CZ302908B6

CZ302908B6 - Farmaceutický prostredek obsahující cyklopeptid a chemoterapeutické cinidlo

Info

Publication number: CZ302908B6
Application number: CZ20010932A
Authority: CZ
Inventors: Jonczyk@Alfred; Perschl@Astrid; Goodman@Simon; Rösener@Sigrid; Haunschild@Jutta
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2012-01-18
Also published as: PT1466615E; RU2227041C2; NO331734B1; ATE292470T1; CN100352494C; ES2241363T3; EP1113809A2; MY129572A; CN1636590A; IL141516A; TW576744B; JP2011252012A; PL348026A1; EP1113809B1; PL201902B1; CZ2001932A3; AU765073B2; NO20011308D0; WO2000015244A2; AR022382A1

Abstract

Farmaceutický prostredek obsahující cyklopeptid cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky prijatelnou sul a alespon jedno chemoterapeutické cinidlo zvolené z a) alkylacních cinidel zvolených z busulfanu, karboplatiny, carmustinu, cisplatiny, cyklofosfamidu, dacarbazinu, ifosfamidu a lomustinu, b) antibiotik zvolených z bleomycinu, doxorubicinu neboli adriamycinu, idarubicinu a plicamycinu, c) antimetabolitu zvolených z 5-fluoruracilu nebo-li 5-Fu, merkaptopurinu, metotrexatu, thioguaninu a 5-Fu s folinátem výpenatým, d) biologik a modulátoru imunity zvolených z interferonu a2A, interleukinu 2 a levamisolu, e) hormonu a jejich antagonistu zvolených z flutamidu, goserelinu, mitotanu a/nebo tamoxifenu, f) derivátu 2,2'-dichlordiethylsulfidu nebo-li yperitu zvolených z melfalanu, carmustinu a dusíkatého yperitu, g) alkaloidu zvolených z taxanu, docetaxelu, paclitaxelu, etoposidu, vinblastinu a vinorelbinu, h) jiných chemoterapeutických cinidel zvolených z gemcitabinu, altretaminu, cladribinu, leucovorinu, levamisolu, pentostatinu a irinotecanu; a/nebo jeho fyziologicky prijatelných solí. Prostredek je vhodný k lécení nádoru. Použití popsané kombinace pro výrobu léciva a terapeutický kit.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího cykíopeptid cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a chemoterapeutické činidlo. Tohoto nového prostředkuje zejména možno používat k léčení nádorových onemocnění. Vynález se také týká použití popsané kombinace pro výrobu léčiva a farmaceutického kitu na bázi této kombinace.

Dosavadní stav techniky

Cykíopeptid cyklo-(Arg-Gly-Asp-D Phe NMe Val) je znám z evropského patentového spisu EP 0 770 622, jakožto látka, která působí především jako inhibitor integrinu, přičemž brzdí zvláště vzájemné působení integrinových receptorů αν, β₃ nebo β5 s ligandy, jako je například vázání fibrinogenu na integrinový receptor avps. Obzvláštní účinek vykazuje tato sloučenina v případě integrinu a_Vp3, a_vp5, a_nbp₃, jakož i a_vpi, a_Vpó a a_Vp₈. Tento účinek může být prokázán způsobem, který popsal J. W. Smith (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271,1990).

Vynález je se zřetelem k EP 0 770 622 výběrovým vynálezem.

V patentové přihlášce WO 98/14 192 jsou uvedeny farmaceutické prostředky, které obsahují kombinací nepeptidových vitronektinových receptářových antagonistů s chemoterapeutiky.

Působení cyklo—(Arg-Gly Asp D Phe NMe -Val) v kombinaci s chemoterapeutikem je možno prokázat na systému Lewisova karcinomu plic. Lewisův karcinom plic je ovlivňován konvenčními chemoterapeutiky jen nedostatečně (Y. Kakeji a B. A. Teicher, Invest. New Drugs 15, str. 39 až 48, 1997).

Zpomalování růstu nádoru se provádí podobně jako popsal Kakeji (F. Mitjans a kol. J. Cell. Sci. 108, str. 2825 až 2838,1995).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující cykíopeptid cyklo--(Arg -Gly- Asp D-Phe-NMe-Val) a/nebo některou z jeho fyziologicky přijatelných solí a alespoň jedno chemoterapeutické činidlo a/nebo některou z jeho fyziologicky přijatelných solí, kde chemoterapeutické činidlo je zvoleno ze skupiny sestávající z

a) alkylačních činidel zvolených z busulfanu, karboplatiny, carmustinu, cisplatiny, cyklofosfamidu, dacarbazinu, ifosfamidu a lomustinu,

b) antibiotik zvolených z bleomycinu, doxorubicinu neboli adriamycinu, idarubicinu a plicamycinu,

c) antimetabolitů zvolených z 5- fluoruracilu neboli 5-Fu, merkaptopurinu, metotrexatu, thioguaninu a 5-Fu s folinátem vápenatým,

d) biologik a modulátorů imunity zvolených z interferonu a2A, interleukinu 2 a levamisolu,

e) hormonů a jejich antagonistů zvolených z flutamidu, goserelinu, mitotanu nebo tamoxifenu,

- í CZ 302908 B6 derivátů 2,2'-dichlordiethylsulfidu nebolí yperitu zvolených z melfalanu, earmustinu a dusíkatého yperitu,

g) alkaloidů zvolených z taxanu, docetaxelu, peclitaxelu, etoposidu, vinblastinu a vinorelbinu,

h) jiných chemoterapeutických činidel zvolených z gemcitabinu, altretaminu, cladribinu, leucovorinu, levamisolu, pentostatinu a irinotecanu.

Výhodná provedení tohoto prostředku zahrnují zejména výše definovaný farmaceutický prostřelo dek, který obsahuje chcmoterapeutické činidlo, zvolené ze souboru sestávajícího z docetaxelu, paclitaxelu, karboplatiny, cisplatiny, 5-FU, 5-FU a folinátu vápenatého, irinotecanu, cyklofosfamidu, melphalanu, earmustinu, doxorubicinu, vinorelbinu, goserelinu nebo gemcitabinu;

zejména z 5-fluoruracilu, adriamycinu, cyklofosfamidu, earmustinu, gemcitabinu a cisplatiny.

Předmětem vynálezu je dále také použití cyklopeptidu cyklo-(Arg-Gly-Asp-[>-Phe-NMe-Val) a/nebo některé z jeho fyziologicky přijatelných solí

- postupně nebo ve fyzické kombinaci s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem definovaným výše a/nebo s některou z jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení nádorů; nebo

- postupně nebo ve fyzické kombinaci s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem definovaným výše pro výrobu léčiva pro léčení nádorů; nebo

- pro výrobu léčiva pro použití pro léčení nádorů v kombinaci s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem definovaným výše; nebo

- pro výrobu léčiva pro použití pro léčení nádorů k současnému nebo následnému podání v kombinaci s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem definovaným výše.

Předmětem vynálezu je konečně také terapeutický kit, který sestává z oddělených balení

a) účinného množství cyklopeptidu cyklo-{Arg-G]y-Asp-D-Phe-NMe-Val) a

b) účinného množství chemoterapeutického Činidla definovaného výše.

V dalším popisuje vynález objasňován v poněkud širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má tedy jen ilustrativní význam.

V širším kontextu mohou výše uvedené prostředky obsahovat také proléčiva chemoterapeutik, tedy například alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy modifikované sloučeniny, které se v organismu rychle rozkládají na účinné látky podle vynálezu. Jako proléčivo se příkladně uvádí chemoterapeutikum capecitabin, který je proléčivem 5-FU popsaným v I íteratuře (například Inpharma č. 1142, str. 13 až 14, 1998).

Použití gemcitabinu, což je jedno z chemoterapeutických činidel, kterému se podle vynálezu dává obzvláštní přednost, k léčení nádorů popsal například B. J. Braakhuis a kol. (Semin-Oncol. 22. srpna 1995 (4 suppl. 11), str. 42 až 46) nebo R. M. Mohammed a kol. (Pancreas, 16 (1), str. 19 až 25, leden 1998.

- 2 CZ 302908 B6

Nový farmaceutický prostředek se připravuje tak, že se cyklo-(Arg-{j|y-Asp-D-Phe-NMe-Val) a nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a nejméně jedno chemoterapeutikum a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl zpracovává s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou lékovou formu. Takto vzniklé prostředky lze použít jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně, obzvláště k léčení nádorů. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí k enterálnímu (například k perorálnímu, pod jazyk, nebo k rektálnímu), parenterálnímu nebo topickému (například transdermálnímu) podání a s účinnými látkami nereagují, například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glycerinacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, glycidy, jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, mastek, celulóza. K perorálnímu podání jsou vhodné obzvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, k rektálnímu podání čípky, k parenterálnímu podání roztoky, olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze, nebo implantáty, k topickému podání jsou vhodné masti, krémy nebo náplasti. Účinné látky mohou být také Iyofilizovány, přičemž se lyofilizáty používají k přípravě injekčních přípravků. Prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako například, činidla konzervační, stabilizační, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva nebo aromatické látky. Mohou obsahovat také další účinné látky, například jiné látky působící na krevní tlak nebo jako diuretika, ale také vitaminy a/nebo minerální soli, obzvláště působící příznivě na látkovou výměnu.

V širším kontextu se cyklopeptidu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) může používat v kombinovaných přípravcích, kterých se používá k léčení chorob, na nichž se podílejí integriny civ a zvláště ct_vP3 a a_vp5 ajejich inhibice je součástí léčby. U nemocí, které se netýkají nádorové oblasti se cyklo-(Arg~-Gly-Asp-D-Phe~NMe-Val) používá v kombinaci s léčivem typickým pro příslušné onemocnění.

Jako takové patologie se uvádějí trombózy, infarkt myokardu, arterio skleróza, záněty, apoplexie, angína pectoris, nádorová onemocnění, osteolytické choroby jako je osteoporóza, patologicky angiogenní nemoci, jako například záněty, oftalmologické nemoci, diabetická retinopathie, makulámí degenerace, myopie, oční histoplasmóza, rheumatická arthritis, osteoarthritis. rubeotický glaukom, ulcerativní kolitis, Crohnova nemoc, atheroskleróza, lupénka, restenóza po angioplastice, virová, bakteriální a houbová infekce, zánětíivé onemocnění střev a akutní selhání ledvin.

Cyklo-(Arg-Gly“-Asp-D-Phe“NMe-Val)u může být použito k lcčení nádorů také v kombinaci s jiným inhibitorem abiogenese

a) při chirurgickém odstranění nádoru,

b) při radioterapii,

c) při fotodynamické léčbě,

d) spolu s monoklonálními protilátkami proti tumorselektivním epitopům,

e) spolu s fúzními proteiny,

f) spolu s peptidovými vakcínami,

g) při genové terapii.

Dávkování cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) popřípadě jeho solí, jakož i chemoterapeutik a/nebo inhibitorů angiogeneze je s výhodou přibližně 0,1 až 100 mg, výhodněji 0,2 až 20 mg a obzvláště 0,1 až 10 mg na dávkovači jednotku. Denní dávkování je s výhodou 0,001 až l, obzvláště 0,002 až 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti.

-3 CZ 302908 B6

V průběhu chemoterapie se může peptid podávat například také v dávkách 1 až 10 mg/kg dvakrát týdně. Chemoterapeutika lze podávat také v dávce 1 až 10 mg/kg jednou týdně během 3 až 4 týdnů. Určité dávkování pro pacienta závisí však na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost ošetřovaného onemocnění, pro které se léčba provádí. Přednost se dává orálnímu podávání.

Vynález se tedy týká také způsobu přípravy farmaceutických prostředků k léčení patologicky anginogenních onemocnění, trombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Vynález se dále týká použití popsaných farmaceutických prostředků k léčení patologicky anginogenních onemocnění, trombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Vynález se týká obzvláště použití cyklo—(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo sjeho fyziologicky přijatelnou solí a/nebo s inhibitorem angiogeneze a/nebo sjeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.

Vynález se týká také použití eyklo-(Arg-Gly-Asp-L)-PheNMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo sjeho fyziologicky přijatelnou solí k výrobě léčiva k léčení nádorů.

Vynález se dále týká použití cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMen-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s chemoterapeutikem a/nebo sjeho fyziologicky přijatelnou solí k léčení nádorů.

Složky nových farmaceutických prostředků se podávají s výhodou v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě současně nebo postupně.

Vynález se týká také kitů (souprav) oddělených balení

a) účinného množství cyk lo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val )u a

b) účinného množství chemoterapeutika.

Kit obsahuje vhodné obaly, jako jsou krabičky nebo kartony, jednotlivé lahvičky, sáčky nebo ampule. Kit může obsahovat například samostatné ampule, ve kterých je vždy účinné množství cyklo--(Arg--Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a chemoterapeutika v roztoku nebo v lyofilizovaném stavu.

Z mezinárodní patentové přihlášky WO 9 814 192 jsou známy různé biologické testy ke stanovení koncentrace sloučenin vyvolávajících farmako logický účinek.

Cyklo--(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe—Val), chemoterapeutikum nebo inhibitor angiogeneze se mohou v případě obsahu kyselé skupiny zásadou převést na příslušnou sůl, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a následným odpařením rozpouštědla. K této reakci se hodí obzvláště zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli.

Tak se může převést kyselina působením zásady (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající kovovou sůl, obzvláště sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo na odpovídající amoniovou sůl.

-4CZ 302908 B6

Zásada se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aroma nebo heterocyklické jednosytné nebo několika sytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxv ethan sulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího integrinový inhibitor a_vp₃ a/nebo α_νβ5 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden MMP-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a týká se také farmaceutického prostředku obsahujícího integrinový inhibitor a_vp3 a/nebo a_vps a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden inhibitor tyrosinkinázy a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

Výhodné integrinové inhibitory α_νβ3 a/nebo a_vp5 jsou popsány v následujících patentových přihláškách: EP 0 770 622, EP 0 710 657, EP 0 820 988, EP 0 820 991, WO 94/12 181, WO 94/08 577, EP 0 518 586, WO 95/32 710, WO 96/00 574, WO 96/00 730 nebo DE 198 50 131.

Jakožto MMP-inhibitory jsou výhodné inhibitory tyrosinkinázy.

Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad k testování kombinované terapie

Zpomalení růstu nádoru způsobem podle Kakej i (F. Mitjans a kol. Cell. Sci., 108, str. 2825 až 2838(1995))

Myším C57BL starým 8 až 10 týdnů se injektují buňky Lewisova karcinomu plic. Od čtvrtého dne se denně podává intraperitoneálně (30 mg/kg) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val). Růst nádoru se měří denně (B. A, Teicher a kol., Int. J. Cancer 57, str. 920 až 925, 1994)). Když dosáhnou nádory přibližného objemu 100 mm³, začne se 7. dne po naočkování nádoru s intraperitoneálním injektováním s různými cytotoxickými kombinačními terapiemi. Například: 5fluorouracil (30 mg/kg) nebo adriamycin (1,8 mg/kg) se podávají denně od 7. do 11, dne. Cytofosfamid (150 mg/kg), camustin (15 mg/kg) nebo gemcitabin (2,5 mg/kg) se podají 7.,

9. A I l.dne. Cisplatina (10 mg/kg) se podá 7. den. Nádory se měří třikrát týdně až dosáhnou objemu přibližně 500 mm³. Zpožďování růstu se počítá jako doba, kterou potřebuje jednotlivý nádor k dosažení objemu 500 mm³ v poměru k neošetřeným kontrolám.

Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků:

Příklad A

Injekční ampulky

-5 CZ 302908 B6

Roztok 100 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D--Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 100 g chemoterapeutika a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se v 6 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se loyfilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví sc směs 20 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 20 g chemoterapeutika se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 1 g chemoterapeutika a 9,38 g dihydrátu natři umd i hydrogen fosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 500 g chemoterapeutika a 99,5 g vaše líny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg cyklo-(Arg-Gly--Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 1 kg chemoterapeutika, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

-6CZ 302908 B6

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg cyklo—(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 2 kg chemoterapeutika do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 1 kg chemoterapeutika v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Kit

Prostředek obsahuje 500 mg cyklo-(Arg-Xjly-Asp-D-Phe-NMe-VaÍ) a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 500 mg gemcitabinhydrochloridu a vyrábí se následujícím způsobem: 500 mg obou sloučenin se rozpustí ve 40 ml destilované vody. Roztok se za sterilních podmínek zfiltruje, plní se do ampulí a lyofilizuje se. K íntravenoznímu nebo k intramuskulámímu vstřikování se smíchá s 10 ml 5% vodného roztoku dextrózy.

Průmyslová využitelnost

Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a alespoň jedno chemoterapeutické činidlo a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl a/nebo inhibitor angiogcneze a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení patologicky anginogenních nemocí, trombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1, Farmaceutický prostředek obsahující cyklopeptid cyklo-{Arg~Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo některou z jeho fyziologicky přijatelných solí a alespoň jedno chemoterapeutické činidlo a/nebo některou z jeho fyziologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že obsahuje chemoterapeutické činidlo zvolené se skupiny sestávající z

a) alkylačních činidel zvolených z busulfanu, karboplatiny, carmustinu, cisplatiny, cykloOSFamidu, dacarbazinu, ifosfamidu a lomustinu,

b) antibiotik zvolených z bleomycinu, doxorubicinu neboli adriamycinu, idarubicinu a plicamycinu,

-7CZ 302908 Β6

c) antimetabolitu zvolených z 5-fluoruracilu neboli 5 -Fu, merkaptopurinu, metotrexatu, thioguaninu a 5-Fu s folinátem vápenatým,

d) biologik a modulátorů imunity zvolených z interferonu a2A, interleukinu 2 a levamisolu,

e) hormonů a jejich antagonistů zvolených z flutamidu, goserelinu, mitotanu nebo tamoxifenu,

f) derivátů 2,2'-dichlordÍethylsulfidu neboli yperitu zvolených z melfalanu, carmustínu a dusíkatého yperitu,

g) alkaloidů zvolených z taxanu, docetaxelu, peclitaxelu, etoposidu, vinblastinu a vinorelbinu,

h) jiných chemoterapeutických činidel zvolených z gemcitabinu, altretaminu, cladribinu, leucovorinu, levamisolu, pentostatinu a irinotecanu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje chemoterapeutické činidlo zvolené ze souboru sestávajícího z docetaxelu, paclitaxelu, karboplatiny, cisplatiny, 5-FU, 5-FU a folínátu vápenatého, irinotecanu, cyklofosfamidu, melfalanu, carmustinu, doxorubicinu, vinorelbinu, goserelinu nebo gemcitabinu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje chemoterapeutické činidlo, zvolené ze souboru sestávajícího z 5-fluoruracilu, adriamycinu, cyklofosfamidu, carmustinu, gemcitabinu a cisplatiny.
4. Použití cyklopeptidu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo některé z jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem definovaným v některém z nároků 1, 2 nebo 3 a/nebo s některou z jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení nádorů.
5. Použití cyklopeptidu eyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo některé z jeho fyziologicky přijatelných solí postupně nebo ve fyzické kombinaci s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem definovaným v některém z nároků 1, 2 nebo 3 pro výrobu léčiva pro léčení nádorů.
6. Použití cyklopeptidu cyklo-(Arg-Gly-Asp-E>~Phe-NMe-Val) a/nebo některé z jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro použití pro léčení nádorů v kombinaci s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem definovaným v některém z nároků I, 2 nebo 3.
7. Použití cyklopeptidu cyklo-^Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/nebo některé z jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro použití pro léčení nádorů k současnému nebo následnému podání v kombinaci s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem definovaným v některém z nároků 1,2 nebo 3.
8. Terapeutický k it, vyznačující se tím, že sestává z oddělených balení

a) účinného množství cyklopeptidu cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a

b) účinného množství chemoterapeutického činidla definovaného v některém z nároků 1, 2 nebo 3.