WO2020184703A1 - 大動脈瘤の治療用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
瘤壁の形態としては、真正、仮性、及び解離性の大動脈瘤に分類される。
瘤の存在部位としては、胸部、胸腹部、及び腹部大動脈瘤に分類される。
大動脈瘤は、その原因から動脈硬化性、外傷性、炎症性、感染性、及び先天性のものに分類される。
また、瘤の形から、大動脈瘤は紡錘状及び嚢状に分類される。
スタチンのAAAに対する効果に関しては、スタチンの抗炎症効果等を期待した複数の報告がある(非特許文献6~9)ものの、有効性について一貫した結果を得ていないことが指摘されている(非特許文献10)。
また、化合物1とスタチンとを併用した場合のAAAに対する効果については何ら知られていない。
[1](-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを組み合わせてなる、大動脈瘤の治療用医薬組成物。
[2]大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、前記[1]に記載の治療用医薬組成物。
[3]大動脈瘤の治療が大動脈瘤の破裂抑制である、前記[1]又は[2]に記載の治療用医薬組成物。
[4]大動脈瘤の治療が大動脈瘤の拡大抑制である、前記[1]又は[2]に記載の治療用医薬組成物。
[5]ステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者に用いられるものである、前記[1]乃至[4]のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
[6]ステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術(人工血管置換術)前の大動脈瘤患者に用いられるものである、前記[1]乃至[4]のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
[7]大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記[1]乃至[6]のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
[8]腹部大動脈瘤の最大短径が30mm超、又は40mm超の腹部大動脈瘤患者に用いられるものである、前記[7]に記載の治療用医薬組成物。
[9]腹部大動脈瘤の最大短径が50mm以下の腹部大動脈瘤患者に用いられるものである、前記[8]に記載の治療用医薬組成物。
[10]腹部大動脈瘤の最大短径が50mm超、60mm超、又は70mm超の腹部大動脈瘤患者に用いられるものである、前記[7]又は[8]に記載の治療用医薬組成物。
[11]薬学的に許容される担体を含有するものである、前記[1]乃至[10]のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
[12]スタチンが、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、前記[1]乃至[11]のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
[13]スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、前記[1]乃至[12]のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
[14]スタチンが、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である前記[1]乃至[13]のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
[16]必要とされる治療が、大動脈瘤の破裂抑制、拡大抑制及び縮小化からなる群から選択される治療である、前記[15]に記載の治療方法。
[17]必要とされる治療が大動脈瘤の破裂抑制である、前記[15]又は[16]に記載の治療方法。
[18]必要とされる治療が大動脈瘤の拡大抑制である、前記[15]又は[16]に記載の治療方法。
[19]対象がステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者である、前記[15]乃至[18]のいずれか一に記載の治療方法。
[20]対象がステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術(人工血管置換術)前の大動脈瘤患者である、前記[15]乃至[18]のいずれか一に記載の治療方法。
[21]対象が腹部大動脈瘤を有する患者である、前記[15]乃至[20]のいずれか一に記載の治療方法。
[22]対象が最大短径が30mm超、又は40mm超の腹部大動脈瘤を有する患者である、前記[21]に記載の治療方法。
[23]対象が最大短径が50mm以下の腹部大動脈瘤を有する患者である、前記[22]に記載の治療方法。
[24]対象が最大短径が50mm超、60mm超、又は70mm超の腹部大動脈瘤を有する患者である、前記[21]又は[22]に記載の治療方法。
[25]薬学的に許容される担体と共に投与されるものである、前記[15]乃至[24]のいずれか一に記載の治療方法。
[26]スタチンが、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、前記[15]乃至[25]のいずれか一に記載の治療方法。
[27]スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、前記[15]乃至[26]のいずれか一に記載の治療方法。
[28]スタチンが、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である、前記[15]乃至[27]のいずれか一に記載の治療方法。
[30]大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、前記[29]に記載の使用。
[31]大動脈瘤の治療が大動脈瘤の破裂抑制である、前記[29]又は[30]に記載の使用。
[32]大動脈瘤の治療が大動脈瘤の拡大抑制である、前記[29]又は[30]に記載の使用。
[33]ステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者に用いられるものである、前記[29]乃至[32]のいずれか一に記載の使用。
[34]ステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術(人工血管置換術)前の大動脈瘤患者に用いられるものである、前記[29]乃至[32]のいずれか一に記載の使用。
[35]大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記[29]乃至[34]のいずれか一に記載の使用。
[36]治療用医薬組成物が薬学的に許容される担体を含有するものである、前記[29]乃至[35]のいずれか一に記載の使用。
[37]スタチンが、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、前記[29]乃至[36]のいずれか一に記載の使用。
[38]スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、前記[29]乃至[37]のいずれか一に記載の使用。
[39]スタチンが、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である、前記[29]乃至[38]のいずれか一に記載の使用。
[41]大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、前記[40]に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[42]大動脈瘤の治療が大動脈瘤の破裂抑制である、前記[40]又は[41]に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[43]大動脈瘤の治療が大動脈瘤の拡大抑制である、前記[40]又は[41]に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[44]治療がステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者に対する治療である、前記[40]乃至[43]のいずれか一に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[45]治療がステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術(人工血管置換術)前の大動脈瘤患者に対する治療である、前記[40]乃至[43]のいずれか一に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[46]大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記[40]乃至[45]のいずれか一に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[47]スタチンが、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、前記[40]乃至[46]のいずれか一に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[48]スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、前記[40]乃至[47]のいずれか一に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[49]スタチンが、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である、前記[40]乃至[48]のいずれか一に記載の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンの組合せ。
[A](-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを有効成分とする大動脈瘤の治療剤。
[B]大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、前記[A]に記載の治療剤。
[C](-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを有効成分とする大動脈瘤の破裂抑制剤。
[D]大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記[C]に記載の破裂抑制剤。
[E]破裂抑制が、ステントグラフト内挿術後の破裂抑制である、前記[C]又は[D]に記載の破裂抑制剤。
[F](-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを有効成分とする大動脈瘤の拡大抑制剤。
[G]大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記[F]に記載の拡大抑制剤。
また、本発明では化合物1の塩若しくは溶媒和物を用いることもできる。化合物1の塩及び溶媒和物は、常法により製造することができる。
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、プラバスタチンナトリウム(化学名:Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[-(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl}heptanoate)が好ましい。
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開昭57-2240号公報、米国特許第4346227号明細書等に記載の方法により製造することができる。
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、シンバスタチン(化学名:(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate)が好ましい。
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、米国特許第4444784号明細書等に記載の方法により製造することができる。
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、フルバスタチンナトリウム(化学名:(±)-(3RS,5SR,6E)-sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate)が好ましい。
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特表昭60-500015号公報、米国特許第5354772号明細書等に記載の方法により製造することができる。
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、アトルバスタチンカルシウム水和物(化学名:(-)-Monocalcium bis{(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoate]trihydrate})が好ましい。
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平3-58967号公報、米国特許第5273995号明細書等に記載の方法により製造することができる。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ピタバスタチンのカルシウム塩又はその水和物が好ましく、ピタバスタチンカルシウム(化学名:(+)-monocalcium bis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate})又はその水和物(特に、5水和物(pentahydrate))が特に好ましい。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平1-279866号公報、米国特許第5856336号明細書等に記載の方法により製造することができる。
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ロスバスタチンカルシウム(化学名:Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate))が好ましい。
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平5-178841号公報、米国特許第5260440号明細書等に記載の方法により製造することができる。
当該医薬の具体的態様としては、例えば、大動脈瘤を治療するための医薬品であって、下記の(A)及び(B):
(A)スタチンを含有する大動脈瘤を治療するための医薬;
(B)前記医薬を、化合物1若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書;
を含む医薬品が挙げられる。当該指示書としては、具体的には例えば、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書(添付文書)、ラベル(label)などが挙げられる。
当該医薬の具体的態様としては、例えば、大動脈瘤を治療するための医薬品であって、下記の(A)及び(B):
(A)化合物1若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する大動脈瘤を治療するための医薬;
(B)前記医薬を、スタチンと組み合わせて投与することを指示する指示書;
を含む医薬品が挙げられる。当該指示書としては、具体的には例えば、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書(添付文書)、ラベル(label)などが挙げられる。
医薬の剤形としては、服用の容易性の観点から、経口投与用の固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤が特に好ましい。
大動脈壁を周囲組織から分離し、カテーテルを挿入した後、腹部大動脈を糸でカテーテルと一緒に結紮する手術によって誘導したラットAAAモデル(非特許文献3)における化合物1及びピタバスタチンの作用を検討した。
なお、本試験において、化合物1は前記特許文献1に記載の方法に従って製造し、一般飼料(FR2,フナバシファーム製)に0.15%混餌し、使用した。また、ピタバスタチンはピタバスタチンカルシウムを一般飼料(FR2,フナバシファーム製)に0.003%混餌し、使用した。
Sprague-Dawley雄性ラット(300-350g:日本SLC)を実験に用いた。室温:25℃±1℃にて飼育し、餌および水は自由に与えた。
非特許文献3記載の方法に従い作成した。すなわち、ラットの大動脈壁を周囲組織から分離し、ポリウレタンカテーテルを挿入した後、腹部大動脈をモノフィラメント糸でプラスチックカテーテルと一緒に結紮し、AAA誘導することによってラットAAAモデルを作成した。
ラットを一般飼料投与群(以下、「対照群」と言う。)(n=22)、化合物1の0.15%混餌飼料投与群(以下、「化合物1群」と言う。)(n=22)と、化合物1の0.15%及びピタバスタチンカルシウムの0.003%混餌飼料投与群(以下、「併用群」と言う。)(n=10)に分けた。一般飼料又は各混餌飼料は、AAAモデル作成手術の1週間前(術前7日)から実験終了まで自由に摂餌させた。
各群とも手術の28日後まで、瘤径をエコーにて測定するとともに、生存を比較した。
また、28日後に生存中の動物を犠牲死させ、AAA病理組織を解析した。
AAA最大短径は手術日、手術後7日、14日、21日及び28日に超音波診断装置(Vevo770,VisualSonics社製)により測定した。
瘤径の測定結果を図1に示す。
対照群、化合物1群に比べて、併用群では、瘤径の拡大が抑制された。特に、術後14日目では対照群に対して、同21日目では対照群及び化合物1群に対して、同28日目では対照群に対して、併用群では瘤径の拡大が有意に抑制された(いずれもp<0.05)。
次に、非破裂生存率の結果を図2に示す。
手術日から手術後28日までの追跡において化合物1群並びに併用群では破裂による死亡率は対照群と比し低く、即ち、生存率の改善傾向を認めた。なお当該期間内に化合物1群では1匹、対照群では2匹、併用群では1匹の原因不明の死亡例が確認され、打ち切りとして以降の生存率、破裂率の集計から除外した。その余の死亡例はいずれもAAAの破裂によるものと剖検で確認された。
以上の結果から、化合物1とスタチンとの併用がAAAの破裂抑制及び拡大抑制において極めて有効であることが明らかとなり、大動脈瘤の治療用医薬組成物、特にはAAAの破裂抑制剤(AAA破裂の予防薬)、AAAの拡大抑制剤(AAA拡大予防薬)として極めて有用であることが明らかとなった。
Claims (7)
- (-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを有効成分とする大動脈瘤の治療剤。
- 大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、請求項1に記載の治療剤。
- (-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを有効成分とする大動脈瘤の破裂抑制剤。
- 大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、請求項3に記載の破裂抑制剤。
- 破裂抑制が、ステントグラフト内挿術後の破裂抑制である、請求項3又は4に記載の破裂抑制剤。
- (-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]-2(1H)-キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びスタチンを有効成分とする大動脈瘤の拡大抑制剤。
- 大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、請求項6に記載の拡大抑制剤。
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