JPS60500015A - メバロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法およびこれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 メパロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法、これらを含有する製薬学 的組成物及びその製薬剤としての使用法技術分野 本発明は、メバロノラクトンの複素環族同展憶及びその誘導坏、その製造法、そ れを、含む製薬学的組成物及びその製薬剤、特に脂肪蛋白欠乏症（ｈｙｐｏｌｉ ｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉｃ）及びアテローム性動脈硬化症剤としての使用法に 関する。 詳細な説明 本発明は、特に式Ｉ 又は２級の０１−６アルキル、Ｃ３６ンクロアルキル或いはフェニル−（ＣＨ２ ）ｍ−であり、但し Ｒ４は水素、ＣＩ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（ｔ−ブトキシｆｉ！＜） 、）リフル万ルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシでメク 、 Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルコキシ、　トリフルオルメチル、 フルオル、クロル、フェノキシ又ハペンジロキシであり、 Ｒ３ａは水素、Ｃ８−、アルキル、Ｃ８−２アルコキシ、フルオル又はクロルで あり、そして ｍは１．２又は３であり、但し Ｒ３及びＲ６ａの両方はＲ４が水素のとき水素でなければならず、Ｒ５ａはＲ６ が水素のとき水素でなければならず、Ｒ４及びＲ１の高々１つがトリフルオルメ チルであり、Ｒ４及びＲ６の高々１つがフェノキシであり、まだＲ４及びＲ。 ノ高々１つがベンジロキシであり、 Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、０３−、シクロアルギル、Ｃ１−４アルコキシ （１−ブトキシを除く）、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ 又はベンジロキシでアリ、Ｒ５１ｒｉ水素、Ｃ，ｓアルキル、Ｃｌ−３アルコキ シ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシでア リ、但しＲ３はＲ２が水素のとき水素でなければならず、Ｒ２及びＲ３の高々１ つがトリフルオルメチルであり、Ｒ２及びＲ３の高々１つが７二ノそシであり、 ７たＲ２及びＲ３の高々１つがベンシロ千シでアリ、 ｘｈ　（ＣＨ２）　−又は−ＣＨ＝Ｃｆ（−（ｎ　＝　Ｏｌｌ、２又は３）でで あシ、但しＲｏは水素又はＣｌ−３アルキルである、の、遊離の酸形又は生理学 的に加水分解しうる且つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又は塩形の 化合物に関する。 「生理学的に加水分解しうる且つ許容しつるエステル」とは、カルボキシル残基 がエステル化されている、また生理学的条件下に加水分解しえてそれ自体生理学 的に許容しうる、例えば所望の投薬量において無毒性であるアルコールを生成す る、本発明による化合物のエステルを意味する。好適なそのようなエステルは、 Ｚとして式１ｒａＲ０ ＣＨＣＨ２ＣＣＨ２ＣＯＯＲ７１１ａ １ ＯＨＯＨ 式中、Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル又はベンジル、好ましくは水素、Ｃｌ−３ アルキル、ｎ−ブチル、■−ブチル、ｔ−ブチル又はベンジルであり、そして Ｒ６は上述の通りである、 によって遊離酸と一緒に表示することができる。ここに塩の形の場合には、Ｒ７ はカチオンを表わす。 ４ Ｚがラクトン形である場合、それは式■ｂのδ−ラクトンを形成する。以下「シ フトン」とはδ−ラクトンに関するものである。 本発明の化合物、例えば式■の化合物の塩は、特にその製薬学的に許容しうる塩 を含む。そのような製薬学的に許容しつる塩は例えばアルカリ金属塩、例えばナ トリウム及びカリウム塩、及びアンモニウム塩を含む。 弐Ｉの化合物及びその準種は、特に断らない限シすべでの形を網羅するものとす る。 式■の化合物は２群、即ち式ＩＡ及びＩＢ５　１：ｆ表口３６０−５０００１５ 　（４）式中Ｎ　Ｒ１は１級又は２級のＣ３−６アルキル、Ｃ３−６シクロアル キル又はノエニルー（ＣＨ２）ｍｌであり、そしてＲ２−Ｒ，ａ、Ｘ、Ｚ及びｍ は上述ノ通すテアル、の化合物に分類しつる。 式ＩＡの化合物は、２つの準群、即ち２がラクトン形以外の式■の基である化合 物ＣＩＡａ群）及び２が式ｎｂの基である化合物（１’Ａｂ群）に分類できる。 同様に１式ＩＢの化合物は２つの準群、即ち２がラクトン形以外の式■の基であ る化合物（ｒＢａ群）及び２が弐ｎｂの基である化合物（ＩＢｂ群）に分類でき る。 同業者には自明のように、式Ｉの各化合物（及びその準群及び種）は少くとも２ つの不斉中心（例えば式１１ａの基においてヒドロキシル基の結合する２つの炭 素原子及び式ｉの基においてヒドロキシル基が結合する炭素原子と自由な結合手 をもつ炭素原子）を有しこれば各化合物の４つの立体異性体形（対掌体）（２つ のラセミ体又はジアステレオマ一対）をもたらす。これらの４つの立体異陛体は 、すべてが本発明の範囲に含まｈ　Ｒ，Ｒ：Ｒ，Ｓ；Ｓ、Ｒ；及びＳ、Ｓ対掌体 として表示しうる。置換基の性質に依存して更なる不斉炭素原子が存在でき、結 果としてのその異性体及び混合物も本発萌の一部を形成する。２つの不斉中心だ けを含有する化合服（４つの言及した立体異性体）に好適である。 Ｒ１は好１しくは不斉炭素原子を含でない１級又は２級の０１−６アルキル（例 えは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル 、１−エテルプロピル、ネオペンチル及びｎ−へキシル）−、更に好ましくはｃ 、−３アルキル、最も好ましくは、メチル、エチル又はｉ−プロピル、特にｉ− プロピルである。 Ｒ２としてのアルキルは、好ましくはＣ１−３或いはｎ−１ｉ−又はｔ−ブチル で及びアルコキシｉｉ　Ｃｔ　−ｓ或いはｎ−又はｉ−ブトキシである。 Ｒ７は好ましくけＨ，／、即ち水素、Ｃ１−、アルキル、ＣＩ　３アルコキン、 トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシ、更に好 ましく　ｉｊ　Ｒ２”　、即ち水素、Ｃｌ−３アルキル、メトキシ、フルオル、 クロル或いは４−１５−又は６−ベンジロキシ、最も好ましぐばＲ２／／／、即 ち水素、Ｃｌ−５アルキル或いＦｉ４−又は６−ベンジロキシ、特に水素又はメ チル、最も特に水素である。 Ｒ５け好ましくはＲ１′、即ち水素、Ｃ□−、アルキル、Ｃｌ−２アルコキシ、 フルオル又はクロル、更に好ましくはＲ８′、即ち水素又はＣ，−Ｓアルキル、 最も好ましくはＲ８″、即ち水素又はメチル、特に水素である。Ｒｓ（Ｒｓ’な ど）はＲ２（Ｒ２’など）が水素のとき水素でなければならない。 好ましくは、Ｒ（Ｒｔ’、Ｒ２′など）が水素以外であり且つＲ３（Ｒ３’、Ｒ ３′など）が水素であるとき、ＲｔＣＲｔ’など）は４−１５−又は６−立に存 在する。 好ましくは（Ｒ２′、Ｒ２′など）及びＲｓ　（Ｒｓ　’、Ｒ３′など）の両方 が水素以外であるとき、それらの少くとも１つに５＝又は６−位に存在しそれら のいずれもが７−位に存在せず、またそれらの高々１つがｔ−ブチル、ｃ３６シ クロアルキル、トリフルオルメチル、フェノキシ及びペンシロ千シからなる群の １員である。更に好ましくは、それらはそれらのいずれもがメチル、メトキシ、 フルオル及びクロルからなる群の１員でな覧ハとぎ互いにオルト位に存在しな・ 、へ。最も好７しくに１つに４−位に存在し、他は６−位に存在する。 他に指示する場合を除いて、（ａ）Ｒｚ、Ｒ２’　、Ｒ，、Ｒ３’などとしての いずれかのＣ５−４アルキル又はＣ８−。シクロアルキル基は更に好ましくは４ −又は６−位に存在する。（ｂ）Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ，、、Ｒ３’などとしてのい ずれかのＣ３−４アルコキシ、フルオル又はクロル置換基（ｄ更に好ましぐは５ −位に存在する。（ｃ）　Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１′などとしてのいずれかの ベンジロキシは更に好ましくば４−１５−又は６−位に、最も好ましくは４−又 は６−位に、峙に６−位忙存在する。 Ｒ４としてのアルキルは好ましぐばＣ１−３或いはｎ−１■−又は１−ブチル及 びアルコキシはＣｌ−３或いはｎ−又は１−ブトキシである。Ｒ４は好ましくは Ｒ４’、即ち水素、Ｃ１−３アルキル、自−、アルコキシ、トリフルオルメチル 、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシ、更に好ましくはＲ４″、即 ち水素、メチル、メトキシ、フルオル又はクロル、最も好ぽしくはＲ４″、即ち 水素、メチル又はフルオル、特にＲ，＃／ｌ、即ち水素、３−又は４−メチル或 いは４−フルオル、最も特に４−フル１ルである。 Ｒ３は好ぽしくはＲ６′、即ち水素、Ｃ１−２アル斤ル、ｃｌ−２アルコキシ、 フルオル又はクロル、更に好ましぐばＲ３〃、即ち水素、メチル、メトキシ、フ ルオル又はクロル、最も好ましく　Ｂ　Ｒ５”　％即ち水素又はメチル、特に水 素である。Ｒ５（Ｒ’、／、Ｒ３〃など）ばＲ４（Ｒ４’、Ｒ４′など）が水素 のとき水素でなければならない。 Ｒ６ａは好ましくはＲ５ａ’、即ち水素又はメチル、最も好曾しくは水素である 。Ｒ５ａ（Ｒｙ　ａ’など）は、Ｒ４（Ｒ４’、Ｒ４′など）及びＲ６（Ｒ５′ 、Ｒ，／／など）の少くとも１つが水素のとき水素でなければならない。 好ましぐばＲ４（Ｒ，／、Ｒ４／／など）が水素以外でありそしてＲ５（Ｒ５’ 、Ｒ３７など）及びＲｓ　ａ（Ｒｓ　ａ’など）の双方が水素であるとき、Ｒ４ （Ｒ４’など）はメタ又はパラ位、更に好ましくけパラ位（Ｃ存在する。最も好 適なモノａｚされたフェニル基は４−フルオルフェニルテアル。 好ましくはＲ４（Ｒ４’、Ｒ４”など）及びＲ５（Ｒ５’、Ｒ６９など）の両方 が水素以外でありそしてＲ５ａ　（Ｒｓ　ａ’など）が水素であるとき、Ｒ４（ Ｒ４′など）及びＲｓ　Ｃ＆’など）の少くとも１つはメタ又はパラ位に存在し く更に好ましくは両方が存在し）、またそれらの高々１つがｔ−ブチル、トリフ ルオルメチル、フ三７千シ及びベンジロキシからなる群の１負である。更２こ好 １しくはＲ４（Ｒ４’など）及びＲｓ　（Ｒｓ’など）は、そ扛らのいずれもが メチル、メトーｒゾ、フルオル及びクロルからなる群の１員であるとき互いにオ ルト位に存在しない。最も好適なジ置換されたフェニル基ば３，４−及び３，５ −ジメチルフェニル及び４−フルオル−３−メチルフェニル、特に３，５−ジメ チルフェニル及び４−フルオル−３−メチルフェニルである。 好フしくはＲ４（Ｒ４’など）、Ｒ５（Ｒｓ’など）及び＆　ａ　（Ｒｓａ’な ど）の各が水素以外であるとき、それらの少くとも２つぐ更に好ましくはすべて の３つ）はメタ又はパラ位に存在し、それらの高々１つがｔ−ブチル、トリフル オルメチル、フェノキシ及びベンジロキシからなる群からの１員である。更に好 ましぐばそれらの２つは、互いにオルト位にある各置換基の対の少くとも１員が メチル、メトキシ、フルオル及びクロルからなる群の１員でないならば互いにオ ルト位に存在しない。最も好適なトリ置換されたフェニル基は３，５−ジメチル −４−フルオルフェニルである。 Ｒ６は好ましくはＲ６′、即ち水素又はｃｌ−２アルキル、更に好ましくはＲ， ／／、即ち水素又はメチル、最も好ましくけ水素である。 Ｒ７Ｉ′ｉ好ましく　ｉｉ：　Ｒ７’　、即ち水素又はｃｌ−３アルキル、更に 好ましくはＲ７′、即ち水素又はＣ１−２アルキルである。Ｚが式■又はＩｌａ の化合物は最も好ましくは塩の形である。好適な塩形成カチオンは、不斉中心を 含まないもの、例えはナトリウム、カリウム又はアンモニウム、最も好でしくは ナトリウムである。 である。 ２は好ましくはＲ６がＲ６’であシ且つＲ７がＨ７／である式１１ａの基或いは Ｒ６がＲ６’である弐１ｂの基、更に好ましくはＲｏがＲ，／／であシ且つＲ７ がＲ？”である式［ａの基或いはＲ６がＲ６′である弐ｎｂの基、最も好１しく はＲ６が水素であり巨つＲ７がＲ７／“である式１１ａの基或いはＲｏが水素で ある弐ｎｂの基、特にＲ６が塩特にナトリウム塩の形の水素である式「ａの基或 いはＲ６が水素である式ｎｂの基である。 ｎけ好ましくはｍ、即ちｍは１．２又は３、好ましくは２又は３、最も好ましく は２である。 ＩＡａ及び１８８群の化合物が関係する限り、エリトロ異性体はトレオ異性体よ りも一般に好適である。ここにエリトロ及びトレオは（式■及びｌｌａの基の） ３−及び５−位におけるヒドコキシ基の相対位置に関するものである。 同一のＲ，Ｒｏ１Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＸ基を有する弐Ｉの化合物の中では、遊 離酸、塩及びエステルの形が一般にラクトン形より好適である。 Ｘが直接の結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、またＺがラクトン形以外である２つ の不斉炭素を有するだけの化合物の好適な立体異性体は３Ｒ。 ５Ｓ及び３Ｒ，５ＲＡ性俸及びそのうてミ体、即ち３Ｒ，５Ｓ〜３８゜５Ｒ（エ リトロ）及び３Ｒ，５ｇ−３８，５８（トレオ）うてミ体であり、３Ｒ，５Ｓ異 狂不及びそのラセミ坏は更に好適であり、３Ｒ１５Ｓ異性体は最も好適である。 Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−であり、またＺがラクトン形以外である２つの不斉炭素原 子を有するだけの好適な立体異性体は３．Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ２５Ｓ異姓体及びそ のラセミ体、即ち３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ　、５Ｓ　（エリトロ体）及び３Ｒ＋　５Ｓ −３Ｓ　ｒ　５Ｒ（）レオ）　ラセミ体であり、３Ｒ，５Ｒ異性体及びそのラセ ミ体は更に好適であり、３Ｒ，５Ｒ異性体は最も好適である。 Ｘが直接の結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、またＺが式ＩＴｂの基である２つの 不斉炭素を有するだけの化合物の好適な立体異性体は４Ｒ，６Ｓ及び４Ｒ，６Ｒ 異性体及びそ（７）　ラセミ体、即ち４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６Ｒ（トランス−ラク トン）及び４Ｒ，６Ｒ−４Ｓ、６Ｓ（シス−ラクトン）ラセＳａであり、４Ｒ， ６Ｓ異性体及びそのラセミ体は更に好適であり、４Ｒ，６Ｓ異性体は最も好適で ある。 Ｘが−（ＣＩ（２）ｍ−であり、またＺが式■ｂの基である２つの不斉炭素原子 る有するだけの化合物の好適な立体異性体は４Ｒ，６Ｒ及び４Ｒ。 ６Ｓ異性体及びそのラセミ体、即ち４Ｒ，６Ｒ−４Ｓ、６Ｓ（１−ランスであり 、４Ｒ，６Ｒ異性体及びそのラセミ体は更に好適であり、４Ｒ。 ６Ｒ異性体は最も好適である。 上述した好適なものの各は断らない限り式１の化合物ばかりでなく式ＩＡ及びＩ Ｂの化合物及びＩＡａｔ　ＩＡｂ、ＩＢａ及びＩＢｂ群のもの並びに中でも言及 する他の各準群、例えは（ｉ）−（ＣＸｒＶ）群にも当てはまる。いずれか好適 なものが変数を含む場合、その変数の好適な意味は断らない限り問題の好適なも のに当てはまる。 式■の化合物の好適な群は次の化合物を含む：（＋＞　Ｒ１がＲＩ′、Ｐ−２ｔ ”　Ｒ２’、Ｒ１がＲ，’、Ｒ４がＲ，ｌ、Ｒ５がＲ，／、Ｒ６ａがＲ，ａ’、 Ｒ６がＲ，／、Ｒ７がＲ？’、及びＸがＸ′であるＩＡａ群、（ｉｉ）　Ｒ２’ が水素以外であり且つＲ５′が水素であるとき、Ｒ２′が４−１５−又１ｌ−ｉ ′６−位に存在する；Ｒ２′及びＲ３／の両方が水素以外であるとき、それらの 少くとも１つが５−又は６−位に存在し、まだそれらのいずれもが７−位に存在 しない；Ｒ４′及びＲ６′が水素以外でありそしてＲ，ａ’が水素であるとき、 Ｒ４′及びＲ６′の少くとも１つがシタ又はパラ位に存在する；及びＲ４’　＋ 　Ｒ５’及びＲ，ユ′の各が水素以外であるとき、それらの少くとも２つがメタ 又はパラ位に存在する、（ｉ）の群、０ｉＤ−Ｏｖ）　Ｒ６がＲ６′、特に水素 である（１）及び（１１）の群、Ｍ−（ＶＤ　Ｒ，がＣ７−、アルキル、Ｒ２が Ｒ２′、Ｒ１がＲ，”、Ｒ４がＲ４′、Ｒ３がＲ３′、Ｒ６がＲ０′、特に水素 、Ｒｉ餞Ｒ７／／、そしてＸがＸ“である（ｉ）及び（１１）の群、 （Ｖｌｌ）　Ｒ＋がＣ８−３アルキル、Ｒ２がＲ２″、Ｒ３がＲ８″、Ｒ４がＲ ，％Ｒ１がＲ６″、Ｒ６ａが水素、Ｒｏが水素、Ｒ７がＲ，／／、及びＸがＣ＆ １ｉｌ）　−（Ｘｌｌｉ）塩がナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩である （１）−（ｖｉ）の群、 （×Ｖ）　Ｒ＋がＲ７′、Ｒ２がＲ７′、Ｒ３がＲｓ′、Ｒ４がＲ４′、Ｒ６が Ｒ６′、Ｒ５ａがＲ，Ｑ、Ｒ６がＲ６′、そしてＸがＸ′であるＩＡｂ群、（χ ｌ／）　Ｒ２’が水素以外であシ且つＲ３’が水素であるときそれらの少くとも １つが５−又は６−位に存在し、またそれらのいずれもが７−位に存在しない： Ｒ４′及びＲ５′が水素以外でありそしてＲ３ａ′が水素であるとき、Ｒ４′及 びＲ３′　の少くとも１つがメタ又はパラ位に存在する；及びＲ４′、Ｒ３′及 びＲ，ａ’の各が水素以外であるとき、それらの少くとも２つがメタ又ハハラ位 に存在する、（Ｘｖ）の群、（ＸＶｉ）−（ｘＶｉｉ）　Ｒ６がＲ０′、特に水 素である（ＸｉＶ）及び（×■）の群、（双＊１＋）−（ｘｉｘ）　Ｒ１がＣ５ −、アルキル、Ｒ２がＲ２〃、Ｒ３がＨ，／／、Ｒ４がＲ４′、Ｒ１がＲ５“、 Ｒ６がＲ６′、特に水素、Ｒ７がＲ７′、そしてＸがＸ“である（　ＸｔＶ　） 及びｔ’ＸＶ）の群、（ＸＸ）Ｒ，がＣ８−３アルキル、Ｒ２がＲ２／／／、Ｒ ３がＲ３″、Ｒ４がＲ４″Ｒ３がＲ，／／／、Ｒ６ａが水素、Ｒ６が水素、Ｒ７ がＲ７′、及びＸが（ＸＸＩ）　Ｒ＋がＲ，’１．Ｒ２がＲ２′、Ｒ８がＲ，’ 、Ｒ，がＲ４’＋Ｒ５がＲ６′、Ｒ６ａがＲ，ａ’、Ｒ６がＲ６′、そしてＸが Ｘ′であるＩＢａ群、（Ｘ刈ｉ）Ｒ，’が水素以外であシ且っＲ３’が水素であ るとき、Ｒ３′が４−１５−又は６−位に存在する：Ｒ２′及びＲ１′の両方が 水素以外であるとき、それらの少、くとも１つが５−又は６−位に存在し、また それらのいずれもが７−位に存在しない；Ｒ４′及びＲ，／が水素以外でありそ してＲ５Ｋが水素であるとき、Ｒ４′及びＲ，／の少くとも１つがメタ又はパラ 位に存在する：及びＲ４’ＸＲ，’及びＲ，Ｑの各が水素以外であるとき、それ らの少くとも２つがメタ又はパラ位に存在する、（ＸＸｉ）の群、 （ＸＸＩ！！　）　（ＸＸＩＶ　）　ＲａがＲ６′、特に水素である（　ＸＸｊ 　）及び（×刈１）の群、 （ＸＸＶ）−（ＸＸＶｉ）Ｒ１がＣ１−、アルキル、Ｒ２がＲ２′、Ｒ３がＲ５ ′、Ｒ４がＲ４′、Ｒ３がＲ５″、Ｒ６がＲ６”、特に水素、Ｒ７がＲ７′、そ してＸがＸ“である（　ＸＸｉ　）及び（ｘｘｉｉ）の群、（ＸＸＶｉｉ）　− （ＸＸＸ　ｉｉ　）塩がナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩である（ｘｘ ｉ）　−（ｘｘｖｉ）の群、（ＸＸＸＩ！ｌ　）　Ｒ＋がＲ２′、Ｒ２がＲ２′ 、Ｒ３がＲ３’、Ｒ４がＲ４’　、Ｒ，がＢ、／、ＲｌａがＲ，、Ｊ。′、そし てＸがＸ′であるＩＢｂ群、（ＸＸＸＩＶ　）　Ｒ２’が水素以外であり且つＲ ３′が水素であるとき、Ｒ２′が４−１５−又は６−位に存在する；Ｒ２′及び Ｒ３′の水素以外であるとき、それらの少くとも１つが５−又１ｄ６一位に存在 し、ｌたそれらのいずれもが７−位に存在しない；Ｒ４′及びＲ３′　が水素以 外であシそしてＲ，４が水素であるとき、Ｒ４′及び島′の少くとも１つがメタ 又はパラ位に存在する；及びＲ３′、Ｒ３′及びＲ５，４の谷が水素以外である とき、それらの少くとも２つがメタ又はパラ位に存在する、（ｘｘｘ＋ｉｉ）の 群、 （ＸＸＸＶ）−（ＸＸＸＶＩ）ＲｅがＲａ”　、％に７ｋＺ−Ｃあ’）　（Ｘ　 ＸＸ　ｔ！！　）及び（ＸＸＸＩＶ　）の群、 （ＸＸＸＶＩＩ）　−（ＸＸＸｔ／ＩＩＩ）　Ｒ＋が（’、、フルキル、Ｒ２’ ｒ：Ｒ，’、Ｒ−１Ｒ３′、Ｒ４がＲ，ＩＩ、Ｒ３がＲ，／／、Ｒ６がＲ，ｌ″ 、杵に水素、Ｒ２がＲ７′、そしてＸがＸ“である（××刈■）及び（ＸＸＸＩ Ｖ）の群、（×ＸＸ１Ｘ）−（ＩＸｉｉｉ）　＜式１１ａの基の）３−及び５− 位におけるヒドロキシル基がエリトロ配置である（ｉ）−（ｘ＋ｉｉ　）及び（ ＸＸ　ｉ　）−（ＸＸＸｉｉ）の群、 （Ｉｘｉｉｉ）の化合物の３Ｒ，，５３対常体及びＸが−（ｃ　Ｈｔ　）ｍ−で あるこれらの詳の化合物の３Ｒ，５Ｒ対常体、 （ＩＸＸＸｉＸ）−（（！ｉ）　ラクトン環ｌｌｂのヒドロキシ基がＸに対して トランス（即ちトランス−ラクトン）である（ＸｉＶ）−（ＸＸ）及び（ＸＸＸ ｉｉｉ）−（ｘｘｘｖｍ）　の群、そして（ｃｉ）の化合・物の４Ｒ，６Ｓ対な 体及びＸが−（ＣＨ２）　ｍ−であるこれらＣ秤の化合物の４Ｒ，６Ｒ対掌体。 ３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ，ｙセミ体及び３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒ対に不（３Ｓ 、５Ｒ対事体に少くとも好適）、及びＸが−（ｃＨｚ）ｍ−でらる化合物の３Ｒ ，５Ｒ−３Ｓ　、５Ｓラセミ体及び３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ、５Ｓ対掌体（３Ｓ　、 ５８対掌体は少くとも好適）を包含する。 ６Ｓ−４Ｓ、６Ｒラセミ体及び４Ｒ，６Ｓ及び４Ｓ、６Ｒ対掌体（４Ｓ。 ６Ｒ対掌体は少くとも好適）、及びＸが−（ｃＨ２）ｍ−である化合物の４Ｒ， ６Ｒ−４Ｓ、６Ｓラセミ体及び４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ、６Ｓ対掌体（４Ｓ　、６３ 対掌体は少くとも好適）を包含する。 上述の化合物群中ないしくｃＸＩＶ）において、カルボキシル基を含むものは好 ましくは不斉炭素原子を含まないカチオン、例えばナトリウム、カリウム又はア ンモニウム、特にナトリウムとの塩の形である。 −ブチル又はｉ−ブチルであり、但し Ｒ４は水素、Ｃ７−、アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ１−、アルコキシ 、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェ ノキシ又はベンジロキシであシ、また Ｒ３は水素、Ｃ１−、アルキル、Ｃ３−、アルコキシ、トリフルオルメチル、フ ルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであシ、なお Ｒ４及びＲ５の１つがトリフルオルメチルで’：）’）、Ｒ４及びご　１８ム昭 （ｉｎ−５０００１５（７）Ｒ５の高々１つはフェノキシであり、またＲ４及び Ｒ６の高々１つはベンジロキシであり、 Ｒ２が■素、Ｃ８−、アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ１３、ｉアルコキ シ、ｎ−ブトキシ、ｌ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロルスフ エノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ３が水Ｌｃ、、アルキル、Ｃｌ−３アルコ キシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はペンジロキシテ アリ、但し Ｒ２及びＲ５の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ７及びＲ３の高々１つ がフェノキシであり、’＆Ｒ２及びＲ８の高々１つがぺｎは０，１．２又は３で あり、そして Ｒ６は水素又はＣＩ　３アルキルであり、またＲ７′は水素、Ｃ８−、アルキル 、ｎ−ブチル、１−ブチル、ｔ−７−チル、ベンジル又はＮ１でめ広１２Ｍは裏 発学的に許容しうるカテ万ンでめる、 式■のものを網羅する。 式１の化合物は、 ａ）　Ｒａが水素であるとき、式Ｖ 式中、Ｒ，１は生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステルを形成する基 であり、そしてＸ、　Ｒ，Ｒｏ　１Ｒ２及びＲ１は上述の通りである、 の化合物を還元する、 ｂ）Ｒ１，がＣ１−３アルキルのとき、式■Ｒ７２ 式中、Ｒ６ａはＣ１−３アルキルであり、Ｒ１２はエステル形成基であり、そし てＸ、　Ｒ−ＲｏＳＲｓ及びＲ１、は上述の通りである、の化合切？加水分美す る、 ｃ）　Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、式ＸＸＩ門式甲、Ｐｒｏは保護基であり 、そしてＲ，Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は上述の通っである、 の化合物の保護基を除去する、 ｄ）　生理学的に加水分解しうるエステル又はラクトンの形の式Ｉの化合物を加 水分解する、或いは ｅ）　遊離の酸の形の式■の化合物をエステル化し又はラクトン化する、そして 遊離のカルボキシル基が存在する場合、遊離の酸の形又は塩の形で得られる化合 物を回収する、 ことによって製造でさる。方法ａ）及びｂ）において、Ｒ８，は好ましくはＣ１ −２アルキル、特にメチルであシ、まだＲ１，は好ましくけ０１−３アルキル、 特にＣ１−、アルキル、特にメチルである。 式Ｉの化合物の種々の形は上のｄ）及びｅ）で示したように相互に変換できるこ とが容易に理解されよう。 同様に、ａ）、ｂ）及びＣ）によって得られる化合物は遊離の酸形に加水分解で す、遊離の酸形ぽエステル化又はラクトン化で所望の最終生成物とすることかで きる。従って不発明は、エステル又はラクトン形の式Ｉの化合物ｆ２１Ｄ’水分 解する或いは遊離の酸形の式Ｉの化合物をエステル化又はラクトン化する、また 遊離のカルボキシル基が存在するとき遊離の酸形又は塩の形で得られる化合物を 回収する、ことを含んでなる式Ｉの化合物の製造法も提供する。 断らない限り、反応はその反応に通常の方法で行なわれる。モル比及び反応時間 は概して通常の通りであって厳否でなく、用いる反応物及び条件に基づいて十分 に確立された理論に従って選択される。 溶媒は、一般に問題の又も中に不活性であり乱つ液体であるものが単独で又は混 合物として選択される。 不活性な雰囲気の例は二酸化炭素、更に普通には窒素又は貴ガスであり、窒素が 好適である。多くの反応は、不活性な雰囲気の使用が言及されてないものを含め て、簡便のためＫそのままで行なわれる。 ａ）による還元は、不活性な溶媒例えば低級アルカノール、好ましくけエタノー ル中において穏やかな遷元剤例えば水素化ホウ素ナトリウム又は好ましくけｔ− ブチルアミン及びボランの錯体を用いることにより、便宜上−１０〜３０℃の温 度及び不活性な雰囲気下に好適に行なわれる。 光学的に純粋な出発物質を用いれば、２つの光学異性体（ジアステレオマー）だ けが得られよう。しかしながら、立体特異性を所望するならば、（上述の如き） 好適な立体異性体が成分である工’Ｉ　）口立体異性体の混合物（ラセミ体）の 生成を最小にするために立体選択的還元を利用することが好適でろる。室体選択 的還元は３つの工程で好適：（行なわれる。例えば第］工程において、式Ｖのケ トエステルをトリ（１級又は２級Ｃ２−４アルキル）ボラン、好ましくはトリエ チルボラン又はトリーローブチルボラン、及び空気で処理して錯体を生成する。 反応温度は適当には０〜６０℃、好画しくけ２０〜３０℃である。第１工程と無 水の不活性な有機溶媒、好ましくはエーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジ エチルエーテル、工、２−ジメトキシエタン又は１，２−ジェトキシエタン中で 行なわれる。テトラヒドロフランは最も好ａｔ溶媒である。 第２工程では、例えば錯体を、好１しくに第１工程で用いたものと同一の溶媒中 ばおいて、−１００ないし一９０℃、好ましくは−９０ないし一７０℃下に水素 化ホウ素ナトリウムで還元する。第３工穆において、第２工程の生成物を、例え ば２０ないし４０℃、好ましくは２０〜３０℃下に、好ましくは無水メタノール で処理する。メタノールのｔＩ′ｉ厳密でない。しかしながら典型的には、式Ｖ のケトエステル１モル当す５０〜５００モルで使用される。 ｂ）又はｄ）による加水分解は、そのような反応に対する常法で、例えば無機水 酸化物例えばＮａＯＨ又はＫＯＨを用い、所望によシ続いて酸性にして遊離の酸 の形とすることによって行なわれる。適当、な溶媒は水及び水と混和しうる溶媒 例えば低級アルカノール、例えばメタノール又はエタノールの混合物であシ、反 応は便宜上２０℃ないし還流温度、好ましくは高々８０℃で行なわれる。化合物 を、用いる水酸化物のカチ万ンに相補する塩の形で回収したい場合にｖ′ｉ坐量 よや僅かに少ない後者を丘用するとよい。ｂ）に２いて、Ｒ，、に便宜上Ｒ１！ と同一、例えばＣ１−、アルキル、特にＣ１−、アルキル、好ましくはメチルで ある。 ｅ）によるラクトン化は常法で、例えば対応する酸を、無水の不活性な有機溶媒 例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン或いはこれらの混合物 中において、好でしくけ７５℃ないし還流温度までの温叢、更に好ぽしくに１５ （１℃以上でない温貢知加熱することによって行なわ几る。しかし々がら好まし くは、無水の不活性な有機溶媒例えばハロゲン化低級アルカン、好ましくは塩化 メチレン中においてラクトン化剤例えばカルボジイミド、好ましくは水溶性カル ボジイミド例えばＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（１：２−（Ｎ’−メチルモルフ オリニウム）エチル〕カルボジイミドｐ−トルエンスルホネートを用いる。この 時、反応温度は典型的には１０°ないし３５℃、特に２０°力いし３０℃である 。 同業者には明らかなように、ラセミ体のトレ第３，５−ジとドロキシカルボン酸 はラセミ体シス−ラクトンを生成りまだラセミ体のエリトロ３，５−ジヒドロキ シカルボン酸はラセミ体のトランヌーラクトンを与える。トレオ及びエリトロ体 の３，５−ジカルボンまの混合物を甲いれば、シス及びトランス−ラクトンの混 合物（すべての４つの可能なジアステレオマー）を生成する。同様に、３，５− ジヒドロキシカルボン酸の単一の対掌へを用いるならなラクトンの単一の対掌体 が１４られる。 例えば３Ｒ，５３のエリトコ体のジヒドロキシカルボン酸をラクトン化すると、 ４Ｒ，６Ｓラクトンが生成する。 ｅ）によるエステル化は、ヅｊｌえばＲ１１が上述のＡりである化合物Ｒ７゜Ｏ Ｈの大過剰を、触媒量の酸例えはｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に２０〜４０ ℃で用いる常法によって行なわれる。メチルエステルが必要な場合には、これは 例えば無水の不活性なエーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメト キシエタン又は１，２−ジェトキシエタン及び蕎にジエチルエーテル牟において 、例えばＯｏないし３０℃、好ましくは２０°ないし３０℃でジアゾメタンを用 いても得ることができる。 反応Ｃ）における保護基の例はジフェニル−１−ブチルシリル、トリイソプロピ ルシリル又はジメチル−ｔ−ブチルシリル、Ｃ１６ｎ−フルキル、ベンジル、ト リフェニルメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロビラン−２− イル、４−メトキシテトラヒドロビラン−４−イル、Ｃｌ６１−アルカノイロキ シである。特に好適なものは、トリ置換シリル基、特にジフェニル−ｔ−ブチル シリルである。 脱保獲基は常法で、例えばシリル含有基例え（ｄジフェニル−１−ブチルシリル の除去のだめに、無水の不活性な有機媒体、好ましくは氷酢酸を含むテトラヒド ロフラン中においてフルオライド試剤例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ ルオライドを２０°ないし６０℃、特に２０゜ないし３０℃の温度で用いること による如き穏やかな条件Ｆに開裂して行なわれる。好ましくはシリル基１モル当 シ１−４モルのフルオライドを用い、フルオライド各モルに対して１．２−１． ８モルの氷酢酸を用いる。 必要とされる出発物質に例えに次の反応式で列示されるように（２）造でさる。 用いる記号を次のように定義する：２４ ＲＪ　２ａ＝ＣＩ−３アルキル、好ましくはＣ１−２アルキルＹ＝ハロゲン、行 にクロル又（グブロム、好でしくはクロル［Ｏｎ＝：０ｃＨｓ（ＸＸ■）、０ｆ （（ＸＸ〜Ｍ）又Ｈ＝０（ＸＸ■）〕２５　待表昭ＧＯ−５０００１５（９）反 応式ｍ 式ＸＸｖの化分メク１の２つの；＋＝庄藻に次の一連の反応によって分取できる ：特に断らない限り、反応はその反応に対する常法で行なわれる。モル比と反応 時間は概して通常の通シで最密でなく、用いる反応物及び条件に基づいて十分に 確立されている理論に従って選択される。 溶媒は、問題の反応中に不活性で且つ液体であるものが一般に凰独で或いは混合 物として用いられる。 不活性な雰囲気の例は二酸化炭素及び更に普通には窒素、ヘキリウム、ネオン、 アルゴン又はクリプトンであり、窒素が好適である。多くの反応は、不活性な雰 囲気の使用を言及しないものを含めて便宜上そのま＼で行なわれる。 次の表は反応式■及びＨにおける代表的な反応条件の例である。但し温度はセラ 比表示である。 略号 ＴＨＦ（テトラヒドロフラン） ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド） ０ ３２ ．３４ ＣＩは市販の化合物トリー〇−アセチルーＤ−グルカルである。 好適な反応ＡＢ−ＡＩに対する反応条件は次の通りである：ＡＢ：（１）ナトリ ウム、メタノール、２０℃、１５分間；（２）酢ｅ第二水銀、２５℃。 ＡＣ：塩化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、メタノール＋イソプロパツー ル、２０℃。 ＡＤニトリフェニルメチルクロライド、ピリジン、３５℃。 ＡＥ：（１）ナトリウムヒドリド、テトラヒドロ７ラン、２０℃、（２）１−（ ２’＋４’１６’−トＩＪイソプロピルベンゼンスルホニル）イミダゾール、− ３０°−２０℃。 ＡＦ：リチウムアルミニウムヒドリド、メチルｔ−フ゛チルエーテル、−１０℃ 。 ＡＧ：ｔ−ブチルジフェニルクロルシラノ、イミダゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、２０℃。 ＡＨニア０％水性トリフルオル酢酸、塩化メチレン、−８０°ないし一５０℃特 に−５５℃を１時間かけて−１０ないし＋１０°Ｊ＃に一１０°ないし０°に上 昇、そしてこの温度にＡ−ｓ時間維持。エピメリ化は低温及び／又は短時間を用 い且つ反応を完結前に終了させることによって最小にすることができる。 Ａ■二モル過乗童（例えばＣＶＩＩＩモル当り６モル）のピリジニウムクロルク ロメート又は荷に三酸化クロム（荷に（：０ＩＩＩｎＳ葭化として）／ピリジン 、塩化メチレン、２０°−３０℃０ＡＪ二酸化、ＡＩ参照。 Ａ　Ｋ：Ｒ元、特にＮａＢＨい上のａ）及びＳ参照。 得られる化合物は、簡便に（例えばＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーで） 分離しても或いは直接更に反応させてもよい。 式ＩＶＡ、　ｔＶＢ、　ＸＡ、　ＸＢ　、　ＸＩＡ、　ＸＶＩ　Ｉ、ＸＩＸＡＸ ＸＸＩ、ＸＸＩＩＡ−ＸＸＩＩＤ　ＸＸＸＩＸＡ及びＣＩの化合物及びローマ数 字で表示されてない試剤は公知であり、或いは公知でないならば同様の公知の化 合物に対して文献に記述されているものと同様の方法で合成できる。 式ＸＸＶの化合物に関して、１つの異性体はｙａｎｇら、Ｔｅｒｒａｈｅｄｒｏ ｎＬｅｔｔｅｒｓ　２３．４３０５〜４３０８（１９８２）に開示さ法他のもの は反応スキーム■に示さ法そして第３の異性体の合吸は反応スキームＩに開示さ れている。Ｙａｎｇ　らの異性体及び反応スキーム■に開示される異性体は、４ Ｒ，６Ｓ配置のラクトンを、また反応Ｘでのエビメリ化の結果として４Ｒ，６Ｒ 配置を有する化合物を生成する。４Ｓ。 ６Ｒ及び４Ｓ　、６Ｓ配置を有するラクトンは、合成が反応式面に開示されてい る他の異性体から得ることができる。 これらの中間体の存在は、光学的に純粋な最終生成物の合成を可能にする。 ９聞及び最終の反応生成物は常法で分離及び精製することができる。 過当ならば千間坏は玩く反応に直接用いてもよい。 立＃：異性：本（シス、トランス及び光学）の混−８−勾（り、合成段階で必要 ならば常、去で分離してもよい。そのような方法（仁再結晶、クロマトグラフィ ー、光学的（て純粋な酸及びアルコールでのエステルの或いはアミド及び塩の生 Ｓ（＠照、Ｓｏｍｍ６ｒら、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　８０．　３２７１（１９５８） ）及びシく光孝美変の保持下での再モ化を含む。例えば式Ｉのラクトン型最４王 ５：、物のジアステレオ異供憶（→−α−ナフチルーフェニルメチルシリル誘導 体は共有結合したＬ−フェニルグリシンを有するシリカカラムで分離しうる（流 出剤ｎ−ヘキサン／アセテート：１／１）。 塩は常法により遊着の酸、ラクトン及びエステルから製造でき、その逆も可能で ある。本発明はすべての塩を網羅するけれど、製薬学的に許容しうる塩、特にナ トリウム、カリウム及びアンモニウム、特にナトリウム塩が好適である。 式１の化合物の埋々の形は、後述の用途のほかに、その相互変換性のために中間 体として有用である。 式ｖＸＸＸＸＩ、厘ＸＸ、ＸＸ■、ＸＸ■−ＸＸＶ’ｌびＸＸＩＸＢ−ＸＸ［） の中間体も本発明の範囲に含まれる。各変数に対して好適なものは弐Ｉの化合物 に対して言及したものと同一であシ、そのような化合物の好適な群は、（ｉ）７ 　（Ｘｉｉｉ　）及び（ＸＸＸｉＸ）　−（ＩＸＸＸ＠１ｉｔ）群（式Ｖ、、Ｘ −店、ＸＸ及びＸＸＩＸＢ−ＸＸＩＸＤＫ対して）及び（×：ｖし・−（ＸＸ） 、（ＸＸＸｌｌ１　）　−（ＸＸＸ’／ＩＩ＋）及び（１ＸＸＸｉＸ）−（ＣＸ ＩＶ）群（式ＸＸＶＩ−ＸＸ■に対して）に、矛盾ない程度で対応するものを含 む。 用途 式ｌの化合物は薬理活性を有する。特にそれらは３−ヒドロキシ−３−メチル− グルタル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣＯＡ）１，１ダクターゼの禁止剤、結果として次 の３つの試険で示される如きコレステロール生合成の挙止剤である。 試＠Ａ：雄のＳｎａｒｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１５０−２２５２）か ら新しく調製したラットの肝臓ミクロゾームの、１０ミリモルジチオトレイトー ルを含む緩衝液Ａ中の懸濁液２００μ１部分（１，０８−１，５０■／　ｍｌ　 ）を、ジメチルアセトアミドに溶解した試＠物質１０μｌと共に保温し、Ａｃｋ ｅｒｍａｎら、Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、　１８．　４０８−４１３（１９７ ７）に記述されている如＜ＨＭＧ−ＣＯＡリダクターゼ活性に対して評価した。 この分析において、ミクロゾームはＨＭＧ−ＣＯＡのメバコネートへの還゛元の 触媒となるＨＭＧ−ＣＯＡリダク刃−ゼ源である。分析はクロロホルム抽出を用 いてＨＭＳ−ＣｏＡ　リダクカーゼの反応によって生成した生成物［１：１４Ｃ ］メバロノタクトンを基質［”Ｃ］…〆ＩＧ−ＣＯＡから分離し、〔３Ｈ〕メバ ロノーラクトンを内部標準として添加した。■ＭＧ−ＣＯＡリダクターゼの禁止 を、対照と比較しての、試験群の比活性（〔１４Ｃ／／３Ｈ〕メバロ坏−ト）の 減少から計算する。 試験Ｂ：試暎雪内仙胞培養コレステロース生合収の選別：細胞培養？ｌ！ｌを仄 の叩く調製した：ＦＬＩＳＡＨラットのへバトーム細胞線（元々Ｇ、Ｒｏ−；ｈ ｂｌａｔから得る；参照ｐｏｔｈｂｌａｔＪ、１ｐｉｄｓ９，５２６−５３５（ １９７４））の原料単層培養物を、７５ｃＴＬ２の組織培養フラスコ内の、１０ チ胎児牛の血清（ＦＢＳ　）を補元したＥａｇｌｅの最小必須培地（Ｅ〜ＩＥ〜 １）中に日常的に保時した。これらの研究の力めに、培養が融合に達した時、Ｈ ａｎｋｓの平衡塩溶液（カルシウム及びマグネシウムなし）中０．２５％ｈリプ シンを用いる穏やかな酵素的処理によって培養物を取り出した。細胞懸濁液の遠 心分離及び酵素溶液の吸引の後、６０聰の組織培養部へ種づけるために′ａ胞ペ レットを適当な容量の媒体中へ再懸濁した。この培養物を高湿度及び５チ二酸化 炭素の雰囲気において３７℃で培養した。培養物が融合する時（約５日）、それ はすぐに使用できる状態であった。培養媒体を面から吸引ｊＡ　Ｒｏｔｈｂｌａ ｔら、■ｎ　Ｖｉｔｒｏ　１２，５５４−５５７（１９７６）の方法によって調 製した脱脂質の血清蛋白（ＤＬＳＰ）５ｒＩＭｉ／ｄを補光しだＥＭＥＭ３ｍｌ で買き換えたつＦＢＳのＤ　Ｌ　Ｓ　Ｐでの置換は、ＦＢＳによってもたらされ る外因的ステロールの除去と細胞の、合成ステロールの要求とにより　Ｃｌ４Ｃ ：］アセテートのステロールへの結合を刺激することが示された。高められた３ −ヒドロキ°シー３−メチルグルタリール捕酵素Ａリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣＯ Ａ’Ｊダクターゼ）の活性に外因的ステロールの欠如に坪応して細胞中で貫［足 しうる。ＤＬＳＰを補光した謀体甲に３ける３７℃での約２４時間の培養に続い て、〔１４Ｃ〕アセテート３μＣ１及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は 蒸留水に溶解した試験物質を添加することによって評価を開始した。溶媒の対照 物とコン・ζクチンで処理した対照物を常に準備した。各群に対して３回の６０ 藺の組織培養皿を実験した。３７℃で３時間培養した後、逆相コントラストｓ微 鏡を用いて培養物を顕微億的に横歪した。培養物中に起こるかも知れないいずれ かの形態学的変化について表記した。媒体を吸引し、細胞層を０．９％塩化ナト リウム溶液（食塩水）で２回穏やかに洗浄した。次いでゴム製のポリスマンで穏 やかにかき取って細胞層を０．９チ食塩水３ｄ中にかり取り、テフロンでコーテ ィングした栓つきのきれいなガラス管に移した。血を０．９％食塩水３ｄでゆす ぎ、再びかき取り、細胞を第１の収穫物と一緒にした。ガラス管をＩＥＣＰＲ− Ｊ遠心分離機で１０分間１５００ｒ、ｐ、ｍ、下に遠心分離し上澄液を吸引した 。 次いで細胞を次の如く抽出した：１００％エタノールを細胞のペレットに添加し 、次いでＢｒｏｎｗｅｌｌ　ＢｉｏｓｏｎｉｋｌＶ型において５０のｒＬＯＪに セットして１０秒間超音波にかけた。１００μｍを蛋白質の決定のために採取し た。１５チ水酸化カリウム（ＫＯＨ）１ｍｌを添加し試料を完全にかき混ぜた。 超音波に続いて、エタノール−ＫＯＨで処理した試料を水浴中で６０分間６０℃ に加熱した。試料を２ｄの蒸留水で希釈した後、これを石油エーテル７１１７！ で３回抽出した。次いで石油エーテル抽出物を蒸留水２ｄで３回況、争し、最後 に窒素流下に乾向きせた。 次いで得られた試料を仄のフロく薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分 析した二石油エーテル抽出物からの残漬を少容量のヘキサン中に人ねうシリカゲ ル６０ＴＬＣ板（’ｉ２．　Ｍｅ　ｒ　ｃ、ｋ　）にスポットを打った。 次いで３相展開法を用いることにより、ヘキサン１５０容量部ニジエチルエーテ ル５０容量部コ氷酢酸５容量部の溶媒系で展開した。そしてヨウ素蒸気で発色さ せ念。この板金５つの区分に分割し、各部分う；次の凡そのＲｆｆ直をもつ分子 を含むようにした二区分１−０−０．４、区分２−０．４−０．５５、区分３− ０．５５−０．７、区分４−０．７−０．９及び区分５０．９　１．Ｏｏ区分２ はけん化できないステロールを含有した。ＴＬＣ板の５つの区別を計数管ピン中 へ削勺取った。ブランクもクロマトグラフィーにかけた標識してない標準物の削 υ取り部分から準備した。ＡＣｐ計数管カクテル（ｃｏｃｋｔａｉｌ）を添加し 、液体数管分光計で放射性を決定した。Ｃ！’Ｃ：］ヘキサデ刀ン標進物を用い てカウント効果を決定した。 試料の全蛋白含量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ蛋自分析素を用いて決定した。 生体物のＴＬＣ区分の各に対し、結果を壊変／分／Ｍ白質η（ｄ、　ｐ。 ｍ／蛋白質■）として報告する。平均ｄ、　ｐ、　ｍ、　／蛋白質■士平均の標 準誤差を変化パーセント（６％）及び統計学的意味に対して溶媒の対照物平均と 比較した。ＴＬＣの画分２のデータをＨＭＳ−ＣＯ・Ａ　’Ｊダクターゼの活性 禁止の尺度として取った。 試験Ｃ：生坏内コレステロール生合収禁止試袈：カゴ当り２匹？入れ且つ粉末の Ｐｕｒｉｎａ　Ｒａｔ　ｃｈｏｗど水を任意に取らせつつ、交互点灯サイクル（ 午、前６．３０−午後６．３０　者）で７−１０日間保つ之重さ１５０±２０２ の雄のＷｉｓｔｅｒ　Ｒｏｙａｌ　Ｈａｒｔラットを用いて生体内拭、独をした 。巾着（ておけるコレ−７テロール合成の日中の最大値の３時間前に、ラットに は０５％カルボキシメチルセルロースに溶解した或いは′＠濁液として試１験化 合物を１　ｙ　／体重１００２の容量で投与した。対１３！動物には賦形剤だけ を与え土。試に物スを取ってから１時間後に、ラットＫＣ１−”Ｃ〕酢酸ナトリ ウム（１−３ｍＣ１／ミリモル）約２５μＣｉ／体重１０Ｑりを腹腔内に投与し た。巾着から２時間後、ナトＩＪウムヘキサバルビトールの麻酔の状態で血液試 ９を得、血清を遠心分離によって分離した。 血清試料をけん化し、中和し、３β−ヒドロキシステロールを基本的には５ｐｅ ｒｒｙら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、１８７．９７（１９５０）ＶＣ記述されて いるようにデイジトニン（ｄｉｇｉｔｏｎｉｎ）で沈殿させた。次いでＣ１４Ｃ ｌディシトニドを液体計数管分光計でカウントした。効果を補正した後、結果を 血清１１００ｄりに生成するステロールをｎ（ｊ（ノナキューリ）で計算した。 ステロール合成の禁止を、試験群から生成するステロールの、対照群と比較して のｎＣ１での減少から計算した。 即ち本化合物は脂肪蛋白欠乏症及びアテローム性動脈硬化症に対する用法が示さ れた。 脂肪蛋白欠乏症及びアテローム性動脈硬化症のα量に用いるのに適当な１日の投 薬量：：、約１なのし２０００η、好ぽしくは１．５Ｘ：’ハし１００■でウリ 、過当／Ｃは０．２５な・ハし１０００■、好ぼしぐは０．４ないし５０■の１ 日２ないし４回の分割投薬量で取いは遅効形で投与される。 式Ｉの化合物（・す、そのような徴戻に用いることが提案された公知の化轟な１ 日の投薬量は多くの因子例えば使用化合物の相対活性力に依存しよう。例えば好 適な化合物（化合物１３）はコンパクチンの０．５μモルト比べて、試験ＡｉＣ ＞いて９．６ナノモルのＩ　Ｃ５゜を獲得していることが示された。それ故に、 本化合物はコンパクチンに対して通常提案されているよりもかなり低い或いは同 様の投薬量で投与しうることかわかる。 本化合物は遊離の酸の形で或いは生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエス テル又はラクトンの形で或いは製薬学的に許容しつる塩の形で投与でき、種々の 形態で同一の範囲の活性を有する。 それ故に１本発明は式Ｉの化合物を遊離の酸の形で或いは生理学的に加水分解し うる且つ許容しうるエステル又（はラクトンの形で或いは製薬学的に許容しうる 塩の形で投与することによる脂肪蛋白欠乏症及びアテローム性動脈硬化症の処置 法並びにその製薬剤、例えば脂肪蛋白欠乏症剤及びアテローム性動脈硬化症剤と して使用するだめのそのような化合物に関する。 本化合物は単独で或いは製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体及び随時他の賦形 剤との混合物として投与でき、また錠剤、エリ千す−剤、カプセル剤又は懸濁剤 のような形態で経口的に双いは庄射しうる層液又は懸濁液の形で非経口的に投与 しうる。 製造しやすさ且つ投与の簡便さの観点から好適な製薬学的組成物は固体組成物、 特に錠剤及び固体充填の又は液体充填のカプセル剤である。 そのような組成物も本発明の一部を形成する。 次の実施例は不発明を例示する。実施例中、すべての温度は℃表示である。 実施例１ メチル（Ｅ）−３，５−ジヒト狛キシ−７−Ｃ３’−（４’−フルオルフェニル ）−１７−メチルインドルー２’−イル〕ヘプ）−６−エノエートａ）　エチル ３−（４’−フルオルフェニル）−１−メチルインドール−２−カルボキシレー ト（反応Ｑ：化合物ＸｖｌＩａ）窒素下、−１０’で攪拌している無水ジメチル アセトアミド３Ｑｄ中エチル３−（４’−フルオルフェニル）インドール−２− カルボキシレート８．０ｆ（２８ミリモル）の溶液に、ナトリウムヒドリド１． ６Ｆ（３３ミリモル）を添加した。この反応混合物を窒素下、−１０℃で４５分 間攪拌し、ヨウ化メチル４．８Ｆ（３２ミ！Ｊモル）を−１０℃で添加し、反応 混合物を室温まで暖め且つ室温で窒素下に２時間撹拌した。この反応混合物を氷 水４００ゴ中に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和し、ジエチルエーテルで数回抽出した。ジ エチルエーテル畑出物を一緒知し、水洗り飽和塩化す）　ｌ）ラム溶液で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで互燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣全、シリ 刀ゲルカラム及び流出剤としてのクロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィ ーによって９した。生成物を含む両分を一緒にしう減圧下に蒸発させ、残漬をｎ −へキサン／石油エーテルから結晶化して生成物を得た。■慄６１〜６２°。　 。 ｂ）３−（４’−フルオルフェニル）−２−ヒドロそジメチル−１−メチルイン ドール（反応Ｎ■：化合ｅｌ　ＸＢａ　）窒素下、−７８°で攪拌している無水 テトラヒドロフラン５ｏｏｌＩｌ中化合物ＸＶＩｌａ　２０．０１　（６７ミリ モル）の溶液に、２５（重量）チジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン ８Ｑｍｌを添加し、反応混合物を窒素下、−７８°で４時間攪拌した。反応混合 物を−１００まで暖め、２５（重量）チジインブチルアルミニウムヒドリド／ト ルエンを更に３０ゴ添加し、次いでこの反応混合物を窒素下に更に３時間ｏ０で 禄拌し、２５（重量）％ジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエンを更に３ ０ｍ添加し、この反応混合物を９素下に更に１時間ｏ℃で攪拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、濾過し、有機層を分離 し、無水硫酸マグ／・カラムで乾燥し、濾過し、減圧■に蒸発させた。残渣をｎ −ヘキサンでそしゃくして生成物を得た。融点９９〜１０４°。 Ｃ）３−（４’−フルオルフェニル）−１−メチルインドール−２−化合ｍＸＶ Ｉａ　１７．０　？　（６７ミリモル）、二（ｙ化マンガンｏｏ、ｏｙ（１，０ ３モル）及び無水ジエチルエーテル１．２ｔの混合物を窒素′Ｆに室温で１４時 間攪拌した。この反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルを減圧下に蒸発させた 。残渣を塩化メチレンを流出剤とするシリカゲルカラムでのフラッシュ・クロマ トグラフィーにかけ、生成物を含む画分、を集ぬ、減圧下に蒸発させ、残ｍをｎ −ペンタンでそしゃくして生成物を得だ。融点７５〜７９°。 ｄ）　（Ｅ）−３−［３’−（４“−フルオルフェニル）−１７−メチルインド ルー２′−イル〕プロペンアルデヒド（反応Ｏ；化合物ｔｖｂ）ｇｚ下に一７８ °で攪拌している無水テトラヒドロフラン６００ｄ中トリーｎ−プチルスタニル ビニルエトキンド１４．５ｆ（４０ミリモル）の溶液に１．７　Ｍ　ｎ−ブチル リチウム／ｎ−ヘキサン（４２ミリモル）２Ｅｌ／を添加し、攪拌を同一の条件 下に２時間維持し、そして無水テトラヒドロフラン５Ｑａ／に溶解した化合物Ｉ Ｖａ９．ｏグ（３５，６ミリモル）を怖々に迅速に添加した。この反応混合物を 窒素下に一７８℃で３．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液６０ｍで反応 を止め、ジエチルエーテルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を−ＲＶｆ し、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ坏カラムで乾燥し 、渥過し、減圧下に蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン及びアセトニトリル間に分 配させ（右後スズ化合物の除去のため）、アセトニトリル層を減圧下に蒸発させ て油を得た。この油をテトラヒドロフラン３００ｄに溶解Ｌ、水５０−ｊ及びｐ −トルエンスルホン酸モノハイドレート３０■を添加し、反応混合物を室温で２ 時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽出物 を一緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濃過し、減圧下に乾固するまで蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン／ジ エチルエーテルでそしゃくして生成物を得た。融点１１０°−１１２°。次のバ ッチは１１５−１１８°で溶融した。 ｅ）　メチル（Ｅ）−７−［３’−（４“−フルオルフェニル−１′−メチルイ ンドール−２′−イルシー５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエート （反応Ａ；化合物Ｖａ　）窒素下に一１５°で攪拌している無水テトラヒドロフ ラン４００ｄ中５０（重量）係ナトリウムヒドリド１，６グ（３３，３ミリモル ）　のＷＰＬ液に、アセト酢酸メチル３．５　ｖＩｉ　（３２，４ミリモル）を 滴々に添加した。この反応混合物を窒素下に一１５°で２０分間攪拌し、１．７ 　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン１９ｍ／（３１，９ミＩＪモル）を添 加し、反応混合物を窒素下に一１５°で２０分間攪拌し、無水テトラヒドロフラ ン１００ｄ中化合物ＩＶｂ５．３５’（１４１？ｌＪモル）の溶液を添加し、反 応混合物を窒素下に一１５°で３０分間攪拌した。この反応混合物を希塩酸で停 止し、ジエチルエーテルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、 水洗し、飽和塩化す）　ｌ）ラム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで躯燥し 、濾過し減圧下に乾固するぽで蒸発させた。残渣をｎ−ペンタンでそしゃくして （過剰のアセト酢酸メチルを除去するため）、粗生成吻を油として得た。 この生成物はｄ及び１成分に分割できる異性体であった。 ｆ）　メチル（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３’−（４’−フルオルフ ェニル）　ｒ／−メチル−インドルー２７−イルニーヘプト−６−エノエート（ 方法ａ）；化合物１）。 窒素下に６０℃で攪拌する無水エタノール２００ゴ中粗ラセミ体化合物Ｖａ　８ ．０　？　（２０，２ミリモル）の溶液知、ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体２０ ２を添加した。この反応混合物を窒素下に０℃で３時間攪拌し飽和塩化ナトリウ ム溶液を添加した。反応混合物を希塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで数回窒 出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃過し減圧下に乾固するまで蒸発させ た。得られた油を、シリカゲルカラム及び流出剤としての１＝１酢酸エチル／ク ロロホルムを用いるフラツンユ・クロマトグラフィーにかけて精製した。生成物 、即ち４つの立体異性体の混合物を黄色の油として得た。 得られた立体異性体（エリトロ及びトレ７）の混合物は常法により２つのラセミ 混合物に分離できた。またその各は２つの光学的に純粋な対掌体に分割できた。 これらの４つの異性体は３Ｒ，５Ｒ；３Ｓ、５Ｓ；３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒ異 性体として衣示しうる。好適なものは３Ｒ。 ５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ異性体であ広ラセミ体は３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ　、５Ｓ及び３Ｒ ，５Ｓ−３Ｓ　、５Ｒである。 （Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３’−（４“−フルオルフェニル）１／ −メチルインドルー２′−、イル〕−へ、ブドー６−エン酸（方法ｄ）／エステ ル加水解；化合物３） 室温で攪拌している９５チ水性メタノール１００ｄ中ｆヒ合物１の１，１モル） を添加し反応混合物を室温で３時間攪拌した。−料媒を減圧下に蒸発させ、残置 〔粗カリウム塩（化合物２）、４つの立体異性体の混合物〕を水に溶解し水溶液 をジエチルエーテルで抽出した。水性相を希墳酸で酸ヰ（Ｔ）Ｈ６，Ｏ）にし　 ジエチルエーテルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、水洗し 、飽和塩化ナトｌ）ラム溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減 圧下に蒸発させて、粗生成物を黄色の油と１．て得た。これは４つの立仕恩性体 の混合物であった。 所望によシ、カリウム塩又は遊離酸（化合物３）は、２つのラセミ混合物に分離 できた。またその各は２つの光学的に純粋な対掌体に分割できた。これらの４つ の異性体ば３Ｒ，５Ｒ；３Ｓ、５Ｓ；３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒ異性体として表 示しうる。ＥＭなものは３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ，５ＳＳ異体であり、ラセシ体は３ Ｒ，５Ｒ−３Ｓ　、５Ｓ及び３Ｒ。 ５Ｓ　３Ｓ＋５Ｒである。 （Ｅ）−６−［３’−”（４“−フルオルフェニル）−１′−メチルインドルー ２′−イルエチニルツー４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ビランー２−オン（方法ｅ　）　／ラクトン化；化合物４）ａ）　無水ベンゼ ン５０ｊ＝７中粗化合物３０１．１Ｆ（２，８７ミリモル）の溶液全８時間還流 させた。溶液を減圧下に蒸発させ、残渣を、１９：１クロロホルム／メタノール を流出剤として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュ・クロマトグラフィーに かけて生成物（化合物４）を４つのジアステレ万マーの混合物として得た。 ｂｉ）　得られた異性体の混合物を、シリカゲルカラム及び溶媒としての７：２ ：１メチルｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン／アセトンを用いる高速液体クロ マトグラフィーで分離して、ラセミ体トランス化合物（化合物５）を得た。融点 １４７−１５０°。次のバッチは１５０−１５４°で溶融した。 ｂｌｌ）　得られたトランス・ラセミ体を常法により、例えば（ＩＸ−）−α− ナフチルフェニルメチルクロルシランと反応させることにより、（ｉｉ）得られ たジアステレオ異性体シリロキシ化合物を分離し、そしてＧｉＤンリル基を、上 述したように酢酸及びテトラヒドロフランの混合物中テトラ−ｎ−ブチルアンモ ニウムフルオライドで開裂させることにより分割できた。非晶質の固体４Ｒ，６ ８対掌体は［α］２５−−１８．５°（ＣＨ３Ｃ１ｓ、Ｃ＝０．２Ｐ）を有した （化合物１７）。４Ｓ、６Ｒ対掌体も非晶質の固体でめった。 Ｃ）　ラセミ坏ンスーラクトンはシリカゲルカラムからも分離でさた（化合物６ ）。融頃４８〜６２℃（分解）。これも常法によｐ２つの光学的に純粋な対掌体 に分割でさた。２つのｖ不異注体は４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ　、６Ｓ異性体として表 示でき、前者が好適である。 実施例４ メチル（へ）−二リドロー（Ｅ）　３．５−ジヒドロキシ−７−（３’−（４” −フル万ルフェニル）−１’−（１“−メチルエチル）インドルー２′−イル〕 ヘプトー６〜二ノ二−ト（化合物７）ａ）　（Ｅ）−３−Ｃ３’−（４“−フル オルフェニル）−１’　−（１”−メチルエチル）インドルー２′−イルコープ ロブ−２−エナル−−（スハーＮた一隼命惣巽ｃｊ、　、−−−、−−−−−− −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−窒素下−１０°−〇°で攪拌する無 水アセトニドｌ）ル２００ｄ中オキシ塩化燐５０　Ｒ／　（８２，５グ、０．５ ３９２モル）の溶液に、無水アセトニトリル２０　Ｑ　＊ｌ中３−Ｎ、Ｎ−ジメ チルアミンアクロレイン５０ｍ（４９，６５’、０．５モル）の溶液を３０分間 に亘ってゆっくり添加し、た。 次いで０°−５°で攪拌する反応混合物に３−（４’−フルオルフェニル）−１ −（１’−メチルエチル）インドール（ＸＸＩＩＡａ）　４５．３　ｆ（０，１ ７８８モル）を２分間に亘って一部ずつ添加した。この反応混合物を窒素下に２ ４４時間還流せ、室温まで冷却しそして温、・夜が２６゜を宕えないようにトル エン２を及び水２を中水酸イヒナトリウム１３０２の溶液の冷（１０°）攪作混 合切中にゆつくジとεいだっ反応混合物を濾過して不浴物を除云呟　トルエン曽 を分招じ、７Ｊ’ＣＩ７ずつで２旦洸、争した。更なる不溶物を戸別し、トルエ ン層を減圧下に５０°−６０°で蒸発させた。得られた粘稠な油を、塩化ノチレ ンを流出剤とするシリカゲル（２０−２３０メツシュＡＳＴＭ）５５０５’での クロマトグラフィーにかけ、２時間に亘って２０の１００ｖｊの画分を集めた。 所望の生成物を含む両分（薄層クロマトグラフィーで決定）を−緒番でし、減圧 下及び５００−６０℃で乾固するまで蒸発させて粗面体生成物を得た。この粗生 成物を還流する無水エタノール７０ｄに溶解し、得られた溶液を６５゜まで冷却 し、ｎ−へブタン７０プを添加し、得られた溶液を一５°−〇。 に１５分間冷却した。沈殿した固体を濾過によって集め、氷冷したｎ−へブタン ２０１ｄで洗浄し、５０°−５５°で真空乾燥して黄色の生成物を得た。融点１ ２２°−１２３°。次のバッチは１２９−１３２°で溶噂した。 ３−（４’−フルオルフェニル−Ｚ−（ｉ’−メチルエチル）１゛ンド一ルＣ融 点９４．５−９５’）Ｑ４−クロルアセチル−１−フルオベンゼン及びＮ−（４ −フルオルベンゾイルメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）アニリン（融点７８ −８１’）から常法で製造した。 ｂ）　メチル（ト）−（Ｅ）−７−［：３’−（４“−フルオルフェニル）−１ ′−（１〃−メチルエチル）−インドルー２′−イルヨー５−ヒドロキシ−３− オキソヘプト−６−エノエート（反応Ａ；化合物ｖｂ）ｌｅ）と同際、融点９５ −９７’。 生成物ばＲ及びＳ成分Ｖζ分割でさるラセミ不であったっＣ）　メチルの一エリ トロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロそ７−７−［３’−（４“−フルオルフェニル ）−１’−（１“−メｆ／ｌ／　工ｆ　ル）−イ／トルー２′−イル〕ヘプト− ６−エノエート（方法ａ）／立体％異的；化合＃ＩＪ７） （１）室温で攪拌している無水テトラヒドロフラン（リチウムアルミニウムヒド リドの存在下（て蒸留）４００ｍ千岨化合物ｖｂ１ｚ２７（収率１００チとして ２６ミリモル）の溶液にＩ　Ｍ　トＩＪエチルボラン／テトラヒドロフラン３０ ｍ（３０ミリモル）を滴々に添加し、空気５５ｍ（７６０ＩｕＨ？及び２５°に おいて）を５分間に亘ってバブリングし、反応混合物を室温で窒素下に２時間攪 拌した。この反応混合物を−８０゜まで冷却し水素化ホウ素ナトＩＪウム１．３ Ｐ（３４ミｌＪモル）を添加し反応混合物を窒素下に一８０°で夜通し攪拌した 。反応混合物を−ＩＱ’−〇°才で暖め、ｐＨを２にイ氏下させるのに十分な２ Ｎ塩酸を滴々に添加して反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。このジ エチルエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥し減圧下に黄色の油、即ち粗エチルボレートエステルまで蒸発させ た。無水メタノール４００ｍを添加し、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した 。メタノールを減圧下及び４０°で蒸発させ、残渣を４：１（容量）クロロホル ム／酢酸エチルに溶解し同一の溶媒を流出剤とするシリカゲルカラムでのクロマ トグラフィーに９きけ之。比較的細砕な王５：物を金回する画分を一緒に減圧下 に蒸発６せて、生、載物を油として得た。 （１１）純粋なりロマトグラフイーの画分（いくらかの生５ｙ、物を含有するも の）を減圧下に蒸発さぜ、残渣をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンでそしゃく シ、メタノールをエチルボレートエステルに添加した時に生成する結晶を種にし て生成物（９６％エリトロ）を白色の粉末として得た。融点１２２°−１２４° 。 この生成物は２つの光学的に純粋な対掌憚、即ち３Ｒ，５８及び３Ｓ。 ５Ｒ異性体に分割しうるラセミ体であった。なお前者が好適であった。 実施例５ エリトロ−（ト）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３’−（４“−フル オルフェニル）−１’−（１“−メチルエチル）インドルー２’−イル〕（ａ） 　］、Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４，５ミ！７モル）４．５ｍ／及び化合物７の ２．（１（４，７ミｌＪモル）を室温下に２時間、エタノール１５０ゴ中で攪拌 し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を水５０ゴに溶解した。水溶液をジエチルエー テルでゆつ〈シ抽出し水性層中のエーテルの痕跡量を減圧下に除去し水性層を凍 結乾燥してラセミ体生成物をそのナトＩＪウム塩（化合物９）として得た。融点 １９４−１９７℃。 （ｌ〕）化合物９を水に溶解し溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性にし、ジエチル エーテルで抽出した。このジエチルエーテル抽出物を飽和塩化す１−ＩＪウムで ３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発さぞて、粗固不のラ セミ体遊離り（化合物８）を得た。 ナ）　ＩＪウム塩及び遊離酸ばその３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ　、５Ｒ異注１不に分割 で私前者は好適であった。 実施１５′１６ （Ｅ）−（ト）−４−（ヒドロキシ−６−［３’−（４’−フルオルフェニル） ＝１’−（１’−メチルエチル）−インドルー２′−イルエチニル〕−３゜４． ５．６−チトラヒドコー２Ｈ−ビランー２−オン（方法ｅ）／接旭ラクトン化； 化合物１０） 粗化合物８（いくらかのトレオ異性体を含？、））６．９Ｓ’及びＮ−７クロへ 斤ンル−Ｎ’　−Ｃ２−（Ｎ’−メチルモルフオリニウム）エチル〕カルボジイ ミドｐ−トルエンスルホネート７７を塩化メチ１／ン３００ｄ中において室温下 に３時間栂拌した。反応混合物を水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下に蒸発させた。残存する油（化合物］０を含有）を、７°２：１（容量比） メチル寛−ブチルエーテル＝ｒ！−へギサン：アセトンを流出剤として用いるシ リカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。ラセミ体トランス−ラクトン を含有する最初の両分を一緒にし、減圧下に蒸発させて生成物（化合物１１）を フオームとして得た。シス化合物を含有するｉ面分を減圧下に蒸発させ、融点１ ７〇−１７５°　（分解）の固体生成力（化合物１２）を得た。 トランス及びシス主調？Ｉばそれそｎぞの４〃％、６Ｓ、２３び４Ｓ、６Ｒ又は ４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ　、６Ｓ典三不に分割しうるラセミ体でめジ、ぞ扛ぞｒの１ 合前者が好適でめった。 実施例７ ナトリウムエリトロ−（ト）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３’−（ ４“−フルオルフェニル）−１’−（１“−メチルエチル）インドルア２′−イ ル〕ヘプト−６−エノエート（別法／方法ｄ）／ラクトン加水分解；化合物１３ −化合物９） 対応するトランス−ラクトン（参照、≠施例６　）　２．６　ＰＸｏ、５　Ｎ７ ）Ｃ酸化ナトリウム溶液１２．６１＋１！（６，３ミリモル）及び無水エタノー ル２００ｍ１を室温で２時間借拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残渣を水 １５Ｑ、ｉｌＫ溶解した。水溶液を穏やかにジエチルエーテルで洗浄し、凍結乾 燥して固体のラセミ体生成物を得た。この化合物はその光学的に純粋な界性体３ 　Ｒ、５Ｓ　（Ｃα〕２５＝−１３，３３°（Ｃ１（Ｃ１，、ｃ　＝０．９９　 ？）；化合物１４）及び３Ｓ、５Ｒ（化合物１５）に分割できた。前者は好適で あった。っ ３Ｒ，５Ｓ異性体は上述の方法により、光学的に純粋な化合物２ｏがらも直接製 造できた。 夫制秋１ ナトリウムトレオー（ト）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７、Ｃ３’−（４ “−フルオルフェニル）−１’−（１“−メチルエチル）インドルー２′−イル 〕ヘプト−６−エノエート（化合力１６）実力り１」７と同様ｊ・こして対応す るンスーラクトン刀・ら裂遺した。 この化合物もその光学的に細枠ｌ異江不３Ｒ，５８及び３　ｓｌ　５Ｒに分割で きた。前者が好適でめった。 実施汐り９ （Ｅ）−トランス−６８−［３’−（４“−フル万ルフェニルー１″−メチルイ ンドルー２′ニイルエチニル〕−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラン ドロ−２Ｈ−ビランー２−万ン（化合物１７）ａ）　３−（４’−フルオルフェ ニル）−１−メチルインドール−２＝窒素下に０℃で攪拌するジメチルホルムア ミド２１３ｄＫ７ｒキシ塩化供７８．５　ｍ／　（０，８４モル）を２０分間に 亘って滴々に添加した。この間反応混合物の温度を１０°　を戦えさせなかった 。反応混合物を８０’まで加熱し、ジメチルホルムアミド２７０パ中３−（４’ −フルオルフェニル）−１−メチルインドール］、６３．５ｙ（ｎ、７２７モル ）の溶液を反応混合物の温度が８１°−８３°に保てるような速度で添加し、反 応混合物を８０°−８１°に５時間保ち、そして１５％水酸化ナトリムｉ液１ｔ を、反応混合物の温晩が３５°−４ｏ°に保てるような速度で滴々に添加し、反 応混合物を窒素流下に攪拌した。この反応混合物を２５゜まで冷却し、固体を濾 過によって東め、水５００ゴ部分で３回洗浄し、塩化メチレン５００ゴに溶解し た。塩化メチレン９ｃ液をシリカゲル（７０−２３０メツシ”−Ａ、　Ｓ−Ｔ、 　ｈＬ　）　５００　ｔ／ｆ−ｊ４しテＦ＝４し、シリカゲルを塩化メチレン２ ｔでε意采く洗浄した。塩化メチレン、容液チー緒Ｖこし、減圧Ｆに３００１の 容重ｌで濃、＠シ、無水エタノール３００ｍを添加し、反応混合物を円部温度が ７８°に達するでで蒸留した。反応混合物を００まで冷却し、沈殿した明黄色の 生成物を濾過によって集め、室温で真空乾燥した。融咀８ｏ、５°−８１，５° 。 ｂ）　３−（４’−フル万ルフェニル）−２−ヒドロ千ジメチルー１−窒素下に ０℃で攪拌する水素化ホウ素ナトリウム９．６７（０，２５モル）、テトラヒド ロフラン６５０ゴ及びメタノール６５婦の混合物に、反応混合物の温度を１４° を越えないようにして、テトラヒドロフラン６５０１中化合物ＩＶｄ　１６０５ ’（０，６３２４モル）（７）溶液を２０分４，１’Ｈに亘ッテ添加した。この 反応混合物を窒素下５°−１００で３０分間攪拌し、子トラヒドロフラン及びメ タノールを大気圧下に蒸留した。油状残渣（２００−３００Ｍ）にトルエン１ｔ を添加し、残存テトラヒドロフランを＠度が１．０８°−１１０°に達するまで 大気圧「に蒸留した。トルエン溶液を４０°まで冷却し、０，５Ｎ水酸化ナトリ ウム１．３ｔを急速に添加し、２相を混合し分離した。有機相を５００−５５° まで加熱し、　ｎ−ヘキサン１．１ｔを添加し溶液を５°−Ｆで冷却し、沈、・ 殴した無色の生成物を濾過によって集め、室温で１６時間真空乾燥した。融点１ １．０’−１１１°。 Ｃ）　２−クロルメチル−３−（４’−フルオルフェニル）−１−メチルインド ール（反応Ｔ：化合グｘｘｉａ）夕累ドに一７°で攪拌するテトラヒドロフラン （モレキュラーシーツで乾燥）　６５０　ａｉ甲化合ＯＸ〜Ｉａ６３．８ｙ（０ ，２５モル）の溶液に、塩化チオニル２９．５　ｄ（０，４０４モル）を１０分 曲に亘って添加した。反応混合物を璧素下に一５°−００で２．５時間償伴し、 トルエン３５０　Ｕｉｌを（反応混合物の温間を５°又は５°以下に保つために 冷却しながら）添加し、テトラヒドロフラン及び過餉の塩化チ万ニルを、反応混 合物の容量が約４００ＩｕＶｖでなるまで０．５　２　ｙｘＨ？及びＯ’−１０ ’で蒸留し、トルーｒ−７に更に３５＋’＋ｍ添加１２、溶媒１００ｍを０．５ 　１　ＬＭＨ？及ｒＦ］ｏ’−２０’で蒸留して、生成物のトルエン溶液を得た 。 ｒｌ）　３−（４’−フルオルフェニル）−１−メチル−２−トリフェニルホス ホニウムメチルインドールクロライド（反応Ｖ：化合物り素下に１５°−２００ で攪拌するＣ）で得られた溶液に、トルエンｌｌ中トリフェニルホスフィン６６ ．２７（０，２５モル）の溶ｍヲ３　分間に亘って添加し反応溶合物を窒素下に １０８°−１１００で５時間攪拌１〜．２５°に冷却した。生成物を濾過で一夷 め、トルエン５ｏＩ１１／部分で２１ｉ？］及びｎ−へブタン５０ゴで１回洗浄 し、真空乾燥した。融点２７０ｏ−２７１°（分解）。 ｅ）　（Ｅ）−４βＲ−（１’、１’−ジメチルエチル−シフ　ｘ　＝　／ｌ／ 　／リロキシ）−６α５−（３’−（４“−フル万ルフェニル）　ｙ、／、メチ ルインドルー２’−イルエチニル）−２β−メトキン−３，４，５゜６−テトラ ヒドロ−２−ピラン及びス’Ｔ忍する（Ｚ）形（反応シＶ：化合吻Ｘ　Ｘ　ｕｉ 　ａ及びＸＸνｌｂ）減圧下にトルエンを除去し且つ使用前に高真空下に乾燥し た化合物ＸＸｌ１’ａ　４．０　Ｐ　（７，４７ミリモル）の無水テトラヒドロ フランＣナトリウム及びベンゾフェノンから新しく蒸留）１００ｍ中スシスーを 室温で会素丁に攪拌し、これに１．３　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン （７，８ミｌＪモル）６．０ゴを７分間に亘って滴々に添刀ｕした。反応混合物 を０°フで冷却し、無水テトラヒドロフラン２０−中の化合物（減圧下にトルエ ンを除去し且つ使用前に高真空下に乾燥）２．９８９（７，４８ミ’）モル）を ５分間に亘って滴々に添加し、無水テトラヒト狛フランを更にｌＱｄ添加し、反 応混合物を約００に４５分間維持し室温まで暖め、室温に１７時間維持し、反応 混合物を窒素流中で攪拌した。反応混合物を水５００ｄ中に注ぎ、ジエチルエー テル２５０ｍ１部分で４回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、無水 硫酸マグネシウムで乾燥ム次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ せた。最後の痕跡量のジエチルエーテルを高真空下に除去して半固体残渣ｔ−得 た。この残渣をシリカゲル力ラム及び塩化メチレンを流出剤として用いる中圧ｎ ｒ＋クロマトグラフィーにスし、薄層クロマトグラフィーで？：足テアＬる如さ １つの生戚窃及び１つ又はぞｎ以上の汚染物又は生成物の混合物（１つ又はそれ 以上の汚染物を含む又は含まない）を含有する両分を再循環して（Ｅ）（即ちト ランス）オレフィン（化合物ＸＸＶｌａ）を橙色のフオームとして、互だ（Ｚ） （即ちシス）オレフィン（化合物ＸＸ１１ｂ）を橙色の７万一ムとして得−〇ｆ ）　（Ｅ）−４βＲ（］’、１’−ジメチルエチルージフェニルシリロヤシ）− ６αＳ−［：３’−（４“−フルオルフェニル）−１′−メチルインドルー２′ −イルエチニル］　２−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラ化合物−２Ｈ−ビ ラン；化合吻Ｘ　Ｘ　ｕｔｌ　ａ　及びその６βＲ異性体：化合物ＸＸ〜１１ｂ （反応Ｘ）化合物ＸＸｖ＆　１．１８　Ｐ　（１，９ミリモル）をｉｋ酢ｍ　５ ６　ｍに溶解し、テトラヒドロフラン３７．２ｍｌを添加し７、蒸留水１３．（ ５ｍ／をゆっくり添加し反応混合鳴を全体を通して室温で型押した。反応浪合物 全６０”　で１８．５時間借拌し、冷却させた。テトラヒドロフランを減モ■に 蒸発させ、反応混合物を蒸留水５（１０１１１／中に注き゛、ジエチルエーテル ３００４部分で４回抽出しだ。ジエチルエーテル抽出物を一緒てし、飽和炭酸水 垢ナトＩＪウムで（振とぅ時に気体が発生しなくなるまで）洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、次いで無水硫酸す）　ｌ）ラムで乾燥し、減圧下に乾固す るまで蒸発させた。最後の痕跡量の溶媒を高真空下に除去して黄色の７万一ムを 得た。この７万−ム全、ンリ刀ゲル２５０　ｆ　＆Ｕ５ｆｔｔｔａ＋として１： １（各ｉ）ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン２５（ｌ（ｚ用いることによる７ラ ソンユークロマトグラフイーに刀ｊσで化合切ＸＸ！Ｖｉａ及び化合物ＸＸ■ｂ を傅た。 ｇ）　１）−４，＃Ｒ−（１’、１’−ジメチルエテル−ジフェニルシリロキシ ）−６αＳ−［３’−（４“−フルオルフェニル）−１／−メチルインドルー２ ′−イルエチニル、１−３．４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オ ン（反応Ｙ；化合ワＸＸ〜１ａ）アセトン（更ｆｊＮ荊に活性Ｉのアルミナの刀 うムエを通過）８ｍ中化合物ＸＸｔｉｉａ　２３６．８：ｑ（０，３９１ミリモ ｎ、）　の−ＪＪを、Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド（Ｎ−メチルモルフ ォリンＮ−オキシドハイドレートを高真空Ｆに９０°に２〜３：４間別熱するこ とによって製造）１３７．５■（１，１７４１モル）に添加し反応混合物を吉体 が溶解するまで室温で窒素下に攪拌し、ジ〜々ロルトリス（トリフェニルホスフ ィン）ルテニウム（ｌ′ｌ）２３．５＝（０，０２５ミ！Ｊモル）を添加し、反 応混合物を窒素下に５５分間攪拌し、ジエチルニーデルｌＱｄを添加し、得られ た固体をジエチル−−チルで数回洗、争した。このン゛エチルエーテル洗浄物を 一緒にし、ジエチルニーチルを殆んど乾固するまで減１−に＝ｒＶｃ蒸発させ、 残渣をジエチルエーテルｌＱＱｍに溶解した。ジエチルエーテル溶液を、氷冷し た２、５係塙酸１００α部分で２回、飽和炭酸水素ナトＩＪウム溶液１００νで ２回及び飽和塩化ナトリウム浴液１００Ｍで１回読（争し、無水硫酸ナトｌ）ラ ムで４燥し、減圧下に乾固する讐で蒸発さくて粗生反り〒黄８０旧として侍疋。 ｈ）　（巳）−トランス−６ご−［３／　＜４“−フルオルフェニル）−１’− メチルインドルー２’−イルーエチニル）−４Ｒ−ヒドロイン−３，４＋５．６ −チトラヒト”　ｒ′？−２Ｈ−：ｉラン−２−オン（方法ｄ）／脱保護遍：化 合物１７） 窒素下に呈塩で攪拌する任不テトラヒビコフラノ１８蝉中虫χ合物＼’、Ｘｊ’ ｔＨ１ａ　２３７．５’Ｑ（０，３９１ミリモル）○〜番搾；こ氷茗Ｊし］１３ μ？：滴々に添加し、次ハで［■テトラーｎ−ブチルアンモニウムフル丁リド／ テトラヒドロフラン１．５６４１＋／を滴々に添加して。反応混合物を窒素下に 室温で２時間ｊ費伴１氷冷水２００侃巾に注３゛、ジエチルエーテル７５プ部分 で４回抽出１−、た。有機相全−緒；・こし、飽和炭酸水素ナトリウム透液３０ ０ゼで１回及び飽和塩化ナトリウム溶液３００ばて１回洗争し、そして無水硫酸 ナトリウムで斡・ハした。溶媒を減）モ下に蒸発さ、イ、１腎嵜の、＋９怖奇を 減圧下に形見させて兵色の油を水たつこれをジエチルエーテルでそしゃくして生 放物を７６）黄色の筒体としてｒ葬ｔ。この方法を３１ｒ！ｌ繰返し、更なる生 成物を・冴液から４ζ。 シー１４８体の分制によって得られる第２の・ツチは〔α’３％’＝−１８，５ ゜（ＣＨＣＬ３、Ｃ＝０．２９　）　Ｃ（参照、笑睡列３　）　ＩＩ　）　ＩＩ 　）　：］を有し′ｆｃ。 対応する（Ｂ）、−／ス６に、４Ｒ異佇体２７、化合物Ｘ　Ｘ　ｘ；ｔ　ｈ　か ら同様にして僻た（化合物１８）。 対応する（Ｚへトラノス６８．４Ｒ角”’Ｅつμｍ）ち請求、ごして得】ｔ：１ Ｈ合？ｌ１９゜＼、’ｔ、Ｖｉｂ　７１−’：＞’ＪＳＯで〔０−〕％’−＝　 ］　３６．Ｊ　３５°（ｃＨ２ｃＬ２、Ｃ＝１．２４Ｐ）。 実施列１０ （Ｅ、）−トランス−６８−［：３’−（４’−フルオルフェニル）　１／−（ １“−メチルエチル）インドルー２′−イルエチニル〕−４Ｒ−ヒ６ドロチシ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（化合、￥ＸＩＩＡａ から出発し１つ実施例９と同様（でシて製造した。例示されるラクトンは実ｎｆ １１９　）　ｅ　）である。〔α：］％５＝−１５．８４°（ＣＨＣＩ、、ｃ＝ １．３ｒ）。 化合Ｏ１１〜２０は次の構造を有した：化合物１　：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４； ＲＯ＝ＣＨ３：　Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ：Ｘ−（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ；Ｚ＝ＩＩａ；Ｒａ＝ Ｈ：Ｂ、ｒ＝ＣＨｓ（４つの立体異：生体の混合物）。 化合物２：　Ｒ”４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４：Ｒ１＝ＣＨ３：Ｒ２＝Ｒ３Ｈ：Ｘ＝（Ｅ） 　ＣＨ＝ＣＨ：　Ｚ　＝　Ｉ　Ｉ　ａ　：　ＲＱ＝　Ｈ；　Ｒ７＝　Ｋ　（４つ の立体異性体の混合物）。 化合物３　：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４：ＲＯ＝ＣＨ３：Ｒ２＝Ｒ３””Ｈ：Ｘ” （Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ；Ｚ＝ＩＩａ；　Ｒａ＝Ｒ７＝Ｈ（４つの立体異性体の混合物 ）。 化合物４　：　Ｒ＝４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４；　ＲＯ＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３−Ｈ；　Ｘ ＝（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ：Ｚ＝ＩＩｂ；Ｒ６＝Ｈ（４つの立体Ａ白木の混合＠）。 化合物５　：　Ｒ”　４　Ｆ　ＣａＨ４；　ＲＯ＝ＣＨ３；　Ｒｚ＝Ｒｓ＝Ｈ； 　Ｘ＝（ｂ）ＣＨ＝Ｃｆｉ；Ｚ＝＝ｔ１ｂ；Ｒ６＝Ｈ（ト５７ス　７　セミ％） 化合物６：　Ｒ”４−Ｆ−ＣａＨ＜　；Ｒｏ＝ＣＨ３：Ｒｚ＝Ｒａ＝Ｈ：　Ｘ＝ （’：）ＣＨ＝ＣＨ：　Ｚ＝Ｉ　Ｉ　ｂ　；　Ｒａ　＝Ｉ−Ｉ　（シスーラセ５ 体）。 化合物７：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４；Ｒｏ＝−ｉ　Ｃ３Ｈ７；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ： Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ”ＣＨ：　Ｚ−ＩＩａ；Ｒａ＝Ｈ；　Ｒ７＝ＣＨ３（エリトロラ セミ体）。 化合４３　：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ４Ｈ４：ＲＱ＝Ｉ　Ｃ’３Ｈ７：Ｒ２”Ｒ３＝Ｈ ；Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ；Ｚ＝　ＩＩａ；Ｒ＊＝Ｒｙ＝Ｈ（エリトロラセミ体） ６化合物９：　（＝化合物１３　）　：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｆ（４：　Ｒ６＝　 ト℃３Ｈ７；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；　Ｘ＝（Ｅ）ＣＴ’（＝ＣＨ：Ｚ＝　ＩＩａ　； 　Ｒ６＝＝Ｈ：　Ｒ？＝Ｎａ　（玉リトロラセミ体）。 化合物ｉｏ：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４：Ｒｏ＝ｉ　Ｃ３ｆｂ：Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ： Ｘ＝　（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ：Ｚ＝ＩＩｂ　；　Ｒａ＝Ｈ（４つの立体層・生体の混 合物）。 化合物］１：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４：Ｒｏ＝Ｉ　ＣｘＨ７：Ｒ＝”’Ｒ３−Ｈ ；Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ：Ｚ＝ＩＩｂ：Ｒａ＝Ｈ（トランス−ラセミ体）。 化合物１２：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４；Ｒ９＝ｉ　Ｃ５Ｈｔ：Ｒ２＝Ｒｓ”Ｈ： Ｘ＝（Ｅ）Ｃｆ（＝ＣＨ：Ｚ＝ＩＩｂ；Ｒ６−Ｈ（’／−’−ラセミ体）。 化合物１３：　（＝化合物９）。 化合物１４：　Ｒ”４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４；Ｒｏ”ｉ　Ｃ３Ｈｔ：Ｒｚ＝Ｒ３＝Ｈ： 　Ｘ＝　（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ；Ｚ＝ＩＩａ　；Ｒａ＝Ｈ；Ｒ７＝Ｎａ　（エリトＯ ／３Ｒ。 ５Ｓ異：三本）。 化Ｑ９．２ｉ１５：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｍ４　；ＲＯ＝Ｉ　Ｃ３，ｆ（７：Ｒ２ ＝４＝Ｈ；　Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ”ＣＨ；ｚ＝ＩＩａ　：　Ｒａ＝Ｈ：　Ｒ７＝Ｎａ 　（エリトロ３Ｓ。 ５■七異性体）。 化合物１６：　Ｒ＝４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−；Ｒｏ＝ｉ−Ｃ３Ｈ７：Ｒ２＝Ｒｓ−” Ｈ；　Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ：Ｚ＝丁■ａ；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ７−Ｎａ（トレオラセ ミ喧）。 化合物１７：　Ｒ＝４　Ｆ　ＣＰＨ４：Ｒｏ＝ＣＨ３：Ｒ２＝Ｒ３”Ｈ；Ｘ化合 物１８：　Ｒ＝４　Ｆ　ＣｎＨａ　：Ｒ１＝ＣＨ３：Ｒ２＝Ｐ−３＝Ｈ：Ｘ＝Ｃ Ｆ２）ＣＨ＝ＣＨ：Ｚ＝Ｔ丁ｂ　；　Ｒ６＝Ｈ（イ至／６Ｒ，４Ｒ異性体）っ化 合物１９’、Ｒ＝４　Ｆ　ＣａＨ４：Ｒ１＝ＣＨ３：Ｒ２＝Ｒ−Ｈ＝Ｈ：Ｘ＝（ Ｚ　）ｃＨ＝ｃＨ：Ｚ＝ＩＩｂ　：Ｒｅ＝Ｈ（）　ラ：ｚス／６　Ｓ　、４　Ｒ Ｅ−棹イ木）、化合物２１１：　Ｒ＝４　Ｆ　Ｃ６Ｈ４：Ｒａ＝τ−Ｃ３Ｔ（７ ：　Ｒ，＝　Ｒ３＝Ｈ：Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ：Ｚ＝ＩＩｂ　：Ｒ６＝Ｈ（ｈラ ンス／６Ｓ、４Ｒ異住体）。 次の表の化合物は、上述の実施列と同様にして或いは前述の方、去に従って製造 することができた。 〔略号：ＤＢ−二重結合 Ｄ−ジアステレオマーの混合ｅａ（４つの立体異性体）Ｅ＝エリトロラセミ体（ ２つの立体異性体）Ｔ−トレオラセミ体（２つの二不異注１）第１１１表 （ＩＢα振の化＠吟；１な−の叱俟玉又はＢが金”Ｒ，、Ｒ，ｌにめる世Ｒ３゜ ＝Ｈ〕第■表 （ｌＨｂ型の１と合硼）；姫−の゛五捗纂又ン工Ｈ：＋５練：どノ＜５　１”Ｓ ♂にある時Ｒ３゜＝ｇ）第■表 （ＸＸＦ／蚤の化合物） 異性体の欄においてＤで表示される第１及び１表の化合物の各々は分離しうる４ つの立体異性体の混合物である。得られる４つの光学的に挑粋な対掌体ば３Ｒ， ５Ｒ，３Ｓ、５Ｓ、３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒ異性体として表示しつる。化合物 １２３−１２５の場合を除いて、好適なものば３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ，５ＳＳ異体 、及びそのラセミ体、即ち後者の方が好適であるが３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ、５８（） レオ）ラセミ体及び３Ｒ。 ５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ（エリトロ）ラセミ体である。化合物１２３−１２５の好適な 異性体は、３Ｒ，’５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ異性体、及びそのラセミ体、即ち前者の 方が好適であるが３Ｒ，５Ｒ−３８，５Ｓ（工ＩＪ　）口）ラセミ体及び３Ｒ， ５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ（トレオ）ラセミ体である。異性体の欄において、Ｅで示され る第１及び■表の化合物の各々は、例えば先に詳細に述べたように（１）ラクト ン化、（ｌｉ）２つのジアステレオ異性体シリロキシ化合物の混合物への転化、 （ｉｉＤジアステレオ異性体シリロキシ化合物のクロマトグラフィーによる分離 、０いシリル基の開裂及びＭ得られた光学的に純粋なラクトンの加水分解、によ シ分割して３Ｒ，５Ｓ及び３８．５Ｒ対掌体としうるエリトロラセミ体である。 異性体の欄においてＴで示される第１及び■表の化合物の各々は、例えば同一の 方法で分割して３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ　、５Ｓ対掌体とすることのできるトレオラ セミ体である。 異性体の欄に２いてシスで示でれる第■及び■表の化舶の各々はシス−ラセミ体 であり、異狂体の欄に２いてトランスで示さｆるこｎらの表の化合物の各々はト ランス−ラセミ体である。このシス及びトランスはラクトン環の４−及び６−位 に３ける水素原子の相対位置に携するものである。化合物８５及び１３２のンス ーラセミ体は分割して４Ｒ２６Ｓ及び４８．６Ｒ対掌体を、及び第■及び■辰の 他のシス−ラセミ体は分割して４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ、６３対掌億を得ることがで きる。この場合４　Ｒ、，６Ｓ及び４Ｒ，６Ｒ対掌体は好適である。化合物８６ 及び１３３のトランス−ラセミ体は分割して４Ｒ，ｆ３Ｒ及び４Ｓ、６８対掌体 を、及び第■及び■表の他のトランス−ラセミ体の各は分割して４Ｒ，６Ｓ及び ４Ｓ、６Ｒ対掌体を得ることができる。この場合４Ｒ，６Ｒ及び４Ｒ，６８対常 体は好適である。シス及びトランス−ラセミ体は先に概述した方法の工程（ｉｉ ）−（ＩＶ’）で分割しうる。 前記化合物に対して次のデータを得た。断らない限り、データは２００ｍＨｚで 測定したＮＭＲスペクトルである。ソフトをテトラメチルシランに対するｐｐｍ で表示した。 略号 Ｓ＝単一線、ｄ−二重線、ｄｄ−二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ−四重線、Ｑ −三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ−ブロード、ｂｓ＝ブロードな単一線、ｂｑ−四重 線の二重線、ｄｉ−三重線の二重線化合物番号 ６．７（２ｄ、ＴＨ）；　７．０５−７．５５　（ｍ、８Ｈ）。 ４．４２　ｊｍｊＨ）；　４．９（Ｑ、ＩＨ）；　５．７５（ｄｄ、ＩＨ）；　 ６．６８（ｄ、ＩＨ）；　７．０−７．２（ｍ、４Ｈ）；７．４８−７．５１３ （ｍ、４Ｈ） １６　Ｃ２０：　Ｔ、０５（ｄ、６Ｈ）；　１．２８（ｍ、２Ｈ）；　２．＋８ （ｄ、２Ｈ）；　３．９５（ｍ、ＩＨ）；　４．２（ｍ、ＩＨ）；４．５（ｍ、 ＩＨ）；　５．４（ｄｄ、ＩＨ）；　６．４（ｄ、ＩＨ）；　６．５−７．２（ ｍ、８Ｈ）。 （ｄ、Ｊ＝１６Ｈ２；　ＩＨ）；　７．０９−７．７２（ｍ、８Ｈ）。 １０．５Ｈｚ、ＩＨ）；　７．０９−７．７３（ｍ、８Ｈ）。 ７　０９（ｔ　、ｔＨ）：　７．４４（ｍｓ９８）；　７．８５（ｄ　、２Ｈ） −化合物番号 ２９　ＣＤＩ：１３／ＣＤ３０Ｄ　：　１．４９−４．８０（ｍ、２Ｈ）；　２ ．＋７−２．４４（ｍ、２Ｈ，）；　３．７５（ｓ、３Ｈ）；４．０９（ｍ、］ ＋Ｈ；　４．４２（ｍ、ＩＨ）；　５．１３（ｓ、２Ｈ）；　５．９０（ｄｄ、 ＩＨ）；　６．６３（ｄ、ＩＨ）；６．７７−６．９２（ｍ、２Ｈ）；　７．０ ９（ｔ、２Ｈ）；　７．２７−７．５４（ｍ、８Ｈ）。 ４．５　（ｍ、ＩＨ）；　４．８６（ｑ、ＩＨ）；　５．７５（ｍ、ＩＨ）；　 ６．７２（２ｄｊＨ）；　７．０５−７．５５（ｍ、８）１）。 ４１　ＣＤＣ１：　１．２８（ｔ、３Ｈ）；　Ｔ、６］（ｍ、２Ｈ）；２．４２ （ｍ、２Ｈ）；　３．８０（ｓ、３Ｈ）；　４．１３（ｑ、２Ｈ）；４．４５（ ｂｓ、ＩＨ）；　４．９６（ｓ、２Ｈ）；　５．７２（ｍ、ＩＨ）；　６．５６ （ｍ、ＩＨ）；　６．９０（ｍ、５Ｎ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；　４．２８（ ｍ、ＴＨ）、　４．５３（ｍ、ＩＨ）；　５．９７（ｍ、ＩＨ）；　６．７３（ ｍ、］＋Ｈ；６．９４−７．３５（ｍ、５Ｈ）；　７．６２（ｄ、２Ｈ）。 ４７　Ｃ２０：　１．８６（ｓ、６Ｈ）；　３１８（ｓ、３Ｈ）。 ４８　０２０　：　２．１０（ｓ、６）１）；　３．４８（ｓ、３）１）。 ５２　ＣＤＣｌ　＋　１．２８（ｔ、３Ｈ）；　１．７０（ｍ、２Ｈ）；　２． ４６（ｄ、２Ｈ）；　３．７８（ｓ、３Ｈ）；　３．８１（ｓ、３Ｈ）；４．１ ９（ｑ、２Ｈ）；　４．２４（ｂｓ、ＩＨ）；　５．８９（ｍ、ＩＨ）；　６． ６８（ｍ、＋Ｈ）；　６．９４（ｍ、２Ｈ）；７．１７（ｍ、３Ｈ）；　７．４ １（ｍ、２Ｈ）。 ５５　ＣＤ１ｊ３／ＣＤ３００　：　１．４２−１．７３（ｍ、２Ｈ）；　２． １２−２．４２（ｍ、２Ｈ）；、　４．０７（ｓ、３Ｈ）；４．４０（ｍ、ＩＨ ）；　５．２（ｓ、２Ｈ）；　５．８３（ｄｄ、ＩＨ）；　６．５３−６．７５ （ｍ、２Ｈ）；　６．８９−７．１４（ｍ、３Ｈ）；　７．２７−７．５０（ｍ 、８Ｈ）。 ５６　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＱＤ　：　１．４コ−１，６７（ｍ、２ｔ（）；　２ ．２０−２．３３（ｍ、２Ｈ）；　４．０３（ｓ、３）１）；３．９８−４．１ ８（ｍ、ＩＨ）；　４．３３（ｍ、ＩＨ）；　５．１５（ｓ、２Ｈ）；　５．８ ３（ｄｄ、ＩＨ）；　６．５９−６．７３（ｍ、２Ｈ）；　６．８５７７．１３ （ｍ、４Ｈ）；　７．２４−７．５０（ｍ、６Ｈ）。 ５７　ＣＤＣｌ３：　１．２８（ｔ、３Ｈ）；　１．５Ｔ−１，８７（ｍ、２Ｈ ）；　２．３７−２．６２（ｍ、２Ｈ）；　３．７５（ｓ、３Ｈ）；４、りε− こ＋３（ｒ＋、３Ｈ）；　４．５２（ｍ、ＩＨ）；　５．０２（ｓ、２Ｈ）；　 ５．９０（ｍ、Ｉ）ｌ）；　６．５７−６．７３（ｉ、ＩＨ）；　６．９２−７ ．４７（ｍ、１２Ｈ）。 化合物番号 ４．２（ｍ、ＩＨ）；　４．４２（ｔ、２Ｈ）；　５．７２（ｍ、ＩＨ）；　６ ．４（ｄ、ＩＨ）；　７−７．５５（ｍ、＋３８）。 ５９　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３０Ｄ　：　１．４８（ｍ、ＩＨ）；　２．２５（ｍ、 ３Ｈ）；　２．９２（ｍ、２８）；　４．２（ｍ、４Ｈ）；５．７５（ｄｄ、Ｉ Ｈ）；　６．４５（ｄ、ＩＨ）；　６．９−７．５（ｍ、１３Ｈ）。 ６０　ＣＤＣｌ　３　：　ｌ　、２７　（ｔ、３Ｈ）　；　ｌ　、　”、０（ｔ 　、３Ｈ）；　Ｎ＋　、　４０−１　、８５（ｍ、２Ｈ）；　２　、３３−２． ６１（ｍ、２Ｈ）；　４．０３−４．３５（ｍ、５ｉ（）；　４．５３（ｍ、Ｉ Ｈ）；　５．８９（ｍ、］＋Ｈ；　６．６０−６．７８（ｍ、ＩＨ）；　７．０ −７．５７（ｍ、８Ｈ）。 （ｄｄ、］＋Ｈ；　６．５２（ｄ、］＋Ｈ；　６．６０（ｓ、ＩＨ）；　６．９ ６−７．３７（ｍ、５Ｈ）。 （ｄｄ、ＩＨ）；　６．５３（ｄ、ＩＨ）；　６．６＋（ｓ、ＩＨ）；　６．９ ５−７．３８（ｍ、５Ｈ）。 ６．７（ｄｄ、＋Ｈ）；　６．９−７．６（ｍ、７Ｈ）。 （Ｑ、ＩＨ）；　５．６−５．８（ｍ、ＩＨ）；　６．７（ｄ、１ｌ−１）；　 ７．０５−７．４５（ｍ、７Ｈ）。 化合物番号 ６．６５（ｄ、ＩＨ）；　７．１（ｍ、３Ｈ）；　７．４（ｍ、４Ｈ）；６．５ ７−６．７４（ｍ、２Ｈ）；　６．８３（ｄ、ＩＨ）；　６．９８−７、＋４（ ｍ、３Ｈ）；　７．２４−７．５５（ｍ、８Ｈ）。 ６．６１−６．７６（ｍ、］＋Ｈ；　６．９８−７．２３（ｍ、４Ｈ）；　７． ４３−７．５６（ｍ、２Ｈ）。 ６．９５−７．５５（ｍ、８Ｈ）。 ７．０−７．５（ｍ、８Ｈ）。 ６．９５−７．５８（ｍ、７Ｈ）。 化合物番号 ６．６７（ｄ、ＩＨ）；　６．９８−７．２２（ｍ、４Ｈ）；　７．５３（ｄ、 ２Ｈ）。 ８２　ＣＤＣｌ３：　１．６＋−３，０（ｍ、５Ｈ）；　３．８７（ｓ、３Ｈ） ；　４．２９（ｍｊＨ）；　４．７９（ｍ、＋Ｈ）；５．９８（ｃｌｄ、ＩＨ） ；　６．８０（ｄ、ＩＨ）；　７．＋３（ｔ、］＋Ｈ門７．２４−７．５（ｍ、 ７Ｈ）；　７．６２（ｄ、］＋Ｈ。 ８７　ＣＤＣｌ３．１．５８（ｓ、ＴＨ）；　１．ε２（ｉ、ＩＨｊ；　＋、９ （ｍ、ＴＨ）；　２．２５（ｓ、６Ｈ）；　２．５（ｑ、＋Ｈ）；２．９５（ｑ 、ＩＨ）；　３．８５（ｓ、３Ｈ）；　４．３（ｍ、ＩＨ）；　４．８（ｍ、］ ＋Ｈ；　６．０（ｑ、］＋Ｈ；６．８（ｄ、ＩＨ）；　７．０５−７．６５（ｍ 、７Ｈ）。 ８８　ＣＤＣｌ３：　１．６（ｓ、ＩＨ）；　１．８−２．１（ｍ、２Ｈ）；　 ２．３５（ｓ、６Ｈ）；　２．７（ｍ、２Ｈ）門３．８５（ｓ、３Ｈ）；　４． ３８（ｍ、ＴＨ）；　５．３（ｍ、ＩＨ）；　６．０（ｑ、＋Ｈ）；　６．８（ ｄ、ＴＨ）；７．０５−７．６５（ｍ、７Ｈ） ９３　ＣＤＣｌ３：　１．６５−２．１（ｍ、２Ｈ）；　２．５２−２．８（ｍ 、２）１）；　２．３８（ｓ、６Ｈ）；　３．８５（ｓ、３Ｈ）；４．８０（ｍ 、＋Ｈ）；　５．９８（ｍ、ＴＨ）；　６．７９（ｄ、ＩＨ）；　６．９３−７ ．３８（ｍ、６Ｈ）；　７．６２（ｄ、ＩＨ）。 ６．４（ｄ、］＋Ｈ；　７．０５−７．５５（ｍ、１３Ｈ）。 ６．４（ｄ、＋Ｈ）ｉ　７．０５−７．５５（ｍ、＋３８）。 ５．６５（ｄｄ、ＩＨ）；　６．７２（ｄ、＋Ｈ）；　７．０２−７．４８（ｍ 、７Ｈ）。 化合物番号 ４．８２（Ｑ、ＩＨ）；　５．５（ｍ、ＩＨ）；　６．７（ｄ、ＩＨ）；　７． ０−７．５（ｍ、４３Ｈ）。 ６．６７（ｄ、ＩＨ）；　６．９０−７．５６（ｍ、７Ｈ）。 ７．０４−７．５１（ｍ、８Ｈ）。 国際調査報告 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優ｆａ主張６１９８％１１月４日 ＠米国（ＵＳ）＠５４８ｓｓ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１式Ｉ ８“゛ 式中、Ｒ及びＲ８の１つは　でありそして他は４級又Ｒ１ 表５ａ ば２級の０１−６アルキル、Ｃｓ−６シクロアルキル或いはフェニル−（ＣＨ２ ）ｍ−であり、但し Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ（ｔ−ブトキシは除く）、 トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、 Ｒ３は水素、ＣＩ３アルキル、Ｃｌ−ｓアルコキシ、　トリフルオルメチル、フ ルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであシ、 Ｒ５ａｉｌ：水素、Ｃ−＋　２アルキル、Ｃｌ−ｔアルコキシ、フルオル又はク ロルであり、そして ｍは１．２又は３でらる、但し Ｒ３及びＲ５ａの両刀はＲ４が水素のとき水素でなけｎばならず、”５ａにＲ６ が水素のとき水素でなけ九ブならず、Ｒ４及びＲ３の高々１つがトリフルオルメ チルでろり、Ｒ４及びＲ３の高々１つがフェノキシであり、またＲ４及びＲ６の 高々１つがベンジロキ７であう、 Ｒ２は水素、Ｃ７−。アルキル、Ｃ８−、ンクロブルキル、Ｃ１−４アルコキシ （１−ブトキシ’ｔ−１＜）、）リフルオルメテル、フルオル、り・ロル、フエ ノチシ又はベンジロキシであり、Ｒ３は水Ｌ　Ｃｌ　ｓアルキル、Ｃｌ−９アル コキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシ である、但しＲ３ばＲ２が水素のとき水素でなければならず、Ｒ２及びＲ３の高 々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ２及びＲ３の高々１つがフェノキシであ り、またＲ２及びＲ３の高々１つがベンジロキシであり、 Ｘｌ−ｉ−（ＣＨ２）　−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ＝Ｑ、１．２又は３）であり 、 であり、但しＲ６は水素又はＣ４−３アルキルである、の、遊離の酸形又は生理 学的に加水分解しつる且つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又は塩形 の化合物。 ２式■ コギシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル 、フェノキシ又はベンジロキシであり、また Ｒ５ハ水素、ｃＩ３アルキル、Ｃｌ−３アルコキシ、トリフルオルメチル、フル オル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、但し Ｒ４及ヒＲ５の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ１及びＲ５の高々１つ がフェノキシであり、またＲ４及びＲ５の高々１つがベンジロキシであり、 Ｒ２が水素、ｃ、３アルキル、ｎ−ブチル、■−ブチル、Ｃ１−。 アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、　トリプルオルメチル、フル万ル、 クロル、フェノキシ又はペンシロそシテアリ、Ｒ３が水素、Ｃ８−、フルオル、 ＣＩ３アルコそシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベ ンジロキシであり、但し Ｒ２及びＲ３の高々１つかトリフルオルメチルでルリ、Ｒ２及びＲ５の高々１つ がフェノキシであり、甘たＲ２及びＲ５の高々１つがｎは０．１．２又灯３であ り、そして Ｒ６は水素又はｃ、３アルキルであり、寸だＲ７’は水素、Ｃ８−、アルチル、 ｎ−ブチル、１−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル又ｉ′ｉＭであり、なおＭけ製 薬学的に許容しつるカチオンである、 の請求の範囲１の化合物。 ３、Ｒがｐ−フルオルフェニルであり、Ｒｏがインフロビルであり、Ｒ２及びＲ ３が水素であり、Ｘが（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨであり、Ｒｏがエリトロ形の水素であシ 及び３Ｒ，５Ｓ配貢である請求の範囲１の化合物及びそのナトｌ）ラム塩の形の 化合物。 ４、遊離酸の杉の或・ハｉ４生理字ｃ？ｅｌに加水分解しつる且つ許容しうるエ ステル又なラクトンの形の或いに製薬学的に許容しつる塩の形の請♂の範囲１の 化合物を、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒に含んでなる製薬学的組 成物。 ５、遊離酸の形の或いは生理学的に却水分解しうる且つ許容しうるエステル又は ラクトンの形の或いは製薬学ｄに許容しつる塩の形の請求の範囲］の化合物を、 コレステロール生合成の禁止又（グアテローム性動脈硬化症の処置に使用するこ とっ ６、製薬剤として用いるだめの遊離酸の形の或いは生理学的に加水分解しうる且 つ許容しうるエステル又はラクトンの形の或いは製薬学的に許容しうる塩の形の 請求の範囲１の化合物。 ７、コレステロール生合成の禁止又はアテローム性動脈硬化症の処置に使用する だめの遊離酸の形の或いは生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステル又 はラクトンの形の或いは製薬学的に許容しうる塩の形の請求の範囲１の化合物。 ８、ａ）　Ｒ，が水素であるとき、弐■式〒、Ｒ７１に生理学的に加水分解しう る且つ許容しうるエステルを形成する基であり、そしてＸ、　ＲＸＲ，、Ｒ２及 びＲ３は上述のとおり定義される、 の１１合物を還元し、 ｈ）Ｒ１１がＣ，ｊアルキルのとさ、式■式中、Ｒ６ａけＣ１−、アルキルであ り、Ｒ１２はエステル形成基であり、そしてＸ、Ｒ，ＲｏＸ　Ｒ，及びＲ１，け 上述のとおり定義される、 の化合物を加水分解し、 Ｃ）　Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、式ＸＸ■式中、Ｐｒｏは保護基であり、 そしてＲ，Ｒ，ＸＲ２及びＲ３は上述のとおシ定義される、 の化合物の保護基を除云し、 ｄ）生理学的に加累分解しつるエステル又（亘ラクトンの形の式Ｉの化合物を加 水分解し、或いは ｅ）　遊離の酸の形の式］の化合物をエステル化又はラクトン化し、そして遊離 のカルボキシル基が存在する場合、遊離の酸の形又は塩の形で得られる化合物を 回収する、 ことを含んでなる楕釆の範囲１の化合物を製造する方法。 ９　上Ｋ　％義シｆｃ　トオ”　ノ式ＶＸＸＸＸＩ、！ｘＬ　ＸＸ、ＸＸＡ、Ｘ Ｘ■、ＸＸＶＩ−ＸＸ■及ヒＸＸｒＩＢ　−ＸＸＮＤｔｌｌ’）化合物。 ］０．実譬的に実施例１ないし１０及び笑１ないし■表を参照して上述した如き 梢求の範囲１又は９の化合物或いＩ′ｉ請求の範囲８の方法。