ES2327331T3 - Composicion farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
Uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para combatir tumores en radioterapia. l
Description
Composición farmacéutica.
Es objeto de la invención el uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación
de un medicamento para combatir tumores en radioterapia.
La invención tenía por objetivo facilitar
mejores métodos de tratamiento para enfermedades tumorales.
Este objetivo se alcanzó mediante el objeto
según la invención.
La
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
se conoce a través de la patente EP 0 770 622 y actúa sobretodo como
inhibidor de integrina, inhibiendo en particular la interacción de
los receptores de integrina \alpha_{v}, \beta_{3} o
\beta_{5} con ligandos, como por ejemplo la unión de fibrinógeno
al receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
El enlace muestra una eficacia particular en el
caso de las integrinas \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{IIb}\beta_{3}, así
como \alpha_{v}\beta_{1}, \alpha_{v}\beta_{6}, y
\alpha_{v}\beta_{8}.
Esta acción se puede comprobar, por ejemplo, por
medio del método descrito por J.W. Smith y col. en J. Biol. Chem.
265, 12267-12271 (1990).
La presente invención se debe considerar una
invención de elección en referencia a la patente EP 0 770 622.
En la patente WO 98/14192 se citan preparados
farmacéuticos que contienen combinaciones de antagonistas no
peptídicos del receptor de vitronectina con compuestos
quimioterapéuticos.
J. Folkman describe el efecto de una terapia
antiangiogénica combinada con una quimioterapia en Nature Medicine
1, 27-30 (1995).
La eficacia de la
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
en combinación con un compuesto quimioterapéutico se muestra en el
sistema del carcinoma pulmonar de Lewis. Los compuestos
quimioterapéuticos convencionales actúan de forma insuficiente
sobre el carcinoma pulmonar de Lewis (Y. Kakeji y B.A. Teicher,
Invest. New Drugs 15: 39-48 (1997)).
El procedimiento para retrasar el crecimiento
del tumor se realiza de forma análoga a la descrita por Kakeji (F.
Mitjans y col., J. Cell Sci. 108: 2825-2838
(1995)).
Como compuesto quimioterapéutico se puede
emplear un compuesto quimioterapéutico de un grupo formado por
- a)
- agentes alquilantes
- b)
- antibióticos,
- c)
- antimetabolitos,
- d)
- compuestos biológicos e inmunomoduladores,
- e)
- hormonas y sus antagonistas,
- f)
- derivados de gas mostaza,
- g)
- alcaloides,
- h)
- inhibidores de metaloproteinasas de la matriz (inhibidores MMP),
- i)
- inhibidores proteína-quinasa,
- k)
- otros
Los agentes alquilantes son, por ejemplo,
busulfano, carboplatino, carmustina, cisplatino, ciclofosfamida,
dacarbazina, ifosfamida o lomustina.
Los antibióticos son, por ejemplo, bleomicina,
doxorubicina (Adriamycin), idarubicina o plicamicina.
Los antimetabolitos son, por ejemplo,
sulfonamida o antagonistas del ácido fólico, como por ejemplo
también 5-fluorouracilo (5-FU),
mercaptopurina, metotrexato o tioguanina o 5-FU con
folinato cálcico (leucovorina).
Los compuestos biológico e inmunomoduladores
son, por ejemplo, interferón a2A, interleuquina 2 o levamisol.
Las hormonas y sus antagonistas son, por
ejemplo, flutamida, goserelina, mitotano o tamoxifeno.
Los derivados de gas mostaza son, por ejemplo,
melfalán, carmustina o mostaza de nitrógeno.
Los alcaloides son, por ejemplo, taxanos como
docetaxel o paclitaxel, así como etoposida, vinblastina o
vinovelbina.
Por otros compuestos quimioterapéuticos se
entienden aquellos que no se pueden clasificar en los grupos
anteriores, como por ejemplo, altretamina, cladribina, gemcitabina,
leucovorina, levamisol, pentostatina o irinotecano.
Los inhibidores de las metaloproteinasas de la
matriz (inhibidores MMP), que describen, por ejemplo, M.Wittaker y
col. en Current Opinion in Drug Discovery & Development 1,
157-164 (1998), son los compuestos siguientes,
por ejemplo, baltimastat (BB-94), marimastat
(BB-2516), BB-3644, ilomastat,
metastat, AG-3340,
BAY-12-9566,
AE-941/neovastat, CGS-27023A,
RS-113456, RS-130830,
Ro-32-3555,
Ro-31-9790, CT-1746,
CT1418, D-1927, D-2163.
Los inhibidores proteína quinasa son descritos,
por ejemplo, por G. McMahon y col. en Current Opinion in Drug
Discovery & Development 1, 131-148 (1998) y
por L.M. Strawn y col. en Exp. Opin. Invest. Drugs 7,
553-573 (1998).
Son ejemplos de inhibidores del receptor
tirosina quinasa:
CGP 79787, SU-101 (HWA 486,
leflunomida, arava), SU-5416,
SU-5271 (PD-153035),
PD-173074, SU-6668,
ZD-1839, CP-358774.
También se pueden emplear los llamados derivados
profármaco de inhibidores de la angiogénesis y/o de los compuestos
quimioterapéuticos, es decir, compuestos conjugados, por ejemplo,
con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que en el
organismo se degradan rápidamente dando lugar a los compuestos
activos según la inven-
ción.
ción.
A los derivados profármaco pertenece, por
ejemplo, el compuesto quimioterapéutico capecitabina, que representa
el profármaco de 5-FU, como se describe, por
ejemplo, en Inpharma nº 1142, 13-14 (1998).
El uso de gemcitabina en el tratamiento de
tumores es descrito, por ejemplo, por B.J. Braakhuis y col. en
Semin-Oncol. 1995 Aug; 22 (4 Supl. 11):
42-6 o por R.M. Mohammed y col. en Pancreas 1998
Jan; 16 (1): 19-25.
Otros inhibidores de la angiogénesis se
describen, por ejemplo, en la Tabla 1 de la patente WO 9741844.
Los inhibidores de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5} son los
compuestos citados, por ejemplo, en la patente EP 0 770 622.
Se puede fabricar una preparación farmacéutica
en la cuál se introduzca en una forma de dosificación adecuada la
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y dado el caso un
compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales fisiológicamente
inocuas y dado el caso un inhibidor de la angiogénesis y/o una de
sus sales fisiológicamente inocuas, junto con al menos y dado el
caso, junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido,
líquido o semilíquido. Las preparaciones obtenidas de este modo se
pueden emplear como medicamento en medicina humana o veterinaria,
en particular para el tratamiento de tumores. Se pueden utilizar
como excipientes, sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para
la aplicación enteral (por ejemplo, oral, sublingual o rectal),
parenteral o tópica (por ejemplo, transdérmica) y que no reaccionan
con los compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes
bencílicos, polietilenglicoles, acetato de glicerina y otros
glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina de soja, hidratos de
carbono como lactosa o almidones, estearato magnésico, talco,
celulosa. Para la aplicación oral se emplean en particular
comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, jugos o gotas, para la
aplicación rectal, supositorios, para la aplicación parenteral,
soluciones, de preferencia soluciones oleosas o acuosas, también
suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica
pomadas, cremas o parches. Los principios activos también se pueden
liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden emplear para la
elaboración de preparados inyectables. Las preparaciones se pueden
esterilizar y/o contener coadyuvantes como agentes conservantes,
estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar
la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes y/o
aromatizantes. También pueden contener otros principios activos,
por ejemplo, otras sustancias hipotensoras o diuréticas, e incluso
vitaminas y/o sales minerales, en particular aquellas que favorecen
los procesos metabólicos.
Dichos preparados se pueden emplear para
combatir alteraciones angiogénicas patológicas, trombosis, infartos
de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis, tumores,
osteoporosis, inflamaciones e infecciones. Por regla general se
emplean para combatir tumores, así como para inhibir el crecimiento
tumoral o de metástasis tumo-
rales.
rales.
La
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
se puede emplear también en aquellos preparados combinados que se
emplean para combatir enfermedades en las que juegan un papel las
integrinas \alpha_{v}, en particular \alpha_{v}\beta_{3}
y \alpha_{v}\beta_{5}, y por tanto su inhibición es parte
de la terapia.
\newpage
La
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
se puede emplear en la terapia tumoral, también en combinación con
otro inhibidor de la angiogénesis,
- a)
- en la eliminación quirúrgica de un tumor,
- b)
- en radioterapia,
- c)
- en terapia fotodinámica,
- d)
- junto con anticuerpos monoclonales contra epítopos selectivos del tumor,
- e)
- junto con proteínas de fusión,
- f)
- junto con vacunas peptídicas y
- g)
- en terapia génica.
Las dosificaciones de la
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
o de sus sales, así como de los compuestos quimioterapéuticos y/o
de los inhibidores de la angiogénesis se encuentran de preferencia
entre aproximadamente 0,1 y 100 mg, en particular entre 0,2 y 20
mg, muy especialmente entre 0,1 y 10 mg por unidad de dosis. La
dosis diaria se encuentra de preferencia entre aproximadamente
0,001 y 1, en particular entre 0,002 y 0,2 mg/kg de peso
corporal.
Durante una quimioterapia se puede administrar
el péptido, por ejemplo, también en una dosificación de
1-10 mg/kg 2x por semana. Los compuestos
quimioterapéuticos, por ejemplo, se pueden administrar en una
dosificación de 1-10 mg/kg una vez por semana hasta
cada 3-4 semanas. Sin embargo, la dosis especial
para cada paciente depende de los factores más diversos, por
ejemplo, de la eficacia de compuesto especial empleado, de la edad,
el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la
alimentación, del punto y la vía de administración, de la velocidad
de eliminación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad
de las distintas enfermedades a las que se aplica la terapia. Se
recomienda la aplicación oral.
Por consiguiente, el objeto de la invención es
el uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación
de un medicamento para combatir tumores en radioterapia.
Además, es posible el uso de las preparaciones
farmacéuticas descritas para combatir alteraciones patológicas
angiogénicas, trombosis, infartos de miocardio, enfermedades
coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones
e infecciones.
También es posible el uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas seguido de o en
combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus
sales fisiológicamente inocuas y/o un inhibidor de la angiogénesis
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, para la preparación
de un medicamento para combatir tumores.
También es posible el uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas seguido de o en
combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus
sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un
medicamento para combatir tumores.
También es posible el uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas seguido de o en
combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus
sales fisiológicamente inocuas para combatir tumores.
Los componentes de la preparación farmacéutica
se administran de preferencia combinados. Sin embargo, también se
pueden administrar individualmente de forma simultánea o
consecutivamente.
También se puede emplear un conjunto (kit)
compuesto de envases separados de
- a)
- una cantidad eficaz de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y
- b)
- una cantidad eficaz de un compuesto quimioterapéutico.
El conjunto contiene recipientes adecuados, como
cajas o cartones, botellas, bolsas o ampollas individuales. El
conjunto puede contener, por ejemplo, ampollas individuales en las
que se encuentra disuelta o en forma liofilizada respectivamente
una cantidad eficaz de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y del compuesto quimioterapéutico.
En la patente WO 9814192 se describen diferentes
ensayos biológicos apropiados para determinar la concentración de
compuestos que provoca un efecto farmacológico.
La
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val),
el compuesto quimioterapéutico o el inhibidor de angiogénesis, al
poseer una función ácido, pueden convertirse con una base en la
correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo por reacción
de cantidades equivalentes del ácido y de la base en un disolvente
inerte como etanol y a continuación concentración por evaporación.
Para esta reacción se tienen en cuenta en particular bases que
proporcionan sales fisiológicamente inocuas.
De este modo, se puede transformar un ácido con
una base (por ejemplo, hidróxido o carbonato sódico o potásico) en
la correspondiente sal metálica, en particular de metal alcalino o
metal alcalinotérreo, o en la correspondiente sal de amonio.
Por otro lado, una función básica se puede
transformar en la correspondiente sal de adición de ácido, por
ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y
del ácido en un disolvente inerte como etanol y a continuación
concentración por evaporación. Para esta reacción se tienen en
cuenta en particular ácidos que proporcionan sales fisiológicamente
inocuas. Así, se pueden usar ácidos inorgánicos, como por ejemplo
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohalogenados, como ácido
clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácidos
ortofosfórico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, en
particular ácidos carbónicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos,
alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos
o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido piválico, áciso dietilacético, ácido malónico,
ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido
glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico,
ácido metanosulfónico o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos
naftalin-mono- y disulfónicos, ácido
laurilsulfúrico. Las sales con ácidos no inocuos fisiológicamente,
por ejemplo, picratos, se pueden emplear para el aislamiento y/o
purificación de los compuestos de fórmula I.
Además, se puede pensar también en una
preparación farmacéutica que contiene un inhibidor de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o una
de sus sales fisiológicamente inocuas y al menos un inhibidor MMP
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, así como una
preparación farmacéutica que contiene un inhibidor de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o una
de sus sales fisiológicamente inocuas y al menos un inhibidor
tirosina quinasa y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas.
Son preferibles los inhibidores de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5} descritos,
por ejemplo, en las patentes EP 0 770 622, EP 0 710 657, EP 0 820
988, EP 0 820 991, WO 94/12181, WO 94/08577, EP 0 518 586, WO
95/32710, WO 96/00574, WO 96/00730 o la patente DE 198 50 131.
Entre los inhibidores MMP y los inhibidores
tirosina quinasa, son preferibles los mencionados arriba.
Sólo para información técnica:
\vskip1.000000\baselineskip
Retraso del crecimiento del tumor análogo a
Kakeji (F. Mitjans et al., J. Cell Sci. 108:
2825-2838 (1995)):
Se inyectan células de carcinoma pulmonar de
Lewis (2x 10E6) en ratones C57BL de 8-10 semanas de
edad. El cuarto día se administra i.p.
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-PheNMe-Val)
(30 mg/kg) diariamente. El crecimiento del tumor se mide
diariamente (B.A. Teicher y col., Int. J. Cancer 57:
920-925 (1994)). Cuando los tumores han alcanzado
un volumen determinado de aproximadamente 100 mm^{3}, el 7º día
tras la inoculación del tumor se inicia la inyección
intraperitoneal de diferentes terapias combinadas de citotóxicos.
Ejemplos: 5-fluorouracilo (30 mg/kg) o Adriamycin
(1,8 mg/kg) se administran del día 7 al 11. ciclofosfamida (150
mg/kg), carmustina (15 mg/kg) o gemcitabina (2,5 mg/kg) se
administran el día 7, 9 y 11. cisplatino (10 mg/kg) se administra
el día 7.
Los tumores se miden tres veces por semana hasta
alcanzar un volumen de aproximadamente 500 mm^{3}. El retraso del
crecimiento del tumor se calcula como el tiempo que necesita un
tumor individual para alcanzar 500 mm^{3}, en comparación con los
controles no tratados.
Sólo para información técnica:
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
\vskip1.000000\baselineskip
Se introduce una solución de 100 g de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, 100 g del compuesto
quimioterapéutico y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 6 L de agua
destilada y se ajusta a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2N, se filtra
de forma estéril y se introduce en los viales inyectables, se
liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra de forma estéril.
Cada vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se funde una mezcla de 20 g de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, 20 g del compuesto
quimioterapéutico con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca
de cacao, se introduce en moldes y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 1 g de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, 1 g del compuesto
quimioterapéutico, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2H_{2}O,
28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro
de benzalconio en 940 ml de agua destilada. Se ajusta a pH 6,8, se
enrasa a 1 L y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede
usar en forma de gotas oculares.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 500 mg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y 500 mg del
compuesto quimioterapéutico con 99,5 g de vaselina bajo condiciones
asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 kg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, 1 kg del compuesto
quimioterapéutico, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2
kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico se comprime de la forma
habitual formando comprimidos, de manera que cada comprimido
contiene 10 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo E se comprimen
comprimidos que a continuación se recubren de la forma habitual con
un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 2 kg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y 2 kg del compuesto
quimioterapéutico de la forma habitual en cápsulas de gelatina dura,
de manera que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1 kg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y 1 kg del compuesto
quimioterapéutico en 60 L de agua destilada se filtra de forma
estéril y se introduce en ampollas, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierra de forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg
de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación contiene 500 mg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y 500 mg de
clorhidrato de gemcitabina y se prepara como sigue:
Los 500 mg de cada compuesto se disuelven en 40
ml de agua destilada. Las disoluciones se filtran bajo condiciones
estériles, se introducen en ampollas de 10 ml y se liofilizan.
Para la inyección intravenosa o intramuscular se
enrasan con 10 ml de dextrosa acuosa al 5%.
Claims (1)
1. Uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación
de un medicamento para combatir tumores en radioterapia.
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