화 수소산으로 pH2로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 디에틸에테르 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고 과량의 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 증발시켜 조악한 고체 라셈 유리산을 (화합물 번호 8)를 산출하였다.

나트륨염 및 유리산은 3R, 5S와 3S, 5R이성체로 분리되는데 전자가 더욱 바람직하다.

[실시예 6]

(E)-(±)-4-히드록시-6-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2'-일에테닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온(방법 c/촉매된 락톤화 ; 화합물번호 10)

6.9g의 조화합물 8 약간의 트레오 이성체 함유)과 7g의 N-시클로헥실-N'-[N''-메틸 모르폴리늄)에틸]카르바모이미드-P-톨루엔설포네이트를 실온에서 3시간 동안 300㎖의 메틸렌 클로라이드내에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 추출하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 뒤 감압 증발시켰다. 잔류 유분(화합물 번호 10함유)을 7 : 2 : 1(부피) 메틸 t-부틸에테르 : n-헥산 : 아세톤을 용출액으로 사용한 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켰다. 라셈트랜스 락톤을 함유하는 초기 분획분을 합친 뒤 감압 증발시켜 포옴(foam)형태의 생성물(화합물 번호 11)을 산출하였다. 시스 화합물을 함유하는 분획분을 감압 증발시켜 융점 170-175°(분해)인 고체를 산출하였다.(화합물 번호 12)

트랜스와 시스 생성물은 그들의 4R, 6S와 4S, 6R 또는 4R, 6R, 4S, 6S 이성체로 각각 분리되는 라셈체인데 각 경우에 있어서 전자가 바람직하다.

[실시예 7]

나트륨 에리트로-(±)-(E)-3,5-디히드록시-7-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2'-일]헵트-6-에노에이트(변형방법/방법 d)/락톤 가수분해 ; 화합물번호 13=화합물 9)

2.6g의 대응되는 트랜스 락톤(실시예 6참조), 12.6㎖의 0.5N 수산화나트륨(6.3m㏖e)용액과 200㎖의 무수에탄올을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시킨 뒤 잔사를 150㎖의 물에 용해시켰다. 수용액을 디에틸에테르로 세척한 뒤 동결 건조하고 고체라셈 생성물을 산출하였다. 본 화합물은 그것의 광학적으로 순수한 이성체인 3R, 5S(

=-13.33°(CHCl₃, c=0.99g) ; (화합물 번호 14)와 3S, 5R(화합물 번호 15)로 분리되는데 전자가 바람직하다.

3R, 5S이성체는 상기 공정을 사용하여 광학적으로 순수한 화합물 20으로부터 직접 산출될 수 있다.

[실시예 8]

나트륨 트레오-(±)-(E)-3,5-디히드록시-7-3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2'-일헵트-6-에노에이트(화합물 번호 16)

대응되는 시스락톤을 실시예 7과 유사한 방법으로 처리하여 산출된다.

본 화합물도 그의 광학적으로 순수한 이성체인 3R, 5S와 3S, 5R로 분리되는데 전자가 바람직하다.

[실시예 9]

(E)-트랜스-6S-[3'-(4"-플루오로페닐-1'-메틸인돌)-2'-일 에테닐]-4R-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온(화합물 번호 17)

(a) 3-(4'-플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카르복스알데히드(반응 R, 화합물 번호 1vd)

78.5㎖(0.84㏖e)의 포스포러스옥시클로라이드를 질소 0℃에서 교반된 디메틸포름아미드 213㎖에 20분 이상의 시간으로 천천히 적가하였다. 반응 혼합물의 온도가 10°를 넘지 않게 한다. 반응 혼합물을 80°로 가열한 뒤 디메틸 포름아미드 270㎖중의 163.5g(0.727몰)의 3-(4'-플루오로페닐)-1-메틸인돌 용액을 반응 혼합물의 온도가 81°-83°로 유지되는 속도로 첨가하고 반응 혼합물을 80-81°로 5시간 동안 유지한 뒤 10°로 냉각하고, 1ℓ의 15% 수산화나트륨 용액을 반응 혼합물의 온도가 35°-40°로 유지되는 속도로 적가하면서 질소대기하에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 25°로 냉각시키고 고체를 여과 수거한 뒤 500㎖의 물을 3회로 나누어 세척하고, 500㎖의 메틸렌클로라이드에 용해하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 500㎖의 실리카겔(70-230메쉬 A.S.T.M)을 통해 여과시키고 실리카 겔을 2ℓ의 메틸렌 클로라이드로 조심하여 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 합치고 감압하에서 300㎖ 농축하고 300㎖의 무수에탄올을 첨가한 뒤 반응 혼합물의 내부온도가 78°가 될 때까지 증류하였다. 반응 혼합물을 0°로 냉각하고 침전화된 밝은 노란색 생성물을 여과 수거하고 실온에서 진공 건조시켰다. 융점 80.5-81.5°

b) 3-(4'-플루오로페닐)-2-히드록시페닐-1-메틸인돌(반응 S ; 화합물 XⅧa)

650㎖의 테트라히드로푸란중의 16g(0.6324㏖e)의 화합물(IVd)용액을 0℃ 질소하에서 교반된 9.6g(0.25㏖e)의 나트륨 보로하이드라이드, 650㎖의 테트라히드로푸란과 65㎖의 메탄올 혼합물에 20분 동안 첨가하는데 반응 혼합물의 온도가 14°가 넘지 않게 하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 5-10°로 30분간 교반하고 테트라히드로푸란과 메탄올을 대기압하에서 증류하였다. 1ℓ의 톨루엔을 유분상 잔사(200-300㎖)에 첨가하고 잔류분인 테트라히드로푸란을 온도가 108-100°가 될 때까지 대기압하에서 증류하였다. 톨루엔용액을 40℃로 냉각하고 1.3ℓ의 0.5N 수산화나트륨을 빠르게 첨가한 뒤 2상을 혼합한 후 분리하였다. 유기상을 50-55℃로 가열한 뒤 1.1ℓ의 n-헥산을 첨가하고 용액을 5°로 냉각한 뒤 침전된 무색 생성물을 여과 수거하고 실온에서 16시간동안 진공 건조시켰다. 융점 110-111°

(c) 2-클로로메틸-3-(4'-플루오로페닐)-1-메틸인돌(반응 T ; 화합물 XXⅢa)

29.5㎖(0.40㏖e)의 티오닐 클로라이드를 질소화, -70℃에서 교반된 650㎖의 무수 테트라히드로푸란(분자체상에서 건조됨)중의 63.8g(0.25㏖e)의 화합물(XⅧa) 용액에 10분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하 -5-0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물의 온도를 5°이하로 유지되게 냉각을 하면서 350㎖의 톨루엔을 첨가하고 테트라히드로푸란과 과량의 티오닐 클로라이드를 0.5-2mmHg와 0-10°조건에서 반응 혼합물의 부피가 약 400㎖가 될 때까지 증류하였다. 추가로 350㎖의 톨루엔을 첨가하고 0.5-1mmHg와 10-20°에서 100㎖의 또 다른 용매를 증류하여 톨루엔중의 생성물 용액을 산출하였다.

d) 3-(4°-플루오로페닐)-1-메틸-2-트리페닐포스포늄메틸 인돌 클로라이드(반응 V ; 화합물(XXIVa) 1ℓ의 톨루엔중의 66.2g(0.25㏖e)의 트리페닐포스핀 용액을 질소하의 15-20°에서 교반하면서 c)에서 제조된 용액에 3분간 첨가하고, 반응 혼합물을 108-110°, 질소하에서 5시간 동안 교반한 후, 25°로 냉각하였다. 생성물을 여과 수거하고 50㎖의 톨루엔으로 2번, 50㎖의 n-헵탄으로 세척하고 진공 건조시켰다.

융점 270-271°(분해)

e) (E)-4βR-(1',1'-디메틸에틸-디페닐실릴옥시)-6αs-[3'-(4''-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일에테닐]-2β-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2R-피란 및 대응되는 (Z)형 (반응 W ; 화합물 (XXVIa)과 (XXVIb))

60㎖의 1.3M n-부틸리튬/n-헥산(7.8m㏖e)을 감압하에서 톨루엔으로부터 제거한 4.0g(7.47m㏖e)의 화합물(XXIVa)슬러리에 7분 동안 적가하고 고압 진공 건조한뒤질소하 실온에서 교반된 100㎖의 무수테트라히드로푸란(나트륨 벤조페논으로부터 새롭게 증류됨)중에 녹인 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 2.98g(7.48m㏖e)의 화합물

(감압하에서 톨루엔으로부터 제거되고 사용전에 고진공으로 건조됨)을 용해시킨 20㎖의 무수 테트라히드로푸란용액을 5분동안 적가하고 부가적인 10㎖의 무수 테트라히드로푸란을 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 45분간 약 0℃로 유지한다. 그 뒤 실온으로 가온하여 실온상태로 17시간 유지하는데 이때 질소에서 그 반응 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 500㎖의 물에 붓고 250㎖의 디에틸에테르를 사용하여 4회 추출하였다. 디에틸에테르 추출물을 합치고 과량의 무수 황산마그네슘, 그후에는 과량의 무수 황산나트륨 상에서 건조한 뒤 감압 증발시켰다. 디에틸에테르의 잔량을 고압 진공하에서 제거하여 반고체 상태의 잔사를 산출하였다. 잔사를 메틸렌클로라이드를 용출액으로 한 실리카겔을 사용하여 중압액체 크로마토그래피를 실시하고, 얇은 막 크로마토그래피로 분획분들을 분석한 결과 그 분획분들은 1가지 생성물과 1 또는 그 이상의 불순물 또는 생성물의 혼합물(하나 이상의 불순물 함유 또는 없음)을 함유하는 분획분들이 반복되고 있어, 이들을 재순환시킴으로써 주황색 포옴상의 (E)(즉, 트랜스)올레핀(화합물(XXVIa))와 주황색 포옴상인 (Z)(즉, 시스)올레핀(화합물 XXVIb))을 산출하였다.

f) (E)-4βR-(1',1'-디메틸에틸-디페닐실릴옥시)-6αs-[3'-(4''-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일에테닐]-2-히드록시-3,4,5,6-테트라 하이드로-2H-피란 ; 화합물(XXⅦa)과 그의 6βR이성체 ; 화합물(XXⅦb)(반응 X)

1.18g(1.9m㏖)의 화합물(XXVIa)를 56㎖의 빙초산에 용해시키고 37.2㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하고 18.6㎖의 증류수를 천천히 첨가하는데 이때 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 60°에서 18.5시간 동안 교반한 뒤 냉각시켰다. 테트라히드로푸란을 감압 증발시키고 반응 혼합물을 500㎖의 증류수에 붓고 300㎖의 디에틸에테르로 4회 추출하였다. 디에틸에테르 추출물을 합치고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척(흔들어서 기체가 발생하지 않을때까지)하고 과량의 무수 황산마그네슘, 그후에 과량의 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 건조하였다. 잔류 용매를 고진공하에서 제거하여 노란색 포옴상을 산출하였다. 이포옴을 250g의 실리카겔과 1 : 1(부피)디에틸에테르/n-헥산을 용출액을 사용한 플래쉬 크로마토그래피시켜 화합물(XXⅦa)와 (XXⅦb)를 산출하였다.

g) (E)-4βR-(1'1'-디메틸에틸-디페닐실릴옥시)-6αs-[3'-(4''-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일에테닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온(반응 Y ; 화합물(XXⅧa))

8㎖의 아세톤(사용 바로 전에 활성 I 알루미나 컬럼을 통과중에 시킴)중의 236.8mg(0.391m㏖e)의 화합물(XXⅦa)용액을 137.5mg(1.174m㏖e)의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(고진공하 90℃에서 N 메틸모르폴린 N-옥사이드 하이드레이트를 2-3시간 가열하여 제조됨)에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하 실온에서 모든 고체가 용해될때까지 교반한 뒤 23.5mg(0.025m㏖e)의 디클로로 트리스(트리페닐포스핀)루테늄(Ⅱ)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소하에서 55분간 교반한 뒤 10㎖의 디에틸에테르를 첨가하고 생성된 고체를 여러번 디에틸에테르로 세척하였다. 디에틸에테르 세척액을 합친 뒤 감압하에서 거의 건조될때까지 디에틸에테르를 증발시키고 잔사를 100㎖의 디에틸에테르에 용해시켰다. 디에틸에테르 용액을 얼음 냉각된 100㎖의 2.5% 염화수소산으로 2번, 100㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액으로 2번, 100㎖의 포화 염화 나트륨 용액으로 1번 세척한 뒤 과량의 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 감압하에서 증발 건조시켜 노란색 유분상태의 조생성물을 산출하였다.

h) (E)-트랜스-6S-[3'-(4''-플루오로페닐)-1'-메틸인돌-2'-일에테닐]-4R-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온(방법 d)/탈보호화; 화합물 번호 17)

113㎕의 빙초산을 237.5mg(0.391m㏖e)의 조 화합물(XXⅧa)가 용해된 질소하의 실온에서 교반된 18㎖의 무수테트라 히드로푸란 용액에 적가한 뒤 1.564㎖의 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤 200㎖의 얼음 냉각된 물에 붓고 75㎖의 디에틸에테르로 4번 추출하였다.

유기상을 합치고 300㎖의 포화 중탄산나트륨 용액으로 1번, 300㎖의 포화 염화나트륨용액으로 1번 세척한 뒤 과량의 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔량은 고진공하에서 증발시켜 산출된 노란색 유분을 디에틸에테르로 연마하여 엷은 노란색 고체상태의 생성물을 산출하였다.

본 과정을 세 번 반복함으로써 모액으로부터 부가적인 생성물을 산출하였다. 융점 139-140°

두 번째 배치는 라셈체의 분리에 의해 산출되었다.

=-18.5(CHCl₃, C=0.2g)(참조; 실시예 3) b) ii)

대응되는 (E), 시스, 6R, 4R 이성체는 출발 화합물(XXⅦb)로부터 유사하게 산출된다.(화합물 번호 18)

대응되는 (Z), 트랜스, 6S, 4R 이성체는 출발 화합물(XXVIb)로부터 유사하게 산출된다; (화합물 번호 19)

=+136.935°(CH₂Cl₂, c=1.24g)(XXVIb)로부터

[실시예 10]

(E)-트랜스-6S-[3'-(4"-플루오로페닐)-1'-(1"-메틸에틸)인돌-2'-일에테닐]-4R-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온(화합물 번호 20)

화합물(XXⅡAa)로부터 출발하여 실시예 9와 유사한 방법으로 산출된 것으로, 예시된 락톤은 실시예 9) e)에 있다.

=-15.84°(CHCl₃, c=1.3g)

화합물 1-20은 다음의 구조를 갖는다.

화합물 번호 1 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH ; Z=IIa; R₆=H; R₇=CH₃(4개의 입체이성질체의 혼합물).

화합물 번호 2 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃H; X=(E)CH=CH;

Z=IIa; R₆=H; R₇=K(4개의 입체이성질체의 혼합물).

화합물 번호 3 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH ; Z=IIa ; R₆=R₇=H(4개의 입체이성질체의 혼합물).

화합물 번호 4 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(4개의 입체이성질체의 혼합물).

화합물 번호 5 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(트랜스라셈체).

화합물 번호 6 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(시스라셈체).

화합물 번호 7 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIa; R₆=H; R₇=CH₃(에리트로라셈체).

화합물 번호 8 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIa; R₆=R₇=H(에리트로라셈체).

화합물 번호 9(=화합물번호 13) : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=

R₃=H; X=(E)CH=CH; Z=IIa; R₆=H; R₇=Na(에리트로라셈체).

화합물 번호 10 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H; X=

E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(4개의 입체이성질체의 혼합물).

화합물 번호 11 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H;

X=(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(트랜스라셈체).

화합물 번호 12 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(시스라셈체).

화합물 번호 13(=화합물 번호 9)

화합물 번호 14 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIa; R₆=H; R₇=Na(에리트로/3R, 5S 이성질체).

화합물 번호 15 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIa; R₆=H; R₇=Na(에리트로 3S, 5R 이성질체).

화합물 번호 16 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIa; R₆=H; R₇=(트레오라셈체).

화합물 번호 17 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(트랜스/6S, 4R 이성질체).

화합물 번호 18 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(시스/6R, 4R 이성질체).

화합물 번호 19 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=CH₃; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(트랜스/6S, 4R 이성질체).

화합물 번호 20 : R=4-F-C₆H₄-; Ro=i-C₃H₇; R₂=R₃=H; X=

(E)CH=CH; Z=IIb; R₆=H(트랜스/6S, 4R 이성질체).

다음 표의 화합물들은 전술한 실시예와 유사하게 제조되거나 전술된 방법에 의하여 제조된다.

[약자 : DB=직접 결합

D=부분입체 이성질체의 혼합물(4개의 입체 이성질체)

E=에리트로 라셈체(2개의 입체 이성질체)

T=트레오 라셈체(2개의 입체 이성질체)]

[표 Ia]

(형태 IAa의 화합물 R₆=H ; 단 1개의 치환체 또는 H가 "R₅, R_5a"의 칼럼에 있으면 R_5a는 H)이다.

[표 Ib]

[표 Ic]

[표 Ⅱa]

(형태 IAb의 화합물 R₆=H ; 단 1개의 치환체 또는 H가 "R₅, R_5a"의 칼럼에 있으면 R_5a는 H)이다.

[표 Ⅱb]

[표 Ⅲ]

(형태 IBa의 화합물 ; 단 1개의 치환체 또는 H가 "R₅, R_5a"의 칼럼에 있으면 R_5a는 H)이다.

[표 Ⅳ]

(형태 IBb의 화합물 ; 단 1개의 치환체 또는 H가 "R₅, R_5a" 칼럼에 있으면 R_5a는 H 이다.)

[표V]

[표 Ⅵ]

(형태 XXⅣ의 화합물)

이성체(들) 칼럼상에서 D로 표시되어진 표(Ⅰ)과 (Ⅲ)의 각각의 화합물들은 분리 가능한 4개의 입체 이성체 들의 혼합물이다. 산출된 4개의 광학적으로 순수한 엔안티오머는 3R, 5R, 3S, 5S, 3R, 5S와, 3S, 5R 이성체로 표시된다. 화합물 123-125를 제외한 각각의 경우 3R, 5R와 3R, 5S 이성체가 바람직하며 그 각각의 라셈체는 3R, 5R-3S, 5S(트레오) 라셈체와 3R, 5S-3S, 5R(에리트로) 라셈체로 구성되어 있는데 후자가 바람직하다. 화합물 123-125의 바람직한 이성질체들은 3R, 5R 및 3R, 5S 이성질체이며 그 라셈체는 3R, 5R-3S, 5S(에리트로) 라셈체와 3R, 5S-3S, 5R(트레오) 라셈체로 구성되며, 전자가 바람직하다. 이성체(들) 칼럼에 E로 표시되어진 표(Ⅰ)과 (Ⅲ)의 각각의 화합물들은 에리트로 라셈체인데 이는 3R, 5S와 3S, 5R 엔안티오머로 분리되며, 그 방법은 (i) 락톤화, (ii) 2개의 부분 입체 이성질체인 실릴옥시 화합물의 혼합물로 전환, (ⅲ) 부분 입체이성질체인 실릴옥시 화합물을 크로마토그래피로 분리, (ⅳ) 실릴기의 절단, (ⅴ) 산출된 광학적으로 순수한 락톤을 가수분해 함으로서 산출된다. 이성체(들) 칼럼에 T로 표시된 표(Ⅰ)과 (Ⅲ)의 각각의 화합물들은 트레오 라셈체인데 똑같은 방법으로 3R, 5R과 3S, 5S 엔안티오머를 산출하기 위해 분리된다.

이성체(들) 칼럼에 시스로 표시된 표(Ⅱ)와 (Ⅳ)의 각각의 화합물들은 시스라셈체이고 이성체 칼럼내에 트랜스로 표시된 각각의 화합물들은 트란스 라셈체인데 시스와 트랜스는 락톤고리의 4-와 6-위치에 있는 수소원자의 상대적인 위치에 의한다. 화합물(85)와 (132)의 시스 라셈체는 4R, 6S와 4S, 6R 엔안티오머로 분리되며, 표(Ⅱ)와 (Ⅳ)의 그외 시스 라셈체들은 4R, 6R과 4S, 6S 엔안티오머로 분리되는데, 그중 4R, 6S와 4R, 6R 엔안티오머가 바람직하다. 화합물 86과 133의 트랜스 라셈체는 4R, 6R과 4S, 6S 엔안티오머로 분리되며, 표(Ⅱ)와 (Ⅳ)의 그밖의 트랜스 라셈체들은 4R, 6R와 4S, 6R 엔안티오머로 분리되는데, 그중 4R, 6R과 4R, 6S 엔안티오머가 바람직하다. 시스와 트란스 라셈체들은 상기 방법의 (ii)-(iv) 단계에 의하여 분리된다. 다음의 결과는 전술된 화합물에 대해 산출되었다. 특별한 설명이 없는 한 이 데이터는 200mHz에서 측정된 NMR 스펙트럼이다. 이동(Shifts)은 테트라메틸 실란에 대해 상대적인 ppm으로 표시한다.

[약자]

S=단일

d=2중

dd=2개의 2중

t=3중

q=4중

m=다중

br=넓은

bs=넓은 단일

dq=2개의 4중

dt=2개의 3중

Q=5중

화합물 번호

1 CDCl₃: 1.5-1.9(m, 2H); 2.4-2.6(m, 2H); 2.8-3.4(br, 2H : D₂O excl); 3.7(s, 3H); 3.8(S, 3H); 4.26(m, 1H); 4.55(m, 1H); 5.86-6.1(m, 1H); 6.7(2d, 1H); 7.05-7.55(m, 8H).

4 CDCl₃: 1.6-3.0(m, 5H); 3.82(2s, 3H); 4.39(m, 1H); 4.78(m, 1/2H :

/C₆-H); 5.3(m, 1/2H) :

/C₆-H); 5.82-6.0(m, 1H); 6.69-6.81(2d, 1H); 7.05-7.6(m, 8H).

11 CDCl₃: 1.68(d, 6H); 1.75-2.05(m, 3H); 2.55-2.82(m, 2H); 4.38(m, 1H); 4.82(Q, 1H); 5.25(m, 1H); 5.72(q, 1H); 6.75(d, 1H); 7.05-7.6(m, 8H).

13 CDCl₃/CD₃OD : 1.55(m, 1H); 1.6(d, 6H); 2.2-2.45(m, 3H); 4.08(m, 1H); 4.42(m, 1H); 4.9(Q, 1H); 5.75(dd, 1H) ; 6.68(d, 1H); 7.0-7.2(m, 4H); 7.48-7.58(m, 4H).

16 D₂O : 1.05(d, 6H); 1.28(m, 2H); 2.18(d, 2H); 3.95(m, 1H); 4.2(m, 1H); 4.5(m, 1H); 5.4(dd, 1H); 6.4(d, 1H); 6.5-7.2(m, 8H).

18 CDCl₃: 1.71(m, 1H); 2.05(m, 1H); 2.31(m, 1H); 2.52(dd; J₁=17.5Hz; J₂=8Hz; 1H) ; 2.95(dd, J₁=17.5Hz; J₂=5.5Hz; 1H); 3.85(s, 3H); 4.31(m, 1H); 4.81(m, 1H); 5.97(dd, J₁=16Hz; J₂=6Hz; 1H); 6.77(d, J=16Hz; 1H); 7.09-7.72(m, 8H).

19 CDCl₃: 0.75(m, 1H); 1.14(m, 1H); 1.49(m, 1H); 2.48(m, 2H); 3.76(s, 3H); 4.1(bs, 1H); 5.1(m, 1H); 5.89(dd, J₁=10.5Hz; J₂=10Hz; 1H); 6.7(d, J=10.5Hz, 1H); 7.09-7.73(m, 8H)

22 CDCl₃: 1.29(t, 3H); 1.51-1.88(m, 2H); 2.48(d, 2H); 3.83(s, 3H); 4.08-4.37(m, 3H); 4.54(m, 1H); 5.96(m, 1H); 6.76(m, 1H); 7-7.68(m, 9H).

25 D₂O : 1.38-1.73(m, 2H); 2.12-2.26(m, 2H); 3.60(s, 3H); 3.85(m, 1H); 4.25(m, 1H) ; 5.75(dd, 1H); 6.52(d, 1H); 6.96-7.50(m, 9H).

26 D₂O : 1.41(t, 2H); 2.20(d, 2H); 3.36(s, 3H); 4.0(m, 1H); 4.2(m, 1H); 5.66(dd, 1H); 6.38(d, 1H); 6.78-7.39(m, 9H).

27 CDCl₃: 1.26(t, 3H); 1.68(m, 2H); 2.45(d, 2H); 3.69(s, 3H); 4.17(q, 2H); 4.25(m, 1H); 4.50(m, 1H); 5.10(s, 2H); 5.88(m, 1H); 6.65(m, 1H); 7.09(t, 2H); 7.44(m, 9H); 7.85(d, 2H).

29 CDCl₃/CD₃OD : 1.49-1.80(m, 2H); 2.17-2.44(m, 2H); 3.75(s, 3H); 4.09(m, 1H); 4.42(m, 1H); 5.13(s, 2H); 5.90(dd, 1H); 6.63(d, 1H); 6.77-6.92(m, 2H); 7.09(t, 2H); 7.27-7.54(m, 8H).

34 CDCl₃: 1.28(t, 3H); 1.6-1.8(m, 2H); 2.3(s, 6H); 2.48(m, 2H); 3.82(s, 3H); 4.18(q, 2H); 4.3(m, 1H); 4.55(m, 1H); 6.0(m, 1H); 6.75(2d, 1H); 7.05-7.65(m, 7H).

38 CDCl₃: 1.45-1.82(m, 2H); 1.68(d, 6H); 2.48(m, 2H); 3.22(d, 1H, exchangeable); 3.59(m, 1H, exchangeable), 3.75(s, 3H); 4.2(m, 1H); 4.5(m, 1H); 4.86(q, 1H); 5.75(m, 1H); 6.72(2d, 1H); 7.05-7.55(m, 8H).

41 CDCl₃: 1.28(t, 3H); 1.61(m, 2H); 2.42(m, 2H); 3.80(s, 3H); 4.13(q, 2H); 4.45(bs, 1H); 4.96(s, 2H); 5.72(m, 1H); 6.56(m, 1H); 6.90(m, 5H); 7.24(m, 1H).

44 CDCl₃: 1.5-1.85(m, 2H); 1.27(t, 3H); 2.35(s, 6H); 2.43-2.5(m, 2H); 3.79(s, 3H); 4.28(m, 1H); 4.53(m, 1H); 5.97(m, 1H); 6.73(m, 1H); 6.94-7.35(m, 5H); 7.62(d, 2H).

47 D₂O : 1.86(s, 6H); 3.18(s, 3H).

48 D₂O : 2.10(s, 6H); 3.48(s, 3H).

52 CDCl₃: 1.28(t, 3H); 1.70(m, 2H); 2.46(d, 2H); 3.78(s, 3H); 3.81(s, 3H); 4.19(q, 2H); 4.24(bs, 1H); 5.89(m, 1H); 6.68(m, 1H); 6.94(m, 2H); 7.17(m, 3H); 7.41(m, 2H).

55 CDCl₃/CD₃OD : 1.42-1.73(m, 2H); 2.12-2.42(m, 2H); 4.07(s, 3H); 4.40(m, 1H); 5.2(s,2H); 5.83(dd, 1H); 6.53-6.75(m, 2H); 6.89-7.14(m, 3H); 7.27-7.50(m, 8H).

56 CDCl₃/CD₃OD : 1.41-1.67(m, 2H); 2.20-2.33(m, 2H); 4.03(s, 3H); 3.98-4.18(m, 1H); 4.33(m, 1H); 5.15(s, 2H); 5.83(dd, 1H); 6.59-6.73(m, 2H); 6.85-7.13(m, 4H); 7.24-7.50(m, 6H).

57 CDCl₃: 1.28(t, 3H); 1.51-1.87(m, 2H); 2.37-2.62(m, 2H); 3.75(s, 3H); 4.08-4.33(m, 3H); 4.52(m, 1H); 5.02(s, 2H); 5.90(m, 1H); 6.57-6.73(m, 1H); 6.92-7.47(m, 12H).

58 CDCl₃: 1.4-1.8(m, 2H); 5.72(m, 1H); 2.45(m, 1H); 2.84(m, 1H, exchangeable); 3.1(t, 2H); 3.45(m, 1H, exchangeable); 3.72(s, 3H); 4.2(m, 1H); 4.42(t, 2H); 5.72(m, 1H); 6.4(d, 1H); 7-7.55(m, 13H).

59 CDCl₃/CD₃OD : 1.48(m, 1H); 2.25(m, 3H); 2.92(m, 2H); 4.2(m, 4H); 5.75(dd, 1H); 6.45-(d, 1H); 6.9-7.5(m, 13H).

60 CDCl₃: 1.27(t, 3H); 1.40(t, 3H) ; ∼1.40-1.85(m, 2H); 2.33-2.61(m, 2H); 4.03-4.35(m, 5H); 4.53(m, 1H); 5.89(m, 1H); 6.60-6.78(m, 1H); 7.0-7.57(m, 8H).

61 CDCl₃/CD₃OD : 1.16-1.74(m, 5H); 2.12-2.47(m, 2H); 4.12(m, 1H); 4.27(q, 2H); 4.41(m, 1H); 5.88(dd, 1H); 6.65(d, 1H); 7.0-7.56(m, 8H).

62 CDCl₃: 1.40(t, 3H); 1.50-1.68(m, 2H); 2.19-2.38(m, 2H); 4.12(m, 2H); 4.28(q, 2H); 4.47(m, 1H); 5.90(dd, 1H); 6.67(d, 1H); 7.0-7.54(m, 8H).

64 CDCl₃/CD₃OD : 1.15-1.6(m, 2H); 1.65(d, 6H); 2.01(s, 3H); 2.1-2.4(m, 2H); 2.45(s, 3H); 3.92(m, 1H); 4.29(m, 1H); 4.84(m, 1H); 5.58(dd, 1H); 6.52(d, 1H); 6.60(s, 1H); 6.96-7.37(m, 5H).

65 CDCl₃/CD₃OD : 1.3-1.65(m, 2H); 1.67(d, 6H); 2.01(s, 3H); 2.15-2.35(m, 2H); 2.43(s, 3H); 3.98(m, 1H); 4.34(m, 1H); 4.85(m, 1H); 5.54(dd, 1H); 6.53(d, 1H); 6.61(s, 1H); 6.95-7.38(m, 5H).

66 CDCl₃: 1.55(m, 2H); 1.65(d, 6H); 2.33(s, 6H); 2.45(m, 2H); 3.72(s, 1H); 4.20(m, 1H); 4.50(m, 1H); 4.85(Q, 1H); 5.75(dd, 1H); 6.7(dd, 1H); 6.9-7.6(m, 7H).

68 CDCl₃: 1.1-1.6(m, 7H); 1.62(d, 6H); 1.62-1.94(m, 5H); 2.4-2.62(m, 3H); 3.0-3.6(br, 2H); 3.75(s, 3H); 4.15(m, 1H); 4.5(m, 1H); 4.82(Q, 1H); 5.6-5.8(m, 1H); 6.7(d, 1H); 7.05-7.45(m, 7H).

69 CDCl₃/CD₃OD : 1.15-1.6(m, 7H); 1.65(d, 6H); 1.7-1.95(m, 5H); 2.15-2.44(m, 2H); 2.48-2.62(m, 1H); 4.04(m, 1H); 4.38(m, 1H); 4.85(Q, 1H); 5.7(dd, 1H); 6.65(d, 1H); 7.0-7.15(m, 3H); 7.3-7.5(m, 4H).

70 CDCl₃/CD₃OD : 1.15-1.6(m, 8H); 1.64(d, 6H); 1.7-2(m, 4H); 2.3(m, 2H); 2.55(m, 1H); 4.1(m, 1H); 4.46(m, 1H); 4.85(Q, 1H); 5.72(dd, 1H); 6.65(d, 1H); 7.1(m, 3H); 7.4(m, 4H).

71 CDCl₃: 1.3-2.05(m, 11H); 2.2-2.5(m, 3H); 3.1-3.6(br, 2H); 3.72(s, 3H); 4.05-4.6(m, 3H); 5.7(m, 1H); 6.7(m, 1H); 7.0-7.6(m, 8H).

72 CDCl₃/CD₃OD : 1.5(m, 4H); 1.95(m, 6H); 2.3(m, 4H); 4.1(m, 1H); 5.72(dd, 1H); 6.7(d, 1H); 7.1(m, 4H); 7.5(m, 4H).

73 CDCl₃/CD₃OD : 1.2-1.62(m, 5H); 1.74-2.05(m, 5H); 2.18-2.46(m, 4H); 4.14(m, 1H); 4.46(m, 1H); 5.75(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 7.0-7.2(m, 4H); 7.3-7.6(m, 4H).

74 CDCl₃: 1.3(t, 3H); 1.4-1.82(m, 2H); 1.60(d, 6H); 2.38-2.58(m, 2H); 4.20(q, 2H); 4.50(m, 1H); 4.78(m, 1H); 5.13(s, 2H); 5.55-5.78(m, 1H); 6.57-6.74(m, 2H); 6.83(d, 1H); 6.98-7.14(m, 3H); 7.24-7.55(m, 8H).

75 CDCl₃: 1.28(t, 3H); 1.41-1.81(m, 2H); 1.64(d, 6H); 2.25-3.58(m, 2H); 2.27(s, 6H); 4.18(q, 2H); 4.52(m, 1H); 4.83(m, 1H); 5.62-5.84(m, 1H); 6.61-6.76(m, 1H); 6.98-7.23(m, 4H); 7.43-7.56(m, 2H).

76 CDCl₃/CD₃OD : 1.3(m, 1H); 1.5(m, 1H); 1.7(d, 6H); 2.1(d, 3H); 2.22(m, 2H); 3.9(m, 1H); 4.3(m, 1H); 4.9(Q, 1H); 5.55(dt, 1H); 6.65(d, 1H); 6.95-7.55(m, 8H).

77 CDCl₃/CD₃OD : 1.3-1.6(m, 2H); 1.7(d, 6H); 2.1(d, 3H); 2.24(m, 2H); 3.96(m, 1H); 4.35(m, 1H); 4.9(Q, 1H); 5.58(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 7.0-7.5(m, 8H).

78 CDCl₃/CD₃OD : 1.45-1.81(m, 2H); 1.57(d, 6H); 2.15-2.46(m, 2H); 2.30(s, 3H); 4.88(m, 1H); 5.73(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 6.95-7.70(m, 7H).

79 CDCl₃/CD₃OD : 1.42-1.62(m, 2H); 1.68(d, 6H); 2.17-2.35(m, 5H); 4.1(m, 1H); 4.45(m, 1H); 4.90(m, 1H); 5.78(dd, 1H); 6.70(d, 1H); 6.95-7.58(m, 7H).

80 CDCl₃/CD₃OD : 1.4-1.65(m, 2H); 1.67(d, 6H); 2.28(d, 6H); 2.12-2.45(m, 2H); 4.43(m, 1H); 4.88(m, 1H); 5.74(dd, 1H); 6.67(d, 1H); 6.98-7.22(m, 4H); 7.53(d, 2H).

82 CDCl₃: 1.61-3.0(m, 5H); 3.87(s, 3H); 4.29(m, 1H); 4.97(m, 1H); 5.98(dd, 1H); 6.80(d, 1H); 7.13(t, 1H); 7.24-7.5(m, 7H); 7.63(d, 1H).

87 CDCl₃: 1.58(s, 1H); 1.82(m, 1H); 1.9(m, 1H); 2.35(s, 6H); 2.5(q, 1H); 2.95(q, 1H); 3.85(s, 3H); 4.3(m, 1H); 4.8(m, 1H); 6.0(q, 1H); 6.8(d, 1H); 7.05-7.65(m, 7H).

88 CDCl₃: 1.6(s, 1H); 1.8-2.1(m, 2H); 2.35(s, 6H); 2.7(m, 2H); 3.85(s, 3H); 4.38(m, 1H); 5.3(m, 1H); 6.0(q, 1H); 6.8(d, 1H); 7.05-7.65(m, 7H).

93 CDCl₃: 1.65-2.1(m, 2H); 2.52-2.8(m, 2H); 2.38(s, 6H); 3.85(s, 3H); 4.80(m, 1H); 5.98(m, 1H); 6.79(d, 1H); 6.93-7.38(m, 6H); 7.62(d, 1H).

94 CDCl₃: 1.3-3.0(m, 4H); 2.38(s, 6H); 3.82(s, 3H); 5.30(m, 1H); 5.95(dd, 1H); 6.78(d, 1H); 6.93-7.40(m, 6H); 7.62(d, 1H).

97 CDCl₃; 1.61-3.02(m, 5H); 3.83(m, 3H); 4.31(m, 1H); 4.78(m, 1H); 5.90(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 6.94(m, 2H); 7.1-7.38(m, 3H); 7.40(m, 2H).

103 CDCl₃: 1.55(m, 1H); 2.18(m, 1H); 2.28(s, 1H); 2.46(q, 1H); 2.9(q, 1H); 3.06(t, 2H); 4.22(m, 1H); 4.4(t, 2H); 4.6(m, 1H); 5.68(dd, 1H); 6.4(d, 1H); 7.05-7.55(m, 13H).

104 CDCl₃: 1.55-1.95(m, 2H); 2.42(s, 1H, exchangeable); 2.65(m, 2H); 3.05(t, 2H); 4.3(m, 1H); 4.4(t, 2H); 5.15(m, 1H); 5.68(dd, 1H); 6.4(d, 1H); 7.05-7.55(m, 13H).

111 CDCl₃: 1.1-1.35(m, 5H); 1.65(d, 6H); 1.65-2.0(m, 5H); 2.05-2.3(m, 2H); 2.4-2.6(m, 2H); 2.92(dd, 1H); 4.25(m, 1H); 4.78(m, 2H); 5.65(dd, 1H); 6.72(d, 1H); 7.02-7.48(m, 7H).

113 CDCl₃: 1.2-2.55(m, 14H); 2.92(q, 1H); 4.3(m, 2H); 4.78(m, 1H); 5.68(dd, 1H); 6.75(d, 1H); 7.0-7.6(m, 8H).

114 CDCl₃: 1.2-2.05(m, 10H); 2.2-2.45(m, 2H); 2.7(m, 2H); 4.3(m, 2H); 5.25(m, 1H); 5.65(dd, 1H); 6.72(d, 1H); 7.0-7.6(m, 8H).

115 CDCl₃: 1.3-1.52(m, 2H); 1.7(d, 6H); 1.8(m, 1H, exchangeable); 2.1(d, 3H); 2.48(dd, 1H); 2.9(dd, 1H); 4.2(m, 1H); 4.68(m, 1H); 4.82(Q, 1H); 5.5(m, 1H); 6.7(d, 1H); 7.0-7.5(m, 8H).

116 CDCl₃: 1.68-1.9(m, 9H); 2.1(s, 3H); 2.64(dq, 2H); 4.18(m, 1H); 4.85(Q, 1H); 5.16(m, 1H); 5.45(dt, 1H); 6.7(d, 1H); 7.0-7.5(m, 8H).

129 CDCl₃: 1.28(t, 3H); 1.50-1.83(m, 2H); 2,45(d, 2H); 4.11-4.32(m, 3H); 4.47(m, 1H); 5.75(m, 1H); 6.52(m, 1H); 7.02-7.62(m, 9H).

136 CDCl₃: 1.55-2.97(m, 5H); 2.48(s, 3H); 4.24(m, 1H); 4.70(s, 1H); 5.72(dd, 1H); 6.57(d, 1H); 7.04-7.63(m, 9H).

137 (CDCl₃) : 1.18-2.08(m, 3H); 2.5(s, 3H); 2.53-2.82(m, 2H); 4.38(m, 1H); 5.21(m, 1H); 5.72(m, 1H); 6.58(d, 1H); 7.07-7.65(m, 9H).

143 CDCl₃: 1.42(m, 2H); 1.66(d, 6H); 2.09(d, 3H); 2.42(d, 2H); 3.72(s, 3H); 4.05(m, 1H); 4.39(m, 1H); 4.84(Q, 1H); 5.48(dd, 1H); 6.67(d, 1H); 6.90-7.56(m, 7H).

144 CDCl₃: 0.95(d, 6H); 1.57(m, 2H); 2.25(Q, 1H); 2.48(d, 2H); 3.74(s, 3H); 4.01(d, 2H); 4.22(m, 1H); 4.48(m, 1H); 5.78(dd, H); 6.67(d, 1H); 7.04-7.51(m, 8H).

Claims

R₆이 수소일 때, 하기 일반식(V)의 화합물 환원시키고, R₆이 C_1-3알킬일 때, 하기 일반식(XII)의 화합물을 가수분해 하고, X가 -CH=CH-일 때, 하기 일반식(XXVIII)의 화합물을 탈보호시키고, 생리학적으로 가수분해할 수 있는 에스테르 또는 락톤형의 하기 일반식(I)의 화합물을 가수분해하고, 또는 유리산 형태의 하기 일반식(I)의 화합물을 에스테르화 또는 락톤화하고, 유리카르복실기 존재시에는 유리형태 또는 염형태로 제조된 화합물을 회수하는 것을 특징으로하여 하기 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R 및 R₀중 하나는
이고, 다른 하나는 1차 또는 2차 C_1-6알킬 C_3-6시클로알킬 또는 페닐 -(CH₂)_m-이며, 여기서 R₄는 수소, C_1-4알킬, C1-4 알콕시(t-부톡시제외), 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, R₅는 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며, R_5a는 수소, C_1-2알킬, C_1-2알콕시, 플루오로 또는 클로로이며, m은 1,2 또는 3이고, 단, R₄가 수소일 때 R₅및 5_Ra둘 모두가 수소이어야 하며, R₅가 수소일 때 R_5a도 수소이어야 하며, R₄및 R₅중 하나이하는 트리플루오로메틸이고, R₄및 R₅중 하나이하는 페녹시이고, R₄및 R₅중 하나이하는 벤질옥시임을 조건으로 하며, R₂는 수소, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, C_1-4알콕시(t-부톡시는 제외), 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고, R₃는 수소, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이고, 단, R₂가 수소일 때 R₃도 수소이어야 하고, R₂및 R₃중 하나이하는 트리플루오로 메틸이며, R₂및 R₃중 하나이하는 페녹시이며, 또한 R₂및 R₃중 하나이하는 벤질옥시임을 조건으로 하며, X는 -(CH₂)n- 또는 -CH=CH-(n=0, 1, 2 또는 3)이고, Z는
이며, 여기서 R₆수소 또는 C_1-3알킬이며, R₁₁은 생리학적으로 가수분해되며 무독성인 에스테르를 형성하는 라디칼이며, R_6a는 C_1-3알킬이며, R₁₂는 에스테르를 형성하는 기이며, Pro는 보호기임.
제1항에 있어서, 에스테르 또는 락톤형의 상기 일반식(I)의 화합물을 가수분해 하거나 유리산 형의 상기 일반식(I)의 화합물을 에스테르화 또는 락톤화하고, 유리 카르복실기 존재시 유리산형 또는 염형으로 제조된 화합물을 회수하는 것을 특징으로하여 상기 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, R이 4-F-C₆H₄-, R₀는 i-C₃H₇, R₂와 R₃는 H, X는 (E)-CH=CH-, Z는
R₆은 H이고 R₇=Na인 에리트로 라셈체형의 상기 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법.