ES2247060T3 - Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimericas en asociacion con un agente antihipertensor para una utilizacion terapeutica en el tratamiento de la hipertension arterial. - Google Patents
Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimericas en asociacion con un agente antihipertensor para una utilizacion terapeutica en el tratamiento de la hipertension arterial.Info
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Abstract
Producto que comprende al menos un compuesto que responde a la fórmula general (I) que corresponde a las subfórmulas (IA) o (IB): en las cuales: X representa R12 e Y representa R8, donde X e Y completan un ciclo de seis eslabones, representando el conjunto 35 X-Y el radical -CH(R8)-CH(R9)-; R1 representa H, un radical alquilo o alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 representan, independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa H2 u O; R5 representa H, o uno de los radicales alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo que tiene hasta 6 átomos de carbono; alquinilo que tiene hasta 6 átomos de carbono; cicloalquilo; cicloalquilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterocicloalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicalesescogidos en el grupo compuesto por: un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; -O-R10; -S(O)mR10 (donde m representa 0, 1, 2); -N(R10)(R11); -N-C(O)-R10; -NH-(SO2)-R10; -CO2-R10;-C (O)-N(R10)(R11) y -(SO2)-N(R10)(R11). R6 y R7 representan, independientemente, H, un radical -C(O)-NH-CHR13-CO2R14, o uno de los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Producto que comprende un inhibidor de la
transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas en
asociación con un agente antihipertensor para una utilización
terapéutica en el tratamiento de la hipertensión arterial.
La presente invención se refiere a un producto
que comprende al menos un inhibidor de proteína G y,
preferentemente, a un compuesto de fórmula general (I), definido más
adelante en el texto, en asociación con al menos un agente
antihipertensor, escogido preferentemente entre los del grupo
compuesto por los antagonistas de los canales cálcicos o los
inhibidores de la enzima de conversión, para una utilización
terapéutica simultánea, separada o diferida en el tiempo, en el
tratamiento de la hipertensión arterial.
La hipertensión arterial es una dolencia cuya
frecuencia es considerable y que se asocia a una morbilidad y
mortalidad elevadas. Dependiendo de la edad, debe considerarse el
tratamiento de la hipertensión cuando la presión arterial sistólica
es superior a 160-180 mm de mercurio y la presión
diastólica superior a 100-110 mm de mercurio.
La estrategia óptima para hacerse cargo de los
hipertensos está aún en discusión. El tratamiento no farmacológico
(reducción del aporte alimentario de sodio, pérdida de peso,
ejercicio físico, abandono del tabaco, ...) representa una
posibilidad para los individuos que tienen una hipertensión
moderada. El tratamiento farmacológico comienza con una monoterapia
que permite un control de la tensión satisfactorio en el
50-60% de los pacientes. El cambio de clase
terapéutica, así como la asociación con otra clase de
antihipertensores representan las alternativas de tratamientos en
caso de resistencia a la primera terapia (Beaufils et Clément,
Drugs, 56, 11-21, (1998)).
Los medicamentos antihipertensores se distribuyen
en varias clases:
- diuréticos tiazídicos y emparentados como
hidroclorotiazida, cicletanina, xipamida, indapamida y
clopamida;
- diuréticos del asa como furosemida, piretanida
y bumetanida;
- diuréticos hiperkalemiantes (ahorradores de
potasio) como amilorida, espironolactona y canrenona;
- betabloqueantes como propanolol, acebutolol,
atenolol, nadolol, bisoprolol, metoprolol, pindolol, oxprenolol y
betaxolol;
- inhibidores de la enzima de conversión (IEC)
como captoprilo, enalaprilo, benaceprilo, lisinoprilo, quinaprilo,
ramiprilo e imidaprilo;
- antagonistas de los receptores de la
angiotensina II (ARBs) como losartano, candesartano, cilexetilo,
irbesartano, temisartano y valsartano;
- antagonistas del canal cálcico lento, como
nifedipina, amlodipina, felodipina, isradipina, diltiacem,
bepridilo, lacidipina, nitrendipina, nicardipina y verapamilo;
- antihipertensores centrales como clonidina,
guanfacina, monoxidina, rilmenidina y
\alpha-metildopa;
- alfabloqueantes como prasozina, urapidilo,
doxazosina y terazosina;
- vasodilatadores como hidralacina, dihidralacina
y minoxidil.
Por otro lado, el desarrollo de nuevos
tratamientos antihipertensores pasa, naturalmente, por el
descubrimiento de nuevas moléculas (cf. Singh et al,
Drugs, 58 (4): 579-87 (oct. 1999);
Mancia et al., Curr. Opin. Cardiol., 14(5):
375-80 (sept. 1999); Cases, Drug new
Perspect., 12(6) 372-377 (1999)). Entre
las nuevas familias de moléculas destinadas al tratamiento de la
hipertensión se pueden citar, especialmente:
- los inhibidores de vasopeptidasa; y
- los antagonistas de la endotelina.
Más recientemente, se han identificado variantes
alélicas de los genes que codifican para el angiotensinógeno, el
receptor \beta2-adrenérgico y la subunidad
\beta3 de la proteína G. (Luft, F.C., Journal of
hypertension, 16, 1871-1878, (1998)). Además,
los resultados de Anand-Srivastava (Mol. Cell.
Biochem., 175, 163-170, (1996)) sugieren
que el aumento de la expresión de las proteínas Gi
\alpha-2 y Gi \alpha-3 en el
corazón y la aorta que precede al desarrollo del aumento de la
presión arterial en la rata SHR (siglas del inglés Spontaneously
Hypertensive Rat, o rata espontáneamente hipertensa) puede ser uno
de los factores causantes de la hipertensión. Asimismo, las
subunidades \beta\gamma de la proteína G parecen estar
implicadas en el control de la restenosis y la proliferación de las
células de músculos lisos vasculares (Iaccarino et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 96,
3945-3950, (1999)). El bloqueo por un péptido
\betaARKct de estas subunidades previene la proliferación. Por
otra parte, un inhibidor de la proteína Gi, la toxina pertúsica, es
capaz de hacer bajar la presión arterial de la rata SHR mediante una
inyección intravenosa. Esta disminución de tensión se observa
durante dos semanas y parece más marcada en la rata hipertensa que
en la rata de tensión normal (Kost et al., Clinical
and
Experimental Pharmacology and Physiology, 26, 449-455, (1999)). De la misma forma, el tono renal vascular en la rata SHR es modificado por la toxina pertúsica, con un aumento del flujo renal vascular y una disminución de la resistencia renal vascular.
Experimental Pharmacology and Physiology, 26, 449-455, (1999)). De la misma forma, el tono renal vascular en la rata SHR es modificado por la toxina pertúsica, con un aumento del flujo renal vascular y una disminución de la resistencia renal vascular.
El conjunto de estos trabajos recientes sugiere
que la proteína G heterotrimérica puede representar un blanco u
objetivo terapéutico para el control de la hipertensión mediante el
desarrollo de productos que apunten y se dirijan específicamente a
esta señal de transducción. Las proteínas G participan en la
transmisión de señales desde el exterior de la célula gracias a su
interacción con los receptores de siete dominios transmembranarios
hacia el interior, por intermedio de diferentes efectores, entre los
que se incluyen la adenilato ciclasa, la fosfolipasa C o incluso los
canales iónicos (cf. Gilman, A.G., Biosci. Rep., 15,
65-97 (1995)).
La solicitante ha descrito además inhibidores
específicos de la transducción de la señal por las proteínas G
heterotriméricas en los documentos de las solicitudes de patente PCT
WO 00/02558 (la cual describe el empleo de compuestos con la fórmula
general (I) que va más adelante en el texto, ya conocidos como
inhibidores de farnesiltransferasas (cf. WO 97/30053), en tanto que
inhibidores de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas) y WO 00/02881.
Cuando se alcanza el límite de eficacia de la
monoterapia, se busca el descubrimiento de asociaciones eficaces
entre diferentes clases terapéuticas, para combinar el efecto de
cada clase, y combatir mejor una hipertensión de origen
multifactorial. Por ejemplo, una asociación que utiliza
betabloqueantes y antagonistas del calcio es eficaz en el 80 a 85%
de los casos. Esta asociación permite reducir las dosis, respecto de
las dosis utilizadas en monoterapias.
La solicitante muestra en la presente solicitud
que la asociación de un inhibidor de proteína G con otro agente
antihipertensor, preferentemente un agente antihipertensor de otra
clase, permite reducir la hipertensión de manera más eficaz. Un
producto según la invención ofrece la ventaja de poder utilizar
dosis menos elevadas de los agentes antihipertensores escogidos, lo
que tiene por efecto principal disminuir los efectos secundarios del
tratamiento mientras se obtiene un beneficio terapéutico
equivalente.
Por tanto, la invención tiene por objeto un
producto que comprende al menos un inhibidor de la transducción de
las señales de las proteínas G heterotriméricas en asociación con al
menos un agente antihipertensor, preferentemente un agente
antihipertensor de otra clase, siendo escogido preferentemente dicho
agente antihipertensor entre los del grupo compuesto por los
inhibidores de los canales cálcicos y los inhibidores de la enzima
de conversión para una utilización terapéutica simultánea, separada
o diferida en el tiempo, en el tratamiento de la hipertensión
arterial.
Preferentemente, un producto según la invención
es un Producto que comprende al menos un compuesto que responde a la
fórmula general (I)
que corresponde a las subfórmulas
(I_{A}) o
(I_{B}):
en las
cuales:
X representa R_{12} e Y representa R_{8},
donde X e Y completan un ciclo de seis eslabones, representando el
conjunto X-Y el radical
-CH(R_{8})-CH(R_{9})-;
R_{1} representa H, un radical alquilo o
alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} representan,
independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono;
R_{4} representa H_{2} u O;
R_{5} representa H, o uno de los radicales
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo que tiene
hasta 6 átomos de carbono; alquinilo que tiene hasta 6 átomos de
carbono; cicloalquilo; cicloalquilalquilo cuyo radical alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterocicloalquilo
cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo
estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicales
escogidos en el grupo compuesto por: un radical alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; -O-R_{10};
-S(O)_{m}R_{10} (donde m representa 0, 1, 2);
-N(R_{10})(R_{11});
-N-C(O)-R_{10};
-NH-(SO_{2})-R_{10};
-CO_{2}-R_{10};-C(O)-N(R_{10})(R_{11})
y -(SO_{2})-N(R_{10})(R_{11}).
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, un radical
-C(O)-NH-CHR_{13}-CO_{2}R_{14},
o uno de los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6
átomos de carbono; heterociclo o heterociclo alquilo cuyo radical
alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos
estos radicales llegado el caso por radicales escogidos en el grupo
compuesto por radicales: OH; alquilo o alcoxi que tienen de 1 a 6
átomos de carbono; N(R_{10})(R_{11}); COOH;
CON(R_{10})(R_{11}) y halo; o R_{6} y R_{7} forman
juntos un radical arilo o un heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan,
independientemente: H, o uno de los radicales alquilo que tienen de
1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterociclo alquilo
cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo
estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicales
escogidos en el grupo compuesto por: radicales OH; alquilo o alcoxi
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; N(R_{10})(R_{11});
COOH; CON(R_{10})(R_{11}) y halo; o R_{8} y R_{9}
forman juntos un radical arilo o un heterociclo;
R_{10} y R_{11} representan,
independientemente: H, un radical arilo o heterocilo, o un radical
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo o
heterocicloalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{12} representa NR_{9}, S u O;
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido, en su caso, por un radical
escogido entre: los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, -O-R_{10};
-S(O)_{m}R_{10} (donde m representa 0, 1, 2) y
-N(R_{10})(R_{11});
R_{14} representa H o un radical alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
pudiendo el compuesto de fórmula
general (I), llegado el caso, presentarse también en forma de dímero
de un disulfuro; o una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula general (I) o, llegado el caso, de su
dímero;
y al menos otro agente
antihipertensor escogido en el grupo constituido por: inhibidores de
los canales cálcicos; inhibidores de la enzima de conversión;
diuréticos tiazídicos y emparentados; diuréticos del asa; diuréticos
ahorradores de potasio; antialdosteronas; betabloqueantes;
antagonistas de los receptores de la angiotensina; antihipertensores
centrales; alfa-bloqueantes y vasodilatadores;
inhibidores de vasopeptidasa y antagonistas de la endotelina; para
una utilización terapeútica simultánea, separada o diferida en el
tiempo, en el tratamiento de la hipertensión
arterial.
arterial.
Por radical alquilo inferior se entiende un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, y, especialmente, los radicales metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
ter-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo. Por radical heterociclo, se entiende un radical
constituido por uno o varios ciclos y que incluye al menos un
heteroátomo (O, N o S). Por radical arilo, se entiende un sistema
aromático carbocíclico mono o policíclico que comprende al menos un
ciclo aromático (y, en particular, el radical fenilo que se puede
escribir de forma abreviada Ph). Por radical arilalquilo,
heterocicloalquilo, alquiltio o alcoxi inferior, se entienden los
radicales cuyo radical alquilo tiene el significado explicado
previamente en el texto.
Preferentemente, los compuestos de fórmula
general (I) serán tales que:
X e Y completan un ciclo de seis eslabones,
representando el conjunto X-Y el radical
-CH(R_{8})-CH(R_{9})-;
R_{1} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} representan H;
R_{4} representa O;
R_{5} representa H, o uno de los radicales
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilsulfonilalquilo cuyo radical alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos estos
radicales llegado el caso por radicales escogidos en el grupo
compuesto por: un radical alquilo inferior o
-O-R_{10};
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, o un radical arilo sustituido llegado el caso
por radicales escogidos en el grupo compuesto por: radicales OH,
alquilo o alcoxi inferior;
R_{8} y R_{9} representan H;
y R_{10} y R_{11} representan,
independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono.
En particular, para la invención se prefieren los
compuestos de fórmula general (I) siguientes:
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil-(2-(1-naftil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-ilo;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilmetoxi)metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-fenilmetoxi)etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
o su forma dimérica;
y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilsulfoniletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de
estos últimos.
En lo que se refiere al agente antihipertensor
asociado al inhibidor de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas, si bien se prefieren los inhibidores
de los canales cálcicos y los inhibidores de la enzima de
conversión, y en concreto el verapamilo y el captoprilo, se pueden
usar también muchos otros agentes antihipertensores según la
invención, como diuréticos tiazídicos y emparentados, diuréticos del
asa, diuréticos ahorradores de potasio, antialdosteronas,
betabloqueantes, antagonistas de los receptores de la angiotensina,
antihipertensores, alfabloqueantes y vasodilatadores, inhibidores de
vasopeptidasa y antagonistas de la endotelina.
Según una variante de la invención especialmente
preferida, el inhibidor de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas que entra en la composición de un
producto según la invención se escogerá entre los compuestos
siguientes:
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
y sales farmacéuticamente aceptables de estos
últimos.
Siempre según una variante de la invención
especialmente preferida, los agentes antihipertensores asociados a
dichos inhibidores de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas se escogerán en el grupo compuesto
por:
- -
- antagonistas de los canales cálcicos, y, en especial, el verapamilo;
- -
- inhibidores de la enzima de conversión y, en especial, el captoprilo.
y sales farmacéuticamente aceptables de estos
últimos.
Opcionalmente, se podrá asociar a un producto
según la invención un segundo agente antihipertensor, distinto del
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas y del agente antihipertensor asociado ya a él.
Dicho agente antihipertensor se podrá escoger entre aquellos ya
citados en la presente solicitud. En especial, se prefieren los
productos que asocian:
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un diurético del asa y un diurético hiperkalemiante;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un diurético tiazídico o emparentado y un diurético hiperkalemiante;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un inhibidor de la enzima de conversión y un diurético tiazídico;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un antagonista de los receptores de la angiotensina II y un diurético tiazídico;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un betabloqueante y un diurético;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un betabloqueante y un antagonista del canal cálcico;
- -
- un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, un betabloqueante y un vasodilatador.
La invención tiene también por objeto una
composición farmacéutica que comprende un producto según la
invención, con, eventualmente, uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de la invención pueden estar en forma de sólidos, por
ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas de gel, liposomas o
supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y cera.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de la invención pueden presentarse también en forma
líquida, por ejemplo disoluciones, emulsiones, suspensiones y
jarabes. Los soportes líquidos adecuados pueden ser, por ejemplo,
agua, disolventes orgánicos como glicerol o glicoles, incluso sus
mezclas, en diversas proporciones, en agua.
La administración de un medicamento según la
invención se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por
inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, etc), etc. Por
supuesto, la vía de administración dependerá del tipo de enfermedad
a tratar.
La dosis de un producto según la invención, a
prever para el tratamiento de las enfermedades o trastornos
mencionados anteriormente en el texto, varía según el modo de
administración, la edad y el peso corporal del sujeto a tratar, así
como del estado de este último y, en definitiva, será decidida por
el médico o el veterinario que lo trata. Una cantidad tal,
determinada por el médico o el veterinario que trata al paciente, se
denominará en este texto "cantidad terapéuticamente
eficaz".
Se podrán prever especialmente las siguientes
dosis de administración (diarias, salvo indicación en contrario)
para los distintos compuestos que entran en la composición de un
producto según la invención:
- -
- compuesto de fórmula general (I): de 0,1 a 100 mg/kg por vía intravenosa; y 50 a 1000 mg por vía oral por día en varias tomas;
- -
- verapamilo: 50 a 500 mg por vía oral por día en varias tomas;
- -
- captoprilo: 50 a 500 mg por vía oral por día en varias tomas.
Para los otros compuestos que entran en la
composición de los productos según la invención, las dosis de
administración diarias serán fijadas por el médico o el veterinario
que trata al paciente en el límite de las dosis de estos compuestos
administradas habitualmente para el tratamiento de la hipertensión
arterial, que se podrán encontrar especialmente en una obra de
referencia (como, por ejemplo, el diccionario VIDAL®, la
Rote Liste® o el Physician's Desk Reference®).
A menos que se definan de otra manera, todos los
términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo
significado que el que comprende normalmente un especialista común
del campo de la técnica al que pertenece esta invención. Asimismo,
todas las publicaciones, solicitudes de patentes, documentos de
patentes y cualesquiera otras referencias mencionadas en este texto
se incorporan al mismo como referencias.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos descritos previamente y no deben
considerarse, en ningún caso, como un límite al alcance de la
invención.
- A)
- Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar según métodos análogos a los descritos en el documento de la solicitud de patente PCT WO 97/30053.
- B)
- La preparación de ciertos compuestos concretos de fórmula general (I), no descritos en la solicitud PCT WO 97/30053, se describe en el documento de la solicitud PCT WO 00/02881.
A fin de ilustrar la utilidad de la invención, se
estudiará el efecto sobre la tensión arterial de ratas
espontáneamente hipertensas de un tratamiento con
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(designada a continuación como compuesto 2, descrito en el documento
de la solicitud WO 00/02881), en asociación con agentes
antihipertensores de dos clases distintas, a saber, inhibidores de
la enzima de conversión (captoprilo) e inhibidores de los canales
cálcicos (verapamilo).
Se anestesian ratas macho SHR de 13/14 semanas
(Charles River France) con la ayuda de pentobarbital (Sanofi) (60
mg/kg/IP). Se cateteriza una carótida para la medida de la presión
arterial y de la frecuencia cardíaca (captadores de presión y
fisiógrafo Gould, programa de adquisición de datos Buxco versión
1.5.7 y programa de análisis Analyst versión 1.35 (EMKA)). Se
cateterizará una yugular para la inyección del antihipertensor;
luego les será inyectado el compuesto 2 en la vena del pene. Tras un
periodo de estabilización de 10 minutos, se administran el producto
sólo o los dos a la vez y se sigue su efecto durante 20 minutos.
Con el fin de poder administrarlos, la
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina,
el verapamilo (Sigma, USA) y el captoprilo (Sigma, USA), se
solubilizan en una disolución acuosa de NaCl al 0,9%.
Se constituyen los grupos siguientes (de 4 a 6
animales):
- -
- compuesto 2 (1 mg/kg);
- -
- captoprilo (1 mg/kg);
- -
- verapamilo (0,1 y 0,3 mg/kg);
- -
- captoprilo (1 mg/kg) + compuesto 2 (1 mg/kg);
- -
- verapamilo (0,1 y 0,3 mg/kg) o compuesto 2 (1 mg/kg).
Las ratas espontáneamente hipertensas
anestesiadas presentan una tensión arterial media que varía entre
165 y 190 mm. (cf. Figuras 1, 2 y 3).
Los tratamientos con una inyección intravenosa
única del inhibidor de los canales cálcicos verapamilo (0,1 o 0,3
mg/kg), o del inhibidor de la enzima de conversión captoprilo (1
mg/kg) o del inhibidor de la proteína G heterotrimérica (1 mg/kg)
ocasionan una disminución inmediata (en menos de 2 minutos) de la
presión arterial, con un retorno a los valores iniciales tras 20
minutos después de las inyecciones hechas a tiempo 0 (Figura 1).
Además, las frecuencias cardíacas medidas en
estas ratas SHR anestesiadas antes de la inyección se sitúan entre
328 y 371 pulsaciones por minuto. Las frecuencias cardíacas medidas
en estas ratas SHR tratadas con los mismos productos, representadas
en la figura 2, son modificadas muy poco por estos diferentes
tratamientos. El captoprilo no modifica en absoluto la frecuencia,
mientras que el verapamilo (0,1 y 0,3 mg/kg) o el inhibidor de
proteína G (1 mg/kg) inducen una disminución, con una diferencia
(delta) máxima de 32, 56 y 44, respectivamente.
La asociación de varios antihipertensores se
prescribe frecuentemente para obtener una estabilización de la
tensión arterial.
La asociación entre un inhibidor de la proteína G
y otras dos clases terapéuticas se ilustra a continuación.
La Figura 3 muestra que la asociación
"inhibidor de proteína G + captoprilo" induce una disminución
de la presión arterial en la rata SHR superior a la actividad de los
dos productos solos.
Por el contrario, la Figura 4 muestra que la
asociación inhibidor de proteína G + captoprilo no induce una
disminución de la frecuencia cardiaca en la rata SHR superior a la
actividad de los dos productos solos.
La figura 5 muestra que la asociación
"inhibidor de proteína G + verapamilo" induce una disminución
de la presión arterial en la rata SHR superior a la actividad de los
dos productos solos. La asociación "inhibidor de proteína G +
verapamilo a la dosis 0,1 mg/kg" da un perfil similar a la acción
del verapamilo solo, pero a una dosis 3 veces superior, es decir,
0,3 mg/kg (Figura 5).
Por el contrario, los resultados ilustrados en la
Figura 6 y en la tabla que va a continuación, muestran que la
asociación "inhibidor de proteína G + verapamilo" no induce una
disminución de la frecuencia cardiaca en la rata SHR superior a la
actividad de los dos productos solos.
| Producto | Dosis (mg/kg) | Diferencia de frecuencia (\Delta) |
| Compuesto 2 | 1 | 44 |
| Captoprilo | 1 | 1 |
| Verapamilo | 0,1 | 28 |
| Verapamilo | 0,3 | 56 |
| Compuesto 2 + captoprilo | 1 y 1 | 25 |
| Compuesto 2 + verapamilo | 1 y 0,1 | 54 |
| Compuesto 2 + verapamilo | 1 y 0,3 | 52 |
Claims (17)
1. Producto que comprende al menos un compuesto
que responde a la fórmula general (I)
que corresponde a las subfórmulas
(I_{A}) o
(I_{B}):
en las
cuales:
X representa R_{12} e Y representa R_{8},
donde X e Y completan un ciclo de seis eslabones, representando el
conjunto X-Y el radical
-CH(R_{8})-CH(R_{9})-;
R_{1} representa H, un radical alquilo o
alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} representan,
independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono;
R_{4} representa H_{2} u O;
R_{5} representa H, o uno de los radicales
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo que tiene
hasta 6 átomos de carbono; alquinilo que tiene hasta 6 átomos de
carbono; cicloalquilo; cicloalquilalquilo cuyo radical alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterocicloalquilo
cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo
estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicales
escogidos en el grupo compuesto por: un radical alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; -O-R_{10};
-S(O)_{m}R_{10} (donde m representa 0, 1, 2);
-N(R_{10})(R_{11});
-N-C(O)-R_{10};
-NH-(SO_{2})-R_{10};
-CO_{2}-R_{10};-C(O)-N(R_{10})(R_{11})
y -(SO_{2})-N(R_{10})(R_{11}).
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, un radical
-C(O)-NH-CHR_{13}-CO_{2}R_{14},
o uno de los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6
átomos de carbono; heterociclo o heterociclo alquilo cuyo radical
alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos
estos radicales llegado el caso por radicales escogidos en el grupo
compuesto por radicales: OH; alquilo o alcoxi que tienen de 1 a 6
átomos de carbono; N(R_{10})(R_{11}); COOH;
CON(R_{10})(R_{11}) y halo; o R_{6} y R_{7} forman
juntos un radical arilo o un heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan,
independientemente: H, o uno de los radicales alquilo que tienen de
1 a 6 átomos de carbono; arilo; arilalquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclo o heterociclo alquilo
cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo
estar sustituidos estos radicales llegado el caso por radicales
escogidos en el grupo compuesto por: radicales OH; alquilo o alcoxi
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; N(R_{10})(R_{11});
COOH; CON(R_{10})(R_{11}) y halo; o R_{8} y R_{9}
forman juntos un radical arilo o un heterociclo;
R_{10} y R_{11} representan,
independientemente: H, un radical arilo o heterocilo, o un radical
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo o
heterocicloalquilo cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{12} representa NR_{9}, S u O;
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido, en su caso, por un radical
escogido entre: los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, -O-R_{10};
-S(O)_{m}R_{10} (donde m representa 0, 1, 2) y
-N(R_{10})(R_{11});
R_{14} representa H o un radical alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
pudiendo el compuesto de fórmula
general (I), llegado el caso, presentarse también en forma de dímero
de un disulfuro; o una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula general (I) o, llegado el caso, de su
dímero;
y al menos otro agente
antihipertensor escogido en el grupo constituido por: inhibidores de
los canales cálcicos; inhibidores de la enzima de conversión;
diuréticos tiazídicos y emparentados; diuréticos del asa; diuréticos
ahorradores de potasio; antialdosteronas; betabloqueantes;
antagonistas de los receptores de la angiotensina; antihipertensores
centrales; alfa-bloqueantes y vasodilatadores;
inhibidores de vasopeptidasa y antagonistas de la endotelina; para
una utilización terapeútica simultánea, separada o diferida en el
tiempo, en el tratamiento de la hipertensión
arterial.
2. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es
tal que:
X e Y completan un ciclo de seis eslabones,
representando el conjunto X-Y el radical
-CH(R_{8})-CH(R_{9})-;
R_{1} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} representan H;
R_{4} representa O;
R_{5} representa H, o uno de los radicales
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilsulfonilalquilo cuyo radical alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; pudiendo estar sustituidos estos
radicales llegado el caso por radicales escogidos en el grupo
compuesto por: un radical alquilo inferior o
-O-R_{10};
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente, H, o un radical arilo sustituido llegado el caso
por radicales escogidos en el grupo compuesto por: radicales OH,
alquilo o alcoxi inferior;
R_{8} y R_{9} representan H;
y R_{10} y R_{11} representan,
independientemente, H o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono.
3. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es
uno de los compuestos siguientes:
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil-(2-(1-naftil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-ilo;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilmetoxi)metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-fenilmetoxi)etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
o su forma dimérica;
y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilsulfoniletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de
estos últimos.
4. Producto según la reivindicación 3,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es
la
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta última.
5. Producto según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque el agente antihipertensor asociado al
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas es un inhibidor de canales cálcicos.
6. Producto según la reivindicación 5,
caracterizado porque el agente antihipertensor asociado al
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas es el verapamilo.
7. Producto según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque el agente antihipertensor asociado al
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas es un inhibidor de la enzima de conversión.
8. Producto según la reivindicación 7,
caracterizado porque el agente antihipertensor asociado al
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas es el captoprilo.
9. Producto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende
además un segundo agente antihipertensor, siendo éste distinto del
compuesto de fórmula general (I) y del agente antihipertensor ya
asociado a él.
10. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un diurético del asa
y el segundo un diurético hiperkalemiante.
11. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un diurético
tiazídico o emparentado y el segundo un diurético
hiperkalemiante.
12. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un inhibidor de la
enzima de conversión y el segundo un diurético tiazídico.
13. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un antagonista de
los receptores de la angiotensina II y el segundo un diurético
tiazídico.
14. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un betabloqueante y
el segundo un diurético.
15. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al compuesto de fórmula general (I) es un betabloqueante y
el segundo un antagonista del canal cálcico.
16. Producto según la reivindicación 9,
caracterizado porque el primer agente antihipertensor
asociado al inhibidor de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas es un betabloqueante y el segundo un
vasodilatador.
17. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula general (I), tal como se ha definido
en la reivindicación 1, y al menos otro agente antihipertensor
escogido entre el grupo constituido por: inhibidores de los canales
cálcicos; inhibidores de la enzima de conversión; diuréticos
tiazídicos y emparentados; diuréticos del asa; diuréticos
ahorradores de potasio; antialdosteronas; betabloqueantes;
antagonistas de los receptores de la angiotensina;
antihipertensores; alfabloqueantes y vasodilatadores; inhibidores de
vasopeptidasa y antagonistas de la endotelina, con, llegado el caso,
uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
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