ES2241363T3 - Preparacion farmaceutica que contiene un ciclopeptido y un agente quimioterapico o un inhibidor de la angiogenesis. - Google Patents
Preparacion farmaceutica que contiene un ciclopeptido y un agente quimioterapico o un inhibidor de la angiogenesis.Info
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Abstract
Preparación farmacéutica que contiene ciclo-(Arg- Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, caracterizada porque se utiliza el agente quimioterápico gemcitabina.
Description
Preparación farmacéutica que contiene un
ciclopéptido y un agente quimioterápico o un inhibidor de la
angiogénesis.
Objeto de la invención es una nueva preparación
farmacéutica que contiene
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente
quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, que
está caracterizada porque se utiliza el agente quimioterápico
gemcitabina.
Esta nueva preparación puede utilizarse para el
control de tumores.
La invención se basaba en el objetivo de poner a
disposición nuevos fármacos en forma de preparaciones
farmacéuticas, que poseen mejores propiedades que los fármacos
conocidos, utilizables para los mismos fines.
Este objetivo se alcanzó mediante el
descubrimiento de la nueva preparación.
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
se conoce a partir del documento EP 0 770 622 y actúa sobre todo
como inhibidor de la integrina, de modo que inhibe especialmente
las interacciones de los receptores integrina \alpha_{V},
\beta_{3} o \beta_{5} con ligandos, como por ejemplo, la
unión de fibrinógeno en el receptor integrina
\alpha_{V}\beta_{3}. El compuesto muestra una eficacia
especial en el caso de las integrinas \alpha_{V}\beta_{3},
\alpha_{V}\beta_{5}, \alpha_{IIb}\beta_{3}, así como
\alpha_{V}\beta_{1}, \alpha_{V}\beta_{6} y
\alpha_{V}\beta_{8}.
Esta acción puede determinarse, por ejemplo,
mediante el método descrito por J.W. Smith et al., en J.
Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990).
La presente invención debe verse en relación con
el documento EP 0 770 622 como invención de selección.
En el documento WO 98/14192 se mencionan
preparados farmacéuticos que contienen combinaciones de antagonistas
no peptídicos de los receptores de vitronectina con agentes
quimioterápicos.
J. Folkman describe, en Nature Medicine 1,
27-30 (1995), el efecto de un tratamiento
antiangiogénesis combinado con una quimioterapia.
La eficacia de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
en combinación con un agente quimioterápico puede mostrarse en el
sistema de carcinoma pulmonar de Lewis. El carcinoma pulmonar de
Lewis sólo se afecta de manera insuficiente mediante agentes
quimioterápicos convencionales (Y. Kakeji y B.A. Teicher, Invest.
New Drugs 15:39-48 (1997)).
El procedimiento para retrasar el crecimiento
tumoral se lleva a cabo de manera análoga a Kakeji (F. Mitjans
et al., J. Cell Sci. 108:2825-2838
(1995)).
Por tanto, objeto de la invención es una
preparación farmacéutica que contiene
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente
quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, que
está caracterizada porque se utiliza el agente quimioterápico
gemcitabina.
Objeto de la invención es especialmente una
preparación farmacéutica tal como se ha descrito, caracterizada
porque utiliza adicionalmente un agente quimioterápico de un grupo
que consiste en
- a)
- agentes alquilantes,
- b)
- antibióticos,
- c)
- antimetabolitos,
- d)
- agentes biológicos e inmunomoduladores,
- e)
- hormonas y sus antagonistas,
- f)
- derivados del gas mostaza,
- g)
- alcaloides,
- h)
- inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (inhibidores de las MMP)
- i)
- inhibidores de la proteína cinasa,
- k)
- otros.
\newpage
Como agentes alquilantes se prefieren, por
ejemplo, busulfán, carboplatino, carmustina, cisplatino,
ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida o lomustina.
Como antibióticos se prefieren, por ejemplo,
bleomicina, doxorrubicina (adriamicina), idarubicina o
plicamicina.
Como antimetabolitos se prefieren, por ejemplo,
sulfonamidas o antagonistas del ácido fólico, como por ejemplo,
también 5-fluorouracilo (5-FU),
mercaptopurina, metotrexato o tioguanina o 5-FU con
folinato de calcio (leucovorina).
Como agentes biológicos e inmunomoduladores se
prefieren, por ejemplo, interferón a 2A, interleucina 2 o
levamisol.
Como hormonas y sus antagonistas se prefieren,
por ejemplo, flutamida, goserelina, mitotano o tamoxifeno.
Como derivados del gas mostaza se prefieren, por
ejemplo, melfalán, carmustina o mecloretamina.
Como alcaloides se prefieren, por ejemplo, los
taxanos, como docetaxel o paclitaxel, además etopósido, vinblastina
o vinorelbina.
Por otros agentes quimioterápicos se entienden
aquellos que no pueden clasificarse en los grupos anteriores, como
por ejemplo, altretamina, cladribina, gemcitabina, leucovorina,
levamisol, pentostatina o irinotecán.
Por inhibidores de las metaloproteinasas de
matriz (inhibidores de las MMP) que también se han descrito por M.
Wittaker et al. en Current Opinion in Drug Discovery
& Development 1, 157-164 (1998), se
prefieren los siguientes compuestos, por ejemplo, Batimastat
(BB-94), Marimastat (BB-2516),
BB-3644, Ilomastat, Metastat,
AG-3340,
BAY-12-9566,
AE-941/Neovastat, CGS-27023A,
RS-113456, RS-130830,
Ro-32-3555,
Ro-31-9790, CT-1746,
CT-1418, D-1927,
D-2163.
Los inhibidores de la proteína cinasa se
describen, por ejemplo, por G. McMahon et al. en Current
Opinion in Drug Discovery & Development 1,
131-146 (1998) y por L.M. Strawn et al.
en Exp. Opin. Invest. Drugs 7, 553-573
(1998). En las preparaciones según la invención, se prefieren
especialmente los siguientes inhibidores del receptor tirosina
cinasa:
CGP 79787, SU-101 (HWA 486,
Leflunomida, Arava), SU-5416,
SU-5271 (PD-153035),
PD-173074, SU-6668,
ZD-1839, CP-358774.
En las preparaciones según la invención también
se incluyen los denominados derivados de profármaco de los
inhibidores de la angiogénesis y/o de los agentes quimioterápicos,
es decir, compuestos modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o
acilo, azúcares u oligopéptidos, que se disocian rápidamente en el
organismo para dar los compuestos eficaces según la invención. A
los derivados de profármaco también pertenece, por ejemplo, el
agente quimioterápico capecitabina, que representa el profármaco de
5-FU, tal como se describe en Inpharma nº 1142,
13-14 (1998).
Otro objeto de la invención es una preparación
farmacéutica tal como se ha descrito, caracterizada porque utiliza
un agente quimioterápico del grupo que consiste en docetaxel,
paclitaxel, carboplatino, cisplatino, 5-FU y
folinato de calcio, irinotecán, ciclofosfamida, carmustina,
doxorrubicina, vinorelbina o goserelina.
El uso de gemcitabina en el tratamiento tumoral
lo describen, por ejemplo, B.J. Braakhuis et al. en
Semin-Oncol. 1995 agosto; 22(4 suplemento
11):42-6 o R. M. Mohammed et al. en Pancreas
1998 enero: 16(1):19-25.
Objeto de la invención es una preparación
farmacéutica que contiene ciclo-
(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y gemcitabina y/o una
de sus sales fisiológicamente seguras.
Objeto de la invención es además una preparación
farmacéutica como anteriormente descrita que contiene al menos un
inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente
seguras.
Inhibidores de la angiogénesis preferidos se
describen, por ejemplo, en la tabla 1 en el documento WO
9741844.
Se prefieren especialmente los inhibidores de la
integrina \alpha_{V}\beta_{3} y
\alpha_{V}\beta_{5}, por ejemplo los compuestos mencionados
en el documento EP 0 770 622.
La nueva preparación farmacéutica puede
producirse poniendo en una forma de dosificación adecuada
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente
quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras,
utilizándose el agente quimioterápico gemcitabina, y opcionalmente
un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales
fisiológicamente seguras, junto con al menos una sustancia de
soporte o adyuvante líquido o semilíquido. Las preparaciones así
obtenidas pueden utilizarse como fármaco en la medicina humana y en
veterinaria, especialmente en el tratamiento de tumores. Como
sustancias de soporte se consideran sustancias orgánicas o
inorgánicas, que son adecuadas para la aplicación enteral (por
ejemplo, oral, sublingual o rectal), parenteral o tópica (por
ejemplo, transdérmica) y que no reaccionan con los compuestos, por
ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos,
polietilenglicoles, acetato de glicerina y otros glicéridos de
ácidos grasos, gelatina, lecitina de soja, hidratos de carbono como
lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, celulosa. Para la
administración oral sirven especialmente los comprimidos, grageas,
cápsulas, jarabes, zumos o gotas, para la administración rectal los
supositorios, para la aplicación parenteral soluciones,
preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, además
suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica
pomadas, cremas o emplastos. Los principios activos también pueden
liofilizarse y los liofilizados obtenidos utilizarse, por ejemplo,
para la producción de preparados de inyección. Las preparaciones
pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes como
conservantes, estabilizadores y/o agentes reticulantes, emulgentes,
sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón,
colorantes y/o aromatizantes. También pueden contener otros
principios activos, por ejemplo, otras sustancias que actúan como
diuréticos o hipotensores, pero también vitaminas y/o sales
minerales, especialmente aquellas que favorecen los procesos
metabólicos.
Las preparaciones según la invención se utilizan
para el control de tumores. Generalmente se utilizan para el
control de tumores, por tanto para inhibir el crecimiento tumoral o
de metástasis tumorales.
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
puede utilizarse en aquellos preparados de combinación que se
utilizan para el control de enfermedades en las que las integrinas
\alpha_{V}, especialmente \alpha_{V}\beta_{3} y
\alpha_{V}\beta_{5} desempeñan un papel y en este sentido,
su inhibición es una parte del tratamiento.
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
puede utilizarse en el tratamiento tumoral, también en combinación
con otro inhibidor de la angiogénesis,
- a)
- en la resección quirúrgica de un tumor,
- b)
- en la radioterapia,
- c)
- en el tratamiento fotodinámico,
- d)
- junto con anticuerpos monoclonales frene a epítopos selectivos del tumor,
- e)
- junto con proteínas de fusión,
- f)
- junto con vacunas peptídicas y
- g)
- en la terapia génica.
Las dosificaciones de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
o de sus sales, así como del agente quimioterápico y opcionalmente
de los inhibidores de la angiogénesis, se encuentran
preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 100 mg, especialmente
entre 0,2 y 20 mg, muy especialmente entre 0,1 y 10 mg por unidad de
dosificación. La dosificación diaria se encuentra preferiblemente
entre aproximadamente 0,001 y 1, especialmente entre 0,002 y 0,2
mg/kg de peso corporal.
Durante una quimioterapia, el péptido puede
administrarse, por ejemplo, también en una dosificación de
1-10 mg/kg 2x por semana. Los agentes
quimioterápicos también pueden, por ejemplo, administrarse en una
dosificación de 1-10 mg/kg una vez por semana hasta
cada 3-4 semanas. Sin embargo, la dosis especial
para cada paciente depende de los factores más diversos, por
ejemplo de la eficacia del compuesto especial utilizado, de la
edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, del
coste, del momento y de la vía de administración, de la velocidad
de eliminación, de la combinación de fármacos y de la gravedad de
la enfermedad respectiva, para la que sirve el tratamiento. Se
prefiere la aplicación oral.
Objeto de la invención es también, por tanto, el
uso de las preparaciones farmacéuticas descritas para la producción
de un fármaco para el control de enfermedades con patología
angiogénica, trombosis, infarto de miocardio, coronariopatías,
arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e
infecciones.
Objeto de la invención es también el uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o
en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales
fisiológicamente seguras y opcionalmente un inhibidor de la
angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente seguras para la
producción de un fármaco para el control de tumores.
Objeto de la invención es especialmente el uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o
en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales
fisiológicamente seguras para la producción de un fármaco para el
control de tumores.
Objeto de la invención es además el uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o
en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales
fisiológicamente seguras para el control de tumores.
Los componentes de la nueva preparación
farmacéutica se administran preferiblemente de manera combinada.
Pero también pueden administrarse de manera individual
simultáneamente o de manera sucesiva.
Objeto de la invención también es un conjunto
(kit) que consiste en envases separados de
- (a)
- una cantidad eficaz de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y
- (b)
- una cantidad eficaz del agente quimioterápico gemcitabina.
El conjunto contiene recipientes adecuados, como
cajetillas o cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El
conjunto puede contener, por ejemplo, ampollas separadas, en las
que en cada una hay una cantidad eficaz de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y el agente quimioterápico disueltos o en forma liofilizada.
A partir del documento WO 9814192 se conocen
distintas pruebas biológicas que son adecuadas para determinar la
concentración de los compuestos, que producen un efecto
farmacológico.
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val),
el agente quimioterápico o el inhibidor de la angiogénesis puede,
en el caso de que exista una función de ácido, convertirse en la
correspondiente sal de adición de ácido con una base, por ejemplo,
mediante reacción de cantidades equivalente del ácido y de la base
en un disolvente inerte como etanol y a continuación evaporación.
Para esta reacción se consideran especialmente bases que
proporcionan sales fisiológicamente seguras.
De esta manera, un ácido puede transformarse con
una base (por ejemplo, hidróxido o carbonato de sodio o potasio) en
la sal metálica correspondiente, especialmente en la sal de metal
alcalino o alcalinotérreo, o en la sal de amonio
correspondiente.
Por otro lado, una función básica puede
convertirse en la correspondiente sal de adición de ácido, por
ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y
del ácido en un disolvente inerte como etanol y a continuación
evaporación. Para esta reacción se consideran especialmente ácidos
que proporcionan sales fisiológicamente seguras. Así pueden
utilizarse ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, hidrácidos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico,
ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico,
además ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos,
sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos, alifáticos,
alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, por ejemplo,
ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico,
ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido
pimelínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido
ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido
metanosulfónico o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenmono y
disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Sales con ácidos
fisiológicamente inseguros, por ejemplo, picrato, pueden utilizarse
para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la
fórmula I.
Objeto de la invención es además una preparación
farmacéutica tal como anteriormente descrita, que contiene un
inhibidor de integrina \alpha_{V}\beta_{3} y/o
\alpha_{V}\beta_{5} y/o una de sus sales fisiológicamente
seguras y al menos un inhibidor de las MMP y/o una de sus sales
fisiológicamente seguras, así como una preparación farmacéutica que
contiene un inhibidor de integrina \alpha_{V}\beta_{3} y/o
\alpha_{V}\beta_{5} y/o una de sus sales fisiológicamente
seguras y al menos un inhibidor de la tirosina cinasa y/o una de sus
sales fisiológicamente seguras.
Inhibidores de integrina
\alpha_{V}\beta_{3} y \alpha_{V}\beta_{5}
preferidos se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0 770
622, EP 0 710 657, EP 0 820 988, EP 0 820 991, WO 94/12181, WO
94/08577, EP 0 518 586, WO 95/32710, WO 96/00574, WO 96/00730 o en
el documento DE 198 50 131.
Entre los inhibidores de las MMP e inhibidores de
la tirosina cinasa se prefieren los anteriormente mencionados.
Ejemplo para probar un tratamiento de
combinación:
Retraso del crecimiento tumoral de manera análoga
a Kakeji (F. Mitjans et al., J. Cell Sci.
108:2825-2838 (1995)):
Se inyectan células de carcinoma pulmonar de
Lewis (2x 10^{6}) en ratones C57BL de 8-10
semanas de edad. Al cuarto día se administra diariamente
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
(30 mg/kg) i.p. Se mide diariamente el crecimiento del tumor (B.A.
Teicher et al., Int. J. Cancer 57:920-925 (1994)).
Si los tumores han alcanzado un volumen determinado de
aproximadamente 100 mm^{3}, el día 7 tras la inoculación del
tumor comienzan diversos tratamientos de combinación citotóxicos
mediante inyección intraperitoneal. Ejemplos: se administran
5-fluorouracilo (30 mg/kg) o adriamicina (1,8
mg/kg) diariamente desde el día 7 hasta el 11. Se administran
ciclofosfamida (150 mg/kg), carmustina (15 mg/kg) o gemcitabina
(2,5 mg/kg) en día 7, 9 y 11. Se administra cisplatino (10 mg/kg)
el día 7.
Los tumores se miden tres veces por semana hasta
que se alcanza un volumen de aproximadamente 500 mm^{3}. El
retraso del crecimiento tumoral se calcula como el tiempo que
requiere un tumor individual hasta alcanzar 500 mm^{3} en
comparación con los controles no tratados.
Los siguientes ejemplos se refieren a
preparaciones farmacéuticas.
Una solución de 100 g de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 100 g del agente
quimioterápico y 5 g de hidrogenofosfato de disodio se ajustan a un
pH de 6,5 en 6 l de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra de manera estéril, se introduce en viales de inyección, se
liofiliza en condiciones estériles y se cierra de manera estéril.
Cada vial de inyección contiene 5 mg del principio activo.
Se funde una mezcla de 20 g de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 20 g del agente
quimioterápico con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de
cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio
contiene 20 mg de principio activo.
Se prepara una solución de 1 g de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 1 g del agente
quimioterápico, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2H_{2}O,
28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro
de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8,
se rellena hasta 1 l y se esteriliza mediante irradiación. Esta
solución puede utilizarse en forma de colirio.
Se mezclan 500 mg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 500 mg del agente
quimioterápico con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Una mezcla de 1 kg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 1 kg del agente
quimioterápico, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2
kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa de la
manera habitual para dar comprimidos, de modo que cada comprimido
contiene 10 mg de principio activo.
De manera análoga al ejemplo E, se prensan
comprimidos, que a continuación se recubren de la manera habitual
con una capa de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
2 kg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 2 kg del agente
quimioterápico se introducen de la manera habitual en cápsulas de
gelatina dura, de modo que cada cápsula contiene 20 mg del principio
activo.
Una solución de 1 kg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 1 kg del agente
quimioterápico en 60 l de agua bidestilada se filtra de manera
estéril, se introduce en ampollas, se liofiliza en condiciones
estériles y se cierra de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg
del principio activo.
La preparación contiene 500 mg de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y 500 mg de
clorhidrato de gemcitabina y se produce tal como sigue:
Cada 500 mg de ambos compuestos se disuelven en
40 ml de agua destilada. Las soluciones se filtran en condiciones
estériles y se introducen en ampollas de 10 ml y se liofilizan.
Para la inyección intravenosa o intramuscular se
mezcla con 10 ml de dextrosa acuosa al 5%.
Claims (9)
1. Preparación farmacéutica que contiene
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente
quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras,
caracterizada porque se utiliza el agente quimioterápico
gemcitabina.
2. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1, que contiene al menos un inhibidor de la
angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente seguras.
3. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 2, caracterizada porque se utiliza un
inhibidor de la angiogénesis del grupo que consiste en inhibidores
de la integrina \alpha_{V}\beta_{3} y
\alpha_{V}\beta_{5}.
4. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1-3, que contiene al menos un
inhibidor de las MMP y/o una de sus sales fisiológicamente
seguras.
5. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1-4, que contiene al menos un
inhibidor de la tirosina cinasa y/o una de sus sales
fisiológicamente seguras.
6. Uso de una preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1-5 para la producción de un
fármaco para el control de tumores.
7. Uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o
en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales
fisiológicamente seguras para la producción de un fármaco para el
control de tumores.
8. Uso de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o
en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales
fisiológicamente seguras y un inhibidor de la angiogénesis y/o una
de sus sales fisiológicamente seguras para la producción de un
fármaco para el control de tumores.
9. Conjunto que consiste en envases separados
de
a) una cantidad eficaz de
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)
y
b) una cantidad eficaz del agente quimioterápico
gemcitabina.
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