TW202100155A - 主動脈瘤的治療用醫藥組成物 - Google Patents

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矢田達朗
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Abstract

本發明之課題在於提供可作為藥物療法之腹主動脈瘤治療劑。
本發明係提供一種主動脈瘤治療劑，該主動脈瘤治療劑係以(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀作為有效成分。

Description

主動脈瘤的治療用醫藥組成物
本發明係有關於主動脈瘤之治療用醫藥組成物。尤其是腹主動脈瘤之治療用醫藥組成物。
主動脈瘤之定義為「主動脈的部分管壁呈環狀性或局部性地(徑向)擴大或突出之狀態」。其中，主動脈管壁的一部分局部性地擴張而形成瘤的情況、或直徑擴大而超過正常管徑之1.5倍(於胸部為45mm、於腹部為30mm)(擴大成梭狀或囊狀)的情況，即稱為「瘤(aneurysm)」。有報告指出，於日本國內的年發病率為人口每10萬人有約3人，惟根據日本胸腔外科學會之統計，主動脈瘤手術之件數有逐年增加之傾向。
主動脈瘤係根據其瘤壁之形態、瘤的存在部位、原因、瘤的形狀等加以分類。
根據瘤壁之形態，係分類為真性、假性及剝離性主動脈瘤。
根據瘤之存在部位，係分類為胸部、胸腹部及腹主動脈瘤。
主動脈瘤係從其原因而分類為動脈硬化性、外傷性、炎症性、感染性及先天性者。
又，主動脈瘤係從瘤之形狀而分類為梭狀及囊狀。
腹主動脈瘤(Abdominal Aortic Aneurysm；以下亦稱為「AAA」)為主動脈管壁變脆弱並擴大為正常管徑之1.5倍以上(AAA最大軸向直徑(maximum axial diameter)超過30mm)之疾病，據稱一旦破裂時之死亡率高達50至90%。AAA之破裂率(%/年)於AAA最大軸向直徑為30mm左右時約為0%/年，管徑變得越大則破裂率越高，據稱若超過70mm，則會高達20至40%/年。對於有破裂疑慮之AAA之藥物治療尚未確立，藉由主動脈瘤切除術(人工血管置換術)或血管支架置入術(endovascular stent grafting)來防止腫瘤破裂之外科手術為唯一之治療法。外科手術之實施標準咸認是AAA最大軸向直徑超過50mm或在半年內擴大5mm以上(參考文獻http：//www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_takamoto_d.pdf)。但是，AAA以高齡者居多，就由於全身狀況差而不能選擇需開腹之主動脈瘤切除術之病患、或由於主動脈瘤在形態上的限制而不適用支架之病患而言，則無法進行治療。因此，強烈希望開發藉由預防或抑制腫瘤的擴大、破裂之主動脈瘤治療劑。
關於AAA治療劑之開發，己知有使用APO-E缺陷小鼠之第二型血管收縮素(Angiotensin II)持續投予(AngII)誘發模型、彈性蛋白酶(elastase)誘發模型、氯化鈣(CaCl2)誘發模型等動物模型之研究。但是，並沒有於確認了在該等動物模型的有效性之後進一步於臨床試驗顯示有效性之藥劑。結果係至今連一種能夠於臨床上使用之治療劑都不存在。
上述之事實咸認是暗示著使用該等動物模型之基礎研究本身之極限。亦即，該等動物模型雖為於構成血管管壁之內膜、中膜、外膜 之中的內膜之動脈硬化或於中膜從外部引發炎症而形成動脈瘤者，但是經由如此方式所誘發之主動脈瘤只是人類AAA病態之構成的一部分。也就是說，未必能忠實地反映出人類主動脈瘤之病態。具體而言，係有與人類AAA之差異點多之問題，上述差異點如：動脈瘤未達到破裂(彈性蛋白酶誘發或CaCl2誘發模型)、最大軸向直徑未持續性擴大(AngII誘發、彈性蛋白酶誘發或CaCl2誘發模型)、主動脈瘤之管壁內未附著壁血栓(AngII誘發或CaCl2誘發模型)等(非專利文獻1)。
既存之模型中達到破裂之模型係有AngII誘發模型。但是，追根究柢來說，該模型的瘤與其說是形成於腹部之主動脈，不如說是形成於胸部、橫隔膜正下方之主動脈，若考慮到人類AAA幾乎都是發生在腎動脈分支以下之主動脈，則AngII誘發模型並非直接模仿人類AAA之模型。而且，與在主動脈的部分管壁呈擴大(或突出)之狀態之人類AAA並不相同，係呈現主動脈管壁剝離成二層，沿著動脈走向成為兩個腔的狀態之主動脈剝離形態，故咸認於病理學上亦為不同。因此，就作為評估AAA的破裂之實驗模型而言，AngII誘發模型並無法稱為是適當者。再者，還有事例是即使抑制了於模型動物誘發之動脈瘤擴大，但是依然未能抑制其破裂(非專利文獻2)，因此，若是參照既存的模型，則認為並無藉由抑制AAA擴大便可抑制AAA破裂之或然性。
此等之中，藉由觀察人類AAA之病理組織發現，由於掌管主動脈管壁內血流之屬於微血管的血管滋養管(vasa vasorum(VV))狹窄，AAA管壁會呈現缺血、低氧狀態，引起VV循環不全、管壁組織低氧，因此重新開發了較以往之模型更為接近人類AAA病理組織形態之動物模型 (非專利文獻3)。於該模型之主動脈瘤病理組織形態，除了重現出動脈管壁之內膜肥厚和中膜變性形態之外，還重現出於以往之動物模型未確認到之壁血栓增加和外膜之脂肪細胞增加，藉由利用該模型，始得呈示AAA破裂與管壁的脂肪細胞生成之關連(非專利文獻4)。咸認發明人等藉由使用以大鼠作成之本模型(以下，亦有記為「主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型」之情形)，係能夠較以往模型更為適當地評估比藥劑之效果。
(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮(以下，亦有記為「化合物1」之情形)係具有抗血小板作用、抗血栓作用和PDE3抑制作用，應用對象己知有：腦粥狀硬化、腦梗塞、暫時性腦缺血發作、可逆型缺血性神經功能缺損症等腦部疾病；心肌梗塞、狹心症等心臟疾病；柏格氏病(Buerger’s disease，又名血栓閉塞性血管炎)、閉塞性動脈硬化症(arteriosclerosis obliterans)、間歇性跛行等慢性動脈閉塞症；糖尿病性神經症、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性腎病等糖尿病合併症；經皮性冠狀動脈形成術(PTCA)、定向性冠狀動脈粥狀瘤切除術(Directional Coronary Atherectomy,DCA)、或防止支架的介入處置後之再狹窄、防止人工血管等人工臟器和腎等的移殖處置後之再閉塞、或防止於手術後、人工腎透析等體外循環時發生血栓、栓塞等缺血性疾病等(非專利文獻5、專利文獻1)。然而，化合物1係未知於主動脈瘤之治療(例如以抑制腹主動脈瘤破裂、抑制腹主動脈瘤擴大為基礎之治療)之有效性。
另一方面，己知作為HMG-CoA還原酶抑制劑之斯他汀(statin)係於全世界廣泛用於治療血脂異常症。該類別之藥物特別有效於降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等級，被確信可降低心血管疾病之罹患率。 關於斯他汀對於AAA之效果，雖有複數個報告指出期待斯他汀之抗炎症效果等(非專利文獻6至9)，但被指出在有效性方面並未獲得一致之結果(非專利文獻10)。
再者，對於在將化合物1與斯他汀予以併用的情況下對於AAA之效果並無定論。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]WO97/12869號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol. 2017(Mar)；37(3)：401-10
[非專利文獻1]Atherosclerosis 2010；210(1)：51-6
[非專利文獻2]PLoS ONE 2015；10(8)：e0134386
[非專利文獻3]Sci. Rep. 2016；6：31268
[非專利文獻4]Biochem. Biophys, Research Commun, 2007；353(4)：1111-14
[非專利文獻5]J. Vasc. Surg. 2006；43(1)：117-24
[非專利文獻6]Ann. Surg. 2005；241(1)：92-101
[非專利文獻7]Atherosclerosis 2009；202(1)：34-40
[非專利文獻8]Int. J. Mol. Sci. 2015；16(5)：11213-28
[非專利文獻9]Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2015；50(6)：702-13
本發明之課題在於提供一種針對主動脈瘤之治療用組成物，尤其是抑制腹主動脈瘤的破裂或擴大之治療用組成物。
本發明人等為了解決上述課題而進行深入研究，結果發現藉由將化合物1與斯他汀予以併用，於主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型係可抑制腹主動脈瘤破裂，而且抑制擴大，遂完成本發明。
亦即，本發明係有關於由(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮(化合物1)或是其鹽、或此等之溶劑合物、及斯他汀組合而成之主動脈瘤治療用醫藥組成物。更佳之本發明係有關於將化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀組合而成之腹主動脈瘤之治療用醫藥組成物。於又更佳之態樣中，本發明之腹主動脈瘤之治療為抑制主動脈瘤破裂及/或抑制主動脈瘤擴大，而本發明係有關於將化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀組合而成之抑制腹主動脈瘤破裂及/或擴大抑制劑。其中，抑制主動脈瘤破裂亦可說是預防主動脈瘤破裂。因此，本發明一態樣之(腹部)主動脈瘤之破裂抑制劑亦可稱為(腹部)主動脈瘤之破裂預防劑。
而且，本發明之一種較佳態樣係關於針對血管支架置入術後之主動脈瘤病患的治療用醫藥組成物。該醫藥組成物係藉由抑制破裂、抑 制擴大及/或縮小化而進行主動脈瘤之治療。例如，本發明有關於一種血管支架置入術後之腹主動脈瘤之破裂抑制劑，其係將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀組合而成。
又，就其它較佳態樣而言，本發明係有關於一種針對血管支架置入術或主動脈瘤切除術(人工血管置換術)前之主動脈瘤病患之治療用醫藥組成物。於血管支架置入術或主動脈瘤切除術(人工血管置換術)之前的階段，本發明之治療用醫藥組成物係能夠用於主動脈瘤之治療(抑制破裂、抑制擴大及/或縮小化)用。例如，本發明係有關於將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀組合而成之腹主動脈瘤之破裂抑制劑，該腹主動脈瘤為血管支架置入術或主動脈瘤切除術(人工血管置換術)前之腹主動脈瘤。
亦即，本發明係有關於藉由將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀予以併用之主動脈瘤治療用途。本發明提供一種組成物，其係含有(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物、及斯他汀。該組成物之一態樣為醫藥組成物。該醫藥組成物之一態樣為主動脈瘤治療用之醫藥組成物。更具體而言，本發明係有關於以下之[1]至[49]所述者。
[1]一種主動脈瘤之治療用醫藥組成物，係將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀組合而成。
[2]如前述[1]所述之治療用醫藥組成物，其中，主動脈瘤之治療係包含至少一種選自由抑制腫瘤破裂、抑制腫瘤擴大及使瘤縮小所組成群組之治療。
[3]如前述[1]或[2]所述之治療用醫藥組成物，其中，主動脈瘤之治療為抑制主動脈瘤破裂。
[4]如前述[1]或[2]所述之治療用醫藥組成物，其中，主動脈瘤之治療為抑制主動脈瘤擴大。
[5]如前述[1]至[4]中任一項所述之治療用醫藥組成物，其中，治療用醫藥組成物係用於血管支架修復術後之主動脈瘤病患。
[6]如前述[1]至[4]中任一項所述之治療用醫藥組成物，其中，治療用醫藥組成物係用於血管支架修復術或主動脈瘤切除術(人工血管置換術)前之主動脈瘤病患。
[7]如前述[1]至[6]中任一項所述之治療用醫藥組成物，其中，主動脈瘤為腹主動脈瘤。
[8]如前述[7]所述之治療用醫藥組成物，其中，治療用醫藥組成物係用於腹主動脈瘤之最大軸向直徑超過30mm或超過40mm之腹主動脈瘤病患。
[9]如前述[8]所述之治療用醫藥組成物，其中，治療用醫藥組成物係用於腹主動脈瘤之最大軸向直徑在50mm以下之腹主動脈瘤病患。
[10]如前述[7]或[8]所述之治療用醫藥組成物，其中，治療用醫藥組成物係用於腹主動脈瘤之最大軸向直徑超過50mm、超過60mm、或超過70mm之腹主動脈瘤病患。
[11]如前述[1]至[10]中任一項所述之治療用醫藥組成物，其中，治療用醫藥組成物係含有藥學上容許之載體。
[12]如前述[1]至[11]中任一項所述之治療用醫藥組成物，其中，斯他汀為選自由普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)及瑞舒伐斯他汀(Rosuvastatin)所組成群組之斯他汀。
[13]如前述[1]至[12]中任一項所述之治療用醫藥組成物，其中，斯他汀為匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物。
[14]如前述[1]至[13]中任一項所述之治療用醫藥組成物，其中，斯他汀為匹伐他汀鈣或匹伐他汀鈣水合物。
[15]一種治療方法，係主動脈瘤之治療方法，該治療方法包含：對需要治療的對象投予有效量之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀之步驟；其中，前述對象為具有選自由腹主動脈瘤、胸腹主動脈瘤及胸主動脈瘤所組成群組之主動脈瘤之病患。
[16]如前述[15]所述之治療方法，其中，必要的治療為選自由抑制主動脈瘤破裂、抑制主動脈瘤擴大及主動脈瘤縮小化所組成群組之治療。
[17]如前述[15]或[16]所述之治療方法，其中，必要的治療為抑制主動脈瘤破裂。
[18]如前述[15]或[16]所述之治療方法，其中，必要的治療為抑制主動脈瘤擴大。
[19]如前述[15]至[18]中任一項所述之治療方法，其中，對象為血管支架置入術後之主動脈瘤病患。
[20]如前述[15]至[18]中任一項所述之治療方法，其中，對象為血管支架置入術或主動脈瘤切除術(人工血管置換術)前之主動脈瘤病患。
[21]如前述[15]至[20]中任一項所述之治療方法，其中，對象為具有腹主動脈瘤之病患。
[22]如前述[21]所述之治療方法，其中，對象為具有最大軸向直徑超過30mm或超過40mm之腹主動脈瘤之病患。
[23]如前述[22]所述之治療方法，其中，對象為具有最大軸向直徑於50mm以下之腹主動脈瘤之病患。
[24]如前述[21]或[22]所述之治療方法，其中，對象為具有最大軸向直徑超過50mm、超過60mm或超過70mm之腹主動脈瘤之病患。
[25]如前述[15]至[24]中任一項所述之治療方法，其中，同時投予藥學上容許之載體。
[26]如前述[15]至[25]中任一項所述之治療方法，其中，斯他汀為選自由普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀及瑞舒伐斯他汀所組成群組之斯他汀。
[27]如前述[15]至[26]中任一項所述之治療方法，其中，斯他汀為匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物。
[28]如前述[15]至[27]中任一項所述之治療方法，其中，斯他汀為匹伐他汀鈣或匹伐他汀鈣水合物。
[29]一種(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合之用途，係用於製造主動脈瘤之治療用醫藥組成物。
[30]如前述[29]所述之用途，其中，主動脈瘤之治療包含至少一種選自由抑制腫瘤破裂、抑制腫瘤擴大及使腫瘤縮小所組成群組之治療。
[31]如前述[29]或[30]所述之用途，其中，主動脈瘤之治療為抑制主動脈瘤破裂。
[32]如前述[29]或[30]所述之用途，其中，主動脈瘤之治療為抑制主動脈瘤擴大。
[33]如前述[29]至[32]中任一項所述之用途，其係用於血管支架置入術後之主動脈瘤病患。
[34]如前述[29]至[32]中任一項所述之用途，其係用於血管支架置入術或主動脈瘤切除術(人工血管置換術)前之主動脈瘤病患。
[35]如前述[29]至[34]中任一項所述之用途，其中，主動脈瘤為腹主動脈瘤。
[36]如前述[29]至[35]中任一項所述之用途，其中，治療用醫藥組成物係含有藥學上容許之載體。
[37]如前述[29]至[36]中任一項所述之用途，其中，斯他汀為選自由普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀及瑞舒伐斯他汀所組成群組者。
[38]如前述[29]至[37]中任一項所述之用途，其中，斯他汀為匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物。
[39]如前述[29]至[38]中任一項所述之用途，其中，斯他汀為匹伐他汀鈣或匹伐他汀鈣水合物。
[40]一種(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，該組合係用於治療主動脈瘤。
[41]如前述[40]所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，主動脈瘤之治療係包含至少一種選自由抑制腫瘤破裂、抑制腫瘤擴大及使腫瘤縮小所組成群組之治療。
[42]如前述[40]或[41]所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，主動脈瘤之治療為抑制主動脈瘤破裂。
[43]如前述[40]或[41]所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，主動脈瘤之治療為抑制主動脈瘤擴大。
[44]如前述[40]至[43]中任一項所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，治療為針對血管支架置入術後之主動脈瘤病患之治療。
[45]如前述[40]乃至[43]中任一項所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，治療為針對血管支架置入術或主動脈瘤切除術(人工血管置換術)前之主動脈瘤病患之治療。
[46]如前述[40]乃至[45]中任一項所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，主動脈瘤為腹主動脈瘤。
[47]如前述[40]乃至[46]中任一項所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，斯他汀為選自由普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀及瑞舒伐斯他汀所組成群組之斯他汀。
[48]如前述[40]乃至[47]中任一項所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，斯他汀為匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物。
[49]如前述[40]至[48]中任一項所述之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合，其中，斯他汀為匹伐他汀鈣或匹伐他汀鈣水合物。
又，本發明亦關於以下[A]至[G]中所述之發明。
[A]一種主動脈瘤治療劑，係將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀作為有效成分。
[B]如前述[A]所述之治療劑，其中，主動脈瘤之治療為包含至少一種選自由抑制腫瘤破裂、抑制腫瘤擴大及使腫瘤縮小所組成群組之治療。
[C]一種主動脈瘤之破裂抑制劑，係將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀作為有效成分。
[D]如前述[C]所述之破裂抑制劑，其中，主動脈瘤為腹主動脈瘤。
[E]如前述[C]或[D]所述之破裂抑制劑，其中，破裂抑制為抑制血管支架置入術後之破裂。
[F]一種主動脈瘤擴大抑制劑，係將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀作為有效成分。
[G]如前述[F]所述之擴大抑制劑，其中，主動脈瘤為腹主動脈瘤。
本發明之化合物1與斯他汀之併用係如後述實施例所示，於主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型係顯示抑制AAA破裂、改善非破裂存活率。再者，於主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型係抑制了AAA瘤徑的擴大。因此，本發明之(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀係可提供以 抑制腹主動脈瘤破裂及/或抑制腹主動脈瘤擴大為代表之針對主動脈瘤之新穎的內科治療方法。
圖1為表示從AAA模型作成手術的1週前(術前7日)開始對主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型投予飼料時，瘤徑(AAA最大軸向直徑)之經日變化之圖，前述飼料係一般飼料、或只將化合物1混合於一般飼料中之飼料、或是將化合物1及匹伐他汀鈣混合於一般飼料中之飼料。縱軸表示瘤徑，橫軸表示AAA誘導處置之手術後所經過的日數(POD係意指術後日數)。盒形圖表示各群組的瘤徑之最小值、第一四分位數(first quartile)、中位數、第三四分位數(third quartile)、最大值(mm)。檢體數(n)由於為測定在各時間點之存活例，故會因時間點而異。又，雖然至手術後7日計測瘤徑為止沒有死亡之大鼠，惟並未測量於手術後14日以後死亡之大鼠之瘤徑。圖中，星號(asterisk，*)表示於各時間點藉由克拉斯卡-瓦立斯檢定(Kruskal-Wallistest)為p<0.05時，再於各群組間以鄧恩-邦費羅尼(Dunn-Bonferroni)法觀察到p<0.05之顯著差異。
圖2為表示從AAA模型作成手術的1週前(術前7日)開始對主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型投予飼料時的非破裂存活率之圖，前述飼料係一般飼料、只將化合物1混合於一般飼料中之飼料、或是將化合物1及匹伐他汀鈣混合於一般飼料中之飼料。縱軸表示累積存活(將主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型的誘發處置時間點之存活設為1.0)，橫軸為術後經過 日數(將誘發處置日設為0日時之處置後所經過之日數)，而顯示對照群組(n=22)、化合物1群組(n=22)及併用群組(n=10)之存活函數。又，因為於觀察中確認到之不明原因的死亡及28日觀察完成所伴隨之犠牲死並不算作破裂所致死亡及存活的任一者，故設為中止(×)，並於其後之存活率、破裂率之統計中加以排除。於圖2下部之表中，顯示檢體數於各時間點開始時之存活例。又，由於有在各時間點的瘤徑測定之前便死亡之檢體，因此檢體數係與圖1不同。
本發明之化合物1為公知，可藉由前述專利文獻1(WO97/12869號)所述之方法或以該方法為基準之方法進行製造。
又，於本發明亦可使用化合物1之鹽或其溶劑合物。化合物1之鹽及溶劑合物可藉由常法進行製造。
本發明化合物1之鹽可列舉鹽及其加成鹽，只要是藥學上容許者即無特別限制。如此之鹽可舉例如與鉀、鈉等鹼金屬類、鎂、鈣等鹼土金屬類等的鹼加成鹽。
本發明化合物1之溶劑合物可列舉水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。
化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物的投予量並無特別限制，係因病患之體重、年齡、性別、症狀等而異，若為所屬技術領域中具有通常知識者即可適當進行設定，通常為成人時，化合物1係一日投予0.01 至1000mg，較佳為5至400mg，更佳為25至200mg，而以1次投予或分成2次以上投予為佳。
本說明書中之「斯他汀」為HMG-CoA還原酵素抑制劑，可列舉例如普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐斯他汀、或是此等之鹽、或此等之溶劑合物。較佳之斯他汀可列舉匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物。又，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐斯他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物係可取得市售品。
本說明書中之「普伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物」除了包含普伐他汀本身之外，亦包含普伐他汀之藥學上容許之鹽(鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；苯乙胺鹽等有機胺鹽；銨鹽等)，以及普伐他汀和其藥學上容許之鹽與水和醇等之溶劑合物，此等係可使用1種、或將2種以上組合使用。
普伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物較佳為普伐他汀鈉(化學名：Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[-(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl}heptanoate)。
普伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物為公知之化合物，可藉由例如日本特開昭57-2240號公報、美國專利第4346227號說明書等所記載之方法來進行製造。
普伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物之投予量並無特別限制，可對應服用者之性別、年齡、症狀等進行適當檢討而決定，例如為每 1日以普伐他汀鈉換算為1至160mg，更佳為2至120mg，特佳為5至80mg，而以1次服用或分成2次以上服用為佳。
本說明書之「辛伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物」，除了包含辛伐他汀本身之外，亦包含辛伐他汀之藥學上容許之鹽(鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；苯乙胺鹽等有機胺鹽；銨鹽等)，以及辛伐他汀或其藥學上容許之鹽與水或醇等之溶劑合物，該等係可使用1種、或將2種以上組合使用。
辛伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物較佳為辛伐他汀(化學名：(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoate)。
辛伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物為公知之化合物，可藉由例如美國專利第4444784號說明書等所記載之方法進行製造。
辛伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物之投予量並無特別限制，可對應服用者之性別、年齡、症狀等進行適當檢討而決定，例如為每1日以辛伐他汀之游離態換算為1至160mg，更佳為2至120mg，特佳為5至80mg，而以1次服用或分成2次以上服用為佳。
本說明書中之「氟伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物」，除了包含氟伐他汀本身之外，亦包含氟伐他汀之藥學上容許之鹽(鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；苯乙胺鹽等有機胺鹽；銨鹽等)，以及氟伐他汀和其藥學上容許之鹽與水或醇等之溶劑合物，該等係可使用1種、或將2種以上組合使用。
氟伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物較佳為氟伐他汀鈉(化學名：(±)-(3RS,5SR,6E)-sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate)。
氟伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物為公知之化合物，可藉由例如日本特表昭60-500015號公報、美國專利第5354772號說明書等記載之方法進行製造。
氟伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物之投予量並無特別限制，可對應服用者之性別、年齡、症狀等進行適當檢討而決定，例如為每1日以氟伐他汀之游離態換算為1至160mg，更佳為5至120mg，特佳為10至80mg，而以1次服用或分成2次以上服用為佳。
本說明書中之「阿托伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物」包含除了阿托伐他汀本身之外，亦包含阿托伐他汀之藥學上容許之鹽(鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；苯乙胺鹽等有機胺鹽；銨鹽等)，以及阿托伐他汀和其藥學上容許之鹽與水或醇等之溶劑合物，該等係可使用1種、或將2種以上組合使用。
阿托伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物較佳為阿托伐他汀鈣水合物(化學名：(-)-Monocalcium bis{(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoate]trihydrate})。
阿托伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物為公知之化合物，可藉由例如日本特開平3-58967號公報、美國專利第5273995號說明書等記載之方法進行製造。
阿托伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物之投予量並無特別限制，可對應服用者之性別、年齡、症狀等進行適當檢討而決定，例如為每1日以阿托伐他汀之游離態換算為1至160mg，更佳為2至120mg，特佳為5至80mg，而以1次服用或分成2次以上服用為佳。
本說明書中，「匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物」除了包含匹伐他汀本身之外，亦包含匹伐他汀的藥學上容許之鹽(鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；苯乙胺鹽等有機胺鹽；銨鹽等)，以及匹伐他汀和其藥學上容許之鹽與水或醇等之溶劑合物，該等係可使用1種、或將2種以上組合使用。
匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物較佳為匹伐他汀之鈣鹽或其水合物，特佳為匹伐他汀鈣(化學名：(+)-monocalcium bis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate})或其水合物(尤其是五水合物(pentahydrate))。
匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物為公知之化合物，可藉由例如日本特開平1-279866號公報、美國專利第5856336號說明書等所記載之方法進行製造。
匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物之投予量並無特別限制，可對應服用者之性別、年齡、症狀等進行適當檢討而決定，例如為每1日以匹伐他汀鈣換算為0.1至16mg，更佳為0.5至8mg，特佳為1至4mg，而以1次服用或分成2次以上服用為佳。
本說明書中，「瑞舒伐斯他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物」包含除了瑞舒伐斯他汀本身之外，亦包含瑞舒伐斯他汀的藥學上容許之鹽 (鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；苯乙胺鹽等有機胺鹽；銨鹽等)，以及瑞舒伐斯他汀和其藥學上容許之鹽與水或醇等之溶劑合物，該等係可使用1種、或將2種以上組合使用。
瑞舒伐斯他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物較佳為瑞舒伐斯他汀鈣(化學名：Monocalcium bis((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate))。
瑞舒伐斯他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物為公知之化合物，可藉由例如日本特開平5-178841號公報、美國專利第5260440號說明書等所述之方法進行製造。
瑞舒伐斯他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物之投予量並無特別限制，可對應服用者之性別、年齡、症狀等進行適當檢討而決定，例如為每1日以瑞舒伐斯他汀之游離態換算為0.5至80mg，更佳為1至60mg，特佳為2.5至40mg，而以1次服用或分成2次以上服用為佳。
就斯他汀而言，從與化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物組合時獲得優越之主動脈瘤治療作用的觀點來看，特佳為匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物。如由後述實施例可知，藉由使用匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物作為斯他汀，而與化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物予以併用，能夠確認到優越之抑制瘤徑擴大之作用。
本發明之腹主動脈瘤之破裂抑制劑為抑制AAA之破裂、甚至預防因AAA之破裂而導致死亡者。而且，亦可應用於抑制包含胸腹主動脈瘤、胸主動脈瘤等主動脈瘤之破裂。於主動脈瘤切除術(人工血管置換術) 前、或血管支架置入術前、或是置入術後之任一情況下均能夠作為主動脈瘤之破裂抑制劑使用。無論是於血管支架置入術前或置入術後之任一情況下，本發明之主動脈瘤治療用醫藥組成物都能較佳地使用作為AAA之破裂抑制劑。再者，本發明之腹主動脈瘤治療用醫藥組成物之擴大抑制作用為抑制AAA擴大、甚至預防由於AAA擴大而破裂所導致之死亡者。又，亦可應用於抑制包含胸腹主動脈瘤、胸主動脈瘤等之主動脈瘤的擴大。於主動脈瘤切除術(人工血管置換術)前、或血管支架置入術前、或是置入術後之任一情況下，作為均能夠主動脈瘤擴大抑制劑使用。於血管支架置入術前或置入術後之任一情況下，本發明之主動脈瘤治療用醫藥組成物都能較佳地使用作為AAA之擴大抑制劑。
化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀之組合比率並無特別限制，可對應服用者之性別、年齡、症狀等進行適當檢討而決定，從獲得優越之主動脈瘤治療作用之觀點來看，相對於化合物1之游離態換算1質量份，較佳為組合之斯他汀以游離態換算為0.0001至16000質量份，更佳為組合0.00125至24質量份，特佳為組合0.005至3.2質量份。尤其，在使用匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物作為斯他汀時，從獲得優越之主動脈瘤治療作用的觀點來看，相對於化合物1之游離態換算1質量份，較佳為組合之匹伐他汀或是其鹽、或此等之溶劑合物以游離態換算為0.0001至1600質量份，更佳為組合0.00125至1.6質量份，特佳為組合0.005至0.16質量份。
將化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物與斯他汀組合而成之主動脈瘤治療劑，係可將其成分之化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合 物與斯他汀分別作成各自獨立之製劑[例如：作成包含著含有化合物1或是其鹽或此等之溶劑合物之製劑、及含有斯他汀之製劑的組合之單一包裝(套組(kit)製劑)之形態等]，可將該等製劑同時投予或隔一段時間而投予，亦可作成同時含有兩種成分之醫藥製劑(複方製劑(combination drug))來投予，從服用簡便性之觀點來看，較佳為作成同時含有兩種成分之複方製劑。
含有與化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物組合而投予之斯他汀之主動脈瘤治療劑，係用法為與化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物組合而使用者，例如以將含有斯他汀之醫藥與含有化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物之醫藥同時投予或隔一段時間而投予為佳。
該醫藥之具體態樣可列舉例如一種用於治療主動脈瘤之醫藥品，該醫藥品係包含下述之(A)及(B)：
(A)含有斯他汀，用於治療主動脈瘤之醫藥；
(B)指示將前述醫藥與化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物組合投予之方針。
該方針具體而言係可列舉例如記載著關於效能/效果和用法/用量等說明事項之所謂的說明書(附件)、標籤(label)等。
而且，含有與斯他汀組合而投予之化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物之主動脈瘤治療劑，其用法係與斯他汀組合使用，例如可以將含有化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物之醫藥與含有斯他汀之醫藥同時投予或隔一段時間而投予。
該醫藥之具體態樣可列舉例如為用於治療主動脈瘤之醫藥品，該醫藥品包含下述之(A)及(B)：
(A)含有化合物1或是其鹽、或此等之溶劑合物，用於治療主動脈瘤之醫藥；
(B)指示將前述醫藥與斯他汀組合而投予之方針。
該方針具體而言係可列舉例如記載著關於效能/效果和用法/用量等說明事項之所謂的說明書(附件)、標籤(label)等。
於本說明書中，醫藥之具體形狀(劑型)並無特別限制，可為固體形狀、半固體形狀或液狀製劑中之任一種形狀，可對應其利用目的等而加以選擇。醫藥之劑型可列舉例如於日本藥典第十七修正版製劑總則等所記載之劑型。更具體而言，經口投予用之劑型可列舉：錠劑(包含例如：一般的錠劑、口腔內崩解型錠劑、咀嚼錠、發泡錠、分散錠、溶解錠等)、膠囊劑、顆粒劑(包含例如：發泡顆粒劑等)、散劑等固形製劑；經口膠凍劑等半固體形狀製劑；經口液劑(包含例如：酏劑、懸浮劑、乳劑、檸檬水劑等)等液狀製劑等。又，作為非經口投予用之劑型可列舉：注射劑、吸入劑、點眼劑、點耳劑、點鼻劑、栓劑、外用固形劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼附劑等。
從服用的容易性之觀點來看，醫藥之劑型較佳為經口投予用之固形製劑，特佳為錠劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑。
醫藥可對應其劑型而藉由例如日本藥典第十七修正版製劑總則等所記載之公知方法進行製造。此種情況下，可於醫藥中添加製藥上容許之載體(添加物)。如此之添加物可列舉例如：賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、矯味劑、香料、包膜劑、稀釋劑等，惟並不只限於該等。
[實施例]
以下，係藉由實施例以對本發明作更詳細之說明，惟本發明不以該等實施例作任何限定。
實施例1對於主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型之效果
檢討化合物1及匹伐他汀對於藉由手術所誘導之大鼠AAA模型之作用，前述手術係將主動脈管壁從周圍組織分離，插入導管後，將腹主動脈與導管以線結紮在一起的手術(非專利文獻3)。
又，於本試驗中，化合物1係依照前述專利文獻1所述之方法製造，並於一般飼料(FR2，Funabashi Farm公司製造)中混合0.15%而使用。又，匹伐他汀為將匹伐他汀鈣於一般飼料(FR2，Funabashi Farm公司製造)中混合0.003%而使用。
(1)試驗動物及飼養環境
於實驗係使用史-道二氏(Sprague-Dawley)雄性大鼠(300-350g：日本SLC)。於室溫：25℃±1℃下飼養，以令其自由取用之方式給予飼料及水。
(2)製作主動脈管壁低氧誘發大鼠AAA模型
依照非專利文獻3所記載之方法製作出題述模型。亦即，將大鼠之主動脈管壁從周圍組織分離，並插入聚胺酯導管後，將腹主動脈與塑膠導管以單絲紗結紮在一起，誘導AAA，藉此製作出大鼠AAA模型。
(3)群組構成及藥物投予
將大鼠分成一般飼料投予群組(以下稱為「對照群組」)(n=22)、混有0.15%之化合物1的混合飼料投予群組(以下稱為「化合物1群組」)(n=22)及混有0.15%之化合物1與0.003%之匹伐他汀鈣的混合飼料投予群組 (以下稱為「併用群組」)(n=10)。一般飼料或各混合飼料，係從製作AAA模型手術之1週前(術前7日)至實驗結束為止令其自由攝食。
(4)觀察及檢查方法
各群組都以超音波測定瘤徑直到手術的28日後為止，並比較存活。
又，令於28日後仍存活的動物犠牲死，並分析AAA病理組織。
藉由超音波診斷裝置(Vevo770,VisualSonics公司製造)，於手術日、手術後7日、14日、21日及28日測定AAA最大軸向直徑。
(5)結果
圖1表示瘤徑之測定結果。
相較於對照群組、化合物1群組，於併用群組的瘤徑之擴大係被抑制。尤其是，於術後第14日相對於對照群組、同樣地於第21日相對於對照群組及化合物1群組、同樣地於第28日相對於對照群組，併用群組的瘤徑之擴大都顯著地被抑制(均為p<0.05)。
接著，圖2係表示未破裂存活率之結果。
於從手術日算起至手術後28日為止之追蹤中，於化合物1群組及併用群組的由破裂所致之死亡率係較對照群組低，亦即，確認到存活率的改善傾向。又，於該段期間內，確認到於化合物1群組有1隻、於對照群組有2隻、於併用群組有1隻為原因不明之死亡例，此等係作為中止例而從後續之存活率、破裂率之統計中加以排除。以解剖確認到剩下之死亡例都是因為AAA破裂所致。
從以上之結果可明瞭，化合物1與斯他汀之併用對於抑制AAA破裂及抑制AAA擴大非常有效，而且明瞭到非常有用於作為主動脈瘤之治療 用醫藥組成物，尤其是非常有用於作為AAA之破裂抑制劑(AAA破裂之預防藥)、AAA之擴大抑制劑(AAA擴大預防藥)。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物1與斯他汀之併用，有效於抑制主動脈瘤破裂及/或抑制主動脈瘤擴大，能夠對主動脈瘤進行內科治療，而具有產業上可利用性。

Claims (7)

  1. 一種主動脈瘤之治療劑，係將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀作為有效成分。
  2. 如請求項1所述之治療劑，其中，主動脈瘤之治療係包含選自由抑制腫瘤破裂、抑制腫瘤擴大及使腫瘤縮小所組成群組之至少一種治療。
  3. 一種主動脈瘤之破裂抑制劑，係將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀作為有效成分。
  4. 如請求項3所述之破裂抑制劑，其中，主動脈瘤為腹主動脈瘤。
  5. 如請求項3或4所述之破裂抑制劑，其中，破裂抑制為抑制血管支架置入術後之破裂。
  6. 一種主動脈瘤之擴大抑制劑，係將(-)-6-[3-[3-環丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或是其鹽、或此等之溶劑合物及斯他汀作為有效成分。
  7. 如請求項6所述之擴大抑制劑，其中，主動脈瘤為腹主動脈瘤。
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