ES2622893T3 - Tratamiento de la pared arterial mediante la combinación de un inhibidor del SRAA y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa - Google Patents

Tratamiento de la pared arterial mediante la combinación de un inhibidor del SRAA y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapéutica, en la que la dosis diaria subterapéutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tensión arterial sistólica y/o diastólica en más del 15 % y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapéutica, en la que la dosis diaria subterapéutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL en un sujeto en más del 15 %, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfológicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular o al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, o un riesgo de cardiopatía coronaria (riesgo a 10 años), de acuerdo con la puntuación de riesgo de Framingham, de más del 10 %, mediante un régimen de tratamiento que comprende al menos un ciclo de intervención, en el que un ciclo de intervención comprende un período de tratamiento de 1 semana a 9 meses de tratamiento y un periodo de descanso de 1 a 12 meses de interrupción del tratamiento, el cual se repite ilimitadas veces, en el que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en cardiopatía isquémica, arteriopatía carotídea e intracerebral, arteriopatía periférica, aneurisma aórtico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o en el que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, síndrome metabólico, hipercolesterolemia, hipertensión, enfermedad inflamatoria crónica, psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o en el que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un estilo de vida riesgoso seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinación de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento de la pared arterial mediante la combinacion de un inhibidor del SRAA y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o para su uso en la disminucion del agravamiento de los casos de trastornos cardiovasculares o su aparicion en pacientes enfermos. Ademas, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion tambien es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular y/o sujetos que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
Antecedentes de la invencion
La vejez o envejecimiento es la acumulacion de cambios en un organismo u objeto a lo largo del tiempo. En los seres humanos, el envejecimiento hace referencia a un proceso multidimensional de un cambio ffsico, psicologico y social. El envejecimiento se define como el deterioro biologico gradual de la funcion normal, probablemente como resultado de cambios en componentes celulares, moleculares y tisulares/morfologicos. Estos cambios afectan directamente a la capacidad funcional de los organos tales como, por ejemplo, el corazon, el cerebro, el rinon y los pulmones, a los sistemas biologicos tales como, por ejemplo, el sistema nervioso, el digestivo y el reproductor y, en ultima instancia, al organismo en su conjunto.
Aunque el envejecimiento afecta a todo el organismo, las consecuencias del envejecimiento estan relacionadas con el organo o sistema implicado. El envejecimiento arterial produce las consecuencias mas perjudiciales del envejecimiento. El envejecimiento provoca el declive progresivo de las funciones fisiologicas de las arterias y su morfologfa. El envejecimiento de las arterias genera cambios hemodinamicos que contribuyen notablemente al desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Ademas, el envejecimiento de las arterias las hace mas susceptibles al desarrollo de determinadas afecciones, tales como la ateroesclerosis. Teniendo en cuenta todos los factores anteriores, el envejecimiento arterial contribuye sustancialmente al desarrollo y agravamiento de las enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y similares. Por lo tanto, el envejecimiento, en especial el envejecimiento arterial, es uno de los factores de riesgo mas importantes para el desarrollo y agravamiento de las enfermedades cardiovasculares. Esta muy extendida la creencia de que el envejecimiento en sf no es un factor de riesgo modificable. Sin embargo, esta conclusion no se aplica necesariamente al envejecimiento arterial. Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pafses desarrollados, a pesar de las estrategias de tratamiento intensivo actuales. Cabe destacar que no se ha divulgado hasta la fecha ningun tratamiento que pudiera ser eficaz para prevenir, reducir o incluso invertir el proceso de envejecimiento arterial.
El envejecimiento arterial se caracteriza por alteraciones en las celulas, la matriz y las biomoleculas presentes en la pared arterial. El envejecimiento arterial es la base del inicio y la evolucion de las enfermedades cardiovasculares. Aunque el envejecimiento arterial comienza literalmente inmediatamente tras el nacimiento, aparentemente los cambios importantes relacionados con la edad se producen a partir de la madurez. En este penodo (aproximadamente, entre los 20 y los 65 anos), los cambios relacionados con la edad avanzan de forma gradual y continua. Los cambios arteriales morfologicos y funcionales representativos basicos relacionados con la edad son, por ejemplo, la disfuncion endotelial, la proliferacion/invasion/secrecion de celulas del musculo liso vascular, la fragmentacion de la matriz, la colagenizacion y la glucacion, que dan lugar a cambios tfpicamente relacionados con la edad, tales como, por ejemplo, el aumento de la rigidez arterial y la reduccion de la elasticidad de la pared arterial. El fenotipo de la pared arterial asociado con la edad crea un microentorno enriquecido con especies reactivas de oxfgeno y moleculas inflamatorias. Varias moleculas de senalizacion de angiotensina II modificadas por la edad controlan y facilitan los procesos que producen los cambios arteriales relacionados con la edad. Los cambios arteriales relacionados con la edad no presentan smtomas clmicos pero, como se ha descrito anteriormente, pueden conducir el desarrollo y agravamiento de las enfermedades cardiovasculares. Combatir la edad/envejecimiento arterial puede reducir la incidencia/aparicion y la evolucion de dichas enfermedades cardiovasculares.
El envejecimiento arterial es el resultado de cambios graduales de las propiedades funcionales y morfologicas (es decir, estructurales) de la pared arterial. La pared arterial consta de tres capas: mtima, media y adventicia. La parte mas interna de la pared arterial es el endotelio (una parte de la mtima), que esta expuesta de forma directa a la sangre en la luz arterial. Hay una gran cantidad de evidencias que establecen que el envejecimiento en sf induce la rigidez de la capa media y, por tanto, la rigidez de toda la pared arterial (propiedad morfologica) y el deterioro de la funcion endotelial (propiedad funcional).
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Por otro lado, es bien sabido en la tecnica que las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial tambien se ven afectadas negativamente si un sujeto tiene un trastorno cardiovascular o un factor de riesgo de trastorno cardiovascular. De hecho, el envejecimiento arterial puede acelerarse si una sujeto tiene un trastorno cardiovascular o un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
Es bien sabido en la tecnica que la rigidez arterial y la disfuncion endotelial estan entre los mecanismos mas importantes que facilitan el desarrollo y agravamiento de los trastornos cardiovasculares, tales como la hipertension, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia y similares. En lo relativo a la correlacion entre el envejecimiento arterial, la rigidez arterial y los riesgos cardiovasculares, Mitchell et al. han descubierto que el aumento de la rigidez arterial es un marcador de un aumento del riesgo cardiovascular y que la rigidez arterial aumenta con el envejecimiento. (Mitchell, GF et al., Arterial stiffness and cardiovascular events: The Framingham Heart Study. Circulation 2010; 121:505-11). Por lo tanto, el envejecimiento arterial, en particular el que afecta al aumento gradual de la rigidez arterial, aumenta el riesgo de trastornos cardiovasculares.
Ademas, es bien sabido en la tecnica que se debe distinguir entre el envejecimiento arterial en sujetos aparentemente sanos y el envejecimiento arterial relacionado con las enfermedades cardiovasculares (Najjar, S. S. et al., Arterial Aging, Hypertension 2005; 46:454-462). En el caso de sujetos aparentemente sanos, Najjar et al. describen los cambios de la estructura y funcion arteriales como parte del "envejecimiento normativo", mientras que en el caso de las enfermedades cardiovasculares hacen referencia a cambios acelerados que no son comparables con el envejecimiento normativo. Ademas, J. M. Bowness describe que los cambios en la composicion de la matriz extracelular asociados con el envejecimiento normal se diferencian claramente de los que se producen en el desarrollo de lesiones ateroescleroticas avanzadas (J. M. Bowness, Atherosclerosis and aging of the arterial wall, Can Med Assoc J 1992; 147(2):201). Ademas, H.-Y. Lee et al. divulgan que las paredes arteriales se ponen ngidas con la edad, y que este proceso de envejecimiento del arbol arterial es heterogeneo, con arterias distales que no presentan estos cambios de rigidez, como ocurre en el proceso ateroesclerotico (H.-Y. Lee et al., Circulation Journal 2010; 94; 2258-2262).
Por lo tanto, el envejecimiento arterial es distinto en los sujetos enfermos y sanos, en los que los sujetos enfermos son sujetos que tienen, por ejemplo, al menos un trastorno cardiovascular o que tienen un factor de riesgo de un trastorno cardiovascular y los sujetos sanos sujetos que no tienen un trastorno cardiovascular. Dado que el envejecimiento arterial tipicamente se correlaciona con un deterioro de las propiedades funcionales y morfologicas
de la pared arterial, puede concluirse que las propiedades de la pared arterial tambien se ven afectadas
dependiendo de si el sujeto esta enfermo (por ejemplo, si tiene un trastorno cardiovascular) o sano (por ejemplo, si no tiene un trastorno cardiovascular). Por otro lado, tanto el envejecimiento arterial como el deterioro de las propiedades de la pared arterial facilitan el desarrollo y el agravamiento de los trastornos cardiovasculares.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempena un papel importante en la regulacion de la volemia y
la resistencia vascular periferica, las cuales juntas influyen en el gasto cardfaco y en la tension arterial. Como se
puede deducir por el nombre, hay tres componentes importantes en este sistema: renina, angiotensina y aldosterona. La renina, que liberan principalmente los rinones, estimula la formacion de angiotensina en la sangre y los tejidos, lo cual estimula a su vez la liberacion de aldosterona en la corteza suprarrenal. Al liberar renina en la sangre, esta actua sobre un sustrato en circulacion, el angiotensinogeno, que experimenta una escision proteolftica para formar el decapeptido angiotensina I. El endotelio vascular, particularmente en los pulmones, tiene una enzima, la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que escinde dos aminoacidos para formar el octapeptido, la angiotensina II (AII), aunque muchos otros tejidos del cuerpo (corazon, cerebro, vascular) tambien pueden formar AII.
Los inhibidores de la renina son farmacos antihipertensores que inhiben la etapa primera y limitante de la velocidad del SRAA. Los cientfficos llevan desde la decada de los 70 tratando de desarrollar inhibidores potentes con una biodisponibilidad oral aceptable. La primera y la segunda generacion se enfrentaron a problemas como una mala biodisponibilidad y la falta de potencia. La tercera generacion son inhibidores de la renina no peptfdicos, con una biodisponibilidad oral y potencia aceptables para uso clmico en el tratamiento de la hipertension.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) producen vasodilatacion mediante la inhibicion de la formacion de angiotensina II. Este vasoconstrictor se forma por la accion proteolftica de la renina (liberada por los rinones) que actua sobre el angiotensinogeno circulante para formar angiotensina I. La angiotensina I se convierte despues en angiotensina II mediante la enzima convertidora de angiotensina. Los inhibidores de la ECA tambien degradan la bradicinina (una sustancia vasodilatadora). Por lo tanto, los inhibidores de la ECA aumentan los niveles de bradicinina mediante el bloqueo de la degradacion de la misma, lo que puede contribuir a la accion vasodilatadora de los inhibidores de la ECA. Los inhibidores de la ECA se usan principalmente para tratar la hipertension, tambien se pueden prescribir para la insuficiencia cardfaca, la nefropatfa diabetica, la enfermedad renal, la esclerodermia, la hipertrofia del ventnculo izquierdo y otras enfermedades. Los inhibidores de la ECA a menudo se combinan con diureticos en el tratamiento de la hipertension y la insuficiencia cardfaca.
Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, tambien conocidos como bloqueantes de los receptores de la angiotensina (BRA), antagonistas de los receptores AT1 o sartanos, son un grupo de productos farmaceuticos que
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modulan el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Su uso principal es en la hipertension (tension arterial elevada), la nefropatfa diabetica (dano en los rinones debido a la diabetes), la insuficiencia cardfaca congestiva, la proteinuria y en la prevencion del remodelado ca^aco tras el infarto de miocardio. Los BRA son antagonistas de receptores que bloquean los receptores de la angiotensina II de tipo 1 (AT1) en los vasos sangumeos y otros tejidos como la pared arterial y el miocardio. Los BRA actuan sobre la superficie y el interior de la pared arterial.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tambien conocidos como estatinas, son una clase de farmaco usado para reducir los niveles de colesterol inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa, que es la enzima (EC 1.1.1.88) que controla la velocidad de la ruta del mevalonato, la ruta metabolica que produce el colesterol y otros isoprenoides. La enzima HMG-CoA reductasa desempena un papel esencial en la produccion de colesterol en el tngado. Las estatinas estan entre los farmacos mas recetados en medicina. Los estudios clmicos han demostrado que las estatinas reducen significativamente el riesgo de infarto de miocardio y la muerte pacientes con arteriopatfa coronaria (APC) diagnosticada y que tambien pueden reducir los acontecimientos cardfacos en pacientes con altos niveles de colesterol que tienen un riesgo elevado de cardiopatfa.
Se sabe que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa poseen los denominados efectos pleiotropicos, es decir, efectos que van mas alla de su accion principal. Los efectos pleiotropicos de un farmaco son acciones distintas de aquellas para las que se desarrollo en concreto el agente. Estos efectos pueden estar relacionados o no con el mecanismo principal de la accion del farmaco y habitualmente son inesperados. Como efectos pleiotropicos asociados a las arterias, tanto los antagonistas de los receptores de la angiotensina II como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa posiblemente podnan mejorar la funcion endotelial, podnan actuar como antioxidantes, podnan tener efectos inmunomoduladores, podnan tener efectos antiproliferativos y antirremodeladores, y efectos pleiotropicos vasculares beneficiosos similares (Blum, A et al. Atherosclerosis 2009; 203:325-30 y Jankowski, P et al. Curr Pharm Des 2009; 15: 571-84).
La cardiopatfa coronaria (CPC) derivada de la ateroesclerosis es la principal causa de muerte, y aproximadamente el 40 % de los pacientes con hipertension tienen hipercolesterolemia, que es fundamental para la patogenia de la ateroesclerosis y las enfermedades cardiovasculares (ECV) (Kannel, WB et al., Am J Hypertens 2000;1:3;S-10S). Por el contrario, la hipertension es un factor de riesgo significativo en pacientes con colesterol elevado y hay una fuerte sinergia entre la hipertension y la hipercolesterolemia en terminos de factores de riesgo para el desarrollo de ECV (Sander, GE, et al., Curr Hypertens Rep 2002;4:458-463). Nickenig George, Circulation 2004, 110: 1013-1020 ensena a nivel teorico que la terapia de combinacion con un BRA y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa podna resultar de utilidad en personas con factores de riesgo cardiovascular y, con fines de provocacion, tambien en personas sin enfermedad sintomatica pero que tienen mas de 55 anos, ya que la edad tambien pasa a ser un factor de riesgo de ECV. Ademas, los pacientes con dos o mas factores de riesgo vinculados con ECV (tal como, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 2, ictus, insuficiencia cardfaca, smdrome metabolico y similares) se beneficianan de la combinacion de la terapia con farmacos hipocolesterolemiantes y antihipertensivos. El autor concluyo que los estudios adicionales y la combinacion en una sola pastilla podnan resultar atractivos con respecto a la prevencion eficaz de criterios de valoracion cardiovasculares, y podnan aumentar potencialmente el seguimiento del tratamiento en pacientes a los que se les ha prescrito una terapia prologada con varios medicamentos.
Las investigaciones llevadas a cabo por Zhen Li et al., Hypertension 2004; 44:758-763 sugieren que el bloqueo conjunto de los receptores de AT1 y de la biosmtesis del colesterol mitiga el estres oxidativo y la inflamacion, independientemente de la tension arterial o de los efectos relacionados con el colesterol. Examinaron la posibilidad de que las estatinas puedan potenciar los efectos beneficiosos de un BRA en la ateroesclerosis. El estudio demostro que la combinacion de fluvastatina (un conocido representante de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa) con valsartan (una conocido representante de los BRA) tiene una funcion preventiva con respecto al desarrollo de lesiones ateroescleroticas. Cuando ratones genosuprimidos que se habfan alimentados con una dieta hipercalorica y, en consecuencia, eran muy susceptibles de desarrollar ateroesclerosis, recibieron fluvastatina y valsartan al comienzo de la alimentacion paralela, se observo una disminucion del tamano de las lesiones de ateroesclerosis en comparacion con los animales que no recibieron la combinacion de fluvastatina y valsartan. Estas observaciones mostraron que la combinacion de fluvastatina y valsartan podna prevenir en cierto grado el desarrollo de ateroesclerosis, pero no mostraron que pudiera inducir la inversion de las placas ateroescleroticas ya presentes. Por lo tanto, los autores mostraron el posible efecto protector de la combinacion, pero no el efecto de inversion de la misma combinacion. Desde un punto de vista clmico, se podna llegar a la conclusion de que los autores mostraron solamente efectos protectores de la combinacion que podnan aplicarse solo a sujetos sin ningun cambio patologicos, mientras que no mostraron que la combinacion pudiera inducir la inversion de los cambios patologicos ya presentes.
Eiichiro Yamamoto et al., Arterioscler Thromb Vase Biol 2007, 27:556-563 informan que la combinacion de un BRA con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa podna ser la posible estrategia terapeutica para enfermedades vasculares de hipertension sensible a la sal. Sus estudios muestran que la combinacion de olmesartan (un conocido representante de los BRA) y pravastatina (un conocido representante de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa) ejerce efectos vasculares beneficiosos en la hipertension sensible a la sal, a traves de efectos pleiotropicos diferenciales, y que la pravastatina potencia los efectos vasculares protectores del olmesartan.
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El informe de Suzuki, Takayuki et al., Coronary Artery Disease: agosto de 2011 - Volumen 22 - numero 5 - pag. 352358, divulga que la terapia de combinacion de candesartan (un conocido representante de los BRA) con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa inhibe la evolucion de la ateroesclerosis mas que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa solo en pacientes con cardiopatia coronaria.
En Yoshikawa, M. et al., J Cardiovasc Pharmacol. febrero de 2009; 53(2): 179-86 se observa que el tratamiento combinado con un BRA y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa despues de la implantacion de un estent es util para prevenir la reestenosis del estent.
G.B. John Mancini et al., J Am Coll Cardiol, 2006; 47:2554-2560 informan que la combinacion de los BRA y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa redujo los efectos cardiovasculares (CV) y pulmonares. Esta combinacion se asocio con una reduccion de la hospitalizacion por enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y de la mortalidad total, no solo en la cohorte de riesgo CV alto sino tambien en la cohorte de riesgo CV bajo. La combinacion tambien redujo el infarto de miocardio (IM) en la cohorte de riesgo cardiovascular alto.
Atsuro Ichihara et al., Nephrol Dial Transplant (2002) 17: 1513-1517 muestran en su estudio de un numero relativamente pequeno de pacientes (22) en un penodo de observacion de 6 meses, que la terapia con fluvastatina (20 mg/dfa) reduce la rigidez arterial, medida con VOP (velocidad de la onda de pulso) en pacientes de hemodialisis con diabetes mellitus de tipo 2, incluso si sus niveles de lfpidos en suero estan dentro de intervalos normales. Los autores concluyeron que la administracion prolongada de fluvastatina evita un mayor agravamiento de la biomecanica arterial en pacientes de hemodialisis con diabetes mellitus de tipo 2, incluso con niveles de lfpidos en suero en el intervalo normal.
El primer informe sobre la mejora de la elasticidad arterial con un BRA lo prepararon Janaka Karalliedde et al., Hypertension 2008,51:1617-1623. Los autores analizaron si el BRA valsartan combinado con hidroclorotiazida (HCTZ) mejoraba la rigidez arterial en mayor medida que un farmaco antihipertensor equivalente, el bloqueante del canal de calcio amlodipino, en pacientes que teman diabetes mellitus de tipo 2 con hipertension sistolica y albuminuria. El estudio con doble ocultacion, aleatorizado y unicentrico de 24 semanas (tras una fase de reposo farmacologico de 4 semanas se anadieron 25 mg/dfa de HCTZ a 160 mg de valsartan - la dosis de uso maxima permitida en el RU) muestra que la combinacion de valsartan e hidroclorotiazida mejora la rigidez arterial (medida mediante VOP aortica) y la tasa de excrecion de albumina (marcador de enfermedad renal) en un grado significativamente mayor que el amlodipino.
Un estudio multicentrico, sin ocultacion y controlado realizado por Ji Hyun Kim et al., (Diabetes Metab J., junio de 2011; 35(3): 236-242) muestra que un tratamiento de 12 semanas con bloqueantes de los receptores de angiotensina como, por ejemplo, valsartan (tras cuatro semanas se aumento la dosis diaria inicial de 80 mg de valsartan a 160 mg/dfa durante las 8 semanas restantes), mejora la rigidez arterial (medida por velocidad de la onda de pulso) en pacientes con diabetes de tipo 2 e hipertension y que el estado de glucosa de la medida basal esta asociado con este efecto. Los autores concluyeron que el valsartan puede ser util para retardar y reducir la influencia de los factores de riesgo cardiovascular en la rigidez arterial en pacientes de riesgo alto, tales como aquellos tanto con diabetes de tipo 2 como con hipertension.
Horiuchi et al., Circulation, 2003; 107:106-112 demuestran que una combinacion de dosis bajas de valsartan y dosis bajas de fluvastatina actua de forma sinergica para atenuar la formacion de la neomtima vascular en dosis que no teman efecto administradas solas y que no teman ningun efecto sobre la tension arterial o los niveles colesterol.
En la reciente 3a Conferencia internacional sobre la combinacion fija en el tratamiento de la hipertension, la dislipidemia y la diabetes mellitus (3rd International Conference on Fixed Combination in the Treatment of Hypertension, Dyslipidemia and Diabetes Mellitus) de noviembre de 2010 se enseno sobre varios productos de combinacion fija para el tratamiento de la hipertension o la hiperlipidemia que ya se han comercializado con exito. Ninguno de los productos de combinacion comercializados comprende un inhibidor del SRAA y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, pese a que hay muchas publicaciones que establecen los efectos beneficiosos de dicha combinacion. Ademas, se presento que, de las 1200 combinaciones descritas en los distintos estudios, solo 45 se valoraron como “eficaces”, lo que representa tan solo el 3,75 %.
Por lo tanto, ya se ha demostrado en estudios anteriores de la tecnica anterior la utilidad y eficacia de la combinacion de un inhibidor del SRAA y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en el tratamiento de los trastornos coronarios y cardiovasculares. Sin embargo, ninguno de los estudios ensena o describe, o tan siquiera ofrece algun indicio de que una composicion farmaceutica que comprenda al menos un inhibidor del SRAA y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en la cual el inhibidor del SRAA y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa esten presentes solo en dosis diarias subterapeuticas, se pudiera usar para lograr un efecto positivo en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular. Ademas, ninguno de los estudios describe o ensena, o tan siquiera ofrece, algun indicio de que una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del SRAA en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica podna usarse para la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial y/o en la
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disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular, o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular. Ademas, la bibliograffa de la tecnica anterior no se refiere al efecto dependiente de la dosis (respuesta a la dosis) en las propiedades de la pared arterial.
En la actualidad hay una creencia general de que la estrategia principal en el tratamiento o la prevencion de los trastornos cardiovasculares esta en reducir los factores de riesgo tales como, por ejemplo, la hipertension, la hiperlipidemia, la diabetes o el tabaquismo, pero no en tratar directamente la pared arterial para lograr disminuir el deterioro adicional de los cambios de la pared arterial. Por lo tanto, hasta la fecha no hay disponible un tratamiento que pueda invertir los cambios patologicos de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular o que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, mientras que hay una creencia general de que los cambios de la pared arterial mencionados anteriormente son definitivamente irreversibles y que el objetivo del tratamiento podna ser solo la disminucion de la tasa de deterioro adicional. Por lo tanto, los nuevos enfoques para el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular o que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular revisten un gran interes. Puesto que las propiedades de la pared arterial a menudo se correlacionan con la edad arterial, hace falta un nuevo enfoque para la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en estos sujetos.
Aparentemente, los nuevos enfoques y estrategias en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares son de gran interes. Por lo tanto, el enfoque que se centra en las propiedades de las paredes arteriales, particularmente en las propiedades funcionales y morfologicas y en el envejecimiento arterial, que permite la prevencion, reduccion o inversion de los cambios arteriales, podna ser una contribucion significativa en la tecnica.
Ademas, en vista del hecho de que los principios activos de las composiciones farmaceuticas pueden provocar tambien efectos secundarios negativos, es una ventaja para el fin de la invencion el uso de dosis mas bien bajas de los principios activos de las composiciones farmaceuticas.
Ademas, debido a la persistencia prolongada de las propiedades arteriales beneficiosas, es ventajoso utilizar para el fin de la invencion un penodo de descanso entre dos tratamientos para evitar la aparicion de 'resistencia'. Ademas, no hay datos en la literatura sobre un posible efecto prolongado en las funciones arteriales tras la interrupcion del tratamiento.
Es bien sabido que la diabetes de tipo I y de tipo II inducen un deterioro acelerado y progresivo de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial y que aceleran el envejecimiento arterial. En consecuencia, se facilita la aparicion o el agravamiento de trastornos cardiovasculares en pacientes diabeticos, conduciendo a un aumento de la morbilidad/mortalidad cardiovascular. El autor de la presente invencion ha mostrado claramente que una combinacion de una dosis diaria subterapeutica de al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina- aldosterona y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, mejora satisfactoriamente las propiedades funcionales y morfologicas (deterioradas) de la pared arterial, reduce o invierte el envejecimiento arterial y reduce el agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en pacientes diabeticos. Es importante hacer hincapie en que la combinacion de una dosis diaria subterapeutica de al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina- aldosterona y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, trata la complicacion de la diabetes (pared arterial lesionada), pero no la propia diabetes.
Sumario de la invencion
Los objetivos de la presente invencion mencionados anteriormente se logran de manera sorprendente proporcionando una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial diastolica y/o sistolica en mas del 15 %, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol LDL en un sujeto en mas del 15 %, para su uso como se establece en las reivindicaciones. Puesto que la composicion es apropiada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial y la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, tambien es adecuada para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares. Sorprendentemente, todos los efectos mencionados anteriormente se logran en una cantidad sustancial de sujetos enfermos, es decir, sujetos que tienen un riesgo de cardiopatfa coronaria (factor de riesgo de CPC, 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, en sujetos que ya tienen al menos un trastorno cardiovascular y/o en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo para el desarrollo de un trastorno cardiovascular.
En un aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos enfermos.
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En otro aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos enfermos.
En otro aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos enfermos.
En otro aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
En otro aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
En otro aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
En otro aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otro aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otro aspecto, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que un ciclo de intervencion consiste en un penodo de tratamiento con una duracion entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, y un penodo de descanso con una
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duracion de 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses, y en el que un ciclo de intervencion se puede repetir un numero ilimitado de veces.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en el que el trastorno cardiovascular o el riesgo de trastorno cardiovascular se selecciona de:
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, y muy preferentemente, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, y muy preferentemente, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, y muy preferentemente, el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina- aldosterona es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, seleccionado del grupo que consiste en azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptable de los mismos, preferentemente azilsartan, losartan, telmisartan, olmesartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptable de los mismos, mas preferentemente losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptable de los mismos, y de forma aun mas preferente, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptable de los mismos, y en la que el inhibidor de la HMG- CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en mevastatina, pitavastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptable de las mismas, preferentemente simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptable de las mismas, de forma mas preferente fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptable de las mismas, y de forma aun mas preferente fluvastatina y atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptable de las mismas.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y
fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable de la misma en una dosis diaria de entre 1 y
10 mg, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y
fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable de la misma en una dosis diaria de entre 1 y
10 mg, para su uso en la prevencion, reduccion y/o inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otro aspecto mas, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En aspecto adicional, la presente divulgacion se refiere a la composicion farmaceutica que comprende ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Como se utiliza en el presente documento, las propiedades morfologicas de la pared arterial se entienden preferentemente como las propiedades de rigidez de las arterias. De
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manera preferente, la rigidez arterial se puede determinar basandose en los parametros de velocidad de la onda de pulso (VOP) y el mdice p de rigidez.
La rigidez arterial se describe mas adecuadamente en la actualidad mediante el parametro velocidad de la onda de pulso (VOP). La VOP se calcula a partir de las mediciones del tiempo de transito de pulso y la distancia recorrida por el pulso entre dos sitios de registro. Preferentemente, la VOP se mide en arterias elasticas tales como la aorta, la carotida, la arteria i^aca o la arteria femoral. Por lo tanto, la VOP representa la velocidad de la transmision del pulso a traves del arbol arterial. Cuanto mas ngidas sean las arterias, mas rapida sera la transmision del pulso y, en consecuencia, mayor sera la VOP. La VOP se puede medir de forma sencilla y reproducible usando un aparato de ultrasonidos tal como el aparato Aloka ProSound Alpha 10 con un sistema eTracking de alta resolucion. Los aparatos de ultrasonidos deberan estar equipados preferentemente con un programa informatico para la determinacion automatica de los parametros de la rigidez arterial a traves del analisis de ondas de pulso. Tambien pueden utilizarse para el calculo de la VOP otros dispositivos ampliamente usados como Sphygmocor®, Compylor® o similares.
El mdice p de rigidez tambien es un parametro que es una medida de la rigidez arterial. Describe la rigidez arterial local. Por consiguiente, la determinacion del mdice p de rigidez es un metodo para medir la rigidez a partir del diametro de la arteria y la anchura de la alteracion por la tension arterial y el pulso. El mdice p de rigidez se mide preferentemente utilizando una arteria carotida comun utilizando un aparato de ultrasonidos tal como Aloka ProSound Alpha 10 con un sistema eTracking de alta resolucion. Los aparatos de ultrasonidos deberan estar equipados preferentemente con un programa informatico para la determinacion de los parametros de la rigidez arterial mediante el analisis de ondas de pulso.
Como se usa en el presente documento, las propiedades funcionales de la pared arterial se caracterizan preferentemente por la funcion endotelial de la pared arterial.
La funcion endotelial se puede evaluar mediante una diversidad de metodos. El metodo mas usado es la medicion por ultrasonidos de la dilatacion mediada por flujo (DMF) de la arteria humeral tras una isquemia breve inducida por el inflamiento mediante esfigmomanometro. En consecuencia, se produce hiperemia reactiva, que depende de la funcion endotelial, y se dilata la arteria humeral. La diferencia presente entre el diametro medido tras la hiperemia y el diametro basal se toma como la DMF. La DMF se usa generalmente de forma invasiva con maquinas/sistemas de ultrasonidos de alta resolucion; las mediciones podnan realizarse de forma manual o automatica (como es el caso cuando se utiliza el aparato Aloka ProSound Alpha 10).
Las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial son imprescindibles para permitir la funcion apropiada de las arterias. En este sentido, la expresion "funcion apropiada de las arterias" se refiere a la acomodacion de la pared arterial a un amplia gama de afecciones fisiologicas a las que se pueden ver expuestas las arterias durante las fluctuaciones de carga breves y prolongadas.
Como se usa en el presente documento, la expresion "envejecimiento arterial" se refiere a los cambios, en particular los cambios graduales de las propiedades morfologicas (es decir, estructurales) y funcionales de la pared arterial. Preferentemente, "envejecimiento arterial" se refiere exclusivamente a los cambios, en particular los cambios graduales de las propiedades morfologicas de la pared arterial.
Como se usa en el presente documento, "envejecimiento arterial" se basa preferentemente en el cambio estructural de las arterias con envejecimiento provocado, por ejemplo, por el pulso arterial de larga duracion en la arteria central, que tiene un efecto directo sobre las protemas estructurales de la matriz, el colageno y la elastina de la pared arterial, lo que altera las uniones musculares y provoca que las fibras de elastina se fatiguen y se fracturen. Ademas, la acumulacion de productos finales de la glucacion avanzada (PGA) en las protemas altera sus propiedades ffsicas y provoca la rigidez de las fibras. Es mas, el contenido de calcio de la pared arterial aumenta con la edad, lo que tambien contribuye al envejecimiento arterial (H.-Y. Lee et al., Circulation Journal 2010; 94; 22582262).
En los sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular y/o que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, las expresiones "alteracion de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial" y "envejecimiento arterial" deben interpretarse preferentemente como que estos cambios pueden estar provocados o acelerados por el estado de salud del sujeto, en particular si el sujeto tiene al menos un factor de riesgo de cardiopatfa coronaria, tiene al menos un trastorno cardiovascular y/o tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
Preferentemente, los "sujetos enfermos" tienen un riesgo de una cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10%, preferentemente de mas del 12%, mas preferentemente de mas del 15%, muy preferentemente de mas del 20%. En particular, los "sujetos enfermos" pueden clasificarse como "sujetos enfermos con una puntuacion de riesgo de Framingham moderada" de desde mas del 10 % al 20 %, y "sujetos enfermos con una puntuacion de riesgo de Framingham alta" de mas del 20 %. La puntuacion de riesgo de Framingham para la cardiopatfa coronaria se calcula basandose en lo descrito en "The
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Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel IN)", Circulation 2002; 106: 3143-3421. El calculo de la puntuacion de riesgo de Framingham para una cardiopatfa coronaria (CPC) (riesgo a 10 anos) es a base de la pagina ATP III del sitio web del NHLBI (
www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol) a la que se hace referencia en la pagina 3229 de dicho artmulo. El algoritmo subyacente al calculo de la ecuacion del riesgo de Framingham en estos sistemas de calculo fue descrito por Anderson, KM et al. en "An updated coronary risk profile. A statement for health professionals", Circulation (1991), 83:356-362.
Con la puntuacion de riesgo de Framingham para la CPC (10 anos) se evaluan el riesgo de cardiopatfas coronarias tales como el infarto de miocardio y la muerte. Los parametros incluidos en la puntuacion de riesgo de Framingham para las CPC son como sigue: genero, edad, nivel total de colesterol, nivel de colesterol de las HDL, tabaquismo, tension arterial sistolica e hipertension tratada/sin tratar.
La expresion "sujetos enfermos" puede tambien incluir "sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular" y a los "sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular".
Como se usa en el presente documento, "sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular" son preferentemente sujetos que tienen un trastorno cardiovascular manifiesto. La expresion "trastorno cardiovascular" (TC) se refiere a un trastorno cardiovascular o a un episodio cardiovascular tal como, por ejemplo, una cardiopatfa isquemica, arteriopatia carotfdea e intracerebral, una arteriopatia periferica, un aneurisma aortico y similares, y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Preferentemente TC se refiere al infarto de miocardio, ictus, demencia, isquemia cntica de las extremidades, aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente al infarto de miocardio, ictus, demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, muy preferentemente despues de un infarto de miocardio.
Como se usa en el presente documento, los "sujetos que tienen un factor de riesgo de trastorno cardiovascular" tienen por ejemplo un trastorno o un estilo de vida riesgoso que puede provocar un trastorno cardiovascular. Los trastornos que representan un factor de riesgo de un trastorno cardiovascular son por ejemplo la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Un estilo de vida riesgoso que representa un factor de riesgo de un trastorno cardiovascular, es preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, la expresion "dosis diaria subterapeutica" en el contexto de al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se refiere a una dosis que no cambia sustancialmente el nivel de colesterol. En este sentido, el termino "sustancialmente" significa que no puede observarse para la principal indicacion un efecto terapeutico con respecto a estos niveles de colesterol. En una realizacion preferente, el nivel de colesterol de las LDL no cambia en mas del 15 %, preferentemente en no mas del 10 %, mas preferentemente en no mas del 8 %. Preferentemente, el nivel de colesterol de las LDL no se disminuye en mas del 15 %, preferentemente en no mas del 10 %, mas preferentemente en no mas del 8 %. En otra realizacion preferente, el nivel de colesterol de las HDL no cambia en mas del 15%, preferentemente en no mas del 12%, mas preferentemente en no mas del 10%. Preferentemente, el nivel de colesterol de las HDL no se disminuye en mas del 15 %, preferentemente en no mas del 12 %, mas preferentemente en no mas del 10 %.
La dosis diaria terapeutica recomendada para un inhibidor de la HMG-CoA reductasa esta normalmente en el intervalo de 10 mg a 80 mg. Por ejemplo, para la fluvastatina activa, la dosis diaria terapeutica recomendada esta en el intervalo de 40 mg a 80 mg. Para la atorvastatina, la dosis diaria terapeutica recomendada esta en el intervalo de 10 mg a 40 mg.
Como se usa en el presente documento, la expresion "dosis diaria subterapeutica" en el contexto de al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona se refiere a una dosis que no cambia sustancialmente la tension arterial. Preferentemente, la tension arterial sistolica no cambia en mas del 15%, preferentemente en no mas del 10%. En otra realizacion preferente, la tension arterial diastolica no cambia en mas del 15%, preferentemente en no mas del 10 %.
La dosis diaria terapeutica recomendada para un antagonista de los receptores de la angiotensina II esta habitualmente en el intervalo de 20 mg y 320 mg. Por ejemplo, la dosis diaria terapeutica recomendada de valsartan activo esta en el intervalo de 40 mg a 320 mg. Para el losartan, la dosis diaria terapeutica recomendada esta en el intervalo de 25 mg a 100 mg. Para el telmisartan, la dosis diaria terapeutica recomendada esta en el intervalo de 40 mg a 320 mg.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" comprende cualquiera y cada una de las sales no toxicas de los compuestos divulgados. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables comprenden las sales de adicion de acidos organicos e inorganicos y las sales basicas. Las sales farmaceuticamente aceptables comprenden, pero sin limitacion, sales metalicas tales como la sal sodica, la sal potasica, la sal de cesio y similares; metales
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alcalinoterreos, tales como la sal calcica, la sal de magnesio y similares; sales de aminas organicas tales como la sal trietilamina, la sal piridina, la sal picolina, la sal etanolamina, la sal trietanolamina, la sal diciclohexilamina, la sal N,N'-dibencil etilenediamina y similares; sales de acidos inorganicos tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el fosfato, el sulfato y similares; sales de acidos organicos tales como el citrato, el lactato, el tartrato, el maleato, el fumarato, el mandelato, el acetato, el dicloroacetato, el trifluoroacetato, el oxalato, el formato y similares; sulfonatos tales como el metanosulfonato, el bencenosulfonato, el p-toluensulfonato y similares; y sales de aminoacidos tales como el arginato, el glutamato y similares. Las sales de adicion de acidos pueden formarse mezclando una solucion del compuesto particular con una solucion de un acido no toxico farmaceuticamente aceptable, tal como el acido clortndrico, el acido fumarico, el acido maleico, el acido succmico, el acido acetico, el acido cftrico, el acido tartarico, el acido carbonico, el acido fosforico, el acido oxalico, el acido dicloroacetico y similares. Las sales basicas se pueden formar mezclando una solucion del compuesto particular y una base no toxica farmaceuticamente aceptable, tal como el hidroxido sodico, el hidroxido potasico, el hidroxido de colina, el carbonato sodico y similares.
La expresion "dosis diaria" del principio o principios farmaceuticamente activos corresponde a la cantidad total de dicho activo/los activos que se administra/administran a un sujeto al dfa. La dosis diaria puede administrarse con cualquier frecuencia adecuada, tal como una dosificacion de una vez al dfa o, como alternativa, en una dosificacion dividida, por ejemplo una dosificacion dos veces al dfa o dosificaciones que deben administrarse 3 o 4 veces al dfa.
La expresion "mejora residual" se refiere a un cambio en la mejora de un parametro segun se mide tras un determinado penodo de tiempo (por ejemplo, un penodo de descanso) en relacion con la mejora conseguida tras un penodo de tratamiento. La mejora residual tras dicho penodo de tiempo se proporciona como un porcentaje de la mejora inicial (medido por ejemplo tras la determinacion del tratamiento). Como ejemplo, al principio del tratamiento la DMF era del 2 %. Tras un penodo de tratamiento la DMF era del 4 % (100 % de mejora) y tras un penodo de descanso despues del periodo tratamiento la DMF era del 3 %, lo que conduce a una mejora residual del 50 %.
Si no se define de otra forma en el contexto en que se utiliza, el termino "sustancialmente" significa que el valor que sigue al termino puede desviarse en el ±10 %, preferentemente en el ±5 %.
Como se usa en el presente documento, la expresion "penodo de tratamiento" se define como el penodo de tiempo en el cual se le administra a un sujeto la dosis diaria de la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion.
El penodo de tratamiento es preferentemente de al menos una semana, mas preferentemente de al menos 10 dfas, aun mas preferentemente de al menos dos semanas, o mas preferentemente al menos un mes.
Como se usa en el presente documento, la expresion "penodo de descanso" se define como el penodo de tiempo en el cual no se administra a un sujeto la composicion farmaceutica de la presente divulgacion.
El termino "antiinflamatorio" se refiere a la propiedad de una sustancia o tratamiento que reduce la inflamacion. Las sustancias antiinflamatorias debenan suprimir la induccion de la expresion de protemas funcionales inflamatorias, tales como las enzimas que participan en la produccion de los mediadores qmmicos de diversas citocinas y la inflamacion, asf como suprimir la transferencia de informacion en celulas que participan en la activacion y/o suprimir la expresion de la accion mediante mediadores qmmicos de diversas citocinas y de la inflamacion.
Un "antioxidante" se conoce como una molecula que puede neutralizar los radicales libres aceptando o donando un electron para eliminar el estado desapareado. Normalmente, esto significa que la molecula antioxidante se convierte en un radical libre en el proceso de neutralizar una molecula radical libre en una molecula que no lo es. Sin embargo, la molecula antioxidante habitualmente sera un radical libre mucho menos reactivo que el radical libre neutralizado. Por lo tanto, un antioxidante inhibe la oxidacion de otras moleculas. La oxidacion es una reaccion qmmica que transfiere los electrones de una sustancia a un agente oxidante. Las reacciones de oxidacion pueden producir radicales libres. A su vez, estos radicales pueden iniciar reacciones en cadena que danan las celulas. Los antioxidantes terminan las reacciones en cadena de oxidacion eliminando los radicales libres intermediarios e inhiben otras reacciones de oxidacion.
Figuras
Figura 1: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes con puntuacion de riesgo de Framingham para CPC (a 10 anos) moderada (mas del 10-20 %): A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 1)
Figura 2: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes con una puntuacion de riesgo de Framingham alta (>20 %): A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 2)
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Figura 3: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 d^as de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 3, Estudio II)
Figura 4: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 3, Estudio I)
Figura 5: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 4, Estudio II)
Figura 6: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 4, Estudio I)
Figura 7: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes tras un infarto de miocardio (pacientes que tienen arteriopatfa coronaria): A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 5, Estudio II)
Figura 8: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes CON infarto de miocardio: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 5, Estudio I)
Figura 9: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes con hipertension arterial: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 6, Estudio I)
Figura 10: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en pacientes con hipercolesterolemia: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 7, Estudio I)
Figura 11: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en participates con factor de riesgo de trastorno cardiovascular - tabaquismo: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 8, Estudio I)
Figura 12: Mejoras en las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en participates con factor de riesgo de trastorno cardiovascular - obesidad: A) dilatacion mediada por flujo (DMF) y B) velocidad de la onda de pulso (VOP) y C) mdice p de rigidez de la arteria carotida antes y despues de 30 dfas de tratamiento con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 9, Estudio I)
Descripcion detallada de la invencion
En una primera realizacion, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial diastolica y/o sistolica en mas del 15% y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL de un sujeto en mas del 15 %, para su uso como se establece en la reivindicacion 1.
En una segunda realizacion, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial diastolica y/o sistolica en mas del 15 % y de al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL del sujeto en mas del 15 %, para su uso como se establece en la reivindicacion 2.
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En una tercera realizacion, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial diastolica y/o sistolica en mas del 15 % y de al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que la que dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL del sujeto en mas del 15 %, para su uso como se establece en la reivindicacion 3.
En una realizacion preferente de la primera, segunda o tercera realizacion, los sujetos enfermos tienen un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham de mas del 10 %, preferentemente de mas del 12 %, mas preferentemente de mas del 15 %, muy preferentemente de mas preferente del 20 %.
La presente invencion se relaciona con una composicion farmaceutica para su uso como se establece en las reivindicaciones. La presente divulgacion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
La presente divulgacion se dirige tambien a la composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
La presente divulgacion se dirige tambien a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
El trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en cardiopatfa isquemica, arteriopatfa carotfdea e intracerebral, arteriopatfa periferica, aneurisma aortico o cualquiera de las combinaciones de los mismos.
El trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, ictus, demencia, isquemia cntica de las extremidades, aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente infarto de miocardio, ictus o demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente un infarto de miocardio.
La presente divulgacion se dirige tambien a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
Adicionalmente, la presente divulgacion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
La presente divulgacion se dirige tambien a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
El factor de riesgo de un trastorno cardiovascular es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, smdrome metabolico, hipercolesterolemia, hipertension, enfermedad inflamatoria cronica, psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente diabetes, smdrome metabolico, hipercolesterolemia, hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos; mas preferentemente diabetes, smdrome metabolico, hipertension arterial, hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, aun mas preferentemente diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, hipertension arterial o hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas, muy preferentemente diabetes mellitus de tipo 1 o diabetes mellitus de tipo 2.
En otra divulgacion preferente, el factor de riesgo de un trastorno cardiovascular es un estilo de vida riesgoso seleccionado del grupo que consiste en tabaquismo, obesidad, sedentarismo, estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente tabaquismo, obesidad, sedentarismo, estres continuo y cualquiera de las combinacion de los mismos, mas preferentemente tabaquismo, obesidad y cualquiera de las combinacion de los mismos, muy preferentemente tabaquismo u obesidad.
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Adicionalmente, la presente divulgacion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular y/o que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
De acuerdo con la presente divulgacion, la expresion dosis diaria subterapeutica se refiere a la dosis que no cambia el nivel de colesterol y la tension arterial, por lo tanto los efectos beneficiosos a esta dosis se atribuyen unicamente/completamente a los efectos pleiotropicos del antagonista de los receptores de la angiotensina II y del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Preferentemente, la dosis diaria subterapeutica esta entre el 1 y el 50 %, mas preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada para un principio activo particular. La dosis diaria subterapeutica no produce efectos secundarios, lo que es una limitacion importante de las dosificaciones terapeuticas, en particular para la utilizacion a largo plazo, durante la cual podnan producirse complicaciones o efectos secundarios conocidos o desconocidos. Es bien sabido que los efectos secundarios estan relacionados con la dosis del farmaco utilizado, siendo mas frecuentes a dosificaciones alta.
Por lo tanto, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
Preferentemente, el trastorno cardiovascular (TC) se selecciona del grupo que consiste en cardiopatfa isquemica, arteriopatfa carotfdea e intracerebral, arteriopatfa periferica, aneurisma aortico o similar, y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Mas preferentemente, el TC se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, ictus, demencia, isquemia cntica de las extremidades, aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente infarto de miocardio, ictus, demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
Preferentemente, el factor de riesgo de un TC es un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de TC, como por ejemplo la diabetes, smdrome metabolico, hipercolesterolemia, hipertension, trastorno inflamatorio cronico tal como, por ejemplo, la artritis reumatoide, psoriasis y similares, y cualquiera de las combinaciones de las mismas, o un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de TC como, por ejemplo, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y similares, y cualquiera de la combinaciones de los mismos. Mas preferentemente, el factor de riesgo de TC se selecciona del grupo que consiste en la diabetes, smdrome metabolico, hipercolesterolemia, hipertension, tabaquismo, obesidad, sedentarismo, estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, muy preferentemente diabetes, smdrome metabolico, hipertension arterial, hipercolesterolemia, tabaquismo, obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
Adicionalmente, la divulgacion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, la trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
La presente divulgacion se dirige tambien a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades
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a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoca un alto riesgo de aparicion de trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
La composicion farmaceutica puede comprender al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria que es de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales o morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene:
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea y cerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular, seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
La composicion farmaceutica tambien puede comprender al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina- aldosterona en una dosis diaria que es de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria que es de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene:
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca con un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular elegido del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
La expresion inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), tal como se usa en la presente divulgacion, puede incluir el inhibidor de renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y el antagonista de los receptores de la angiotensina II y cualquiera de las combinaciones de los mismos. El inhibidor de la renina puede ser, por ejemplo, el aliskiren.
La expresion inhibidor de la ECA, tal como se usa en la presente divulgacion, puede incluir, pero sin limitacion, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, trandolapril, moexipril, quinapril, ramipril y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Preferentemente, el inhibidor de la ECA puede seleccionarse del grupo que consiste en, pero sin limitacion, perindopril, lisinopril, enalapril, moexipril, ramipril y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente, puede seleccionarse del grupo que consiste en, pero sin limitacion, perindopril y ramipril, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La expresion antagonista de los receptores de la angiotensina II, tal como se usa en la presente divulgacion puede incluir, pero sin limitacion, azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Preferentemente, el
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antagonista de los receptores de la angiotensina II puede seleccionarse del grupo que consiste en, pero sin limitacion, azilsartan, losartan, telmisartan, olmesartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente puede seleccionarse del grupo que consiste en, pero sin limitacion, losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, e incluso mas preferentemente, el antagonista de los receptores de la angiotensina II es valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Ademas, la expresion inhibidor del SRAA, tal como se usa en la presente divulgacion, puede incluir adicionalmente una o mas combinaciones con otro principio activo tal como, por ejemplo, pero sin limitacion, una combinacion con un diuretico, tal como, por ejemplo, tiazida tal como, por ejemplo, clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, meticlotiazida, metolazona y politiazida, preferentemente hidroclorotiazida e indapamida; un diuretico de asa tal como, por ejemplo, bumetanida, acido etacrmico, furosemida y torsemida, preferentemente furosemida y torsemida; un diuretico ahorrador de potasio tal como, por ejemplo, amilorida, eplerenona, espironolactona y triamtereno, preferentemente eplerenona y espironolactona; e inhibidores de la Ca tal como, por ejemplo, acetazolamida, diclorfenamida y metazolamida; mas preferentemente hidroclorotiazida; una combinacion con bloqueantes de los canales de calcio tal como, por ejemplo, los bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridmicos que pueden seleccionarse del grupo que consiste en, pero sin limitacion, amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y pranidipina, preferentemente amlodipina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y cualquiera de las combinaciones de las mismas.
Preferentemente, el al menos un inhibidor de la renina-angiotensina-aldosterona de la composicion farmaceutica de la presente divulgacion se selecciona del grupo que consiste en el inhibidor de renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, el antagonista de los receptores de la angiotensina II y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es un antagonista de los receptores de la angiotensina II.
Mas preferentemente, el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan, telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Preferentemente, el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en azilsartan, losartan, olmesartan, candesartan, valsartan, telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Mas preferentemente, el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en azilsartan, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de los mismos. Aun mas preferentemente, el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en losartan, valsartan, telmisartan, olmesartan, irbesartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de los mismos. Muy preferentemente, el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en valsartan, telmisartan, olmesartan, irbesartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
En una realizacion particularmente preferente de la divulgacion, el antagonista de los receptores de la angiotensina II de la composicion farmaceutica es valsartan o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preferentemente valsartan.
En otra realizacion particularmente preferente de la divulgacion, el antagonista de los receptores de la angiotensina II de la composicion farmaceutica es telmisartan o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion particularmente preferente de la divulgacion, el antagonista de los receptores de la angiotensina II de la composicion farmaceutica es olmesartan o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preferentemente olmesartan medoxomil.
En otra realizacion particularmente preferente de la divulgacion, el antagonista de los receptores de la angiotensina II de la composicion farmaceutica es irbesartan o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La expresion inhibidor de la HMG-CoA reductasa, tal como se usa en la presente divulgacion, puede incluir, pero sin limitacion, mevastatina, pitavastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, preferentemente simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, mas preferentemente fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, e incluso mas preferentemente, fluvastatina, rosuvastatina y atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas.
Ademas, la expresion inhibidor de la HMG-CoA reductasa, tal como se usa en la presente divulgacion, puede incluir adicionalmente una o mas combinaciones con otro principio activo tal como, por ejemplo, pero sin limitacion, una
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combinacion con un inhibidor de la absorcion del colesterol tal como ezetimiba, una combinacion con bloqueantes de los canales de calcio tal como, por ejemplo, los bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridmicos que pueden seleccionarse del grupo que consiste en, pero sin limitacion, por amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, pranidipina, preferentemente amlodipina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas y cualquiera de las combinaciones de las mismas.
En una realizacion preferente de la presente divulgacion, el al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de la composicion farmaceutica se selecciona del grupo que consiste en mevastatina, pitavastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de las mismas. Preferentemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de las mismas. Mas preferentemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de las mismas.
En una realizacion particularmente preferente de la divulgacion, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa de la composicion farmaceutica es fluvastatina o cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma y,
preferentemente, fluvastatina sodica.
En otra realizacion particularmente preferente de la divulgacion, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa de la composicion farmaceutica es atorvastatina o cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma y,
preferentemente, atorvastatina calcica.
En otra realizacion particularmente preferente de la divulgacion, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa de la composicion farmaceutica es rosuvastatina o cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma y,
preferentemente, rosuvastatina calcica.
En una realizacion preferente de la divulgacion, las composiciones farmaceuticas se caracterizan por que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es un antagonista de los receptores de la angiotensina II seleccionado del grupo que consiste en valsartan, telmisartan, olmesartan, irbesartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en fluvastatina, rosuvastatina y atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas. Preferentemente, el antagonista de los receptores de la angiotensina II y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa estan presentes en la composicion farmaceutica con un proporcion de pesos de 20:1 a 1:20, preferentemente con una proporcion de pesos de 10:1 a 1:10, mas preferentemente con una proporcion de pesos de 5:1 a 1:5.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es fluvastatina o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de mismo.
En una realizacion particularmente preferente de la presente divulgacion, el inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona es valsartan y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es fluvastatina sodica. Preferentemente, el valsartan y la fluvastatina sodica estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de 9:1 a 1:9, preferentemente con una proporcion de pesos de 5:1 a 1:1, mas preferentemente con una proporcion de pesos de 3:1 a 1:1, aun mas preferentemente con una proporcion de pesos de 2,5:1 a 1,6:1, muy preferentemente con una proporcion de pesos de 2:1. En otra realizacion mas preferente, el valsartan y la fluvastatina sodica estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de 9:1 a 1:9, preferentemente con una proporcion de pesos de 1:1 a 1:5, mas preferentemente con una proporcion de pesos de 1:1 a 1:3, aun mas preferentemente con una proporcion de pesos de 1:1,6 a 1:2,5, muy preferentemente con una proporcion de pesos de 1:2.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina o una sal o ester farmaceuticamente aceptable el mismo.
En una realizacion particularmente preferente de la presente divulgacion, el inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona es valsartan y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina calcica. Preferentemente, el valsartan y la fluvastatina calcica estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de 9:1 y 1:9, preferentemente con una proporcion de pesos de 5:1 a 1:1, mas preferentemente con una proporcion de pesos de 3,5:1 a 1,5:1, aun mas preferentemente con una proporcion de pesos de 3:1 a 2:1, muy preferentemente con una proporcion de pesos de 2,5:1. En otra realizacion mas preferente de la divulgacion, el valsartan y la atorvastatina calcica estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de 20:1 a 1:1, preferentemente con una proporcion de pesos de 12:1 a 5:1, mas preferentemente con una proporcion de pesos de
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En una realizacion preferente de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia sustancialmente los niveles de colesterol.
En una realizacion mas preferente de la presente divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL en un sujeto en mas del 15 %, preferentemente en mas del 10 %, mas preferentemente en mas del 8 %. Todavfa mas preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL en un sujeto en mas del 15 %, preferentemente en mas del 10 %, mas preferentemente en mas del 8 %, cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
En otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las HDL en un sujeto en mas del 15 %, preferentemente en mas del 12%, mas preferentemente en mas del 10%. Todavfa mas preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las HDL en un sujeto en mas del 15%, preferentemente en mas del 12%, mas preferentemente el 10%, cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
En una realizacion preferente de la presente divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia sustancialmente la tension arterial sistolica.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona no cambia sustancialmente la tension arterial diastolica.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial sistolica en un sujeto en mas del 10%, preferentemente en mas del 8%, mas preferentemente en mas del 4%, muy preferentemente en mas del 4%. Todavfa mas preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial sistolica en un sujeto en mas del 10 %, preferentemente en mas del 8 %, mas preferentemente en mas del 6%, muy preferentemente en mas del 4%, cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, muy preferentemente al menos 1 mes.
En otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial diastolica en un sujeto en mas del 10 %, preferentemente en mas del 8%, mas preferentemente en mas del 6%, muy preferentemente en mas del 5%. Todavfa mas preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial diastolica en un sujeto en mas del 10 %, preferentemente en mas del 8 %, mas preferentemente en mas del 6%, muy preferentemente en mas del 5%, cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
En una realizacion preferente de la presente divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian el nivel de colesterol de las LDL en mas del 15 %, preferentemente en mas del 10 %, mas preferentemente en mas del 8 %. Preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina- aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian el nivel de colesterol de las LDL en mas del 15 %, preferentemente en mas del 10 %, mas preferentemente en mas del 8 % cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian el nivel de colesterol de las HDL en mas del 15 %, preferentemente en mas del 12 %, mas preferentemente en mas del 10 %. Preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian el nivel de colesterol de las HDL en mas del 15%, preferentemente en mas del 12%, muy preferentemente en mas del 10%, cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
En otra realizacion preferente mas de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian la tension arterial sistolica en un sujeto en mas del 10 %, preferentemente en mas del 8 %, mas preferentemente en mas del 6 %, muy preferentemente en mas del 4 %. Preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian la tension arterial sistolica en un sujeto en mas del 10 %, preferentemente en mas del 8 %, mas preferentemente en mas del 6 % muy preferentemente en mas del 4 %, cuando se administra durante al menos 10
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En otra realizacion preferente mas de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian la tension arterial diastolica en un sujeto en mas del 10 %, preferentemente en mas del 8 %, mas preferentemente en mas del 6 %, muy preferentemente en mas del 5 %. Preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian la tension arterial diastolica en un sujeto en mas del 10 %, preferentemente en mas del 8 %, mas preferentemente en mas del 6 %, muy preferentemente en mas del 5%, cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
En una realizacion preferente de la presente divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la renina- angiotensina-aldosterona de las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente divulgacion esta entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis terapeutica diaria recomendada. Preferentemente, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la renina-angiotensina-aldosterona esta entre 1 y 75 mg, entre 1 y 60 mg, entre 1 y 50 mg, entre 1 y 45 mg, entre 1 y 40 mg y/o entre 1 y 25 mg.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos y la dosis diaria subterapeutica esta entre 1 y 75 mg, preferentemente entre 1 y 60 mg, mas preferentemente entre 1 y 50 mg, todavfa mas preferentemente entre
I a 40 mg, muy preferentemente entre 10 a 30 mg, y preferentemente en particular 20 mg.
En otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la renina-angiotensina-aldosterona es telmisartan o cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y la dosis subterapeutica de los mismos esta entre 1 a 20 mg, preferentemente entre 1 a 10 mg, muy preferentemente 5 mg.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa esta entre 1 a 40 mg, preferentemente entre 1 a 30 mg, mas preferentemente entre 1 y 25 mg, todavfa mas preferentemente entre 1 y 20 mg, muy preferentemente entre 1 y 15 mg, y preferentemente en particular entre 1 y 12 mg.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es fluvastatina o cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de la misma, y la dosis subterapeutica de la misma esta entre 1 y 20 mg, preferentemente entre 1 y 10 mg, muy preferentemente 10 mg.
En otra realizacion mas preferente de la divulgacion, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina o cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de la misma, y la dosis subterapeutica esta entre 1 y 10 mg, preferentemente entre 1 y 5 mg, muy preferentemente 5 mg.
En una realizacion de la presente divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el inhibidor de la renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y el antagonista de los receptores de la angiotensina
II y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de la propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un antagonista de los receptores de la angiotensina II, seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, preferentemente azilsartan, losartan, telmisartan, olmesartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y aun mas preferentemente valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, mevastatina, pitavastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, mas preferentemente fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, y aun mas preferentemente fluvastatina y atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento y la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial de un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria subterapeutica, y fluvastatina o cualquiera
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de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis terapeutica diaria recomendada, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis terapeutica diaria recomendada, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el inhibidor de la renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y el antagonista de los receptores de la angiotensina II, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de la propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un antagonista de los receptores de la angiotensina II, seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, preferentemente azilsartan, losartan, telmisartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y aun mas preferentemente valsartan y telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, por mevastatina, pitavastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, mas preferentemente fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, y aun mas preferentemente fluvastatina y atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, y es adecuada para su uso en el mantenimiento y la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
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b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular elegido del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria subterapeutica, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial de un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
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a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion adicional de la divulgacion, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion puede utilizarse de manera continuada durante toda la vida sin interrupcion.
De forma inesperada, se descubrio que se lograba sorprendentemente el efecto de mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales o morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tema al menos un trastorno cardiovascular o tema al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular al utilizar la composicion de la combinacion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, tras el tratamiento definido como un penodo de tratamiento, que puede durar entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 dfas y 9 meses, aproximadamente 2 semanas y 9 meses, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.
Por lo tanto, en una realizacion adicional, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 dfas y 9 meses, aproximadamente 2 semanas y 9 meses, y aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 semana y 9 meses, unos 10 dfas y 9 meses, aproximadamente 2 semanas y 9 meses, y aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o un factor de riesgo de trastorno cardiovascular en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el inhibidor de
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la renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y el antagonista de los receptores de la angiotensina II y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un antagonista de los receptores de la angiotensina II, seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, preferentemente azilsartan, losartan, telmisartan, olmesartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y aun mas preferentemente valsartan y telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la mevastatina, la pitavastatina, la lovastatina, la simvastatina, la pravastatina, fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, mas preferentemente la fluvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, y aun mas preferentemente la fluvastatina y la atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre 1 mes a aproximadamente 6 meses.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria subterapeutica y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o
cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y
fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 6 meses.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o
cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y
fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptable de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos,
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en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 meses a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de las misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos,
en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 dfas y 9 meses, aproximadamente 2 semanas y 9 meses, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses.
Los inventores observaron una persistencia a largo plazo sustancial de las caractensticas arteriales beneficiosas mencionadas anteriormente. Por lo tanto, se descubrio inesperadamente que, al administrar la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, las caractensticas arteriales beneficiosas persistieron sorprendentemente hasta un punto sustancial, incluso aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento. El penodo sin tratamiento de acuerdo con la presente invencion y en el que siguen presentes las caractensticas arteriales beneficiosas se denomina penodo de descanso. Uno de los objetivos del penodo de descanso es impedir la aparicion de una 'resistencia' al tratamiento que conduzca a una eficacia disminuida tras determinado tiempo. Si se induce mediante el tratamiento algun proceso inhibidor, lo que parece logico, este disminuina durante el penodo de descanso. Esto significa que la repeticion del tratamiento no conllevana una eficacia reducida, sino una eficacia similar o incluso mayor. Partiendo de esa base, es posible predecir que un muy largo plazo de uso (decadas) podna ser posible sin perdida significativa de la eficacia del tratamiento. Otro objetivo importante del penodo de descanso es un mayor cumplimiento de los sujetos y menos efectos secundarios.
Por lo tanto, en una realizacion adicional, la presente divulgacion se refiere a la composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, caracterizado por que el penodo de descanso es de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos,
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caracterizado por que el penodo de descanso de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular caracterizado por que el penodo de descanso es de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses, o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el inhibidor de la renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y el antagonista de los receptores de la angiotensina II y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular caracterizado por que el penodo de descanso es de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses, o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un antagonista de los receptores de la angiotensina II, seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, preferentemente azilsartan, losartan, telmisartan, olmesartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y aun mas preferentemente valsartan y telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la mevastatina, la pitavastatina, la lovastatina, la simvastatina, la pravastatina, la fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, mas preferentemente la fluvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, y aun mas preferentemente la fluvastatina y la atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular caracterizado por que el penodo de descanso es de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de las misma, en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular caracterizado por que el penodo de descanso es de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses, o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma, en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular caracterizado por que el penodo de descanso es de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses, o entre 1 y 6 meses o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma, en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o a la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa
isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y
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cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos, caracterizado por que el penodo de descanso es de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses o entre 1 y 6 meses, o entrel y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en el mantenimiento o a la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos,
caracterizado por que el penodo de descanso es de aproximadamente 12 meses, preferentemente entre 1 y 12 meses o entre 1 y 6 meses, o entre 1 y 3 meses tras la interrupcion del tratamiento.
Otro concepto de la presente invencion se refiere a un enfoque espedfico y original de implementacion de las caractensticas arteriales beneficiosas obtenidas que se han mencionado anteriormente mediante el siguiente regimen de tratamiento: un penodo de tratamiento seguido de un penodo de descanso representa un ciclo de intervencion que puede repetirse un numero ilimitado de veces a lo largo de anos o decadas.
Es bien sabido por el estado actual de la tecnica que las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial tienen valores altamente predictivos y tienen un papel eventualmente importante en el agravamiento o aparicion de trastornos cardiovasculares. Al mismo tiempo, es bien sabido que la edad (edad cronologica o biologica) es uno de los factores de riesgo mas importantes para el agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares. Por otra parte, tambien es bien sabido que los mismos trastornos cardiovasculares aceleran de forma simultanea el envejecimiento arterial y biologico. Por ello, a partir de lo anterior resulta evidente que la edad arterial es un factor de riesgo de trastornos cardiovasculares. Por lo tanto, la prevencion, reduccion y/o inversion del envejecimiento arterial da como resultado un riesgo disminuido de trastornos cardiovasculares. Si se consideran conjuntamente todos estos factores, se puede concluir que la mejora de las propiedades de la pared arterial debe ser un objetivo primordial con vistas a la disminucion de la edad arterial y del riesgo de trastornos cardiovasculares. Mediante dicho enfoque se consiguen simultaneamente dos objetivos de enorme importancia:
- disminuir la edad arterial y
- asegurar la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares, ampliando de este modo la duracion y la calidad de vida.
Por lo tanto, en una realizacion adicional, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion y/o inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en la prevencion, reduccion y/o inversion
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del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatia isquemica, la arteriopatfa carotidea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y es adecuada para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el inhibidor de la renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y el antagonista de los receptores de la angiotensina II, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en la prevencion, reduccion e inversion de la edad arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un antagonista de los receptores de la angiotensina II, seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, preferentemente azilsartan, losartan, telmisartan, olmesartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y aun mas preferentemente valsartan y telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la mevastatina, la pitavastatina, la lovastatina, la simvastatina, la pravastatina, fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, mas preferentemente la fluvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina, ademas, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, y aun mas preferentemente la fluvastatina y la atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en la prevencion, reduccion e inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria subterapeutica, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma, en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en la prevencion, reduccion y/o inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.

En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o

cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y

fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma, en una dosis diaria de entre 1 y
10 mg, y es adecuada para su uso en la prevencion, reduccion y/o inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.

En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o

cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y
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fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la mismas, en una dosis diaria menor de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en la prevencion, reduccion y/o inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatia isquemica, la arteriopatfa carotidea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma, en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en la prevencion, reduccion y/o inversion del envejecimiento arterial en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion cardiovascular, seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
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En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria de entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 % de la dosis diaria terapeutica recomendada, y es adecuada para su uso en la disminucion del agravamiento o aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el inhibidor de la renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y el antagonista de los receptores de la angiotensina II, y cualquiera de la combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en la disminucion del agravamiento o aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende al menos un antagonista de los receptores de la angiotensina II, seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, preferentemente azilsartan, losartan, telmisartan, olmesartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y aun mas preferentemente valsartan y telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la mevastatina, la pitavastatina, la lovastatina, la simvastatina, la pravastatina, la fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, preferentemente la simvastatina, la fluvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, mas preferentemente la fluvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas y aun mas preferentemente la fluvastatina y la atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas, en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion todavfa mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria subterapeutica, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria subterapeutica, y es adecuada para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o
cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y
fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, y es adecuada para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o
cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y
fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma, en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la enfermedad arterial periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoca un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular
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seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion aun mas preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma, en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene
a) un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
b) un trastorno que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) un estilo de vida riesgoso que provoque un alto riesgo de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
En una realizacion preferente de la divulgacion, los sujetos de acuerdo con la presente invencion son mairnferos, preferentemente sujetos humanos.
Como ya se indico anteriormente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion es adecuada para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos enfermos, sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular y/o sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
En una realizacion preferente de la divulgacion, el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares, se consiguen tras un tratamiento durante al menos 1 semana, preferentemente durante al menos 10 dfas, preferentemente durante al menos 2 semanas, mas preferentemente durante al menos 1 mes.
Los efectos ventajosos de las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden, por ejemplo, determinarse mediante los cambios de la DMF, la VOP y el mdice p de rigidez tras el tratamiento.
En una realizacion de la divulgacion, la dilatacion mediada por flujo de la arteria humeral (DMF) aumenta preferentemente tras un periodo de tratamiento, preferentemente tras 1 mes de tratamiento, en comparacion con el comienzo del tratamiento.
En otra realizacion de la divulgacion, la velocidad de la onda de pulso (VOP) disminuye tras un periodo de tratamiento, preferentemente tras 1 mes de tratamiento, en comparacion con el comienzo del tratamiento.
En aun otra realizacion de la divulgacion, el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuye tras un periodo de tratamiento, preferentemente tras 1 mes de tratamiento, en comparacion con el comienzo del tratamiento.
En aun otra realizacion de la divulgacion, la velocidad de la onda de pulso (VOP) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyen tras 1 mes de tratamiento, en comparacion con el comienzo del tratamiento.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la DMF aumenta en al menos el 20 %, preferentemente en al menos el 35 %, mas preferentemente en al menos el 50 % y de forma muy preferente en al menos el 60 % tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la DMF en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham de mas del 10 %, preferentemente de mas del 10 al 20%, mas preferentemente del 14 al 18%, aumenta en al menos el 60%, preferentemente en al menos el 100 %, mas preferentemente en al menos el 120 % y de forma muy preferente en al menos el 135 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la DMF en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham de mas del 20 %, preferentemente del 20 al 30 %, mas preferentemente del 25 al 29 %, aumenta en al menos el 60 %, preferentemente en al menos el 90 %, mas preferentemente en al menos el 110%, muy preferentemente en al menos el 120%, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
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En aun otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la DMF en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular, en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente el posinfarto de miocardio, aumenta en al menos el 30 %, preferentemente al menos el 45 %, mas preferentemente al menos el 60 %, muy preferentemente al menos el 65 % tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En aun otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la DMF en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, aumenta en al menos el 20 %, preferentemente al menos el 35 %, mas preferentemente al menos el 50 %, muy preferentemente al menos el 60 % tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento. Preferentemente, la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 aumenta en al menos el 40 %, preferentemente al menos el 60 %, mas preferentemente al menos el 70 %, muy preferentemente al menos el 75 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento. Preferentemente, la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 aumenta en al menos el 40 %, preferentemente al menos el 55 %, mas preferentemente al menos el 65 %, muy preferentemente al menos el 70 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En aun otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la DMF en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos, aumenta en al menos el 100%, preferentemente al menos el 120%, mas preferentemente al menos el 140%, muy preferentemente al menos el 150 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la VOP disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 4 %, muy preferentemente al menos el 4,5 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, la VOP en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham de mas del 10 %, preferentemente del 10 al 20 %, mas preferentemente del 14 al 18 %, disminuye al menos en el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 4 %, muy preferentemente al menos el 4,2 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la VOP en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham de mas del 20 %, preferentemente del 20 al 30 %, mas preferentemente del 25 al 29 %, disminuye al menos en el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 3,5 %, muy preferentemente al menos el 4 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En aun otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la VOP en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular, en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente el posinfarto de miocardio, disminuye al menos en el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente el 7 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En aun otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la VOP en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas, disminuye al menos en el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 4 %, muy preferentemente al menos el 4,2 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento. Preferentemente, la VOP en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 disminuye al menos en el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 7 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento. Preferentemente, la VOP en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 disminuye al menos en el 4 %, preferentemente al menos el 6 %, mas preferentemente al menos el 8 %, muy preferentemente al menos el 8,2 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En aun otra realizacion mas preferente de la divulgacion, la VOP en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos,
disminuye al menos en el 2 %, preferentemente al menos el 4 %, mas preferentemente al menos el 5 %, muy preferentemente al menos el 6 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, el mdice p de rigidez disminuye al menos en el 2 %, preferentemente al menos el 4 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 7,2 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
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En una realizacion mas preferente de la divulgacion, el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham de mas del 10 %, preferentemente del 10 al 20%, mas preferentemente del 14 al 18%, disminuye al menos en el 3%,
preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 6,5 %,
tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En otra realizacion mas preferente de la divulgacion, el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham de mas del 20 %, preferentemente del 20 al 30 %, mas preferentemente del 25 al 29 %, disminuye al menos en el 2 %,
preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 3,5 %, muy preferentemente al menos el 4 %,
tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En aun otra realizacion mas preferente de la divulgacion, el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular, en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente el posinfarto de miocardio, disminuye en al menos el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 6,5 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En aun otra realizacion mas preferente de la divulgacion, el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial o la hipercolesterolemia, disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 4 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 7 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento. Preferentemente, el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 disminuye al menos en el 4 %, preferentemente al menos el 6 %, mas preferentemente al menos el 8 %, muy preferentemente al menos el 10 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento. Preferentemente, el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 disminuye al menos en el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 7 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos, disminuye al menos en el 2 %, preferentemente al menos el 4 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 8 %, tras un penodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
En una realizacion de la presente realizacion de la divulgacion, las composiciones farmaceuticas se caracterizan por que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF es al menos del 20 %, preferentemente de al menos el 30 %, mas preferentemente de al menos el 40 %, muy preferentemente de al menos un 50 %, a base del aumento de la DMF tras un penodo de tratamiento.
En una realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10%, preferentemente del 10 al 20 %, mas preferentemente del 14 al 18 %, es al menos del 45 %, preferentemente al menos del 55 %, mas preferentemente al menos del 65 %, muy preferentemente al menos del 75 % a base del aumento de la DMF tras un penodo de tratamiento.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20%, preferentemente del 20 al 30 %, mas preferentemente del 25 al 29 %, es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente al menos del 70 %, a base del aumento de la DMF tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses,
preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene al menos un trastorno
cardiovascular, en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente un posinfarto de miocardio, es al menos del 50 %, preferentemente al menos del 60 %, mas preferentemente al menos del 70 %, muy preferentemente al menos del 80 %, a base del aumento de la DMF tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses,
preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene al menos un factor de
riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas, es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 % a base del
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aumento de la DMF tras un penodo de tratamiento. Preferentemente, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 es al menos del 30 %, preferentemente al menos del 40%, mas preferentemente al menos del 50 % y muy preferentemente al menos del 60 %, a base del aumento de la DMF tras un penodo de tratamiento. Preferentemente, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 es al menos del 50 %, preferentemente al menos del 60 %, mas preferentemente al menos del 70 %, muy preferentemente al menos del 80 %, a base del aumento de la DMF tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos, es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 % a base del aumento de la DMF tras un penodo de tratamiento.
En una realizacion adicional de la presente divulgacion, las composiciones farmaceuticas se caracterizan por que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base del descenso de la VOP tras un penodo de tratamiento.
En una realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP en un sujeto que tiene que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) (de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, preferentemente del 10 al 20 %, mas preferentemente del 14 al 18 %) es al menos del 35 %, preferentemente al menos del 45 %, mas preferentemente al menos del 55 %, muy preferentemente al menos del 65 %, a base del descenso de la VOP tras un penodo de tratamiento.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) (de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20%, preferentemente del 20 al 30 %, mas preferentemente del 25 al 29 %) es al menos del 30 %, preferentemente al menos del 40 %, mas preferentemente al menos del 50 %, muy preferentemente al menos del 60 %, a base de la disminucion de la VOP tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la POV en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular, en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente posinfarto de miocardio, es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente al menos del 70 %, a base de la disminucion de la POV tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la POV en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas, es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base de la disminucion de la POV tras un penodo de tratamiento. Preferentemente, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la POV en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 es al menos del 30 %, preferentemente al menos del 40 %, mas preferentemente al menos del 50 %, muy preferentemente al menos del 60 %, a base de la disminucion de la POV tras un penodo de tratamiento. Preferentemente, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la POV en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 es al menos del 40%, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente al menos del 70 %, a base de la disminucion de la POV tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la POV en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos, es al menos del 25 %, preferentemente al menos del 35 %, mas preferentemente al menos del 45 %, muy preferentemente al menos del 55 %, a base de la disminucion de la POV tras un penodo de tratamiento.
En una realizacion adicional de la presente divulgacion, las composiciones farmaceuticas se caracterizan por que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez es al menos del 15 %, preferentemente al menos del 25 %, mas preferentemente al menos
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del 35 %, muy preferentemente al menos del 45 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez, tras un penodo de tratamiento.
En una realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) (de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, preferentemente del 10 al 20 %, mas preferentemente del 14 al 18 %) es al menos del 30 %, preferentemente al menos del 40 %, mas preferentemente al menos del 50 %, muy preferentemente al menos del 60 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) (de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20 %, preferentemente del 20 al 30 %, mas preferentemente del 25 al 29 %) es al menos del 25 %, preferentemente al menos del 35 %, mas preferentemente al menos del 45 %, muy preferentemente al menos del 55 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular, en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente el posinfarto de miocardio, es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente de al menos el 70 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas, es al menos del 15%, preferentemente al menos del 25 %, mas preferentemente al menos del 35 %, muy preferentemente al menos del 45 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento. Preferentemente, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 es al menos del 25 %, preferentemente al menos del 35 %, mas preferentemente al menos del 45 %, muy preferentemente al menos del 55 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento. Preferentemente, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente al menos del 70 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y un combinacion de los mismos, es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
En una realizacion de la presente divulgacion, el sujeto se trata durante un penodo de tratamiento de al menos 1 semana, preferentemente de al menos 2 semanas, mas preferentemente de al menos 1 mes, aun mas preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 9 meses, muy preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 meses, de forma particular preferentemente aproximadamente de 1 mes.
En una realizacion adicional de la divulgacion, el sujeto se trata durante al menos un ciclo de intervencion, en el que un ciclo de intervencion comprende un penodo de tratamiento de 1 a nueve meses, preferentemente de 1 a 3 meses de tratamiento, mas preferentemente de 1 mes de tratamiento, y un penodo de descanso de 1 a 12 meses de interrupcion del tratamiento, preferentemente de 1 a 6 meses de interrupcion del tratamiento, mas preferentemente aproximadamente 6 meses de interrupcion del tratamiento.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la DMF se sigue aumentando en al menos el 10 %, preferentemente al menos el 15 %, mas preferentemente al menos el 20 %, muy preferentemente al menos el 25 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 la DMF se sigue aumentando en al menos el 30 %, preferentemente al menos el 45 %, mas preferentemente al menos el 54 %, muy preferentemente al menos el 57 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento. En otra realizacion mas preferente, en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 la DMF se sigue aumentando en al
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menos el 60 %, preferentemente al menos el 80 %, mas preferentemente al menos el 92 %, muy preferentemente al menos el 100 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la VOP se sigue disminuyendo en al menos el 1 %, preferentemente al menos el 1,5 %, mas preferentemente al menos el 2 %, muy preferentemente al menos el 2,1 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
En una realizacion mas preferente, en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 la VOP se sigue disminuyendo en al menos el 2,4%, preferentemente al menos el 3,6%, mas preferentemente al menos el 4,8%, muy preferentemente al menos el 6,3 % tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento. En una realizacion mas preferente, en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 la VOP sigue se disminuyendo en al menos el 2,8 %, preferentemente al menos el 4,2 %, mas preferentemente al menos el 5,6 %, muy preferentemente al menos el 7,7 % tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
En una realizacion preferente de la divulgacion, el mdice p de rigidez se sigue disminuyendo en al menos el 0,9 %, preferentemente al menos el 1,8%, mas preferentemente al menos el 2,7%, muy preferentemente al menos el 3,4 % tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
En una realizacion mas preferente de la divulgacion, en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 el mdice p de rigidez se sigue disminuyendo en al menos el 2,2 %, preferentemente al menos el 3,3 %, mas preferentemente al menos el 4,4 %, muy preferentemente al menos el 5,5 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento. En otra realizacion mas preferente, en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 el mdice p de rigidez se sigue disminuyendo en al menos el 2,8 %, preferentemente al menos el 4,2 %, mas preferentemente al menos el 5,6 %, muy preferentemente al menos el 6,3% tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
La expresion composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion puede indicar que cada componente de la composicion se administra al sujeto por separado en una dosificacion individual, de manera simultanea, separada o secuencial, en cualquier orden. Adicionalmente, la presente divulgacion se refiere a un envase comercial que comprende la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion junto con instrucciones para el uso simultaneo, separado o secuencial.
Como alternativa, la expresion composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion puede indicar que todos o solo algunos componentes de las composiciones se administran al sujeto en la misma forma farmaceutica unitaria. La combinacion de dos o mas principios activos en la misma composicion farmaceutica proporciona la ventaja adicional de reducir la frecuencia de administracion de la dosificacion, aumentando de este modo la seguridad de la terapia y la comodidad para el paciente.
La composicion farmaceutica de la presente divulgacion puede comprender adicionalmente uno o mas de otros principios activos no pertenecientes a la clase de los inhibidores del SRAA o de la HMG-CoA reductasa. Por ejemplo, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion puede comprender al menos un agente antiinflamatorio y al menos un antioxidante.
Por lo tanto, es una realizacion preferente de la presente divulgacion que la composicion farmaceutica comprenda un principio activo adicional, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un antioxidante y combinaciones de los mismos.
El termino agente antiinflamatorio, como se utiliza en la presente divulgacion, puede incluir, pero sin limitacion, los agentes antiinflamatorios no esteroides tradicionales (AINE) tales como, por ejemplo, el acido acetilsalidlico, el diclofenaco, la indometacina, el sulindaco, el ketoprofeno, el flurbiprofeno, el ibuprofeno, el naproxeno, el piroxicam, el tenoxicam, la tolmentina, el ketoloraco, la oxaprozina, el acido mefenamico, el fenoprofeno, la nabumetona, el paracetamol y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; los inhibidores de la COX-2 tal como, por ejemplo, la nimesulida, la flosulida, el celecoxib, el rofecoxib, el parecoxib sodico, el valdecoxib, el etoricoxib, el etodolaco, el meloxicam y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; los glucocorticoesteroides tales como, por ejemplo, la hidrocortisona, la cortisona, la prednisona, la prednisolona, la metilprednisolona, la meprednisona, la triamcinolona, la parametasona, la fluprednisolona, la betametasona, la dexametasona, la fludrocortisona, la desoxicorticosterona, el sirolimus y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; el resveratrol y cualquier analogo de estos agentes. Preferentemente, el agente antiinflamatorio puede seleccionarse del grupo que consiste en, pero sin limitacion, acido acetilsalidlico, ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, betametasona, dexametasona, resveratrol y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y/o analogos, mas preferentemente acido acetilsalidlico, ibuprofeno, celecoxib, hidrocortisona, dexametasona, resveratrol y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y/o analogos de estos agentes, y aun mas preferentemente acido acetilsalidlico y resveratrol, y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y/o cualquiera de los analogos de los mismos.
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De acuerdo con una realizacion de la presente divulgacion, el agente antiinflamatorio esta presente en la composicion farmaceutica en la cantidad eficaz para reducir la inflamacion.
El termino antioxidante como se utiliza en la presente divulgacion puede incluir, pero sin limitacion, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, acido malico, palmitato de ascorbilo, ascorbato sodico, metabisulfito sodico, galato de propilo, betacaroteno, acido ascorbico, ascorbilfosfato sodico, ascorbilfosfato de magnesio, acido ascorbico 2-glucosido, estearato de ascorbilo, acido a-lipoico, glutation, coenzima Q10, tocoferol, acetato de tocoferol, retinol, palmitato de retinol, genistema, quercetina, epigalocatequina, galato de epigalocatequina, galato de galocatequina, silibinina, diosmetina, kaempferol , epicatequina, galangina, acido indolico, acido Y-linolenico, acido linoleico, acido clorogenico, tocotrienol, astaxantina y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y/o cualquiera de los analogos de los mismos. Preferentemente, el antioxidante puede seleccionarse del grupo que consiste en, pero sin limitacion, acido ascorbico, ascorbilfosfato sodico, coenzima Q10, ascorbilfosfato de magnesio, acido ascorbico 2-glucosido, butilhidroxianisol, acido clorogenico, galato de epigalocatequina, acido indolico, acido a-lipoico y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y/o cualquiera de los analogos de los mismos, mas preferentemente acido ascorbico, ascorbilfosfato sodico, coenzima Q10, ascorbilfosfato de magnesio, acido ascorbico 2-glucosido, butilhidroxianisol y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y/o cualquiera de los analogos de los mismos, y aun mas preferentemente coenzima Q10 y cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma y/o cualquiera de los analogos de las misma.
De acuerdo con una realizacion de la presente divulgacion, el antioxidante esta presente en la composicion farmaceutica en una cantidad eficaz para inhibir la oxidacion.
En una realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio y un antioxidante, el cual no es la vitamina C o la vitamina E.
En otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio, pero no un antioxidante. En aun otra realizacion preferente de la divulgacion, la composicion farmaceutica de la presente divulgacion comprende adicionalmente un antioxidante y un agente antiinflamatorio, el cual no es acido acetilsalicilico.
En aun otra realizacion preferente, la composicion farmaceutica de la presente divulgacion comprende
adicionalmente un antioxidante, pero no un agente antiinflamatorio.
En aun otra realizacion preferente, la composicion farmaceutica de la presente divulgacion comprende
adicionalmente un agente antiinflamatorio y/o un antioxidante, en el que el agente antiinflamatorio es el resveratrol y el antioxidante es la coenzima Q10 o cualquier analogo de la misma.
En una realizacion adicional de la presente divulgacion, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La expresion 'farmaceuticamente aceptable' como se emplea en el presente documento se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmaceuticas que son, aplicando un criterio medico prudente, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del ser humano o, segun sea el caso, de un animal, sin una toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion en relacion con una proporcion beneficio/riesgo razonable. La expresion 'excipiente farmaceuticamente aceptable' significa un componente de un producto farmaceutico que no es un principio activo. Los excipientes farmaceuticamente aceptables de la presente divulgacion incluyen, pero sin limitacion, los diluyentes, los disgregantes, los aglutinantes, los lubricantes, los antioxidantes, los tensioactivos, los modificadores del pH, los antiadherentes, los pigmentos, los colorantes y similares, y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion se puede administrar al sujeto por cualquier via de administracion conocida tal como, por ejemplo, la oral (boca), la topica (piel), la parenteral (piel o mucosas), transmucosal (nasal, bucal/sublingual, vaginal, ocular o rectal), o la inhalacion. La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion puede ser de utilidad en aplicaciones de liberacion absorcion inmediata, retardada, modificada, sostenida, prolongada, pulsatil, continua o controlada. La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion puede prepararse mediante cualquier proceso conocido a partir del estado de la tecnica.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion adecuada para la administracion oral puede tomar la forma de, pero sin limitacion, una solucion, suspension, emulsion, comprimido, pfldora, gel, jarabe, elixir, capsula, polvo, cristal lfquido o solido, y similares.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion adecuada para la administracion por via topica puede tomar la forma de, pero sin limitacion, una crema, gel, linimento o balsamo, locion, pomada, gotas oticas, colirio, parches cutaneos y similares.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion adecuada para la administracion parenteral puede hacer referencia a modos de administracion que incluyen, pero sin limitacion, la infusion y la inyeccion
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intradermica, intraosea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion adecuada para la inhalacion puede tomar la forma de, pero sin limitacion, un aerosol, inhalador, nebulizador, vaporizador y similares.
La composicion de combinacion farmaceutica, de acuerdo con la presente divulgacion, puede estar en la forma de supositorios, tales como, por ejemplo, supositorios rectales o vaginales.
En una realizacion preferente de la presente divulgacion, la composicion farmaceutica esta en la forma de una presentacion farmaceutica oral, preferentemente una presentacion farmaceutica oral solida.
En un aspecto, la presente divulgacion tambien se dirige a un metodo para el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, que previene, reduce o invierte el envejecimiento arterial, y/o disminuye el agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto enfermo, que comprende administrar a dicho sujeto una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion.
En otro aspecto, la presente divulgacion tambien se dirige a un metodo para el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, que previene, reduce o invierte el envejecimiento arterial, y/o disminuye el agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular, que comprende administrar a dicho sujeto una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion.
En aun otro aspecto, la presente divulgacion tambien se dirige a un metodo para el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, que previene, reduce o invierte el envejecimiento arterial, y/o disminuye el agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, que comprende administrar a dicho sujeto una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente divulgacion.
En un aspecto, la presente divulgacion tambien se dirige al uso de una composicion farmaceutica, de acuerdo con la presente divulgacion, para la fabricacion de un medicamento para el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, que previene, reduce o invierte el envejecimiento arterial, y/o disminuye el agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto enfermo.
En otro aspecto, la presente divulgacion tambien se dirige al uso de una composicion farmaceutica, de acuerdo con la presente divulgacion, para la fabricacion de un medicamento para el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, que previene, reduce o invierte el envejecimiento arterial, y/o disminuye el agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular.
En aun otro aspecto, la presente divulgacion tambien se dirige al uso de una composicion farmaceutica, de acuerdo con la presente divulgacion, para la fabricacion de un medicamento para el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, que previene, reduce o invierte el envejecimiento arterial, y/o disminuye el agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
Al administrar la composicion farmaceutica, de acuerdo con la presente invencion, se observan las mejoras significativas e imprevistas de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial y, por consiguiente, la reduccion y la inversion de la edad arterial, y la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares. La mejora es particularmente sorprendente en vista de la ensenanza de las solicitudes de patente en tramite junto con la presente, que divulgan el uso de una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica en sujetos aparentemente sanos, que no han manifestado trastornos cardiovasculares y que no tienen trastornos que tienen una influencia importante en la capacidad funcional de distintos organos/tejidos o en todo el cuerpo.
Ademas, se puede determinar la estimacion de la edad arterial "biologica" utilizando el nomograma relacionado con la edad, obtenido con una muestra amplia de sujetos aparentemente sanos. Resulta sorprendente que los inventores de la presente solicitud descubrieran la significativa e inesperada disminucion de la edad arterial "biologica".
Las ventajas mencionadas anteriormente de la presente invencion se determinaron en estudios con ocultacion doble, en los que se asignaron al tratamiento (10 mg de fluvastatina sodica/20 mg de valsartan diarios, 1 mes - 30 dfas) pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2, hipertension arterial, hipercolesterolemia, posinfarto de miocardio y participates con tabaquismo y obesidad como factor de riesgo para el desarrollo de trastornos cardiovasculares. Se analizaron las principales caractensticas funcionales y morfologicas de la pared arterial midiendo la dilatacion mediada por flujo (DMF) de la arteria humeral, la velocidad de la onda de pulso (VOP) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida una vez de forma inicial y tras 30 dfas. Todos los parametros de la funcion
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arterial mejoraron significativamente tras 30 dfas de tratamiento. Dichas caractensticas arteriales beneficiosas no estuvieron acompanadas de ningun cambio en los Ifpidos o la tension arterial. Ademas, la edad arterial calculada mediante el nomograma relacionado con la edad disminuyo sustancialmente.
Para concluir, resulta sorprendente que los inventores de la presente solicitud descubrieran que las caractensticas funcionales y morfologicas de la pared arterial que pueden medirse con metodos convencionales y de uso generalizado, puedan mejorarse sustancialmente administrando la composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion. Las caractensticas arteriales beneficiosas conseguidas no estuvieron
acompanadas de la accion principal de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, de la reduccion de los lfpidos y la tension arterial. De forma inesperada, la mejora de las caractensticas relacionadas con la edad en los sujetos observados se logro ya tras un tratamiento de corto plazo (por ejemplo, al menos un mes) y otra vez, de forma inesperada, persistio a un nivel sustancial alrededor de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 meses o de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 meses tras la interrupcion del tratamiento. La composicion farmaceutica, de acuerdo con la presente invencion, revela varios efectos sinergicos, en comparacion con las dos clases de farmacos solos. El perfil de eficacia exclusivo de dicha composicion permite un tratamiento dclico, que consiste en un penodo de tratamiento de corta duracion seguido de un penodo de descanso prolongado, durante el cual siguen presentes las
caractensticas arteriales beneficiosas.
La presente divulgacion comprende adicionalmente las siguientes realizaciones preferentes:
1. Una composicion de combinacion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina-
angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en inhibidor de la renina, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y antagonista de los receptores de la angiotensina II, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la mejora de las propiedades funcionales y
morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al
menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
2. Una composicion de combinacion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en inhibidor de la renina, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y antagonista de los receptores de la angiotensina II, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la reduccion y la inversion de la edad arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
3. Una composicion de combinacion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor del sistema renina- angiotensina-aldosterona seleccionado del grupo que consiste en inhibidor de la renina, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y antagonista de los receptores de la angiotensina II, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, en una dosis diaria subterapeutica, y al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
4. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con los puntos 1 a 3, en los que la dosis diaria subterapeutica esta entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 %, de la dosis diaria terapeutica recomendada.
5. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 4, en los que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en:
a) trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la arteriopatfa periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, la isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos o
b) trastorno que tiene una alta tasa de aparicion de un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
c) estilo de vida riesgoso que tiene una alta tasa de aparicion cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitacion, el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
6. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 5, en los que el
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inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, seleccionado del grupo que consiste en azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o ester farmaceuticamente aceptables de los mismos, preferentemente azilsartan, losartan, telmisartan, olmesartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o ester farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas preferentemente losartan, telmisartan, azilsartan, candesartan y valsartan, y cualquiera de las sales o ester farmaceuticamente aceptables de los mismos, y aun mas preferentemente valsartan y telmisartan, y cualquiera de las sales o ester farmaceuticamente aceptables de los mismos.
7. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con el punto 6, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II es el valsartan o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables.
8. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 7, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en la mevastatina, la pitavastatina, la lovastatina, la simvastatina, la pravastatina, fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o ester farmaceuticamente aceptables de las mismas, preferentemente la simvastatina, la fluvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o ester farmaceuticamente aceptables de las mismas, mas preferentemente la fluvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina, y cualquiera de las sales o ester farmaceuticamente aceptables de las mismas, y aun mas preferentemente la fluvastatina y la atorvastatina, y cualquiera de las sales o ester farmaceuticamente aceptables de las mismas.
9. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo el punto 8, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es la fluvastatina sodica.
10. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 9, en los que un ciclo de intervencion consiste en un penodo de tratamiento con una duracion de entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, preferentemente de entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, y un penodo de descanso con una duracion de 12 meses, preferentemente de entre 1 y 12 meses o de entre 1 y 6 meses, o de entre 1 y 3 meses.
11. La composicion de combinacion farmaceutica que comprende valsartan o cualquiera de las sales
farmaceuticamente aceptables del mismo, en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, para su uso en la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
12. La composicion de combinacion farmaceutica que comprende valsartan o cualquiera de las sales
farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, para su uso en la reduccion y la inversion de la edad arterial en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
13. La composicion de combinacion farmaceutica que comprende valsartan o cualquiera de las sales
farmaceuticamente aceptables del mismo en una dosis diaria de entre 1 y 40 mg, y fluvastatina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma en una dosis diaria de entre 1 y 10 mg, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular o que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
14. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 13, que comprende adicionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Aun mas, la presente divulgacion comprende los siguientes puntos:
1. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos enfermos.
2. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos enfermos.
3. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos enfermos.
4. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
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5. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
6. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular.
7. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
8. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
9. Una composicion farmaceutica que comprende,
al menos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica y, al menos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos que tienen al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
10. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en la que los sujetos enfermos tienen un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos) de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, preferentemente de mas del 12 %, mas preferentemente de mas del 15 %, muy preferentemente de mas del 20 %.
11. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquier de los puntos 4 a 6, en la que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en la cardiopatfa isquemica, la arteriopatfa carotfdea e intracerebral, la arteriopatfa periferica, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
12. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 4 a 6, en la que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en el infarto de miocardio, el ictus, la demencia, las isquemia cntica de las extremidades, el aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el infarto de miocardio, el ictus, la demencia vascular y cualquiera de las combinaciones de los mismos, y mas preferentemente el posinfarto de miocardio.
13. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 7 a 9, en la que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension, el trastorno inflamatorio cronico, la psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipercolesterolemia, la hipertension y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente la diabetes, el smdrome metabolico, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, y aun mas preferentemente la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial o la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de los mismos, muy preferentemente la diabetes mellitus de tipo 1 o la diabetes mellitus de tipo 2.
14. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 7 a 9, en la que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un estilo de vida riesgoso seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, preferentemente el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, el estres continuo y cualquiera de las combinaciones de los mismos, mas preferentemente el tabaquismo, la obesidad y cualquiera de las combinaciones de los mismos, muy preferentemente el tabaquismo o la obesidad.
15. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 14, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona se selecciona del grupo que consiste en el inhibidor de la renina, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, el antagonista de los receptores de la angiotensina II y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
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16. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 15, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es un antagonista de los receptores de la angiotensina II.
17. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 16, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan, telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
18. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 17, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en azilsartan, losartan, olmesartan, irbesartan, candesartan, valsartan, telmisartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos.
19. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 18, en la que el antagonista
de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en candesartan, valsartan,
telmisartan, irbesartan, olmesartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos.
20. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 19, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos.
21. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 20, en la que el antagonista
de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en valsartan, telmisartan, y
cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos.
22. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 21, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II es el valsartan o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preferentemente valsartan.
23. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 21, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II es el telmisartan o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
24. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 21, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en mevastatina, pitavastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos.
25. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 24, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos.
26. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 25, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos.
27. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 26, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
28. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 27, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es la fluvastatina o cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma, preferentemente fluvastatina sodica.
29. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 27, en la que el inhibidor de la reductasa es la atorvastatina o cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma, preferentemente atorvastatina calcica.
30. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 29, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es un antagonista de los receptores de la angiotensina II seleccionado del grupo que consiste en valsartan, telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en fluvastatina y atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas.
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31. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 30, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de desde 20:1 hasta 1:20, preferentemente con una proporcion de pesos de desde 10:1 hasta 1:10, mas preferentemente con una proporcion de pesos de desde 5:1 hasta 1:5.
32. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 31, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es fluvastatina o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de la misma.
33. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 32, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es fluvastatina sodica.
34. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 33, en la que el valsartan y la
fluvastatina sodica estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de desde 9:1 hasta 1:9,
preferentemente con una proporcion de pesos de desde 5:1 hasta 1:1, mas preferentemente con una proporcion
de pesos de desde 3:1 hasta 1:1, aun mas preferentemente con una proporcion de pesos de desde 2,5:1 hasta 1,6:1, muy preferentemente con una proporcion de pesos de 2:1.
35. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 33, en la que el valsartan y la
fluvastatina sodica estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de desde 9:1 hasta 1:9,
preferentemente de con una proporcion de pesos de desde 1:1 hasta 1:5, mas preferentemente con una
proporcion de pesos de desde 1:1 hasta 1:3, aun mas preferentemente con una proporcion de pesos de desde 1:1,6 hasta 1:2,5, muy preferentemente con una proporcion de pesos de 1:2.
36. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 31, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de la misma.
37. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 31, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de la misma.
38. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 31 o 36 a 37, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina calcica.
39. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 31, 36 a 38, en la que el valsartan y la atorvastatina calcica estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de desde 9:1 hasta 1:9, preferentemente una proporcion de pesos de desde 5:1 hasta 1:1, mas preferentemente una proporcion de pesos de desde 3,5:1 hasta 1,5:1, aun mas preferentemente una proporcion de pesos de desde 3:1 hasta 2:1, muy preferentemente una proporcion de pesos de 2,5:1.
40. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 31, 36 a 38, en la que el valsartan y la atorvastatina calcica estan presentes en la composicion con una proporcion de pesos de desde 20:1 hasta 1:1, preferentemente con una proporcion de pesos de desde 12:1 hasta 5:1, mas preferentemente con una proporcion de pesos de desde 10:1 hasta 6:1, aun mas preferentemente con una proporcion de pesos de desde 9:1 hasta 7:1, muy preferentemente con una proporcion de pesos de 8:1.
41. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 40, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia sustancialmente los niveles de colesterol.
42. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 41, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia sustancialmente la tension arterial sistolica.
43. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 42, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia sustancialmente la tension arterial diastolica.
44. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 43, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL de un sujeto en mas del 15 %, preferentemente mas del 10 %, mas preferentemente mas del 8 %.
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45. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 44, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL de un sujeto en mas del 15%, preferentemente mas del 10%, mas preferentemente mas del 8% cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
46. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 45, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no reduce el nivel de colesterol de las HDL de un sujeto en mas del 15 %, preferentemente mas del 12% y mas preferentemente mas del 10%.
47. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 46, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no reduce el nivel de colesterol de las HDL de un sujeto en mas del 15 %, preferentemente mas del 12 % y mas preferentemente mas del 10 % cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
48. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 47, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial sistolica de un sujeto en mas del 10%, preferentemente mas del 8%, mas preferentemente mas del 6%, muy preferentemente mas del 4 %.
49. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 48, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial sistolica de un sujeto en mas del 10%, preferentemente mas del 8%, mas preferentemente mas del 6%, muy preferentemente mas del 4 %, cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
50. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 49, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial diastolica de un sujeto en mas del 10%, preferentemente mas del 8%, mas preferentemente mas del 6%, muy preferentemente mas del 5 %.
51. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 50, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial diastolica de un sujeto en mas del 10%, preferentemente mas del 8%, mas preferentemente mas del 6%, muy preferentemente mas del 5 %, cuando se administra durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
52. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 51, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian el nivel de colesterol de las LDL en mas del 15%, preferentemente mas del 10 %, mas preferentemente mas del 8 %.
53. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 52, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian el nivel de colesterol de las LDL en mas del 15%, preferentemente mas del 10 %, mas preferentemente mas del 8 %, cuando se administran durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
54. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 53, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no reducen el nivel de colesterol de las HDL en mas del 15%, preferentemente mas del 12 %, mas preferentemente mas del 10 %.
55. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 54, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no reducen el nivel de colesterol de las HDL en mas del 15%, preferentemente mas del 12 %, mas preferentemente mas del 10 %, cuando se administran durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
56. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 55, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian la tension arterial sistolica de un sujeto en mas del 10 %, preferentemente mas del 8 %, mas preferentemente mas del 6 %, muy preferentemente mas del 4 %.
57. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 56, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian la tension arterial sistolica de un sujeto en mas del 10 %,
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preferentemente mas del 8 %, mas preferentemente mas del 6 %, muy preferentemente mas del 4 %, cuando se administran durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
58. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 57, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian la tension arterial diastolica de un sujeto en mas del 10 %, preferentemente mas del 8 %, mas preferentemente mas del 6 %, muy preferentemente mas del 5 %.
59. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 58, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa juntas no cambian la tension arterial diastolica de un sujeto en mas del 10 %, preferentemente mas del 8 %, mas preferentemente mas del 6 %, muy preferentemente mas del 5 %, cuando se administran durante al menos 10 dfas, preferentemente al menos 14 dfas, mas preferentemente al menos 1 mes.
60. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 59, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona esta entre el 1 y el 50 %, preferentemente entre el 1 y el 25 %, de la dosis diaria terapeutica recomendada.
61. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 60, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la renina-angiotensina-aldosterona esta entre 1 y 75 mg, entre 1 y 60 mg, entre 1 y 50 mg, entre 1 y 45 mg, entre 1 y 40 mg y/o entre 1 y 25 mg.
62. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 61, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables del mismo, y la dosis diaria subterapeutica esta entre 1 y 75 mg, preferentemente entre 1 y 60 mg, mas preferentemente entre 1 y 50 mg, aun mas preferentemente entre 1 y 40 mg, muy preferentemente entre 10 y 30 mg, de forma particular preferentemente 20 mg.
63. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 62, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o uno cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables del mismo, y la dosis subterapeutica del mismo esta entre 1 y 40 mg, preferentemente entre 1 y 30 mg, muy preferentemente en 20 mg.
64. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 63, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa esta entre 1 y 40 mg, preferentemente entre 1 y 30 mg, mas preferentemente entre 1 y 25 mg, aun mas preferentemente entre 1 y 20 mg, muy preferentemente entre 1 y 15 mg, particularmente preferente entre 1 y 12 mg.
65. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 64, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es fluvastatina o cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de la misma, y la dosis subterapeutica esta entre 1 y 20 mg, preferentemente entre 1 y 10 mg, muy preferentemente 10 mg.
66. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 64, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina o cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de la misma, y la dosis subterapeutica de la misma esta entre 1 y 10 mg, preferentemente entre 1 y 5 mg, muy preferentemente 5 mg.
67. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 66, en la que los sujetos son sujetos humanos.
68. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 67, en la que el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial, la prevencion, la reduccion y la inversion del envejecimiento arterial y/o
la reduccion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares
se consiguen tras un penodo de tratamiento durante al menos 1 semana, preferentemente durante al menos 10 dfas, preferentemente durante al menos 2 semanas, mas preferentemente durante al menos 1 mes.
69. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 68, en la que la dilatacion mediada por flujo (DMF) de la arteria humeral, tras un penodo de tratamiento preferentemente de 1 mes, aumenta en comparacion con el inicio del tratamiento.
70. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 69, en la que la velocidad de la onda de pulso (VOP), tras un penodo de tratamiento, preferentemente tras 1 mes de tratamiento, disminuye en comparacion con el inicio del tratamiento.
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71. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 70, en la que el mdice p de rigidez de la arteria carotida, tras un penodo de tratamiento, preferentemente tras 1 mes de tratamiento, disminuye en comparacion con el inicio del tratamiento.
72. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 71, en la que la velocidad de la onda de pulso (VOP) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida, tras 1 mes de tratamiento, disminuyen en comparacion con el inicio del tratamiento.
73. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 72, en la que la DMF aumenta en al menos el 20%, preferentemente al menos el 35%, mas preferentemente al menos el 50%, muy preferentemente al menos el 60%, despues de un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
74. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 73, en la que la DMF
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10%, preferentemente desde el 10 al 20%, mas preferentemente del 14 al 18%,
aumenta en al menos el 60%, preferentemente al menos el 100%, mas preferentemente al menos el 120%, mas preferentemente al menos el 135%, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
75. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 73, en la que la DMF
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20%, preferentemente desde el 20 hasta el 30%, mas preferentemente desde el 25 hasta el 29%,
aumenta en al menos el 60%, preferentemente al menos el 90%, mas preferentemente al menos el 110%, muy preferentemente al menos el 120% tras un periodo de tratamiento, preferentemente un 1 mes de tratamiento.
76. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 73, en la que la DMF en un sujeto que tiene al menos una trastorno cardiovascular,
en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente posinfarto de miocardio,
aumenta en al menos el 30%, preferentemente al menos el 45%, mas preferentemente al menos el 60%, muy preferentemente al menos el 65% tras de un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
77. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 73, en la que la DMF en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un trastorno seleccionado preferentemente del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas,
aumenta en al menos el 20%, preferentemente al menos el 35%, mas preferentemente al menos el 50%, muy preferentemente al menos el 60% tras de un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
78. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 77, en la que la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 aumenta en al menos el 40%, preferentemente al menos el 60%, mas preferentemente al menos el 70%, muy preferentemente al menos el 75%, tras de un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
79. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 77, en la que la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 aumenta en al menos el 40%, preferentemente al menos el 55%, mas preferentemente al menos el 65%, muy preferentemente al menos el 70% tras en un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
80. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 73, en la que la DMF en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos,
aumenta en al menos el 100%, preferentemente al menos el 120%, mas preferentemente al menos el 140%, muy preferentemente al menos el 150% tras un periodo de tratamiento, preferentemente un 1 mes de tratamiento.
81. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 80, en la que la VOP disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 4 %, muy preferentemente al menos el 4,5 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
82. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 81, en la que la VOP
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10%, preferentemente desde el 10 hasta el 20%, mas preferentemente desde el 14 hasta el 18 %,
disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 4 %, muy
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preferentemente al menos el 4,2 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
83. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 81, en la que la VOP
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20 %, preferentemente desde el 20 hasta el 30 %, mas preferentemente desde el 25 hasta el 29 %,
disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 3,5 %, muy preferentemente al menos el 4 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
84. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 81, en la que la VOP en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular,
en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente posinfarto de miocardio, disminuye en al menos el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 7 % tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
85. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 81, en la que la VOP en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en la que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas, disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 4 %, muy preferentemente al menos el 4,2 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
86. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 81, o 85, en la que la VOP en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 disminuye en al menos el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy lo mas preferentemente al menos el 7 % tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
87. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 81, o 85, en la que la VOP en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 disminuye en al menos el 4 %, preferentemente al menos el 6 %, mas preferentemente al menos el 8 %, muy preferentemente al menos el 8,2 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
88. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 81, en la que la VOP en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos,
disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 4 %, mas preferentemente al menos el 5 %, muy preferentemente al menos el 6 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
89. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 88, en la que el mdice p de rigidez disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 4 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 7,2 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
90. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 89, en la que el mdice p de rigidez
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, preferentemente del 10 al 20 %, mas preferentemente del 14 al 18 %, disminuye en al menos el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 6,5 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
91. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 89, en la que el mdice p de rigidez
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20 %, preferentemente desde el 20 hasta el 30 %, mas preferentemente desde el 25 hasta el 29 %,
disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 3 %, mas preferentemente al menos el 3,5 %, muy preferentemente al menos el 4 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
92. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 89, en la que el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular,
en el que el trastorno cardiovasculares es preferentemente posinfarto de miocardio,
disminuye en al menos el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 6,5 % tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
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93. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 89, en la que el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial o la hipercolesterolemia, disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 4 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 7 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
94. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 89, o 93, en la que el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 disminuye en al menos el 4 %, preferentemente al menos el 6 %, mas preferentemente al menos el 8 %, muy preferentemente al menos el 10 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
95. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 89, o 93, en la que el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 disminuye en al menos el 3 %, preferentemente al menos el 5 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 7 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
96. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 89, en la que el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad o una combinacion de los mismos,
disminuye en al menos el 2 %, preferentemente al menos el 4 %, mas preferentemente al menos el 6 %, muy preferentemente al menos el 8 %, tras un periodo de tratamiento, preferentemente 1 mes de tratamiento.
97. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 96, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base del aumento de la DMF tras un periodo de tratamiento.
98. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 97, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10%, preferentemente desde el 10 hasta el 20%, mas preferentemente desde el 14 hasta el 18 %,
es al menos del 45 %, preferentemente al menos del 55 %, mas preferentemente al menos del 65 %, muy preferentemente al menos del 75 %, a base del aumento de la DMF tras un periodo de tratamiento.
99. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 97, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20 %, preferentemente desde el 20 hasta el 30 %, mas preferentemente desde el 25 hasta el 29 %,
es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente al menos del 70 %, a base del aumento de la DMF tras un periodo de tratamiento.
100. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 97, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene al menos una trastorno cardiovascular,
en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente posinfarto de miocardio,
es al menos del 50 %, preferentemente al menos del 60 %, mas preferentemente al menos del 70 %, muy preferentemente al menos del 80 %, a base del aumento de la DMF tras un periodo de tratamiento.
101. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 97, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas,
es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base del aumento de la DMF tras un periodo de tratamiento.
102. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 97, o 101, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 es al menos del 30 %, preferentemente al menos del
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103. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 97, o 101, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 es al menos del 50 %, preferentemente al menos del 60 %, mas preferentemente al menos del 70 %, muy preferentemente al menos del 80 %, a base del aumento de la DMF tras un periodo de tratamiento.
104. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 97, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la DMF en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos,
es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base del aumento de la DMF tras un periodo de tratamiento.
105. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 104, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base de la disminucion de la VOP tras un periodo de tratamiento.
106. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 105, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, preferentemente del 10 al 20 %, mas preferentemente del 14 al 18 %, es al menos del 35 %, preferentemente al menos del 45 %, mas preferentemente al menos del 55 %, muy preferentemente al menos del 65 %, a base de la disminucion de la VOP tras un penodo de tratamiento.
107. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 105, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP
en un sujeto que tiene un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20 %, preferentemente desde el 20 hasta el 30 %, mas preferentemente desde el 25 hasta el 29 %,
es al menos del 30 %, preferentemente al menos del 40 %, mas preferentemente al menos del 50 %, muy preferentemente al menos del 60 %, a base de la disminucion de la VOP tras un penodo de tratamiento.
108. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 105, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular,
en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente posinfarto de miocardio,
es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente al menos del 70 %, a base de la disminucion de la VOP tras un periodo de tratamiento.
109. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 105, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas,
es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base de la disminucion de la VOP tras un penodo de tratamiento.
110. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 105, o 108, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 es al menos del 30 %, preferentemente al menos del 40 %, mas preferentemente al menos del 50 %, muy preferentemente al menos del 60 %, a base de la disminucion de la VOP tras un penodo de tratamiento.
111. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 105, o 108, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente al menos el 70 %, a base de la disminucion de la VOP tras un penodo de tratamiento.
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112. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 105, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual de la VOP en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos,
es al menos del 25 %, preferentemente al menos del 35%, mas preferentemente al menos del 45 %, muy preferentemente al menos del 55 %, a base de la disminucion de la VOP tras un penodo de tratamiento.
113. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 112, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez es al menos del 15 %, preferentemente al menos del 25 %, mas preferentemente al menos del 35 %, muy preferentemente al menos del 45 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
114. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 113, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez
en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, preferentemente desde el 10 hasta el 20 %, mas preferentemente desde el 14 hasta el 18 %,
es al menos del 30 %, preferentemente al menos del 40 %, mas preferentemente al menos del 50 %, muy preferentemente al menos del 60 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
115. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 113, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez
en un sujeto que tiene riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 20 %, preferentemente desde el 20 hasta el 30 %, mas preferentemente desde el 25 hasta el 29 %,
es al menos del 25 %, preferentemente al menos del 35 %, mas preferentemente al menos del 45 %, muy preferentemente al menos del 55 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
116. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 113, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular,
en el que el trastorno cardiovascular es preferentemente posinfarto de miocardio,
es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 %, muy preferentemente al menos del 70 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
117. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 113, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un trastorno preferentemente seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertension arterial, la hipercolesterolemia y cualquiera de las combinaciones de las mismas,
es al menos del 15%, preferentemente al menos del 25%, mas preferentemente al menos del 35%, muy preferentemente al menos del 45 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
118. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 113, o 116, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 es al menos del 25 %, preferentemente al menos del 35 %, mas preferentemente al menos del 45 %, muy preferentemente al menos del 55 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
119. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 113, o 116, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 es al menos del 40 %, preferentemente al menos del 50 %, mas preferentemente al menos del 60 % muy preferentemente al menos del 70 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
120. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 113, en la que tras la interrupcion del tratamiento durante al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, la mejora residual
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del mdice p de rigidez en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular,
en el que el factor de riesgo es un estilo de vida riesgoso preferentemente seleccionado del grupo que consiste
en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de ambos,
es al menos del 20 %, preferentemente al menos del 30 %, mas preferentemente al menos del 40 %, muy preferentemente al menos del 50 %, a base de la disminucion del mdice p de rigidez tras un penodo de tratamiento.
121. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 120, en los que se trata al sujeto durante un penodo de tratamiento de al menos una semana, preferentemente de al menos dos semanas, mas preferentemente de al menos un mes, aun mas preferentemente desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente 9 meses, muy preferentemente desde aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 3 meses, en particular preferentemente aproximadamente de un mes.
122. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 121, en los que se trata al sujeto durante al menos un ciclo de intervencion, en el que un ciclo de intervencion comprende un penodo de tratamiento de 1 a 9 meses de tratamiento, preferentemente de 1 a 3 meses de tratamiento, mas preferentemente un 1 mes de tratamiento, y un penodo de descanso de 1 a 12 meses de interrupcion del tratamiento, preferentemente de 1 a 6 meses de interrupcion del tratamiento, mas preferentemente de aproximadamente 6 meses de interrupcion del tratamiento.
123. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 122, en los que la DMF aumenta aun en al menos el 10 %, preferentemente al menos el 15 %, mas preferentemente al menos el 20 %, muy preferentemente al menos el 25 %, despues de 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
124. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 123, en la que la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 aumenta aun en al menos el 30 %, preferentemente al menos el 45 %, mas preferentemente al menos el 54 % muy preferentemente al menos el 57 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
125. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 123, en la que la DMF en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 aumenta aun en al menos el 60 %, preferentemente al menos el 80%, mas preferentemente al menos el 92%, muy preferentemente al menos el 100%, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
126. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 125, en la que la VOP disminuye aun en al menos el 1 %, preferentemente al menos el 1,5 %, mas preferentemente al menos el 2 %, muy preferentemente al menos el 2,1 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
127. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 126, en la que la VOP en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 disminuye aun en al menos el 2,4 %, preferentemente al menos el 3,6 %, mas preferentemente al menos el 4,8 %, muy preferentemente al menos el 6,3 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
128. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 126, en la que la VOP en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 disminuye aun en al menos el 2,8 %, preferentemente al menos el
4.2 %, mas preferentemente al menos el 5,6 %, muy preferentemente al menos el 7,7 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
129. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 128, en la que el mdice p de rigidez disminuye aun en al menos el 0,9%, preferentemente al menos el 1,8%, mas preferentemente al menos el 2,7 %, muy preferentemente al menos el 3,4 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
130. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 129, en la que el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 1 disminuye aun en al menos el 2,2 %, preferentemente al menos el 3,3 %, mas preferentemente al menos el 4,4 %, muy preferentemente al menos el 5,5 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
131. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 129, en la que el mdice p de rigidez en un sujeto que tiene diabetes mellitus de tipo 2 disminuye aun en al menos el 2,8 %, preferentemente al menos el 4,2 %, mas preferentemente al menos el 5,6 %, muy preferentemente al menos el
6.3 %, tras 1 mes de tratamiento y tras 6 meses de interrupcion del tratamiento.
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132. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 131, que comprende un principio activo adicional preferentemente seleccionado del grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un antioxidante y combinaciones de los mismos.
133. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 132, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio y un antioxidante, el cual no es vitamina C o vitamina E.
134. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 133, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio, pero que no comprende un antioxidante.
135. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 134, que comprende adicionalmente un antioxidante y un agente antiinflamatorio, el cual no es acido acetilsalidlico.
136. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 135, que comprende adicionalmente un antioxidante, pero que no comprende un agente antiinflamatorio.
137. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 136, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio y/o un antioxidante, en la que el agente antiinflamatorio es resveratrol, y el antioxidante es coenzima Q10, o cualquier analogo de los mismos.
138. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 137, que comprende adicionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
139. La composicion farmaceutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos de 1 a 138, en la que la composicion esta en la forma de una forma farmaceutica oral, preferentemente una forma farmaceutica oral solida.
140. Un metodo para
el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales o morfologicas de la pared arterial, la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares,
en un sujeto enfermo, que comprende administrar a dicho sujeto una composicion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos 1 a 139.
141. Un metodo para
el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales o morfologicas de la pared arterial, la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares,
en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular, que comprende administrar a dicho sujeto una composicion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos 1 a 139.
142. Un metodo para
el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales o morfologicas de la pared arterial, la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares,
en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, que comprende administrar a dicho sujeto una composicion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos de 1 a 139.
143. Uso de una composicion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos 1 a 139 para la fabricacion de un medicamento para
el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales o morfologicas de la pared arterial, la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares, en un sujeto enfermo.
144. Uso de una composicion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos de 1 a 139 para la fabricacion de un medicamento para
el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales o morfologicas de la pared arterial, la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares, en un sujeto que tiene al menos un trastorno cardiovascular.
145. Uso de una composicion farmaceutica como se define en uno cualquiera de los puntos de 1 a 139 para la fabricacion de un medicamento para
el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales o morfologicas de la pared arterial, la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial, y/o
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la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares, en un sujeto que tiene al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular.
La presente invencion se ilustra con mas detalle con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 - Pacientes con una puntuacion de riesgo de Framingham moderada (mas del 10-20 %)
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron veinte individuos masculinos, de 63,9 ± 5,4 anos de edad. Un criterio de inclusion fue una puntuacion de riesgo de Framingham moderada (mas del 10-20 %), que revelaba un riesgo moderado de aparicion de trastornos cardiovasculares (infarto de miocardio, ictus) en los 10 proximos anos.
Antes del estudio no habfan tomado inhibidor de renina ni un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, ni un antagonista de los receptores de la angiotensina II, ni un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. No teman smtomas clmicos de ateroesclerosis.
El grupo tratado (n = 10) recibio una combinacion de una dosis diaria subterapeutica de 20 mg de valsartan y una dosis diaria subterapeutica de 10 mg de fluvastatina sodica durante un penodo de 1 mes (30 dfas), mientras que el grupo de control (n = 10) recibio un placebo.
Se sometio a todos los sujetos a una exploracion clmica, mediciones de la tension arterial (esfigmomanometro automatico Welch AllynSpiedel&Keller) y a una medicion de ultrasonidos de la dilatacion mediada por flujo de la arteria humeral (DMF), de la velocidad de la onda de pulso (VOP) y del mdice p de rigidez de la arteria carotida en el momento de la inclusion (dfa 0) y despues de 1 mes (dfa 30), y otra vez despues de 6 meses (tras la interrupcion del tratamiento). Se tomaron muestras de sangre en ayunas al comienzo y al final del estudio para realizar analisis de laboratorio. Los analisis de glucosa, electrolitos y colesterol en sangre se obtuvieron utilizando el sistema qmmico VITRO 5.1 FS (Ortho Clinical Diagnostics, Inc.).
b) Mediciones de ultrasonidos
Las mediciones de ultrasonidos las realizo un unico examinador utilizando un ecografo AlokaProSound Alpha 10. La funcion endotelial se midio por medio de la DMF en la arteria humeral de acuerdo con las directrices de DMF (Corretti MC et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol 2002; 39:257-65). El ecografo rastreo y registro continuamente el diametro de la arteria humeral. Despues de la medicion del diametro de la arteria humeral inicial (1 minuto), se inflo el manguito para medir la tension arterial en el antebrazo hasta 50 mmHg por encima de la presion sistolica durante 4 minutos. Despues del penodo de oclusion, se desinflo rapidamente el manguito, lo que indujo la hiperemia reactiva, y se registro el diametro de la arteria humeral durante 3 minutos. Al final de la medicion, la maquina proporciono automaticamente los valores de DMF.
Las mediciones de la VOP y del mdice p de rigidez se realizaron en la arteria carotida comun derecha. El dispositivo de ultrasonidos Aloka tambien estaba equipado con un programa informatico especial para la determinacion automatica de la VOP y del mdice p de rigidez a traves del analisis de las ondas de pulso (Carerj S et al. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; suppl: S 49).
c) Analisis estadistico
Todos los valores se expresaron como la media aritmetica ± ETM y se distribuyeron normalmente. Las diferencias entre los valores registrados al principio (dfa 0) y al final del estudio (dfa 30) se determinaron mediante el analisis de varianza (ANOVA) de una via. Cuando tuvo lugar una interaccion significativa, se realizo el ajuste de Bonferroni. Un valor P inferior a 0,05 se considero significativo. Todos los analisis estadfsticos se realizaron utilizando el programa informatico Graph Pad Prism 5.0.
d) Resultados
Las caractensticas de los individuos al principio y al final del tratamiento en ambos grupos se muestran en la Tabla1. Todos los participates teman una puntuacion de riesgo de Framingham de mas del 10 al 20%, la puntuacion de riesgo de Framingham promedio fue del 16,8 %.
___________Tabla 1: Caractensticas de los sujetos en el grupo con placebo y en el grupo de ensayo___________
Placebo (n=10)
Fluvastatina valsartan (n=10) 10 mg/ 20 mg
Dfa 0 Dfa 30
Dfa 0 Dfa 30
TA sistolica (mmHg)
138,0 ± 4,2 140,1 ± 3,9 141,2 ± 4,1 140,0 ± 5,1
TA diastolica (mmHg)
86,1 ± 4,0 84,8 ± 3,9 90,6 ± 3,9 89,2 ± 3,6
Frecuencia cardiaca (l.p.m.)
76,1 ± 3,4 75,4 ± 2,3 77,2 ± 3,0 76,6 ± 4,0
Colesterol total (mmolA)
6,4 ± 0,2 6,3 ± 0,2 6,5 ± 0,3 6,3 ± 0,2
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Placebo (n=10)
Fluvastatina valsartan (n=10) 10 mg/ 20 mg
Dfa 0 Dfa 30
Dfa 0 Dfa 30
Colesterol LDL (mmol/l)
4,0 ± 0,4 4,1 ± 0,2 4,1 ± 0,3 4,0 ± 0,4
Colesterol HDL (mmol/l)
0,9 ± 0,1 0,9 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,9 ± 0,1
Trigliceridos
2,0 ± 0,2 2,1 ± 0,2 2,1 ± 0,2 2,0 ± 0,4
(mmol/l) Plasma (mmol/l)
glucosa 5,0 ± 0,3 4,9 ± 0,2 4,9 + 0,1 4,9 + 0,2
Todos los valores se expresan como la media aritmetica ± ETM. TA: tension arterial; lipoprotema de baja densidad; HDL: lipoprotema de alta densidad.
l.p.m: latidos por minuto; LDL:
No se observaron diferencias estad^sticamente significativas en entre el grupo con placebo y el de ensayo en lo que respecta a los parametros enumerados (tension arterial sistolica y diastolica, frecuencia cardiaca, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, trigliceridos y concentracion de glucosa).
Tabla 2: Parametros funcionales y estructurales de la pared arterial antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
1,4 3,3 + 135,7 %
VOP (m/s)
6,9 6,6 -4,6 %
fndice p de rigidez (U)
9,3 8,7 -6,9%
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
64,0 58,0 -6,0
Los resultados presentados en la Tabla 2 y en la Figura 1 muestran que la DMF aumento en el 135,7 % (P<0,001; Figura 1A), la VOP disminuyo en el 4,6 % (Figura 1B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo en el 6,9 % (P<0,05; Figura 1C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se aprecio la mejora de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo experimental. Durante el estudio no se observaron cambios significativos de los parametros descritos en el grupo con placebo.
Los resultados muestran la mejora de la VOP y del mdice p de rigidez tras el tratamiento de 1 mes, que se corresponde con la disminucion de la edad arterial calculada utilizando nomogramas relacionados con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.). En general, el tratamiento de un mes con la combinacion diaria de 20 mg de valsartan y 10 mg de fluvastatina sodica dio como resultado una disminucion importante de la edad arterial.
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participates.
Tabla 3: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de un mes de tratamiento despues de 6 meses __________________________________de interrupcion de la terapia._________________________________
Despues de un penodo de descanso de 6 meses Mejora residual
MDF (%)
2,9 78,9 %
VOP (m/s)
6,8 67,0 %
fndice p de rigidez (U)
8,9 66,7 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
59,8 -4,2
Los resultados de las mediciones repetidas despues de seis meses de interrupcion de la terapia revelaron un efecto prolongado de la mejora (Tabla 3).
Ejemplo 2 - Pacientes con una puntuacion de riesgo de Framingham alta (>20 %)
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron veinte individuos, de 65,8 ± 5,4 anos de edad. Un criterio de inclusion fue una puntuacion de riesgo de Framingham alta (superior al 20 %), que revelaba un riesgo alto de aparicion de trastornos
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cardiovasculares (infarto de miocardio, ictus) en los 10 siguientes anos. La puntuacion de riesgo de Framingham promedio fue del 27,1 %.
Antes del estudio estaban tomando un inhibidor de la renina y/o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, y/o un antagonista de los receptores de la angiotensina II, y/o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, cada uno en una dosis terapeuticamente eficaz diaria. No estaban tomando valsartan y/o fluvastatina.
El grupo tratado (n = 10) recibio una combinacion de una dosis diaria subterapeutica de 20 mg de valsartan y una dosis diaria subterapeutica de 10 mg de fluvastatina sodica durante un penodo de 1 mes (30 dfas), mientras que el grupo de control (n = 10) recibio un placebo.
Se sometio a todos los sujetos a una exploracion clmica, a mediciones de la tension arterial (esfigmomanometro automatico Welch AllynSpiedel&Keller) y a una medicion por ultrasonidos de la dilatacion mediada por flujo de la arteria humeral (DMF), de la velocidad de la onda de pulso (VOP) y del mdice p de rigidez de la arteria carotida en el momento de la inclusion (dfa 0) y despues de 1 mes (dfa 30), y otra vez 6 meses despues (tras la interrupcion del tratamiento). Se tomaron muestras de sangre en ayunas al comienzo y al final del estudio para realizar analisis de laboratorio. Los analisis de glucosa, electrolitos y colesterol en sangre se obtuvieron utilizando el sistema qmmico VITRO 5.1 FS (Ortho Clinical Diagnostics, Inc.).
b) Mediciones de ultrasonidos
Las mediciones de ultrasonidos las realizo un unico examinador utilizando un ecografo AlokaProSound Alpha 10. La funcion endotelial se midio por medio de la DMF en la arteria humeral de acuerdo con las directrices de DMF (Corretti MC et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol 2002; 39:257-65). El ecografo comprobo y registro continuamente el diametro de la arteria humeral. Despues de la medicion del diametro de la arteria humeral inicial (1 minuto), se inflo el manguito para medir la tension arterial en el antebrazo hasta 50 mmHg por encima de la presion sistolica durante 4 minutos. Despues del penodo de oclusion, se desinflo rapidamente el manguito, lo que indujo la hiperemia reactiva, y se registro el diametro de la arteria humeral durante 3 minutos. Al final de la medicion, la maquina proporciono automaticamente los valores de DMF.
Las mediciones de la VOP y del mdice p de rigidez se realizaron en la arteria carotida comun derecha. El dispositivo de ultrasonidos Aloka tambien estaba equipado con un programa informatico especial para la determinacion automatica de la VOP y del mdice p de rigidez a traves del analisis de las ondas de pulso (Carerj S et al. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl: S 49).
c) Analisis estadistico
Todos los valores se expresaron como la media aritmetica ± ETM y se distribuyeron normalmente. Las diferencias entre los valores registrados al principio (dfa 0) y al final del estudio (dfa 30) se determinaron mediante el analisis de varianza (ANOVA) de una via. Cuando tuvo lugar una interaccion significativa, se efectuo el ajuste de Bonferroni. Un valor P inferior a 0,05 se considero significativo. Todos los analisis estadfsticos se realizaron utilizando el programa informatico Graph Pad Prism 5.0.
d) Resultados
Las caractensticas de los individuos al principio y al final del tratamiento en ambos grupos se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Caractensticas de los sujetos en el grupo con placebo y en el grupo de ensayo
Placebo (n =10) Fluvastatina sodica 10 mg / Valsartan 20 mg (n=10)
Dfa 0 Dfa 30 Dfa 0 Dfa 30
TA sistolica (mmHg)
145,0 ± 5,4 140,0 ± 4,5 149,1 ± 5,2 146,0 ± 4,4
TA diastolica (mmHg)
95,0 ± 3,1 92,4 ± 3,4 96,0 ± 3,5 95,1 ± 4,2
Frecuencia cardiaca (l.p.m.)
85,0 ± 4,6 85,4 ± 3,1 84,1 ± 4,5 83,1 ± 3,8
Colesterol total (mmol/l)
7,5 ± 0,4 7,4 ± 0,3 7,6 ± 0,4 7,4 ± 0,5
Colesterol LDL (mmol/l)
4,2 ± 0,5 4,3 ± 0,4 4,7 ± 0,4 4,6 ± 0,5
Colesterol HDL (mmol/l)
0,8 ± 0,2 0,8 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,2
Trigliceridos (mmol/l)
2,3 ± 0,3 2,2 ± 0,3 2,4 ± 0,3 2,3 ± 0,3
Glucosa plasmatica (mmol/l)
4,9 ± 0,1 4,9 ± 0,3 5,0 ± 0,2 4,9 ± 0,3
Todos los valores se expresan como la media aritmetica ± ETM. TA: tension arterial; l.p.m.: latidos por minuto; LDL: lipoprotema de baja densidad; HDL: lipoprotema de alta densidad.
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No se observaron diferencias estad^sticamente significativas entre el grupo con placebo y el de ensayo en lo que respecta a los parametros enumerados (tension arterial sistolica y diastolica, frecuencia cardiaca, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, trigliceridos y concentracion de glucosa).
Tabla 5: Parametros funcionales y estructurales de la pared arterial antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
1,4 3,1 + 121,1 %
VOP (m/s)
7,2 6,9 -4,3%
fndice p de rigidez (U)
9,5 9,1 -4,4 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
66,0 60,0 -6,0
Los resultados presentados en la Tabla 5 y en la Figura 2 muestran que la DMF aumenta en el 121,1 % (P<0,001; Figura 2A), la VOP disminuyo en el 4,3 % (Figura 2B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo en el 4,4 % (Figura 2C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se aprecio la mejora de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Durante el estudio no se observaron cambios significativos de los parametros descritos en el grupo con placebo.
Los resultados muestran la mejora de la VOP y del mdice p de rigidez tras 1 mes de tratamiento que se corresponde con la disminucion de la edad arterial calculada utilizando nomogramas relacionados con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.). En general, el tratamiento durante 1 mes con una combinacion de 20 mg de valsartan diarios y 10 mg de fluvastatina sodica diarios dio como resultado una disminucion importante de la edad arterial.
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participates.
Tabla 6: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de 1 mes de tratamiento despues de 6 meses
de interrupcion de la terapia.
Despues de un penodo de descanso de 6 meses Mejora residual
MDF (%)
2,6 70,6 %
VOP (m/s)
7,0 66,7 %
fndice p de rigidez (U)
9,3 50,0%
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
62,4 -3,6
Los resultados de las mediciones repetidas despues de 6 meses de interrupcion de la terapia revelaron un efecto prolongado de la mejora (Tabla 6).
Ejemplo 3 - Pacientes con diabetes mellitus de tipo 1
Estudio I
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron 21 pacientes (11 mujeres y 10 hombres) jovenes (con un promedio de edad de 38,7 anos) con diabetes mellitus de tipo 1 (DM). Todos habfan tenido DM durante al menos 5 anos y se habfan tratado de forma adecuada (Hb A1c inferior al 7 % en los ultimos 6 meses). Antes del estudio no habfan tomado un inhibidor de la renina, ni un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, ni un antagonista de los receptores de la angiotensina II, ni un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. No teman smtomas clmicos de ateroesclerosis.
Se utilizo la composicion de combinacion farmaceutica que comprendfa 20 mg de valsartan (como representante de los inhibidores del SRAA y antagonista de los receptores de la angiotensina II) y 10 mg de fluvastatina sodica (como representante de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa) y los siguientes excipientes farmaceuticamente aceptables, celulosa microcristalina, crospovidona, sflice coloidal anhidro, hidrogenocarbonato de potasio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol , talco, dioxido de titanio y oxido de hierro.
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Se sometio a todos los sujetos a una exploracion clmica, a mediciones de la tension arterial (esfigmomanometro automatico Welch ANynSpiedel&Keller) y a una medicion por ultrasonidos de la dilatacion mediada por flujo de la arteria humeral (DMF), de la velocidad de la onda de pulso (VOP) y del mdice p de rigidez de la arteria carotida en el momento de la inclusion ^a 0) y despues de 1 mes ^a 30) del estudio. Se tomaron muestras de sangre en ayunas al comienzo y al final del estudio para realizar analisis de laboratorio. La glucosa, los electrolitos, la hsCRp y el colesterol en sangre se obtuvieron utilizando el sistema qmmico VITRO 5.1 FS (Ortho Clinical Diagnostics, Inc.).
b) Mediciones de ultrasonidos
Las mediciones de ultrasonidos las realizo un unico examinador utilizando un ecografo AlokaProSound Alpha 10. La funcion endotelial se midio por medio de la DMF en la arteria humeral de acuerdo con las directrices de DMF (Corretti MC et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol 2002; 39:257-65). El ecografo comprobo y registro continuamente el diametro de la arteria humeral. Despues de la medicion del diametro de la arteria humeral inicial (1 minuto), se inflo el manguito para medir la tension arterial en el antebrazo hasta 50 mmHg por encima de la presion sistolica durante 4 minutos. Despues del penodo de oclusion, se desinflo rapidamente el manguito, lo que indujo la hiperemia reactiva, y se registro el diametro de la arteria humeral durante 3 minutos. Al final de la medicion, la maquina proporciono automaticamente los valores de DMF.
Las mediciones de la VOP y del mdice p de rigidez se realizaron en la arteria carotida comun derecha. El dispositivo de ultrasonidos Aloka tambien estaba equipado con un programa informatico especial para la determinacion automatica de la VOP y del mdice p de rigidez a traves del analisis de las ondas de pulso (Carerj S et al. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl: S 49).
c) Analisis estadistico
Todos los valores se expresaron como la media aritmetica ± ETM y se distribuyeron normalmente. Las diferencias entre los valores registrados al principio (dfa 0) y al final del estudio (dfa 30) se determinaron mediante el analisis de varianza (ANOVA) de una via. Cuando tuvo lugar una interaccion significativa, se efectuo el ajuste de Bonferroni. Un valor P inferior a 0,05 se considero significativo. Todos los analisis estadfsticos se realizaron utilizando el programa informatico Graph Pad Prism 5.0.
d) Resultados
Tabla 7: Parametros funcionales y morfologicos antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
1,92 3,85 + 100,5 %
VOP (m/s)
6,00 5,41 -10,9 %
fndice p de rigidez (U)
7,31 6,64 -10,1 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
52,0 41,0 -11,0
Los resultados presentados en la Tabla 7 y en la Figura 4 muestran que la DMF aumento en el 100,5 % (P<0,001; Figura 4A), la VOP disminuyo el 10,9 % (P<0,01; Figura 4B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 10,1 % (P<0,001; Figura 4C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora sustancial de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Ademas, la edad arterial calculada mediante el nomograma relacionado con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.) disminuyo sustancialmente.
Estudio II
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron cuarenta sujetos (12 mujeres y 28 hombres) de 36,4 ± 4,1 anos de edad con diabetes mellitus de tipo 1. Los criterios de inclusion fueron tener diabetes mellitus de tipo 1 con una duracion de al menos 5 anos y aproximadamente la misma dosis de insulina y el tratamiento adecuado (niveles de HbA1c por debajo del 7,5 % en los ultimos 6 meses). Antes del estudio no estaban tomando un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de la angiotensina II, y/o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. No teman smtomas clmicos de ateroesclerosis.
El grupo tratado (n = 22) recibio una combinacion de una dosis diaria subterapeutica de 20 mg de valsartan y una
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dosis diaria subterapeutica de 10 mg de fluvastatina sodica durante un penodo de 1 mes (30 d^as), mientras que el grupo de control (n = 18) recibio un placebo.
Se realizaron las mismas mediciones de ultrasonidos y el mismo analisis estad^stico que en los Ejemplos 1 y 2. b) Resultados
Tabla 8: Parametros funcionales y estructurales de la pared arterial antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
3,0 5,4 +80,0 %
VOP (m/s)
5,8 5,4 -7,4 %
fndice p de rigidez (U)
6,0 5,3 -13,2 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
40,0 32,0 -8,0
Los resultados presentados en la Tabla 8 y en la Figura 3 muestran que la DMF aumento el 80,0 % (P<0,001; Figura 3A), la VOP disminuyo el 7,4 % y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 13,2 % (P<0,05; Figura 3B y Figura 3C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Durante el estudio no se observaron cambios significativos de los parametros descritos en el grupo con placebo.
Los resultados muestran la mejora de la VOP y del mdice p de rigidez tras un tratamiento de 1 mes, que corresponde con la disminucion de la edad arterial calculada utilizando nomogramas relacionados con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.). En general, el tratamiento de 1 mes con la combinacion de 20 mg de valsartan diarios y 10 mg de fluvastatina sodica diarios dio como resultado una disminucion importante de la edad arterial.
Estudio III
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participates del estudio I.
Tabla 9: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de 1 mes de tratamiento despues de 6 meses __________________________________de interrupcion de la terapia__________________________________
Despues de un penodo de descanso de 6 meses Mejora residual
MDF (%)
4,5 62,5 %
VOP (m/s)
5,6 50,0 %
fndice p de rigidez (U)
5,6 57,1 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
35,1 -4,6
Los resultados de las mediciones repetidas despues de 6 meses de interrupcion de la terapia revelaron claramente un efecto prolongado importante (Tabla 9).
Ejemplo 4 - Pacientes con diabetes mellitus de tipo 2
Estudio I
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron 10 pacientes masculinos (con un promedio de edad de 44,7 anos) con diabetes mellitus (DM) de tipo 2. Todos habfan tenido DM durante al menos 5 anos y se habfan tratado de forma adecuada (Hb A1c inferior al 7,0 % en los ultimos 6 meses). Antes del estudio no tomaban inhibidor de la renina, ni un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, ni un antagonista de los receptores de la angiotensina II, ni un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. No teman smtomas clmicos de ateroesclerosis.
Aplicacion de la misma composicion farmaceutica que en el Ejemplo 3, Estudio I, las mismas mediciones de
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ultrasonidos, el mismo analisis estad^stico. Resultados
Tabla 10: Parametros funcionales y morfologicos antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
2,04 4,66 + 128,4 %
VOP (m/s)
5,90 5,30 -11,3 %
fndice p de rigidez (U)
7,03 6,44 -9,2 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
46,5 37,0 -9,5
Los resultados presentados en la Tabla 10 y en la Figura 6 muestran que la DMF aumento el 128,4% (P<0,001; Figura 6A), la VOP disminuyo el 11,3 % (P<0,01; Figura 6B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 9,2 % (P<0,001; Figura 6C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora sustancial de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Ademas, la edad arterial calculada mediante nomogramas relacionados con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.) disminuyo sustancialmente.
Estudio II
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron veinte pacientes masculinos de 48,1 ±5,2 anos de edad con diabetes mellitus de tipo 2. Todos habfan tenido Dm durante al menos 5 anos y se habfan tratado de forma adecuada (Hb A1c inferior al 7,0 % en los ultimos 6 meses). Antes del estudio estaban tomando un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina o un antagonista de los receptores de la angiotensina II y/o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Antes del estudio no estaban tomando inhibidor de la renina, ni un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, ni un antagonista de los receptores de la angiotensina II, ni un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. No teman smtomas clmicos de ateroesclerosis.
El grupo tratado (n = 10) recibio una combinacion de una dosis diaria subterapeutica de 20 mg de valsartan y una dosis diaria subterapeutica de 10 mg de fluvastatina sodica durante un penodo de 1 mes (30 dfas), mientras que el grupo de control (n = 10) recibio un placebo.
Se realizaron las mismas mediciones de ultrasonidos y el mismo analisis estadfstico que en los Ejemplos 1 y 2.
b) Resultados
Tabla 11: Parametros funcionales y estructurales de la pared arterial antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
2,3 4,0 +73,9 %
VOP (m/s)
6,3 5,8 -8,6 %
fndice p de rigidez (U)
7,3 6,8 -7,4 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
49,0 42,0 -7,0
Los resultados presentados en la Tabla 11 y en la Figura 5 muestran que la DMF aumento en el 73,9% (P<0,001; Figura 5A), la VOP disminuyo el 8,6 % (P<0,05; Figura 5B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 7,4 % (Figura 5C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de prueba. Durante el estudio no se observaron cambios significativos de los parametros descritos en el grupo con placebo.
Los resultados muestran la mejora de la VOP y del mdice p de rigidez tras el tratamiento de 1 mes, que corresponde con la disminucion de la edad arterial calculada utilizando nomogramas relacionados con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.). En
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general, el tratamiento de 1 mes con una combinacion de 20 mg de valsartan diarios y 10 mg de fluvastatina sodica diarios dio como resultado una disminucion importante de la edad arterial.
Estudio III
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participates del estudio I.
Tabla 12: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de un mes de tratamiento despues de 3 ______________________________meses de interrupcion de la terapia______________________________
Despues de un penodo de descanso de 3 meses Mejora residual
MDF (%)
3,7 82,4 %
VOP (m/s)
5,9 80,0 %
fndice p de rigidez (U)
6,9 80,0 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
43,6 -5,4
Los resultados de las mediciones repetidas despues de 6 meses de interrupcion de la terapia revelaron un efecto prolongado de la mejora (Tabla 12).
Ejemplo 5 - Pacientes de posinfarto de miocardio (pacientes con arteriopatia coronaria)
Estudio I
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron 3 pacientes masculinos (con un promedio de edad de 46,6 anos) de posinfarto de miocardio.
Aplicacion de la misma composicion farmaceutica que en el Ejemplo 3, Estudio I, las mismas mediciones de ultrasonidos, el mismo analisis estadfstico.
b) Resultados
Tabla 13: Parametros funcionales y morfologicos antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
1,64 3,95 + 140,9%
VOP (m/s)
7,61 6,90 -10,3 %
fndice p de rigidez (U)
8,83 8,00 -10,4 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
63,0 55,0 -8,0
Los resultados presentados en la Tabla 13 y en la Figura 8 muestran que la DMF aumento en el 140,9 % (P<0,001; Figura 8A), la VOP disminuyo el 10,3 % (P<0,01; Figura 8B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 10,4 % (P<0,001; Figura 8C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora sustancial de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Ademas, la edad arterial calculada mediante el nomograma relacionado con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009;48:253-8; y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.) disminuyo sustancialmente.
Estudio II
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron trece pacientes masculinos de posinfarto de miocardio de 47,2 ± 4,1 anos de edad.
Antes del estudio estaban tomando un inhibidor de la renina y/o un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, y/o un antagonista de los receptores de la angiotensina II, y/o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, cada uno en una dosis terapeuticamente eficaz diaria. No estaban tomando valsartan y/o fluvastatina.
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El grupo de control (n=5) recibio un placebo, mientras que el grupo de ensayo (n = 10) recibio una dosis diaria subterapeutica de 20 mg de valsartan y una dosis diaria subterapeutica de 10 mg de fluvastatina sodica, durante un penodo de 1 mes - 30 dfas.
Se realizaron las mismas mediciones de ultrasonidos y el mismo analisis estad^stico que en los Ejemplos 1 y 2. b) Resultados
Tabla 14: Parametros funcionales y estructurales de la pared^ arterial antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
3,2 5,4 +68,7%
VOP (m/s)
6,0 5,6 -7,1 %
fndice p de rigidez (U)
7,7 7,2 -6,9%
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
49,0 43,0 -6,0
Los resultados presentados en la Tabla 14 y en la Figura 7 muestran que la DMF aumento en el 68,7 % (P<0,001; Figura 7A), la VOP disminuyo el 7,1 % (Figura 7B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 6,9 % (Figura 7C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Durante el estudio no se observaron cambios significativos de los parametros descritos en el grupo con placebo.
Los resultados muestran la mejora de la VOP y del mdice p de rigidez tras el tratamiento de 1 mes que corresponde con la disminucion de la edad arterial calculada utilizando nomogramas relacionados con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.). En general, el tratamiento de 1 mes con una combinacion diaria de 20 mg de valsartan y 10 mg de fluvastatina sodica dio como resultado una disminucion de la edad arterial.
Estudio III
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participates del estudio I.
Tabla 15: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de 1 mes de tratamiento despues de 3 meses _________________________________de interrupcion de la terapia._________________________________
Despues de un penodo de descanso de 3 meses Mejora residual
MDF (%)
5,0 81,8 %
VOP (m/s)
5,7 75,0%
indice p de rigidez (U)
7,3 80,0 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
44,6 -4,4
Los resultados de las mediciones repetidas despues de 6 meses de interrupcion de la terapia revelaron un efecto prolongado de la mejora (Tabla 15).
Ejemplo 6 - Pacientes con hipertension arterial
Estudio I
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron 3 pacientes masculinos (con un promedio de edad de 50,1 anos) con una puntuacion de riesgo de Framingham para la hipertension arterial del 12,0 %.
Aplicacion de la misma composicion farmaceutica que en el Ejemplo 3, Estudio I, con la misma medicion de ultrasonidos, mismo analisis estadfstico.
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10
15
20
25
30
35
b) Resultados
Tabla 16: Parametros funcionales y morfologicos antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
1,91 3,14 + 64,4 %
VOP (m/s)
6,20 5,93 - 4,5 %
fndice p de rigidez (U)
8,73 8,10 - 7,8 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
55,0 48,5 -6,5
Los resultados presentados en la Tabla 16 y en la Figura 9 muestran que la DMF aumento en el 64,4 % (P<0,001; Figura 9A), la VOP disminuyo el 4,5 % (P<0,01; Figura 9B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 7,8 % (P<0,001; Figura 9C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora sustancial de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Ademas, la edad arterial calculada mediante el nomograma relacionado con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.) disminuyo sustancialmente.
Estudio II
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participates del estudio I.
Tabla 17: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de 1 mes de tratamiento despues de 6 meses __________________________________de interrupcion de la terapia._________________________________
Despues de un penodo de descanso de 6 meses Mejora residual
MDF (%)
2,7 66,7 %
VOP (m/s)
6,0 66,7 %
fndice p de rigidez (U)
8,4 50,0 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
51,0 -4,0
Los resultados de las mediciones repetidas despues de 6 meses de interrupcion de la terapia revelaron un efecto prolongado de la mejora (Tabla 17).
Ejemplo 7 - Pacientes con hipercolesterolemia
Estudio I
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron 3 pacientes masculinos (con un promedio de edad de 48,1 anos) con una puntuacion de riesgo de Framingham para la hipercolesterolemia del 14,1 %.
Aplicacion de la misma composicion farmaceutica que en el Ejemplo 3, Estudio I, las mismas mediciones de ultrasonido, el mismo analisis estadfstico.
b) Resultados
Tabla 18: Parametros funcionales y morfologicos antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
1,90 3,74 +96,8 %
VOP (m/s)
6,22 5,70 -9,1%
fndice p de rigidez (U)
7,91 7,34 -7,8%
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
51,0 45,0 -6,0
5
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30
35
40
45
Los resultados presentados en la Tabla 18 y en la Figura 10 muestran que la DMF aumento en el 96,8 % (P<0,001; Figura 10A), la VOP disminuyo el 9,1 % (P<0,01; Figura 10B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 7,8 % (P<0,001; Figura 10C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora sustancial de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Ademas, la edad arterial calculada mediante el nomograma relacionado con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009;48:253-8 y Carerj Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.) disminuyo sustancialmente.
Estudio II
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participates del estudio I.
Tabla 19: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de 1 mes de tratamiento despues de 6 meses ___________________________________de interrupcion de la terapia.__________________________________
Despues de un penodo de descanso de 6 meses Mejora residual
MDF (%)
2,8 50,0 %
VOP (m/s)
5,9 60,0 %
fndice p de rigidez (U)
7,6 55,0 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
47,9 -3,1
Los resultados de las mediciones repetidas despues de 6 meses de interrupcion de la terapia revelaron un efecto prolongado de la mejora (Tabla 19).
Ejemplo 8 - Participantes con factor de riesgo de TC - tabaquismo Estudio I
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron 3 pacientes masculinos (con un promedio de edad de 46,1 anos) expuestos a una puntuacion de riesgo de Framingham para el tabaquismo del 16,9% (factor de riesgo de CPC, 10 anos).
Aplicacion de la misma composicion farmaceutica que en el Ejemplo 3, Estudio I, las mismas mediciones de ultrasonidos, el mismo analisis estadfstico.
b) Resultados
Tabla 20: Parametros funcionales y morfologicos antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
2,00 5,21 + 160,5%
VOP (m/s)
6,11 5,73 -6,6 %
fndice p de rigidez (U)
7,63 6,91 -10,4 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
50,0 43,0 -7,0
Los resultados presentados en la Tabla 20 y en la Figura 11 muestran que la DMF aumento en el 160,5 % (P<0,001; Figura 11 A), la VOP disminuyo el 6,6% (P<0,01; Figura 11 B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 10,4% (P<0,001; Figura 11 C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora sustancial de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Ademas, la edad arterial calculada mediante el nomograma relacionado con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.) disminuyo sustancialmente.
Estudio II
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participantes del estudio I.
5
10
15
20
25
30
35
40
Tabla 21: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de 1 mes de tratamiento despues de 6 meses ___________________________________de interrupcion de la terapia.__________________________________
Despues de un penodo de descanso de 6 meses Mejora residual
MDF (%)
3,7 53,1 %
VOP (m/s)
5,9 50,0 %
fndice p de rigidez (U)
7,2 57,1 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
46,4 -3,6
Los resultados de las mediciones repetidas despues de 6 meses de interrupcion de la terapia revelaron un efecto prolongado de la mejora (Tabla 21).
Ejemplo 9 - Participantes con factor de riesgo de TC - obesidad Estudio I
a) Sujetos y diseno experimental
En el estudio se incluyeron 3 pacientes masculinos obesos (con un promedio de edad de 46,8 anos, IMC > 30,0) con hipertension arterial y con una puntuacion de riesgo de Framingham promedio del 14,0 % (factor de riesgo de CPC, 10 anos).
Aplicacion de la misma composicion farmaceutica que en el Ejemplo 3, Estudio I, las mismas mediciones de ultrasonidos, el mismo analisis estadfstico.
b) Resultados
Tabla 22: Parametros funcionales y morfologicos antes y despues del tratamiento
Antes del tratamiento Despues del tratamiento Mejora
MDF (%)
2,10 5,30 + 152,4%
VOP (m/s)
6,03 5,66 -6,5%
fndice p de rigidez (U)
7,70 7,12 -8,1 %
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
49,0 42,5 -6,5
Los resultados presentados en la Tabla 22 y en la Figura 12 muestran que la DMF aumento en el 152,4 % (P<0,001; Figura 12A), la VOP disminuyo el 6,5 % (P<0,01; Figura 12B) y el mdice p de rigidez de la arteria carotida disminuyo el 8,1 % (P<0,001; Figura 12C) tras un penodo de tratamiento de 1 mes. Se observo la mejora sustancial de todos los parametros de ultrasonidos medidos en todos los sujetos del grupo de ensayo. Ademas, la edad arterial calculada mediante el nomograma relacionado con la edad (de acuerdo con los metodos descritos en Jurasic MJ et al. Beta stiffness-setting age standards. Acta Clin Croat 2009; 48:253-8 y Carerj S. Normal vascular aging evaluated by a new tool: e-tracking. Eur J Echocardiography 2006; supl. 1:S49.) disminuyo sustancialmente.
Estudio II
Despues de 6 meses de interrupcion de la terapia se repitieron las mediciones de ultrasonidos de seguimiento en todos los participantes del estudio I.
Tabla 23: Mejora residual expresada en % del efecto logrado despues de 1 mes de tratamiento despues de 6 meses __________________________________de interrupcion de la terapia.__________________________________
Despues de un penodo de descanso de 6 meses Mejora residual
MDF (%)
4,1 62,5 %
VOP (m/s)
5,8 50,0 %
indice p de rigidez (U)
7,4 50,0%
Edad arterial de acuerdo con el nomograma relacionado con la edad (anos)
45,0 -4,0
Los resultados de las mediciones repetidas despues de 6 meses de interrupcion de la terapia revelaron un efecto prolongado de la mejora (Tabla 23).

Claims (26)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    1. Una composicion farmaceutica que comprende
    al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial sistolica y/o diastolica en mas del 15 % y
    al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL en un sujeto en mas del 15 %,
    para su uso en el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular o al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, o un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, mediante un regimen de tratamiento que comprende al menos un ciclo de intervencion, en el que un ciclo de intervencion comprende un penodo de tratamiento de 1 semana a 9 meses de tratamiento y un periodo de descanso de 1 a 12 meses de interrupcion del tratamiento, el cual se repite ilimitadas veces,
    en el que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en cardiopatfa isquemica, arteriopatia carotfdea e intracerebral, arteriopatfa periferica, aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o en el que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, smdrome metabolico, hipercolesterolemia, hipertension, enfermedad inflamatoria cronica, psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
    en el que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un estilo de vida riesgoso seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende
    al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial sistolica y/o diastolica en mas del 15 % y
    al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL en un sujeto en mas del 15 %,
    para su uso en la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular o al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, o un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, mediante un regimen de tratamiento que comprende al menos un ciclo de intervencion, en el que un ciclo de intervencion comprende un periodo de tratamiento de 1 semana a 9 meses de tratamiento y un periodo de descanso de 1 a 12 meses de interrupcion del tratamiento, el cual se repite ilimitadas veces,
    en el que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en cardiopatfa isquemica, arteriopatia carotfdea e intracerebral, arteriopatia periferica, aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
    en el que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, smdrome metabolico, hipercolesterolemia, hipertension, enfermedad inflamatoria cronica, psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
    en el que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un estilo de vida riesgoso seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende
    al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona no cambia la tension arterial sistolica y/o diastolica en mas del 15 % y
    al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una dosis diaria subterapeutica, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa no cambia el nivel de colesterol de las LDL en un sujeto en mas del 15 %,
    para su uso en la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares en sujetos que tienen al menos un trastorno cardiovascular o al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular, o un riesgo de cardiopatfa coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 10 %, mediante un regimen de tratamiento que comprende al menos un ciclo de intervencion, en el que un ciclo de intervencion comprende un penodo de tratamiento de 1 semana a 9 meses de tratamiento y un periodo de descanso de 1 a 12 meses de interrupcion del tratamiento, el cual se repite ilimitadas veces, en el que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en cardiopatfa isquemica, arteriopatfa carotfdea e intracerebral, arteriopatfa periferica, aneurisma aortico y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o en el que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, smdrome metabolico, hipercolesterolemia, hipertension, enfermedad inflamatoria cronica, psoriasis y cualquiera de las combinaciones de los mismos, o
    en el que el factor de riesgo de trastorno cardiovascular es un estilo de vida riesgoso seleccionado del grupo que consiste en el tabaquismo, la obesidad y una combinacion de los mismos.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el al menos un factor de riesgo de trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, hipertension arterial o hipercolesterolemia, y cualquiera de las combinaciones de las mismas.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que los sujetos tiene un riesgo de cardiopatia coronaria (riesgo a 10 anos), de acuerdo con la puntuacion de riesgo de Framingham, de mas del 12 %, mas preferentemente de mas del 15 %, muy preferentemente de mas del 20 %.
  6. 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el inhibidor de la renina-angiotensina-aldosterona se selecciona del grupo que consiste en inhibidor de la renina, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonista de los receptores de la angiotensina II y combinaciones de los mismos.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es un antagonista de los receptores de la angiotensina II.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en azilsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan, telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
  9. 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en valsartan, telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos.
  10. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II es valsartan o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preferentemente valsartan.
  11. 11. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el antagonista de los receptores de la angiotensina II es telmisartan o cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el inhibidor
    de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en mevastatina, pitavastatina, lovastatina,
    simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de las mismas.
  13. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables y combinaciones de las mismas.
  14. 14. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el inhibidor
    de la HMG-CoA reductasa es fluvastatina o cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y
    preferentemente es fluvastatina sodica.
  15. 15. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el inhibidor
    de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina o cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y
    preferentemente es atorvastatina calcica.
  16. 16. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es un antagonista de los receptores de la angiotensina II seleccionado del grupo que consiste en valsartan, telmisartan y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en fluvastatina y atorvastatina, y cualquiera de las sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas.
  17. 17. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es fluvastatina o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de la misma.
  18. 18. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona es valsartan o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de la misma.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  19. 19. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la renina-angiotensina-aldosterona esta entre el 1 y el 50 % de la dosis diaria terapeutica recomendada.
  20. 20. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la renina-angiotensina-aldosterona esta entre el 1 y el 25% de la dosis diaria terapeutica recomendada.
  21. 21. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la que la dosis diaria subterapeutica del inhibidor de la HMG-CoA reductasa esta entre 1 a 40 mg, preferentemente entre 1 a 30 mg, mas preferentemente entre 1 y 25 mg, aun mas preferentemente entre 1 y 20 mg, muy preferentemente entre 1 y 15 mg, en particular preferentemente entre 1 y 12 mg.
  22. 22. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que los sujetos son sujetos humanos.
  23. 23. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que el mantenimiento o la mejora de las propiedades funcionales y morfologicas de la pared arterial,
    la prevencion, reduccion o inversion del envejecimiento arterial y/o la disminucion del agravamiento o la aparicion de trastornos cardiovasculares,
    se logra tras un penodo de tratamiento de al menos 1 semana, preferentemente durante al menos 10 dfas, preferentemente durante al menos 2 semanas, mas preferentemente durante al menos 1 mes.
  24. 24. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la que el sujeto se trata a lo largo de un penodo de tratamiento de al menos una semana, preferentemente al menos 2 semanas, mas preferentemente al menos 1 mes, aun mas preferentemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 9 meses, muy preferentemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 meses, en particular preferentemente aproximadamente 1 mes.
  25. 25. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la que el sujeto se trata a lo largo de al menos un ciclo de intervencion, en el que un ciclo de intervencion comprende un penodo de tratamiento de 1 a 9 meses de tratamiento, preferentemente de 1 a 3 meses de tratamiento, mas preferentemente 1 mes de tratamiento, y un penodo de descanso de 1 a 6 meses de interrupcion del tratamiento, mas preferentemente aproximadamente 6 meses de interrupcion del tratamiento.
  26. 26. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que comprende un principio activo adicional, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un antioxidante y cualquiera de las combinaciones de los mismos.
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