ES2289305T3 - Medicamento para el tratamiento del "sindrome de la respuesta inflamatoria sistemica". - Google Patents

Medicamento para el tratamiento del "sindrome de la respuesta inflamatoria sistemica". Download PDF

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Abstract

Uso de bencimidazoles de la fórmula general (I) (VUso de bencimidazoles de la fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que Ar significa un grupo fenileer fórmula) en la que Ar significa un grupo fenileno o naftileno, eventualmente sustituido con un átno o naftileno, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluoromo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C1 - 3 o alcoxi C1 - 3, un grupo ometilo, alquilo C1 - 3 o alcoxi C1 - 3, un grupo tienileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidiniletienileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno, eventualmente sno, pirazinileno o piridazinileno, eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupoustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo C1 - 3, A significa un grupo alquileno C1 alquilo C1 - 3, A significa un grupo alquileno C1 - 3, B significa un átomo oxígeno o azufre, un gr - 3, B significa un átomo oxígeno o azufre, un grupo metileno, carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, unupo metileno, carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grup grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1 - 3, en el que la parte de alquilo puo alquilo C1 - 3, en el que la parte de alquilo puede estar mono- o di-sustituida con un grupo carboede estar mono- o di-sustituida con un grupo carboxi, Ra significa un grupo R1-CO-cicloalquilo C3 - xi, Ra significa un grupo R1-CO-cicloalquilo C3 - 5, en el que R1 representa... 5, en el que R1 representa...

Description

Medicamento para el tratamiento del "síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica".
La presente invención se refiere a la utilización de determinados bencimidazoles de fórmula general (I)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
y, en particular, del compuesto de la fórmula (II)
2
para la preparación de un medicamento para el tratamiento del "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica".
El "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" ("síndrome una reacción de inflamación sistémica", en lo que sigue abreviado "SIRS"; Bone R.C. et al.: "Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis", ACCP/SCCM Consensus Conference Committee, Chest (1992) 101: 1644) se observa en relación con insultos (ataques) o traumas del más diverso tipo. En este caso, se manifiestan los síntomas típicos de una reacción de inflamación sistémica tales como, en particular:
(a) una temperatura del cuerpo aumentada o disminuida por encima de 38ºC o bien por debajo de 36ºC,
(b) una frecuencia cardiaca de más de 90 pulsaciones por minuto,
(c) una respiración acelerada con una frecuencia de respiración superior a 20 por minuto o una hiperventilación con una PaCO_{2} menor que 32 mm de Hg,
(d) variaciones en el cuadro de glóbulos blancos con números de leucocitos superiores a 12.000/mm^{3} y/ó 4.000 mm^{3} o la presencia de más del 10% de neutrófilos inmaduros.
Las causas de la aparición de la aparición de SIRS son múltiples. Una causa importante son infecciones, en particular aquellas provocadas por bacterias gram-positivas o gram-negativas, hongos, virus u organismos unicelulares eucarióticos, así como infecciones mixtas con diferentes agentes patógenos (Balk R.A.: "Severe Sepsis and Septic Shock", Critical Care Clinics (2000) 16: 179; Riewald M., Riess H.: "Treatment Options for Clinically Recognized Disseminated Intravascular Coagulation", Seminars in Thrombosis and Hemostasis (1998) 24:53). En este caso, se manifiesta frecuentemente también el cuadro clínico de la sepsis o septicemia. La sepsis se define como una infección general con fenómenos patológicos los cuales, como consecuencia de una siembra constante o periódica de microorganismos desde un foco, aparecen en el torrente circulatorio. Agentes patógenos de la sepsis que se presentan frecuentemente son agentes patógenos gram-negativos tales como, por ejemplo, Escherichia coli y otras enterobacteriáceas (Klebsiella, Proteus, Enterobacter), Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Salmonella, Serratia y Bacteroides. Agentes patógenos gram-positivos son, por ejemplo, estafilococos, estreptococos, neumococos, enterococos y Clostridium perfringens. Síntomas clínicos de la sepsis son, típicamente, una fiebre alta e intermitente, escalofríos y un estado general claramente perjudicado que llega hasta la demencia. En el transcurso ulterior de la enfermedad puede producirse un aumento del bazo (blando) e hígado, así como lesiones infecciosas-tóxicas en órganos internos (riñón, pulmones, corazón). La terapia consiste esencialmente en un tratamiento antibiótico, orientándose la elección del antibiótico en función del agente patógeno (a menudo cefalosporinas o penicilinas resistentes a penicilinasa en combinación con un aminoglicósido). El pronóstico es grave, incluso en el caso de utilizar medidas médicas intensas. La letalidad ronda en torno al 50%. Están afectados de modo particularmente crítico pacientes mayores, enfermos o inmunocomprometidos.
Ejemplos de causas no infecciosas para la aparición de SIRS son: pancreatitis, isquemias sistémicas y delimitadas a órganos, traumas de diversa naturaleza (por ejemplo fracturas múltiples de huesos), lesiones de tejidos, quemaduras de gran superficie, operaciones prolongadas, choque de diferentes causas, incluido el choque por hemorragia y un estado después de fallo circulatorio del corazón hasta la falta de pulso y estado después de reanimación, el fallo de órganos inducido inmunológicamente y reacciones inflamatorias que son inducidas por la administración de mediadores potenciales de un proceso de inflamación tales como, por ejemplo, "factor de necrosis de tumores" y otras citoquinas.
Compuestos de la fórmula general (I)
3
y, en particular, el compuesto (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidino-
carbonil)-etil]-bencimidazol de la fórmula (IIa)
4
son conocidos a partir del documento WO 00/01704. Asimismo, a partir del documento WO 00/01704 es conocido su efecto antitrombótico.
Sorprendentemente, se encontró que bencimidazoles de la fórmula general (I)
5
en la que
Ar significa un grupo fenileno o naftileno, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3},
un grupo tienileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno, eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo C_{1-3},
A significa un grupo alquileno C_{1-3},
B significa un átomo oxígeno o azufre, un grupo metileno, carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo puede estar mono- o di-sustituida con un grupo carboxi,
R_{a} significa un grupo R_{1}-CO-cicloalquilo C_{3-5}, en el que
\quad
R_{1} representa un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-4})-amino, en los que en cada caso la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo carboxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino o cicloalquenilenimino de 4 a 7 miembros, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo, al mismo tiempo, con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-amino, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilamino, 1-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino, 3-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino, 1,3-di-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, sustituido con un grupo hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, al cual puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
un grupo morfolino, piperazino, N-(alquil C_{1-3})-piperazino, pirrolino, 3,4-deshidropiperidino o pirrol-1-ilo,
un grupo R_{2}-CX-cicloalquilo C_{3-5}, en el que
\quad
R_{2} representa un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo, precedentemente mencionado, con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino, y
\quad
X representa un átomo de oxígeno, un grupo alquil C_{1-3}-imino, alcoxi C_{1-3}-imino, alquil C_{1-3}-hidrazino, di-(alquil C_{1-3})-hidrazino, alcanoil C_{2-4}-hidrazino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-hidrazino o alquilideno C_{1-3}, que en cada caso en la parte de alquilo o alcanoílo o en la parte de alquilo y alcanoílo pueden estar sustituidos con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituido con un grupo imidazol o imidazolona, en los que
\quad
el anillo de imidazol puede estar sustituido con un grupo fenilo o carboxi y con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con uno, dos o tres grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo estar sustituido uno de los sustituyentes de alquilo precedentemente mencionados, al mismo tiempo, con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
\quad
el anillo de imidazolona puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino y,
\quad
adicionalmente a los anillos de imidazol e imidazolona precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo o piridina a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo al mismo tiempo con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido
\quad
con un grupo alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquilo C_{1-3}, HOOC-alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquilo C_{1-3}, tetrazolil-alquil C_{1-3}-Y_{2}, R_{3}NR_{4} o R_{3}NR_{4}-alquilo C_{1-3} y
\quad
con un grupo isoxazolidinilcarbonilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, con un grupo pirrolinocarbonilo, 3,4-deshidropiperidinocarbonilo, pirrol-1-il-carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar sustituida la parte de cicloalquilenimino en los grupos precedentemente mencionados con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} y al mismo tiempo, en cada caso, una parte de alquilo o sustituyente de alquilo de los grupos alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo precedentemente mencionados puede estar sustituida con un grupo carboxi, y los átomos de hidrógeno remanentes del grupo alquilo C_{1-4} pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, en los que
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo carboxi y
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquil C_{1-3}-Y_{2}, carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquil C_{1-3}-Y_{2}, alquil C_{1-3}-Y_{2} o carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{2} o
\quad
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, representa un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi, alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3}, en los que
\quad
Y_{1} representa un enlace carbono-carbono, un átomo de oxígeno, un grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, -NH, -NH-CO o -NH-CO-NH e
\quad
Y_{2} representa un enlace carbono-nitrógeno o un grupo carbonilo, sulfonilo, imino o -NH-CO, estando enlazado el grupo carbonilo del grupo -NH-CO con el átomo de nitrógeno del grupo R_{3}NR_{4}, y los grupos imino que se presentan en la definición de los radicales Y_{1} e Y_{2} pueden estar sustituidos, en cada caso, adicionalmente con un grupo alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituidos con un grupo R_{5}NR_{6}, en los que
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo o piridinilo y
\quad
R_{6} representa un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o carboxi-alquil C_{1-3}-carbonilo,
un grupo alquilo C_{1-3} que está sustituido con un grupo alcanoílo C_{2-4} o cicloalcanoílo C_{5-7} y con un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con un átomo de cloro, bromo o yodo,
R_{b} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
R_{c} significa un grupo ciano o un grupo amidino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, en donde
\quad
los grupos carboxi mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, además, por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi o por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, o
\quad
los grupos amino e imino mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, además, por un radical separable in vivo, entendiéndose
\quad
por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol, en el que la parte de alcohol es un alcanol C_{1-6}, un fenil-alcanol C_{1-3}, un cicloalcanol C_{3-9}, pudiendo estar sustituido un cicloalcanol C_{5-8} adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un cicloalcanol C_{5-8}, en el que un grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo o alcanoílo C_{2-6}, y la parte de cicloalcanol puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un cicloalquenol C_{4-7}, un alquenol C_{3-5}, un fenil-alquenol C_{3-5}, un alquinol C_{3-5} o un fenil-alquinol C_{3-5}, con la condición de que ningún enlace en el átomo de nitrógeno parta de un átomo de carbono que porta un doble o triple enlace, un cicloalquil C_{3-8}-alcanol C_{1-3}, un bicicloalcanol con un total de 8 a 10 átomos de carbono que en la parte de bicicloalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un 1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol o un alcohol de la fórmula
R_{d}-CO-O-(R_{e}CR_{f})-OH,
\quad
en el que
\quad
R_{d} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
\quad
R_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
\quad
R_{f} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas se entiende un grupo tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluorometilcarbonilaminocarbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, fenilsulonilamino, bencilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonil-aminocarbonilo, fenilsulonilaminocarbonilo, bencilsulfonilaminocarbonilo o perfluoro-alquil C_{1-6}-sulfonil-aminocarbonilo,
\quad
y por un radical separable in vivo de un grupo imino o amino se entiende un grupo hidroxi, un grupo benzoílo mono- o di-sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo piridinoílo o un grupo alcanoílo C_{1-16}, un grupo 3,3,3-tricloropropionilo o aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi C_{1-16}-carbonilo o alquil C_{1-16}-carbonilo, en los que átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor o cloro, un grupo fenil-alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo 3-amino-propionilo, en el que el grupo amino puede estar mono- o di-sustituido con grupos alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquil C_{1-3}-sulfonil-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, R_{d}-CO-O-(R_{d}CR_{f})-O-CO, alquil C_{1-6}-CO-NH-(R_{g}CR_{h})-O-CO o alquil C_{1-6}-CO-O-(R_{g}CR_{h})-(R_{g}CR_{h})-O-CO, en los que R_{d} a R_{f} están definidos como se menciona precedentemente y
\quad
R_{g} y R_{h}, que pueden ser iguales o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-3},
\newpage
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, pueden utilizarse también para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del SIRS, del fallo circulatorio agudo del corazón, del fallo de los órganos después de reanimación, del fallo pulmonar agudo y del síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS - siglas en inglés) y, en particular, de la sepsis.
Por consiguiente, la invención se refiere a la utilización de bencimidazoles de la fórmula (I) antes indicada, en la que R_{a}, R_{b}, R_{c}, A, B y Ar tienen los significados antes mencionados, eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles, así como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del SIRS, de la bacteriemia y/o de la sepsis, incluida la "sepsis severa", del fallo circulatorio agudo del corazón, del fallo de los órganos después de reanimación, del fallo pulmonar agudo y del ARDS.
Preferiblemente, se utilizan bencimidazoles de la fórmula general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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en la que
A significa un grupo alquileno C_{1-3},
B significa un átomo oxígeno o azufre, un grupo metileno, carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo puede estar mono- o di-sustituida con un grupo carboxi,
R_{a} significa un grupo R_{1}-CO-cicloalquilo C_{3-5}, en el que
\quad
R_{1} representa un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-4})-amino, en los que en cada caso la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo carboxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino o cicloalquenilenimino de 4 a 7 miembros, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo, al mismo tiempo, con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-amino, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilamino, 1-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino, 3-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino ó 1,3-di-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, sustituido con un grupo hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, al cual puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
un grupo morfolino, piperazino, N-(alquil C_{1-3})-piperazino, pirrolino, 3,4-deshidro-piperidino o pirrol-1-ilo,
un grupo R_{2}-CX-cicloalquilo C_{3-5}, en el que
\quad
R_{2} representa un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo, precedentemente mencionado, con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino, y
\quad
X representa un átomo de oxígeno, un grupo alquil C_{1-3}-imino, alcoxi C_{1-3}-imino, alquil C_{1-3}-hidrazino, di-(alquil C_{1-3})-hidrazino, alcanoil C_{2-4}-hidrazino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-hidrazino o alquilideno C_{1-3}, que en cada caso en la parte de alquilo o alcanoílo o en la parte de alquilo y alcanoílo pueden estar sustituidos con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituido con un grupo imidazol o imidazolona, en los que
\quad
el anillo de imidazol puede estar sustituido con un grupo fenilo o carboxi y con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con uno, dos o tres grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo estar sustituido uno de los sustituyentes de alquilo precedentemente mencionados, al mismo tiempo, con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
\quad
el anillo de imidazolona puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino y,
\quad
adicionalmente a los anillos de imidazol e imidazolona precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo o piridina a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo al mismo tiempo con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido
\quad
con un grupo alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquilo C_{1-3}, HOOC-alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquilo C_{1-3}, tetrazolil-alquil C_{1-3}-Y_{2}, R_{3}NR_{4} o R_{3}NR_{4}-alquilo C_{1-3} y
\quad
con un grupo isoxazolidin-1-ilcarbonilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, con un grupo pirrolinocarbonilo, 3,4-deshidro-piperidinocarbonilo, pirrol-1-il-carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar sustituida la parte de cicloalquilenimino en los grupos precedentemente mencionados con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} y al mismo tiempo, en cada caso, una parte de alquilo o sustituyente de alquilo de los grupos alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o ci-cloalquileniminocarbonilo precedentemente mencionados puede estar sustituida con un grupo carboxi, y los átomos de hidrógeno remanentes del grupo alquilo C_{1-4} pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, en los que
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo carboxi y
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquil C_{1-3}-Y_{2}, carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquil C_{1-3}-Y_{2}, alquil C_{1-3}-Y_{2} o carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{2} o
\quad
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, representa un grupo ciclo-alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi, alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3}, en los que
\quad
Y_{1} representa un enlace carbono-carbono, un átomo de oxígeno, un grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, -NH, -NH-CO o -NH-CO-NH e
\quad
Y_{2} representa un enlace carbono-nitrógeno o un grupo carbonilo, sulfonilo, imino o -NH-CO, estando enlazado el grupo carbonilo del grupo -NH-CO con el átomo de nitrógeno del grupo R_{3}NR_{4}, y los grupos imino que se presentan en la definición de los radicales Y_{1} e Y_{2} pueden estar sustituidos, en cada caso, adicionalmente con un grupo alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituidos con un grupo R_{5}NR_{6}, en los que
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo o piridinilo y
\quad
R_{6} representa un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o carboxi-alquil C_{1-3}-carbonilo,
un grupo alquilo C_{1-3} que está sustituido con un grupo alcanoílo C_{2-4} o cicloalcanoílo C_{5-7} y con un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con un átomo de cloro, bromo o yodo,
R_{b} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y
R_{c} significa un grupo ciano o un grupo amidino que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, con uno o dos grupos alcoxi C_{1-8},
\quad
pudiendo estar sustituidos los grupos carboxi, amino e imino mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados, además, con un radical separable in vivo tal como se define antes,
así como sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Además, preferiblemente se utilizan bencimidazoles de la fórmula general Ia antes indicada, en la que
A significa un grupo alquileno C_{1-3},
B significa un átomo oxígeno, un grupo metileno, imino o N-(alquil C_{1-3})-imino, en el que la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo carboxi,
R_{a} significa un grupo cicloalquilo C_{3-5} sustituido con el radical R_{1}-CO, en el que
\quad
R_{1} representa un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-4})-amino, en los que en cada caso la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo carboxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino o cicloalquenilenimino de 4 a 7 miembros, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo, al mismo tiempo, con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-amino, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilamino, 1-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino, 3-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino ó 1,3-di-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, al cual puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
un grupo morfolino, piperazino, N-(alquil C_{1-3})-piperazino, pirrolino, 3,4-deshidro-piperidino o pirrol-1-ilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-5} sustituido en posición 1 con el radical R_{2}-CX, en el que
\quad
R_{2} representa un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo, precedentemente mencionado, con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino, y
\quad
X representa un átomo de oxígeno, un grupo alquil C_{1-3}-imino, alcoxi C_{1-3}-imino o alquilideno C_{1-3}, que en cada caso en la parte de alquilo o alcoxi pueden estar sustituidos con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-3} sustituido en posición 1 con un grupo imidazol o imidazolona, en los que
\quad
el anillo de imidazol puede estar sustituido con un grupo fenilo o carboxi y con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con uno, dos o tres grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo estar sustituido uno de los sustituyentes de alquilo precedentemente mencionados, al mismo tiempo, con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
\quad
el anillo de imidazolona puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino y,
\quad
adicionalmente a los anillos de imidazol e imidazolona precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo o piridina a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo al mismo tiempo con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-4}, que en posición 1 está sustituido
\quad
con un grupo R_{3}NR_{4} o R_{3}NR_{4}-alquilo C_{1-3} y
\quad
con un grupo pirrolinocarbonilo, 2,3-deshidro-piperidinocarbonilo, imidazol-1-il-carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, isoxazolidin-1-ilcarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar sustituida la parte de cicloalquilenimino en los grupos precedentemente mencionados con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} y al mismo tiempo, en cada caso, una parte de alquilo o sustituyente de alquilo de los grupos alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo precedentemente mencionados puede estar sustituida con un grupo carboxi, y los átomos de hidrógeno remanentes del grupo alquilo C_{1-4} pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, en los que
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo carboxi y
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C_{1-3}-Y_{2} o carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{2} o
\quad
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, representa un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo carboxi, alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3}, en los que
\quad
Y_{2} representa un enlace carbono-nitrógeno o un grupo carbonilo, imino o -NH-CO, estando enlazado el grupo carbonilo del grupo -NH-CO con el átomo de nitrógeno del grupo R_{3}NR_{4}, y el grupo imino que se presenta en la definición del radical Y_{2} puede estar sustituido adicionalmente con un grupo alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituidos en posición 1 con un grupo R_{5}NR_{6}, en los que
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo o piridinilo y
\quad
R_{6} representa un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o carboxi-alquil C_{1-3}-carbonilo,
un grupo alquilo C_{1-3} que está sustituido con un grupo
alcanoílo C_{2-4} o cicloalcanoílo C_{5-7} y con un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con un átomo de cloro, bromo o yodo,
R_{b} significa un grupo alquilo C_{1-3} y
R_{c} significa un grupo amidino, eventualmente sustituido con un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, alcoxi C_{1-8}-carbonilo, acetoximetiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o benzoílo, pudiendo estar mono- o di-sustituida la parte de benzoílo con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
así como sus ésteres alcanólicos C_{1-3}, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
En una forma de realización particularmente preferida, para la preparación del medicamento antes mencionado se utilizan bencimidazoles de la fórmula general (Ia) antes indicada, en la que
A significa un grupo metileno,
B significa un átomo oxígeno o un grupo imino,
R_{a} significa un grupo ciclopropilo sustituido en posición 1 con el radical R_{1}-CO, en el que
\quad
R_{1} representa un grupo pirrolidino o piperidino, eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo, en los que en cada caso la parte de metilo o etilo puede estar sustituida con con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo ciclopropilo sustituido en posición 1 con el radical R_{2}-CX, en el que
\quad
R_{2} representa un grupo fenilo, piridilo o pirazolilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
X representa un átomo de oxígeno, un grupo alcoxi C_{1-3}-imino o alquilideno C_{1-3}, que en cada caso en la parte de alquilo o alcoxi pueden estar sustituidos con un grupo carboxi,
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido en posición 1 con un grupo imidazol, en el que el anillo de imidazol puede estar sustituido con un grupo fenilo o carboxi y con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con uno, dos o tres grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo estar sustituido uno de los sustituyentes de alquilo precedentemente mencionados, al mismo tiempo, con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, pudiendo estar condensado adicionalmente a los anillos de imidazol precedentemente mencionados un anillo de fenilo o piridina a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido en posición 1 con un grupo bencimidazolon-1-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de imidazolona con un grupo metilo o etilo, eventualmente sustituido con un grupo carboxi,
un grupo metilo o etilo, que en posición 1 está sustituido
\quad
con un grupo R_{3}NR_{4} o R_{3}NR_{4}-alquilo C_{1-3} y
\quad
con un grupo di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo isoxazolidin-1-ilcarbonilo, con un grupo pirrolidinocarbonilo o piperidinocarbonilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido en los grupos precedentemente mencionados en cada caso una parte de alquilo o sustituyente de alquilo con un grupo carboxi, en los que
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo carboxi y
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C_{1-3}-Y_{2} o carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{2} o
\quad
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, representa un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi, en los que
\quad
Y_{2} representa un enlace carbono-nitrógeno, un grupo carbonilo o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido en posición 1 con un grupo R_{5}NR_{6}, en el que
\quad
R_{5} representa un grupo piridinilo, fenilcarbonilo o fenilsulfonilo, y
\quad
R_{6} representa un grupo alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3},
un grupo n-propilo sustituido en posición 3 con un átomo de cloro, que en posición 1 está sustituido con un grupo ciclopentilcarbonilo,
un grupo ciclopropilo sustituido en posición 1 con un grupo ciclopentilamino, que está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo carboxi-alquil C_{1-3}-carbonilo,
R_{b} significa un grupo metilo y
R_{c} significa un grupo amidino, eventualmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-8}-carbonilo, acetoximetiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o benzoílo, o sus ésteres alcanólicos C_{1-3}, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Además, preferiblemente, se utilizan bencimidazoles de la fórmula general (Ia) antes indicada, en la que
A significa un grupo metileno,
B significa un grupo imino,
R_{a} significa un grupo ciclopropilo sustituido en posición 1 con el radical R_{1}-CO, en el que
\quad
R_{1} representa un grupo pirrolidino o piperidino, eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo, en los que en cada caso la parte de metilo o etilo puede estar sustituida con con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo ciclopropilo sustituido en posición 1 con el radical R_{2}-CX, en el que
\quad
R_{2} representa un grupo fenilo, piridilo o pirazolilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
X representa un átomo de oxígeno, un grupo alcoxi C_{1-3}-imino o alquilideno C_{1-3}, que en cada caso en la parte de alquilo o alcoxi pueden estar sustituidos con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido en posición 1 con un grupo imidazol, en el que el anillo de imidazol puede estar sustituido con 1 a 3 grupos metilo o con dos grupos metilo y un grupo etilo, pudiendo estar sustituido adicionalmente uno de los sustituyentes de metilo o etilo precedentemente mencionados, al mismo tiempo, con un grupo carboxi,
un grupo metilo o etilo, que en posición 1 está sustituido
\quad
con un grupo R_{3}NR_{4} o R_{3}NR_{4}-CH_{2} y
\quad
con un grupo di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, un grupo pirrolidinocarbonilo o piperidinocarbonilo, eventual-mente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido en los grupos precedentemente mencionados en cada caso una parte de alquilo o sustituyente de alquilo con un grupo carboxi, en los que
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo carboxi y
\quad
R_{4} representa un grupo alquil C_{1-3}-Y_{2} o carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{2}, en los que
\quad
Y_{2} representa un enlace carbono-nitrógeno, un grupo carbonilo o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
R_{b} significa un grupo metilo y
R_{c} significa un grupo amidino, eventualmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-8}-carbonilo, acetoximetiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o benzoílo, o sus ésteres alcanólicos C_{1-3}, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Es muy particularmente preferida la utilización de bencimidazoles de la fórmula general (I) indicada y de los sustituyentes antes indicados, encontrándose el radical R_{a} en la posición 5 o sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales.
Ejemplos de compuestos preferidos son:
(a)
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirrolidin-1-il-carbonil)-ciclopropil]-bencimidazol,
(b)
(E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il)-carboximetiloxiimino)metilen]ciclopro- pil]-bencimidazol,
(c)
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-carboxi-etilamino)-1-(pirrolidin-1-il-carbonil)-etil]-benci- midazol,
(d)
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[2-(2-carboxietil)-pirrolidin-1-il-carbonil]ciclopropil]-benci- midazol,
(e)
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[2-(2-carboxietil)-4,5-dimetil-imidazol-1-il-metil]-bencimidazol,
(f)
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidin-1-il-carbonil)-etil]-bencimidazol,
(g)
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-metil-carboximetil-carbonilaminometil)-1-metil-1-(pirro- lidin-1-il-carbonil)-etil]-bencimidazol,
(h)
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrodinocarbonil)-etil]-bencimidazol y
(i)
(R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol, mostrado en la fórmula (IIa),
sus ésteres alcanólicos C_{1-3}, sus N-(alcoxi C_{1-8}-carbonil)-, N-benciloxicarbonil- y N-benzoil-amidinas, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
De esta forma, los mencionados compuestos de bencimidazol pueden emplearse, por ejemplo, como base libre, como ion híbrido o en forma de sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles. Por sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles se entienden, a este respecto, sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico, siendo particularmente preferidas las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido acético. Son particularmente preferidas en este caso sales del ácido clorhídrico, por ejemplo el monohidrocloruro o el dihidrocloruro.
De acuerdo con una forma de realización particularmente preferida, en el tratamiento o bien en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas se utiliza el antes mencionado (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol como base libre, mostrada en la fórmula (IIa)
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7 
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o como monohidrocloruro, mostrado en la fórmula (II)
8
En solución acuosa, así, por ejemplo, en el caso de la formulación como solución para infusión, este compuesto se presentará típicamente como ion híbrido.
Como se menciona precedentemente, el efecto antitrombótico de los compuestos antes mencionados es conocido, por ejemplo, por el documento WO 00/01704. Sorprendentemente, se encontró ahora que los compuestos antes mencionados y, en particular, compuestos de la fórmula (II) o (IIa) son adecuados para el tratamiento de la sepsis o de bacteriemias y, en general, del SIRS, del fallo circulatorio agudo del corazón, del fallo de los órganos después de reanimación, del fallo pulmonar agudo y del ARDS. Por investigaciones en otros principios activos antitrombóticos conocidos en el estado de la técnica era ciertamente conocido que no se da una actividad general de principios activos de este tipo en el caso de la indicación sepsis (véase, por ejemplo, el estudio de Kybersept: Warren et al., JAMA 2001; Knaub S, Keinecke HO, Juers M, Schindel F, Heinrichs H, Opal S: "High-dose antithrombin III in patients with severe sepsis - The kybersept trial" Thromb. Haemost. (2001), 6-12 de julio 2001 (Res.P523)), es decir representa una particularidad de los compuestos antes mencionados y, en particular, del (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol.
Como ya se indicó en la parte de introducción, el SIRS se puede dividir en varios subgrupos. Un subgrupo importante lo representa el SIRS provocado por infecciones que responden al cuadro patológico de la sepsis (septicemia; "envenenamiento de la sangre"). Otro subgrupo lo serían los SIRS que se manifiestan independientemente de infecciones.
De particular importancia clínica se encuentra, entre las causas no infecciosas, en particular el fallo circulatorio agudo del corazón, ya que se manifiesta en un gran número de pacientes (número estimado en EE.UU. de hasta 450.000 casos mortales), y con una tasa de supervivencia inferior a 5% representa un cuadro patológico extremadamente peligroso (Weisfeldt ML, JAMA 2002; 288: 3035). También en el caso de supervivencia primaria del paro cardiocirculatorio el diagnóstico del paciente es muy grave, en donde el fallo persistente del órgano en estos pacientes contribuye a una tasa de supervivencia muy pequeña, también tras una reanimación con éxito primaria. Este fallo del órgano se mantiene por la combinación de activación del sistema de coagulación durante el paro cardiocirculatorio y la subsiguiente reacción inmune (para los parámetros de la reacción inmune, véase Adrie C, Circulation 2002; 106: 562). En virtud de la unión de la activación de la coagulación y reacción inmune es precisamente importante la combinación encontrada a base de actividad de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención y, en especial, de los compuestos de las fórmulas II y IIa como anticoagulante y la reducción simultánea de los parámetros inmunes tras paro cardiocirculatorio. En este caso, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma de administración intravenosa (bolo o infusión) durante la realización de las medidas de reanimación y aumenta, con ello, la probabilidad de éxito de la recuperación de la función cardiocirculatoria o como administración intravenosa (bolo o infusión) después de restablecida la función cardiocirculatoria para evitar y reducir el fallo de diferentes órganos. La administración puede realizarse hasta el total restablecimiento del paciente.
En el transcurso posterior de un SIRS puede producirse un aumento (leve) del bazo y el hígado, así como lesiones en órganos internos (riñón, pulmón, corazón). Mediante la administración de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde se prefiere particularmente la administración de los compuestos de las fórmulas II y IIa en pacientes con riesgo de la formación de un SIRS puede impedirse la aparición de fallos de órganos o, en el caso de administración bajo un SIRS ya en proceso, se puede acortar la formación de otras lesiones de los órganos o bien su duración.
Como formas de fallos de órganos se han de citar: el fallo de la función del corazón que en los pacientes conduce a una caída crítica de la tensión sanguínea con fallos ulteriores de órganos y muerte; el fallo de los órganos que, al no tratarse, puede conducir a la muerte y que como medida de tratamiento hace necesario el empleo de formas de terapia de sustitución de los riñones (por ejemplo, diálisis o filtración continua) y el fallo agudo de los pulmones.
El fallo de los pulmones, en forma de fallo agudo de los pulmones (en inglés: ALI, acute lung injury) o síndrome de distrés respiratorio agudo (en inglés: acute respiratory distress síndrome), es de particular importancia, ya que el SIRS conduce muy a menudo a esta consecuencia por la combinación de reacción inflamatoria activada y coagulación activada. El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde los compuestos de las fórmulas II y IIa son particularmente preferidos, conduce a la prevención del fallo agudo de los pulmones en pacientes que todavía no tienen ningún síntoma del fallo de los pulmones o formas tempranas (por ejemplo, pacientes con cuadros patológicos correspondientes [sepsis, trauma] y todavía sin variaciones en la imagen de rayos X o infiltrados pulmonares incipientes) o para reducir la duración de la respiración en pacientes con fallo de los pulmones totalmente configurado. La administración puede comenzar en los cuadros patológicos por vía intravenosa en forma de bolo o infusión, tan pronto como se encuentre una situación de riesgo, o como terapia en síntomas ya existentes de la disfunción de los órganos (por ejemplo, presión sanguínea claramente reducida o empeoramiento de los valores de gas en sangre). La administración se prolonga hasta que persista una situación de riesgo.
(Bibliografía: Abraham E, Crit Care Med 2000; 28:232).
De acuerdo con ello, la invención representa un procedimiento para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención o el tratamiento concomitante de enfermedades que se han de subsumar al concepto general "SIRS" tales como, por ejemplo: SIRS provocado por agentes patógenos tales como agentes gram-negativos (tales como, por ejemplo, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Salmonella, Serratia, Bacteroides, etc.), agentes gram-positivos (tales como, por ejemplo, estafilococos, estreptococos, pneumococos, enterococos y Clostridium perfringens), virus, parásitos eucarióticos unicelulares u hongos, SIRS con y sin fallo de órganos, choque séptico, síndrome séptico, SIRS provocado por pancreatitis, por isquemias sistémicas, por isquemias delimitadas a los órganos, por quemaduras, por lesiones tisulares o por demás traumas, SIRS que se manifiesta en relación con enfermedades tumorales, SIRS que se manifiesta como consecuencia de operaciones prolongadas, como consecuencia de trasplantes de órganos o como consecuencia de choque de diferentes causas, así, por ejemplo, también como consecuencia de un choque de hemorragia, como consecuencia de un fallo circulatorio del corazón, un fallo del órgano inmuno-inducido o de reacciones inflamatorias, así como SIRS que se manifiesta como consecuencia del tratamiento con mediadores inflamatorios tales como, por ejemplo, el factor de la necrosis de tumores alfa y/o el factor de la necrosis de tumores beta y/o de otras citoquinas, además el fallo agudo de los pulmones y ARDS. Como fenómeno concomitante de SIRS pueden manifestarse lesiones pulmonares, lesiones del sistema circulatorio del corazón con hipotonía, fallo renal, alteraciones hematológicas, acidosis, así como el "síndrome de la disfunción de órganos múltiple" (MODS)- del inglés "multiple organ dysfunction syndrome", para cuyo tratamiento pueden emplearse los compuestos mencionados, por consiguiente, asimismo de acuerdo con la
invención.
De acuerdo con una forma de realización preferida, la invención se refiere al uso de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol y, en particular, de su monohidrocloruro, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o el tratamiento concomitante de sepsis, SIRS condicionado por infecciones y/o SIRS como consecuencia de bacteriemias, del fallo circulatorio agudo del corazón, del fallo de los órganos después de reanimación, del fallo pulmonar agudo y del ARDS.
Junto al uso como agente monoterapéutico, los compuestos de bencimidazol antes mencionados y, en particular, el (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol pueden emplearse, de acuerdo con otra forma de realización preferida, en combinación con otros principios activos adecuados.
Entran en consideración en este caso, por ejemplo:
(a) Inhibidores de la función plaquetaria tales como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, antagonistas del receptor de fibrinógeno (por ejemplo abciximab, eptifibatida, tirofiban, roxifiban), inhibidores de la agregación inducida por ADP (por ejemplo clopidogrel, ticlopidina), antagonistas del receptor P_{2}T (por ejemplo cangrelor) y antagonistas del receptor del tromboxano/inhibidores de sintetasa combinados (por ejemplo terbogrel),
(b) sustancias trombolíticamente activas tales como, por ejemplo, alteplasa, reteplasa, tenecteplasa, uroquinasa, estafiloquinasa y estreptoquinasa,
(c) activadores y fisiológicos inhibidores del sistema de coagulación y de sus análogos recombinantes (por ejemplo proteína C, proteína C activada humana recombinante (rhAPC), inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), antitrombina),
(d) principios activos habituales, empleados en caso de sepsis, tales como, por ejemplo, sustancias con efecto antagonista contra endotoxinas, interleuquinas, TNF, bradiquinina, prostaglandinas, ciclooxigenasas, NO, PAF tales como, por ejemplo, aquellos que actúan de forma antagonista en los receptores respectivos, aquellos que interfieren con el principio activo respectivo, así como anticuerpos dirigidos específicamente contra las sustancias, etc.,
(e) factor activante de plaquetas acetilhidrolasa (PAF-AH), preferiblemente PAF-AH humano (descrito, por ejemplo, en Tjoelker LW, Stafforini DM: "Platelet-activating factor acetylhydrolases in health and disease" Biochim Biophys Acta (2000) 1488:102-123, documentos WO 95/09921 y WO 95/00649), así como derivados de PAF-AH tales como, en particular, proteínas de PAF-AH acortadas tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 99/09147,
(f) agentes terapéuticos habituales que se emplean para la inhibición de la inflamación e inmunosupresión tales como, por ejemplo, agentes terapéuticos base de enfermedades reumáticas tales como cloroquina, preparados de oro, D-penicilamina, metotrexato, clorambucil, ciclofosfamida, corticosteroides en todas sus formas, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, azatioprim, micofenolatmofetil, etc, y
(g) agentes que se emplean habitualmente en el marco de una terapia de la sepsis tales como, por ejemplo, antibióticos, sustancias activas sobre la circulación tales como catecolamina, etc.
Por consiguiente, la invención abarca también combinaciones de los compuestos de bencimidazol antes mencionados y, en particular, del (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol, eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles, así como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, con una o varias de las sustancias indicadas en los apartados (a) a (g) anteriores. Efectos particularmente ventajosos se dan para la combinación de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol con una PAF-acetilhidrolasa y, en particular, uno de los derivados de PAF-AH descritos en el documento WO 99/09147 tal como, por ejemplo, rPH.2 o rPH.9 allí mencionado (página 10 y siguientes del documento WO 99/09147). Asimismo, es particularmente ventajosa la combinación de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol con un anticuerpo TNF-alfa anti-humano tal como, por ejemplo, afelimomab (INN).
La aplicación de los principios activos o combinaciones de principios activos de bencimidazol mencionados se efectúa de manera habitual, preferiblemente por vía parenteral y, además preferiblemente, por vía intravenosa (i.v.), eventualmente también por vía subcutánea. Una aplicación parenteral puede efectuarse, por ejemplo, por infusiones i.v. que, en función del cuadro patológico pueden pasar a emplearse, bajo determinadas circunstancias, también a lo largo de un espacio de tiempo prolongado (horas o días) (infusión permanente continua). Dosificaciones para la aplicación i.v. pueden encontrarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,05 a 2000 mg/24 h. La dosis terapéutica óptima depende de la indicación y forma de administración y puede determinarse experimentalmente de manera conocida por el experto en la materia. Como intervalo cuantitativo para la dosificación, por ejemplo, del principio activo (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol se propone el intervalo de 0,0001 mg/kg/h a 1 mg/kg/h, preferiblemente de 0,001 mg/kg/h a 0,5 mg/kg/h y adicionalmente de forma preferida de 0,01 mg/kg/h a 0,3 mg/kg/h. Para el experto en la materia es naturalmente previsible que puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, a saber en función del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual con respecto al medicamento, del tipo de su formulación y del instante o intervalo en el que se efectúe la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos de la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos debe sobrepasarse el límite superior mencionado. En el caso de la aplicación de cantidades mayores puede ser aconsejable dividir éstas a lo largo del día en varias aplicaciones individuales.
Por el experto en la materia son conocidos procedimientos de cómo puede formular los principios activos y combinaciones de principios activos de bencimidazol mencionados para determinados modos de aplicación (Gennaro, Alfonso R.: Remington's Pharmaceutical Sciences. Easton Mack). Soluciones para inyección e infusión se preparan de modo habitual, por ejemplo con adición de tampones, isotónicos, agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores tales como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con utilización de emulsionantes y/o agentes dispersantes, pudiendo emplearse, por ejemplo, en el caso de la utilización de agua como agente diluyente, eventualmente disolventes orgánicos como inductores de disolución o coadyuvantes, y envasarse en frascos de inyección o ampollas o frascos de infusión.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de hidrocloruro de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidino- carbonil)-etil]-bencimidazol a) Éster etílico de ácido 2-amino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico
Una mezcla de 28 g (0,11 mol) de ácido 2-amino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico en 200 ml de ácido clorhídrico etanólico 5,6 N se calienta a reflujo durante 36 horas. Después de separar por evaporación el disolvente, el residuo se suspende en 300 ml de acetato de etilo y se mezcla con 300 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se lava dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 21,1 g (68% del teórico) de un aceite pardo claro.
b) Éster etílico de ácido (R)-(+)-2-amino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico
17,33 g (63,6 mmol) de éster etílico de ácido 2-amino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico se disuelven en 247 ml de isopropanol y 207 ml de metanol y se mezclan con 9,54 g (63,6 mmol) de ácido L-(+)-tartárico. La mezcla de reacción se calienta hasta 100ºC, resultando una solución transparente. La solución se enfría hasta 27ºC en el espacio de 3 horas y el precipitado formado se filtra con succión, se lava con etanol y se seca. A continuación, el sólido formado (21,5 g) se suspende en 400 ml de acetato de etilo y se mezcla con 400 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de la extracción y separación de fases, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 7,68 g (44,4% del teórico) de un aceite amarillo claro,
[\alpha]^{20} = + 4,38º (acetato de etilo)
Análisis HPLC: valor ee > 98,6%
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c) Ácido (R)-(-)-2-amino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico
150 mg de éster etílico de ácido (R)-(+)-2-amino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico y 2,5 ml de lejía de sosa 2 N se agitan en 10 ml de tetrahidrofurano durante 5 horas a la temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se separa por destilación y el residuo se ajusta a pH 5 con ácido clorhídrico. El producto cristalino se filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 63% del teórico
[\alpha]^{20} = - 59,6º (metanol/agua 1:1)
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d) Ácido (R)-2-terc.-butiloxicarbonilamino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico
5,7 g de ácido (R)-(-)-2-amino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico se disuelven en 50 ml de dioxano y, después de la adición de 5,5 ml (39,1 mmol) de trietilamina y 4,8 g de di-terc.-butildicarbonato de ácido pirocarbónico, se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. A continuación, se diluye con solución de hidrógeno-sulfato de potasio 0,5 M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan y concentran por evaporación.
Rendimiento: 100% del teórico.
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e) Ácido (R)-2-terc.-butiloxicarbonilamino-2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-propiónico
20,0 g de ácido (R)-2-terc.-butiloxicarbonilamino-2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-propiónico y 100 ml de solución de metilamina (al 40% en H_{2}O) se calientan en un recipiente a presión durante cinco horas hasta 80ºC. El contenido se concentra por evaporación hasta sequedad, se disuelve en agua y se acidifica con ácido acético glacial. El producto precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 69% del teórico.
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f) (R)-2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-2-terc.-butiloxicarbonilamino-1-pirrolidino-propanona
12,3 g de ácido (R)-2-terc.-butiloxicarbonilamino-2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-propiónico (64,8 mmol) se disuelven en 90 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 12,6 g (78 mmol) de carbonildiimidazol. Después de 30 minutos a la temperatura ambiente, se añaden 10,9 ml (130 mmol) de pirrolidina. Después de otras 12 horas a la temperatura ambiente, la solución de reacción se mezcla con 800 ml de agua. El sólido formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 48% del teórico.
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g) (R)-2-(4-metilamino-3-amino-fenil)-2-terc.-butiloxicarbonilamino-1-pirrolidino-propanona
3,1 g de (R)-2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-2-terc.-butiloxicarbonilamino-1-pirrolidino-propanona (7,9 mmol) se disuelven en 30 ml de metanol y, bajo la adición de hidrógeno/paladio al 10% sobre carbón activo, se hidrogenan durante 2 horas a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el disolvente se separa por destilación. El residuo se disuelve en 50 ml de metil-terc.-butiléter a 45ºC. El sólido formado a 5ºC al cabo de 12 horas se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 87% del teórico.
h) (R)-2-(4-cianofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-terc.-butiloxicarbonilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol
11,2 g (63 mmol) de 4-cianofenilglicina y 10,95 g (67,5 mmol) de carbonildiimidazol se agitan a la temperatura ambiente durante 2 horas en 320 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición de 23 g (60 mmol) de (R)-2-(4-metilamino-3-amino-fenil)-2-terc.-butiloxicarbonilamino-1-pirrolidino-propanona, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se separa por destilación y el residuo se recoge en 320 ml de ácido acético glacial y se calienta durante 1 hora a reflujo. El sólido formado después de la adición de 500 ml de agua helada se separa por filtración, se lava y se seca. Rendimiento: 96% del teórico.
i) (R)-2-(4-cianofenilaminometil)-1-metil-5-[1-amino-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol
1,3 g de (R)-2-(4-cianofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-terc.-butiloxicarbonilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol se disuelven en 20 ml de dioxano y, después de la adición de ácido clorhídrico 6 N se agitan durante dos horas a la temperatura ambiente. La solución se mezcla con hielo, se alcaliniza con amoníaco y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan y concentran por evaporación.
Rendimiento: 76% del teórico.
k) (R)-2-(4-cianofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoxicarbonilmetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimi- dazol
1,2 g de (R)-2-(4-cianofenilaminometil)-1-metil-5-[1-amino-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol se disuelven en 20 ml de acetona y, después de la adición de 0,39 ml de éster etílico de ácido yodoacético y 0,56 g de carbonato de potasio se calientan a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra y concentra por evaporación y el residuo se cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/etanol (20:1 y 4:1).
Rendimiento: 75% del teórico.
l) Hidrocloruro de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoxicarbonilmetilamino)-1-(pirrolidono- carbonil)-etil]-bencimidazol
1,0 g de (R)-2-(4-cianofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoxicarbonilmetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol se disuelven en 50 ml de ácido clorhídrico etanólico saturado y se agitan durante 5 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separa por destilación, el residuo se disuelve en 50 ml de etanol absoluto y se mezcla con 2,3 g (25 mmol) de carbonato de amonio. Al cabo de 60 horas a la temperatura ambiente, se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (7:1).
Rendimiento: 95% del teórico.
m) Hidrocloruro de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol
150 mg de hidrocloruro de (R)-2-(4-amidino-fenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoxicarbonilmetilamino)-1-(pirroli-
donocarbonil)-etil]-bencimidazol y 2,5 ml de lejía de sosa 2 N se agitan en 10 ml de etanol durante 5 horas a la temperatura ambiente. El alcohol se separa por destilación y el residuo se ajusta a pH 5 con ácido clorhídrico. El producto cristalino se filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 100% del teórico,
C_{25}H_{31}N_{7}O_{3} x 2HCl (477,57/550,5)
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Espectro de masas: (M+H)^{+} = 478
(M-H+HCl)^{-} = 512/514 (Cl)
(M-H+2HCl)^{-} = 448/550/552 (Cl_{2})
Ejemplo 2
Modelo con animales para el "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" (SIRS): estimulación intravenosa con lipopolisacáridos (modificada según Isobe et al. Circulation 2001; 104: 1171-1175)
Método 1
Ratas (machos, aprox. 300 g de CrlGlxBrlHan:Wi) se anestesiaron con pentobarbital (60 mg/kg i.p.). Para la conservación de la narcosis, se aplicó una infusión permanente de pentobarbital (22,5 mg/kg/h i.p.). La arteria carótida se canuló para la extracción de sangre y la vena yugular se canuló a la izquierda para la aplicación de la sustancia y la vena yugular se canuló a la derecha para la aplicación de LPS. La aplicación de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol (0,1 mg/kg/h) se inició en el instante t = - 60 min como infusión permanente y se mantuvo hasta el final del experimento. Una hora después del comienzo de la infusión de la sustancia se efectuó una aplicación por bolo de una vez de LPS (lipopolisacárido del serotipo 0127:B8 Sigma L-3129 de E. coli 5 mg/kg de i.v. bolo) en el instante t = 0 min. Para la determinación de los parámetros de coagulación e inflamación, se extrajo sangre a través de la cánula arterial en los instantes a) antes de la infusión de placebo o (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol (- 60 minutos), b) antes de la aplicación del bolo de LPS (0 minutos) y c) 240 minutos después de la aplicación de LPS. A partir de las muestras de sangre se determinaron como parámetros de una reacción inflamatoria sistémica, mediante ELISA, el complejo TAT (trombina-antitrombina) e interleucina-6 (IL-6).
Resultado
Como se puede observar por la Tabla 1, bajo condiciones control a lo largo del espacio de tiempo de observación no se manifestó ninguna variación de los parámetros medidos. Por el contrario, la estimulación con LPS indujo una reacción inflamatoria sistémica tal como se puede observar con ayuda del claro aumento del nivel en plasma del complejo TAT en 8,6 veces y de la IL-6 en aproximadamente 400 veces al término del período de ensayo (Tabla 2). Como se puede deducir por la Tabla 3, el tratamiento con (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol inhibió la activación de la cascada de coagulación: los niveles en plasma del complejo TAT eran significativamente menores (p < 0,02) con respecto a los animales no tratados con LPS y se encontraba en el intervalo de control. Sorprendentemente, el tratamiento con (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol resultó, además, en una disminución significativa (p < 0,02) del nivel en plasma de IL-6 (Tabla 3).
TABLA 1
10
TABLA 2
11
TABLA 3
12
\quad
Principio activo = (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)- etil]-bencimidazol (base)
Ejemplo 3
Modelo con animales para el "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" (SIRS): Estimulación intravenosa con lipopolisacáridos (modificada según Aoki et al. Drug Res. 50: 809; 2000 y Yamazaki et al. Blood Coag. Fibrinol. 10:321 (1999)
Método 2
Ratas (machos, aprox. 300 g de CrlGlxBrlHan:Wi) se anestesiaron con pentobarbital (60 mg/kg i.p.). Para la conservación de la narcosis, se aplicó una infusión permanente de pentobarbital (22,5 mg/kg/h i.p.). La vena yugular se canuló a la izquierda para la aplicación de la sustancia y la vena yugular se canuló a la derecha para la aplicación de LPS. LPS se administró como infusión permanente a lo largo de 4 horas (lipopolisacárido del serotipo 0127:B8 Sigma L-3129 de E. coli 7,5 mg/kg/h). La aplicación de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol se efectuó como infusión permanente (100 \mug/kg/h) una hora después del comienzo de la infusión de LPS con una duración total de 3 horas. Para la determinación de los parámetros de inflamación se tomó sangre al cabo de 4 horas de la duración del ensayo total a través de la arteria abdominal. A partir de las muestras de sangre se determinaron como parámetros de una reacción inflamatoria sistémica mediante ELISA el complejo TAT (trombina-antitrombina), interleucina-1\beta (IL-1\beta), interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis de tumores alfa (TNF-alfa). Como parámetros de enzima para lesiones de órganos del hígado y riñones servían alanina-aminotransferasa (ALT) y creatinina.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
13
Valores medios \pm error típico; número de animales entre paréntesis.
\text{*} p<0,05 frente a animales tratados con LPS; \NAK p<0,05 frente a testigos (ensayo de Tukey Kramer)
\vskip1.000000\baselineskip
Resultado
Como se muestra en la Tabla 4, la infusión continua de LPS induce un aumento significativo de los indicadores de un proceso inflamatorio sistémico (complejo TAT, IL-1\beta, IL-6 y TNF-alfa) y de marcadores para lesiones de órganos (ALT y creatinina). El tratamiento con (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol condujo, sorprendentemente, a una reducción significativa del complejo TAT y a una disminución significativa (p < 0,02) de los niveles en plasma de IL-1\beta, IL-6 y TNF-alfa. Bajo tratamiento con (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol, ALT y creatinina no eran asimismo significativamente distintos de animales control no tratados.
Los resultados mostrados permiten sacar la conclusión que el tratamiento con el inhibidor combinado de factor Xa/trombina (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol representa un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de una reacción inflamatoria sistémica/SIRS y, en particular, la reacción inflamatoria sistémica inducida por lipopolisacáridos y la sepsis (también la "sepsis severa").
Ejemplo 4
Formulaciones farmacéuticas a) Ampolla seca con 75 mg de principio activo por 10 ml
Composición:
Principio activo 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
Agua para fines de inyección hasta 10,0 ml
Preparación:
El principio activo y el manitol se disuelven en agua. Después del envasado, se liofiliza. La disolución para dar la solución lista para el uso se efectúa con agua para fines de inyección.
b) Ampolla seca con 35 mg de principio activo por 2 ml
Composición:
Principio activo 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
Agua para fines de inyección hasta 2,0 ml
Preparación:
El principio activo y el manitol se disuelven en agua. Después del envasado, se liofiliza. La disolución para dar la solución lista para el uso se efectúa con agua para fines de inyección.
c) Solución de ampollas
Principio activo 2 mg
Cloruro de sodio 9 mg
Agua para inyección 5 ml
Ejemplo 5
Combinación de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]- bencimidazol con un PAF-AH
Una ampolla seca de acuerdo con el Ejemplo 3a) ó 3b) que contenía hidrocloruro de (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol como principio activo se combina con un vial que contiene un liofilizado de PAF-AH en un envase común. Para la preparación de una solución para infusión, las sustancias secas se disuelven con agua para fines de inyección y se administran al paciente en conjunto o secuencialmente por infusión.

Claims (12)

1. Uso de bencimidazoles de la fórmula general (I)
14
en la que
Ar significa un grupo fenileno o naftileno, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3},
un grupo tienileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno, eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo C_{1-3},
A significa un grupo alquileno C_{1-3},
B significa un átomo oxígeno o azufre, un grupo metileno, carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo puede estar mono- o di-sustituida con un grupo carboxi,
R_{a} significa un grupo R_{1}-CO-cicloalquilo C_{3-5}, en el que
\quad
R_{1} representa un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-4})-amino, en los que en cada caso la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo carboxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino o cicloalquenilenimino de 4 a 7 miembros, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo, al mismo tiempo, con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-amino, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilamino, 1-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino, 3-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino, 1,3-di-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonil- amino,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, sustituido con un grupo hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, al cual puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
un grupo morfolino, piperazino, N-(alquil C_{1-3})-piperazino, pirrolino, 3,4-deshidropiperidino o pirrol-1-ilo,
un grupo R_{2}-CX-cicloalquilo C_{3-5}, en el que
\quad
R_{2} representa un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo, precedentemente mencionado, con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino, y
\quad
X representa un átomo de oxígeno, un grupo alquil C_{1-3}-imino, alcoxi C_{1-3}-imino, alquil C_{1-3}-hidrazino, di-(alquil C_{1-3})-hidrazino, alcanoil C_{2-4}-hidrazino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-hidrazino o alquilideno C_{1-3}, que en cada caso en la parte de alquilo o alcanoílo o en la parte de alquilo y alcanoílo pueden estar sustituidos con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituido con un grupo imidazol o imidazolona, en los que
\quad
el anillo de imidazol puede estar sustituido con un grupo fenilo o carboxi y con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con uno, dos o tres grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo estar sustituido uno de los sustituyentes de alquilo precedentemente mencionados, al mismo tiempo, con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
\quad
el anillo de imidazolona puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino y,
\quad
adicionalmente a los anillos de imidazol e imidazolona precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo o piridina a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo al mismo tiempo con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido
\quad
con un grupo alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquilo C_{1-3}, HOOC-alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquilo C_{1-3}, tetrazolil-alquil C_{1-3}-Y_{2}, R_{3}NR_{4} o R_{3}NR_{4}-alquilo C_{1-3} y
\quad
con un grupo isoxazolidinilcarbonilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, con un grupo pirrolinocarbonilo, 3,4-deshidropiperidinocarbonilo, pirrol-1-il-carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar sustituida la parte de cicloalquilenimino en los grupos precedentemente mencionados con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} y al mismo tiempo, en cada caso, una parte de alquilo o sustituyente de alquilo de los grupos alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo precedentemente mencionados puede estar sustituida con un grupo carboxi, y los átomos de hidrógeno remanentes del grupo alquilo C_{1-4} pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, en los que
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo carboxi y
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquil C_{1-3}-Y_{2}, carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquil C_{1-3}-Y_{2}, alquil C_{1-3}-Y_{2} o carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{2} o
\quad
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, representa un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi, alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3}, en los que
\quad
Y_{1} representa un enlace carbono-carbono, un átomo de oxígeno, un grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, -NH, -NH-CO o -NH-CO-NH e
\quad
Y_{2} representa un enlace carbono-nitrógeno o un grupo carbonilo, sulfonilo, imino o -NH-CO, estando enlazado el grupo carbonilo del grupo -NH-CO con el átomo de nitrógeno del grupo R_{3}NR_{4}, y los grupos imino que se presentan en la definición de los radicales Y_{1} e Y_{2} pueden estar sustituidos, en cada caso, adicionalmente con un grupo alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituidos con un grupo R_{5}NR_{6}, en los que
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo o piridinilo y
\quad
R_{6} representa un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o carboxi-alquil C_{1-3}-carbonilo,
un grupo alquilo C_{1-3} que está sustituido con un grupo alcanoílo C_{2-4} o cicloalcanoílo C_{5-7} y con un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con un átomo de cloro, bromo o yodo,
R_{b} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
R_{c} significa un grupo ciano o un grupo amidino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, en donde
\quad
los grupos carboxi mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, además, por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi o por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, o
\quad
los grupos amino e imino mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, además, por un radical separable in vivo, entendiéndose
\quad
por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol, en el que la parte de alcohol es un alcanol C_{1-6}, un fenil-alcanol C_{1-3}, un cicloalcanol C_{3-9}, pudiendo estar sustituido un cicloalcanol C_{5-8} adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un cicloalcanol C_{5-8}, en el que un grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo o alcanoílo C_{2-6}, y la parte de cicloalcanol puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un cicloalquenol C_{4-7}, un alquenol C_{3-5}, un fenil-alquenol C_{3-5}, un alquinol C_{3-5} o un fenil-alquinol C_{3-5}, con la condición de que ningún enlace en el átomo de nitrógeno parta de un átomo de carbono que porta un doble o triple enlace, un cicloalquil C_{3-8}-alcanol C_{1-3}, un bicicloalcanol con un total de 8 a 10 átomos de carbono que en la parte de bicicloalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un 1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol o un alcohol de la fórmula
R_{d}-CO-O-(R_{e}CR_{f})-OH,
\quad
en el que
\quad
R_{d} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
\quad
R_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
\quad
R_{f} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas se entiende un grupo tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluorometilcarbonilaminocarbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, fenilsulonilamino, bencilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonil-aminocarbonilo, fenilsulonilaminocarbonilo, bencilsulfonilaminocarbonilo o perfluoro-alquil C_{1-6}-sulfonilaminocarbonilo,
\quad
y por un radical separable in vivo de un grupo imino o amino se entiende un grupo hidroxi, un grupo benzoílo mono- o di-sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo piridinoílo o un grupo alcanoílo C_{1-16}, un grupo 3,3,3-tricloropropionilo o aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi C_{1-16}-carbonilo o alquil C_{1-16}-carbonilo, en los que átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor o cloro, un grupo fenil-alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo 3-amino-propionilo, en el que el grupo amino puede estar mono- o di-sustituido con grupos alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquil C_{1-3}-sulfonil-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, R_{d}-CO-O-(R_{d}CR_{f})-O-CO, alquil C_{1-6}-CO-NH-(R_{g}CR_{h})-O-CO o alquil C_{1-6}-CO-O-(R_{g}CR_{h})-(R_{g}CR_{h})-O-CO, en los que R_{d} a R_{f} están definidos como se menciona precedentemente y
\quad
R_{g} y R_{h}, que pueden ser iguales o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-3},
\quad
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus
\quad
sales, eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles, así como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades elegidas del grupo consistente en el "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" (SIRS), de la sepsis y de la bacteriemia.
2. Uso según la reivindicación 1, empleándose como bencimidazol el (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol, eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles, así como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos.
3. Uso según la reivindicación 2, empleándose la sal monohidrocloruro del (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol.
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, eligiéndose la enfermedad del grupo consistente en SIRS provocado por agentes patógenos gram-positivos, agentes patógenos gram-negativos, SIRS provocado por virus, SIRS provocado por parásitos eucarióticos unicelulares, SIRS provocado por hongos, sepsis sin fallo de órganos, sepsis con fallo de órganos, choque séptico, el síndrome séptico, SIRS provocado por pancreatitis, SIRS provocado por isquemias sistémicas, SIRS provocado por isquemias delimitadas a los órganos, SIRS provocado por traumas, SIRS en relación con enfermedades tumorales, SIRS provocado por lesiones tisulares, SIRS provocado por quemaduras, SIRS como consecuencia de operaciones prolongadas, SIRS como consecuencia de trasplantes de órganos, SIRS como consecuencia de choque de diferentes causas, SIRS como consecuencia de un choque de hemorragia, SIRS como consecuencia de un fallo circulatorio del corazón, SIRS como consecuencia de un fallo del órgano inmuno-inducido, SIRS como consecuencia de reacciones inflamatorias, SIRS como consecuencia del tratamiento con mediadores inflamatorios tales como, por ejemplo, el factor de la necrosis de tumores alfa y/o beta y/o de otras citoquinas y consistente, además, lesiones pulmonares que se manifiestan en relación con SIRS, fallo pulmonar agudo y ARDS (síndrome de distrés respiratorio agudo), fallo circulatorio agudo del corazón, fallo agudo del sistema circulatorio del corazón, fallo de los órganos después de reanimación, choque, fallo renal, fallos del sistema circulatorio del corazón, lesiones hematológicas, acidosis y el "síndrome de la disfunción de órganos múltiple" (MODS).
5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, estando previsto el medicamento para el tratamiento concomitante de bacteriemias.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, estando previsto el medicamento para la aplicación subcutánea, o para la aplicación parenteral y, en especial, para la aplicación intravenosa.
\newpage
7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, adicionalmente a una de las sustancias mencionadas en las reivindicaciones 1 y 2 se emplea una sustancia farmacológicamente activa elegida del grupo consistente en inhibidores de la función plaquetaria tales como, en particular, ácido acetilsalicílico, antagonistas del receptor de fibrinógeno, inhibidores de la agregación inducida por ADP, antagonistas del receptor P_{2}T y antagonistas del receptor del tromboxano/inhibidores de sintetasa combinados, consistente, además, en sustancias trombolíticamente activas tales como, en particular, alteplasa, reteplasa, tenecteplasa, uroquinasa, estafiloquinasa y estreptoquinasa, consistente, además, en activadores fisiológicos e inhibidores del sistema de coagulación y de sus análogos recombinantes talos como, en particular, proteína C, proteína C activada humana recombinante, TFPI y antitrombina, consistente, además, en sustancias con efecto antagonista contra endotoxinas, así como, consistente, además, en interleuquinas, TNF, bradiquinina, prostaglandinas, ciclooxigenasas, NO, factor activante de plaquetas, acetilhidrolasas, inhibidores de la inflamación, sustancias inmunosupresoras, antibióticos y catecolaminas.
8. Composición farmacéutica que contiene al menos
(a) al menos un principio activo elegido del grupo de bencimidazoles de la fórmula general (I)
15
en la que
Ar significa un grupo fenileno o naftileno, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3},
un grupo tienileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno, eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo C_{1-3},
A significa un grupo alquileno C_{1-3},
B significa un átomo oxígeno o azufre, un grupo metileno, carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo puede estar mono- o di-sustituida con un grupo carboxi,
R_{a} significa un grupo R_{1}-CO-cicloalquilo C_{3-5}, en el que
\quad
R_{1} representa un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-4})-amino, en los que en cada caso la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo carboxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino o cicloalquenilenimino de 4 a 7 miembros, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo, al mismo tiempo, con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-amino, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-N-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, carboxi-alquil C_{1-3}-aminocarbonilamino, 1-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino, 3-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino, 1,3-di-(alquil C_{1-3})-3-(carboxi-alquil C_{1-3})-aminocarbonilamino,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, sustituido con un grupo hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, al cual puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
un grupo morfolino, piperazino, N-(alquil C_{1-3})-piperazino, pirrolino, 3,4-deshidropiperidino o pirrol-1-ilo,
un grupo R_{2}-CX-cicloalquilo C_{3-5}, en el que
\quad
R_{2} representa un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, y pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo, precedentemente mencionado, con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino, y
\quad
X representa un átomo de oxígeno, un grupo alquil C_{1-3}-imino, alcoxi C_{1-3}-imino, alquil C_{1-3}-hidrazino, di-(alquil C_{1-3})-hidrazino, alcanoil C_{2-4}-hidrazino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-hidrazino o alquilideno C_{1-3}, que en cada caso en la parte de alquilo o alcanoílo o en la parte de alquilo y alcanoílo pueden estar sustituidos con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituido con un grupo imidazol o imidazolona, en los que
\quad
el anillo de imidazol puede estar sustituido con un grupo fenilo o carboxi y con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con uno, dos o tres grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo estar sustituido uno de los sustituyentes de alquilo precedentemente mencionados, al mismo tiempo, con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
\quad
el anillo de imidazolona puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido el sustituyente de alquilo con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-amino, N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino y,
\quad
adicionalmente a los anillos de imidazol e imidazolona precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo o piridina a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, pudiendo estar sustituido un sustituyente de alquilo al mismo tiempo con un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido
\quad
con un grupo alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquilo C_{1-3}, HOOC-alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquilo C_{1-3}, tetrazolil-alquil C_{1-3}-Y_{2}, R_{3}NR_{4} o R_{3}NR_{4}-alquilo C_{1-3} y
\quad
con un grupo isoxazolidinilcarbonilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, con un grupo pirrolinocarbonilo, 3,4-deshidropiperidinocarbonilo, pirrol-1-il-carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar sustituida la parte de cicloalquilenimino en los grupos precedentemente mencionados con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} y al mismo tiempo, en cada caso, una parte de alquilo o sustituyente de alquilo de los grupos alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo precedentemente mencionados puede estar sustituida con un grupo carboxi, y los átomos de hidrógeno remanentes del grupo alquilo C_{1-4} pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, en los que
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo carboxi y
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquil C_{1-3}-Y_{2}, carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{1}-alquil C_{1-3}-Y_{2}, alquil C_{1-3}-Y_{2} o carboxi-alquil C_{1-3}-Y_{2} o
\quad
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, representa un grupo ciclo-alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi, alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3}, en los que
\quad
Y_{1} representa un enlace carbono-carbono, un átomo de oxígeno, un grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, -NH, -NH-CO o -NH-CO-NH e
\quad
Y_{2} representa un enlace carbono-nitrógeno o un grupo carbonilo, sulfonilo, imino o -NH-CO, estando enlazado el grupo carbonilo del grupo -NH-CO con el átomo de nitrógeno del grupo R_{3}NR_{4}, y los grupos imino que se presentan en la definición de los radicales Y_{1} e Y_{2} pueden estar sustituidos, en cada caso, adicionalmente con un grupo alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5} sustituidos con un grupo R_{5}NR_{6}, en los que
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo o piridinilo y
\quad
R_{6} representa un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o carboxi-alquil C_{1-3}-carbonilo,
un grupo alquilo C_{1-3} que está sustituido con un grupo alcanoílo C_{2-4} o cicloalcanoílo C_{5-7} y con un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con un átomo de cloro, bromo o yodo,
R_{b} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
R_{c} significa un grupo ciano o un grupo amidino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, en donde
\quad
los grupos carboxi mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, además, por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi o por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, o
\quad
los grupos amino e imino mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, además, por un radical separable in vivo, entendiéndose
\quad
por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol, en el que la parte de alcohol es un alcanol C_{1-6}, un fenil-alcanol C_{1-3}, un cicloalcanol C_{3-9}, pudiendo estar sustituido un cicloalcanol C_{5-8} adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un cicloalcanol C_{5-8}, en el que un grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo o alcanoílo C_{2-6}, y la parte de cicloalcanol puede estar sustituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un cicloalquenol C_{4-7}, un alquenol C_{3-5}, un fenil-alquenol C_{3-5}, un alquinol C_{3-5} o un fenil-alquinol C_{3-5}, con la condición de que ningún enlace en el átomo de nitrógeno parta de un átomo de carbono que porta un doble o triple enlace, un cicloalquil C_{3-8}-alcanol C_{1-3}, un bicicloalcanol con un total de 8 a 10 átomos de carbono que en la parte de bicicloalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un 1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol o un alcohol de la fórmula
R_{d}-CO-O-(R_{e}CR_{f})-OH,
\quad
en el que
\quad
R_{d} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
\quad
R_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
\quad
R_{f} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas se entiende un grupo tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluorometilcarbonilaminocarbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, fenilsulonilamino, bencilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino-carbonilo, fenilsulonilaminocarbonilo, bencilsulfonil-aminocarbonilo o perfluoro-alquil C_{1-6}-sulfonilaminocarbonilo,
\quad
y por un radical separable in vivo de un grupo imino o amino se entiende un grupo hidroxi, un grupo benzoílo mono- o di-sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo piridinoílo o un grupo alcanoílo C_{1-16}, un grupo 3,3,3-tricloropropionilo o aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi C_{1-16}-carbonilo o alquil C_{1-16}-carbonilo, en los que átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor o cloro, un grupo fenil-alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo 3-amino-propionilo, en el que el grupo amino puede estar mono- o di-sustituido con grupos alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquil C_{1-3}-sulfonil-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, R_{d}-CO-O-(R_{d}CR_{f})-O-CO, alquil C_{1-6}-CO-NH-(R_{g}CR_{h})-O-CO o alquil C_{1-6}-CO-O-(R_{g}CR_{h})-(R_{g}CR_{h})-O-CO, en los que R_{d} a R_{f} están definidos como se menciona precedentemente y
\quad
R_{g} y R_{h}, que pueden ser iguales o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-3},
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, y
(b) al menos un principio activo elegido del grupo consistente en inhibidores de la función plaquetaria tales como, en particular, ácido acetilsalicílico, antagonistas del receptor de fibrinógeno, inhibidores de la agregación inducida por ADP, antagonistas del receptor P_{2}T y antagonistas del receptor del tromboxano/inhibidores de sintetasa combinados, sustancias trombolíticamente activas tales como, en particular, alteplasa, reteplasa, tenecteplasa, uroquinasa, estafiloquinasa y estreptoquinasa, consistente, además, en activadores fisiológicos e inhibidores del sistema de coagulación y de sus análogos recombinantes talos como, en particular, proteína C, proteína C activada humana recombinante, TFPI y antitrombina, sustancias con efecto antagonista contra endotoxinas, interleuquinas, TNF, bradiquinina, prostaglandinas, ciclooxigenasas, NO, factor activante de plaquetas, acetilhidrolasas, inhibidores de la inflamación, sustancias inmunosupresoras, antibióticos y catecolaminas.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que contiene
(a) (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboxi-metilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol, eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles, así como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, y
(b) un PAF-AH o un derivado de PAF-AH.
10. Medicamento que contiene
(a) (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboxi-metilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol, eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles, así como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, y
(b) un PAF-AH o un derivado de PAF-AH.
11. Medicamento que contiene
(a) (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboxi-metilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol, eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles, así como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, y
(b) un antagonista del factor de la necrosis de tumores alfa (TNF-alfa).
12. Uso de un PAF-AH o de un derivado de PAF-AH o de un antagonista del TNF-alfa para la preparación de un medicamento para la aplicación combinada con un (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(carboximetilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-bencimidazol.
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