SK287012B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid, použitie tohto prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva a kit s jeho obsahom - Google Patents

Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid, použitie tohto prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva a kit s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287012B6
SK287012B6 SK337-2001A SK3372001A SK287012B6 SK 287012 B6 SK287012 B6 SK 287012B6 SK 3372001 A SK3372001 A SK 3372001A SK 287012 B6 SK287012 B6 SK 287012B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
physiologically acceptable
acceptable salt
cyclo
phe
gly
Prior art date
Application number
SK337-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3372001A3 (en
Inventor
Alfred Jonczyk
Astrid Perschl
Simon Goodman
Sigrid R�SENER
Jutta Haunschild
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK3372001A3 publication Critical patent/SK3372001A3/sk
Publication of SK287012B6 publication Critical patent/SK287012B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid cyklo-(Arg- Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činidlo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, a/alebo inhibítor angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, kde chemoterapeutikum je vybrané zo súboru skladajúceho sa z a) alkylačných činidiel, b) antibiotík, c) antimetabolitov, d) biologík a modulátorov imunity, e) hormónov a ich antagonistov, f) derivátov 2,2'-dichlórdietylsulfidu, g) alkaloidov a h) iných látok. Použitie tohto farmaceutického prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva na liečenie patologicky anginogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych chorôb srdca, artériosklerózy, nádorov, zápalov a infekcií. Kit, ktorý sa skladá z oddelených balení a) účinného množstva uvedeného cyklopeptidu a b) účinného množstva chemoterapeutika.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho cyklopeptid cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činidlo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, a/alebo inhibítor angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ.
Tento prostriedok alebo cyklopeptid je možné používať na prípravu liečiv na liečenie patologických angiogénnych ochorení, ako sú trombózy, srdcový infarkt, koronárne srdcové choroby, artérioskleróza, nádory, osteoporóza, zápaly a infekcie.
Úlohou vynálezu bolo poskytnúť nové liečivá s lepšími vlastnosťami, ako majú známe liečivá používané na rovnaký účel.
Doterajší stav techniky
Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) je známy z európskeho patentového spisu číslo EP 0 770 622 a pôsobí predovšetkým ako inhibítor integrínu, pričom brzdí predovšetkým vzájomné pôsobenie integrínových receptorov αν, β3 alebo β5 s ligandmi, ako je napríklad viazanie fibrinogénu na integrínový receptor ανβ3. Osobitný účinok má zlúčenina v prípade integrínov ανβ3, ανβ5, αΗβ3, ako tiež ανβ b avPóa ανββ· Tento účinok môže byť preukázaný spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Vynález je s ohľadom na EP 0 770 622 výberovým vynálezom.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/14192 sú uvedené farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú kombináciu nepeptidových vitronektínových receptorových antagonistov s chemoterapeutikami.
Účinok antiangionéznej liečby kombinovanej s chemoterapiou opísal J. Folkman (Náture Medicíne 1, str. 27 až 30, 1995). Pôsobenie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) v kombinácii s chemoterapeutikom je možné preukázať na systému Lewisovho karcinómu pľúc. Lewisov karcinóm pľúc je ovplyvňovaný konvenčnými chemoterapeutikami len nedostatočne (Y.Kakeji a B.A.Teicher, Invest. New Drugs 15, str. 39 až 48,1997)).
Spomaľovanie rastu nádoru sa vykonáva podobne ako opísal Kakeji (F.Mitjans a kol. J. Celí. Sci. 108, str. 2825 až 2838,1995).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činilo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, a/alebo inhibítor angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, ktorého podstata spočíva v tom, že chemoterapeutikum je vybrané zo súboru skladajúceho sa z
a) alkylačných činidiel zvolených z busulfánu, karboplatiny, karmustínu, cisplatiny, cyklofosfamidu, dakarbazínu, ifosfamidu a lomustínu,
b) antibiotík zvolených z bleomycínu, doxorubicinu (adriamycínu), idarubicínu a plikamycínu,
c) antimetabolitov zvolených z 5-fluóruracilu (5-Fu), merkaptopurínu, metotrexatu, tioguanínu a 5-Fu s kalciumfolinátom,
d) biologík a modulátorov imunity zvolených z interferónu a2A, interleukínu 2 a levamisolu,
e) hormónov a ich antagonistov zvolených z flutamidu, goserelínu, mitotánu alebo tamoxifénu,
f) derivátov 2,2'-dichlórdietylsulfídu (yperitu) zvolených z melfalánu, karmustínu a dusíkatého yperitu,
g) alkaloidov zvolených z taxánu, docetaxelu, paklitaxelu, etoposidu, vinblastinu a vinovelbínu,
h) iných látok zvolených zo súboru skladajúceho sa z altretamínu, kladribínu, leukovorínu, levamisolu, pentostatínu a irinotekánu.
Predmetom vynálezu je predovšetkým farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činilo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, ktorého podstata spočíva v tom, že chemoterapeutikum je vybrané z definovaného súboru.
Prednostné chemoterapeutikum je vybrané zo súboru skladajúceho sa z docetaxelu, paklitaxelu, karboplatiny, cisplatiny, 5-FU, 5-FU a folinátu vápenatého, irinotekánu, cyklofosfamidu, melfalánu, karmustínu, doxo-rubicínu, vinorelbínu, goserelínu a gemcitabínu.
Predmetom vynálezu je okrem toho tiež použitie definovaných farmaceutických prostriedkov na výrobu liečiva na liečenie patologicky anginogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych chorôb srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
SK 287012 Β6
Predmetom vynálezu je ďalej tiež použitie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli postupne alebo vo fyzikálnej kombinácii s chemoterapeutikom a/alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou, a/alebo s inhibítorom angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou na výrobu liečiva na liečenie nádorov.
Pri liečení nádorov sa liečivo môže aplikovať
a) pri chirurgickom odstránení nádoru,
b) pri rádioterapii,
c) pri fotodynamickej liečbe,
d) spolu s monoklonálnymi protilátkami proti tumorselektivnym epitopom,
e) pri génovej terapii, prípadne v kombinácii so súčasným alebo po sebe nasledujúcom podávaním aspoň jedného uvedeného chemoterapeutika.
Konečne je predmetom vynálezu aj kit, ktorý sa skladá z oddelených balení
a) účinného množstva látky cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMeVal) a
b) účinného množstva uvedeného chemoterapeutiká.
Výhodné inhibítory angiogenézy sú uvedené napríklad v tabuľke I svetového patentového spisu číslo WO 9741844. Osobitne výhodné sú inhibítory integrínu ανβι ανβ5, opísané napríklad v patentovom spise číslo EP 0 770 622.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu sa pripravuje tak, že sa cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ a najmenej jedno chemoterapeutikum, a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ, a/alebo inhibítor angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ zmieša aspoň s jedným pevným, tekutým alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou. Takto vzniknuté prostriedky sformované na dávkovacie formy je možné použiť ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne, predovšetkým na liečenie nádorov. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad na orálne, pod jazyk, alebo na rektálne), parenterálne alebo topické (napríklad transdermálne) podanie a s účinnými látkami nereagujú, napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glycerínacetát a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty ako laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, celulóza. Na orálne podanie sú vhodné najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne podanie čapiky, na parenterálne podanie roztoky, olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie, alebo implantáty, na topické podanie sú vhodné masti, krémy alebo náplasti. Účinné látky môžu byt tiež lyofilizované, pričom sa lyofílizáty používajú na prípravu injekčných preparátov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako napríklad činidlá konzervačné, stabilizačné, namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá alebo aromatické látky. Môžu obsahovať tiež ďalšie účinné látky, napríklad iné látky pôsobiace na krvný tlak alebo ako diuretiká, ale tiež vitamíny a/alebo minerálne soli, predovšetkým pôsobiace priaznivo na látkovú výmenu.
Prostriedky podľa vynálezu sa používajú na liečenie patologických angiogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych srdcových chorôb, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcie. Spravidla sa používajú na liečbu nádorových ochorení, tiež na inhibíciu rastu nádorov alebo nádorových metastáz.
Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) môže byť použité v kombinovaných preparátoch, ktoré sa používajú na liečenie chorôb, v ktorých majú integríny av a najmä ανβ3 a ανβ5 určitú úlohu a ich brzdenie je súčasťou liečby. Pri chorobách, ktoré sa netýkajú nádorovej oblasti, sa cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) používa v kombinácii s liečivom typickým pre príslušné ochorenie.
Ako také patológie sa uvádzajú trombózy, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pectoris, nádorové ochorenia, osteolytické choroby, ako je osteoporóza, patologicky angiogénne choroby, ako napríklad zápaly, oftalmologické choroby, diabetická retinopatia, makuláma degenerácia, myopia, očná histoplazmóza, reumatická artritída, osteoartritída, rubeotický glaukóm, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, ateroskleróza, psoriáza, restenóza po angioplastike, vírusová, bakteriálna a hubová infekcia, zápalové ochorenia čriev a akútne zlyhanie obličiek.
Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) môže byť použitý na liečenie nádorov tiež v kombinácii s iným inhibítorom angiogenézy
a) pri chirurgickom odstránení nádoru,
b) pri rádioterapii,
c) pri fotodynamickej liečbe,
d) spolu s monoklonálnymi protilátkam proti tumorselektivnym epitopom,
e) spolu s fúznymi proteínmi,
f) spolu s peptidovými vakcínami,
g) pri génovej terapii.
Dávkovanie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) prípadne jeho solí, ako tiež chemoterapeutík a/alebo inhibítorov angiogenézy je výhodne približne 0,1 až 100 mg, výhodnejšie 0,2 až 20 mg a najmä 0,1 až 10 mg na dávkovaciu jednotku. Denné dávkovanie je výhodne 0,001 až 1, predovšetkým 0,002 až 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti.
Počas chemoterapie sa môže peptid podávať napríklad tiež v dávkach 1 až 10 mg/kg dvakrát týždne. Chemoterapeutiká je možné podávať tiež v dávke 1 až 10 mg/kg raz týždne počas 3 až 4 týždňov. Určité dávkovanie pre pacienta závisí však od najrôznejších faktorov, ako sú napríklad účinnosť určitej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, zdravotný stav, pohlavie, strava, čas a cesta podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia podávaných liečiv a závažnosť ošetrovaného ochorenia, pre ktoré sa liečba uskutočňuje. Prednosť má orálne podávanie.
Vynález sa teda týka tiež spôsobu prípravy farmaceutických prostriedkov na liečenie patologicky anginogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
Vynález sa ďalej týka použitia opísaných farmaceutických prostriedkov na liečenie patologicky anginogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
Vynález sa týka predovšetkým použitia cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí postupne alebo vo fyzickej kombinácii s chemoterapeutikom a/alebo s jeho fyziologicky prijateľnou soľou, a/alebo s inhibítorom angiogenézy, a/alebo s jeho fyziologicky prijateľnou soľou na výrobu liečiva na liečenie nádorov.
Vynález sa týka tiež použitia cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí postupne alebo vo fyzickej kombinácii s chemoterapeutikom a/alebo s jeho fyziologicky prijateľnou soľou na výrobu liečiva na liečenie nádorov.
Vynález sa ďalej týka použitia cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí postupne alebo vo fyzickej kombinácii s chemoterapeutikom a/alebo s jeho fyziologicky prijateľnou soľou na liečenie nádorov.
Zložky nových farmaceutických prostriedkov sa podávajú výhodne v kombinácii. Môžu sa však podávať tiež jednotlivo súčasne alebo postupne.
Vynález sa týka takisto kitov (súprav) oddelených balení
a) účinného množstva cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a
b) účinného množstva chemoterapeutiká.
Kit obsahuje vhodné obaly, ako sú škatuľky alebo kartóny, jednotlivé fľaštičky, vrecká alebo ampuly. Kit môže obsahovať napríklad samostatné ampuly, v ktorých je vždy účinné množstvo cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)u a chemoterapeutiká v roztoku alebo v lyofilizovanom stave.
Zo svetového patentového spisu číslo WO 9814192 sú známe rôzne biologické testy na stanovenie koncentrácie zlúčenín vyvolávajúcich farmakologický účinok.
Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), chemoterapeutikum alebo inhibítor angiogenézy sa môžu v prípade obsahu kyslej skupiny zásadou premeniť na príslušnú soľ, napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol a následným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu sú vhodné najmä zásady, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli.
Tak sa môže premeniť kyselina pôsobením zásady (napríklad hydroxidu alebo uhličitanu sodného alebo draselného) na zodpovedajúcu kovovú soľ, najmä soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, alebo na zodpovedajúcu amóniovú soľ.
Zásada sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho integrínový inhibítor ανβ3 a/alebo ανβ5, a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a aspoň jeden MMP-inhibítor a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a týka sa tiež farmaceutického prostriedku obsahujúceho integrínový inhibítor ανβ3 a/alebo ανβ5, a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a aspoň jeden inhibítor tyrozínkinázy a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ.
Výhodné integrínové inhibítory ανβ3 a/alebo ανβ5 sú opísané v nasledujúcich patentových spisoch: EP 0 770622, EP 0 710657, EP 0 820988, EP 0 820991, WO 94/12181, WO 94/ 08577, EP 0 518586, WO 95/32710, WO 96/00574, WO 96/00730 alebo DE 198 50 131.
Ako MMP-inhibítory sú výhodné inhibítory tyrozínkinázy.
Vynález objasňuje, ale žiadnym spôsobom neobmedzuje nasledujúci príklad praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad na testovanie kombinovanej terapie
Spomalenie rastu nádoru spôsobom podľa Kakeji (F.Mitjans a kol. Cell.Sci., 108, str. 2825 až 2838 (1995))
Myšiam C57BL starým 8 až 10 týždňov sa injektujú bunky Lewisovho karcinómu pľúc. Od štvrtého dňa sa denne podáva intraperitoneálne (30 mg/kg) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val). Rast nádoru sa meria denne (B.A. Teicher a kol., Int. J. Cancer 57, str. 920 až 925, 1994)). Keď dosiahnu nádory približný objem 100 mm3, začne sa 7. deň po naočkovaní nádoru s intraperitoneálnym injektovaním s rôznymi cytotoxickými kombinačnými terapiami. Napríklad: 5-fluóruracil (30 mg/kg) alebo adriamycín (1,8 mg/kg) sa podávajú denne od 7. do 11. dňa. Cytofosfamid (150 mg/kg), camustin (15 mg/kg) alebo gemcitabin (2,5 mg/ kg) sa podajú 7., 9. a 11. deň. Cisplatin (10 mg/kg) sa podá 7. deň. Nádory sa merajú trikrát týždne, až dosiahnu objem približne 500 mm3. Oneskorovanie rastu sa počíta ako čas, ktorý potrebuje jednotlivý nádor na dosiahnutie objemu 500 mm3 v pomere k neošetreným kontrolám.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkov:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, 100 g chemoterapeutika a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu sa v 6 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, 20 g chemoterapeutika so 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, 1 g chemoterapeutika a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže použiť vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, 500 mg chemoterapeutika a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, 1 kg chemoterapeutika, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
SK 287012 Β6
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a 2 kg chemoterapeutika sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl známym spôsobom, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a 1 kg chemoterapeutika v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Kit
Prostriedok obsahuje 500 mg cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a 500 mg gemcitabinhydrochloridu a vyrába sa nasledujúcim spôsobom: 500 mg obidvoch zlúčenín sa rozpustí v 40 ml destilovanej vody. Roztok sa za sterilných podmienok sfiltruje, plní sa do ampúl a lyofilizuje sa. Na intravenózne alebo na intramuskuláme vstrekovanie sa zmieša s 10 ml 5 % vodného roztoku dextrózy.
Priemyselná využiteľnosť
Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činilo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ, a/alebo inhibítor angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu patologicky anginogénnych chorôb, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činilo, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, a/alebo inhibítor angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, vyznačujúci sa tým, že chemoterapeutikum je vybrané zo súboru skladajúceho sa z a) alkylačných činidiel zvolených z busulfánu, karboplatiny, karmustínu, cisplatiny, cyklofosfamidu, dakarbazínu, ifosfamidu a lomustínu, b) antibiotík zvolených z bleomycínu, doxorubicínu (adriamycínu), idarubicínu a plikamycínu, c) antimetabolitov zvolených z 5-fluóruracilu (5-Fu), merkaptopurínu, metotrexatu, tioguaninu a 5-Fu s kalciumfolinátom, d) biologík a modulátorov imunity zvolených z interferónu a2A, interleukínu 2 a levamisolu, e) hormónov a ich antagonistov zvolených z flutamidu, goserelínu, mitotánu alebo tamoxifénu, f) derivátov 2,2‘-dichlórdietylsulfidu (yperitu) zvolených z melfalánu, karmustínu a dusíkatého yperitu, g) alkaloidov zvolených z taxánu, docetaxelu, paklitaxelu, etoposidu, vinblastínu a vinovelbínu, h) iných látok zvolených zo súboru skladajúceho sa z altretamínu, kladribínu, leukovorínu, levamisolu, pentostatínu a irinotekánu.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 obsahujúci cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a aspoň jedno chemoterapeutické činilo a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, vyznačujúci sa tým, že chemoterapeutikum je vybrané zo súboru skladajúceho sa z a) alkylačných činidiel zvolených z busulfánu, karboplatiny, karmustínu, cisplatiny, cyklofosfamidu, dakarbazinu, ifosfamidu a lomustínu, b) antibiotík zvolených z bleomycínu, doxorubicínu (adriamycínu), idarubicínu a plikamycínu, c) antimetabolitov zvolených z 5-fluóruracilu (5-Fu), merkaptopurínu, metotrexatu, tioguaninu a 5-Fu s kalciumfolinátom, d) biologík a modulátorov imunity zvolených z interferónu a2A, interleukínu 2 a levamisolu, e) hormónov a ich antagonistov zvolených z flutamidu, goserelínu, mitotánu alebo tamoxifénu,
    f) derivátov 2,2'-dichlórdietylsulfidu (yperitu) zvolených z melfalánu, karmustínu a dusíkatého yperitu, g) alkaloidov zvolených z taxánu, docetaxelu, paklitaxelu, etoposidu, vinblastínu a vinovelbínu, h) iných látok zvolených zo súboru skladajúceho sa z altretamínu, kladribínu, leukovorínu, levamisolu, pentostatínu a irinotekánu.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje chemoterapeutikum zo súboru skladajúceho sa z docetaxelu, paklitaxelu, karboplatiny, cisplatiny, 5-FU, 5-FU a folinátu vápenatého, irinotekánu, cyklofosfamidu, melfalánu, karmustínu, doxorubicínu, vinorelbínu, goserelínu a gemcitabínu.
  4. 4. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie patologicky anginogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych chorôb srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
  5. 5. Použitie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli postupne alebo vo fyzikálnej kombinácii s chemoterapeutikom, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou, a/alebo s inhibítorom angiogenézy, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie nádorov.
  6. 6. Použitie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli postupne alebo vo fyzikálnej kombinácii aspoň s jedným chemoterapeutikom uvedeným v niektorom z nárokov 1,2 alebo 3 na výrobu liečiva na liečenie nádorov.
  7. 7. Použitie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na použitie pri liečení nádorov v kombinácii aspoň s jedným chemoterapeutikom uvedeným v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3.
  8. 8. Použitie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na použitie pri liečení nádorov na súčasné alebo po sebe nasledujúce podávame v kombinácii aspoň s jedným chemoterapeutikom uvedeným v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3.
  9. 9. Použitie cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na použitie pri liečení nádorov a) pri chirurgickom odstránení nádoru, b) pri rádioterapii, c) pri fotodynamickej liečbe, d) spolu s monoklonálnymi protilátkami proti tumorselektívnym epitopom, e) pri génovej terapii, prípadne v kombinácii so súčasným alebo po sebe nasledujúcim podávaním aspoň jedného chemoterapeutika uvedeného v niektorom z nárokov 1,2 alebo 3.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde sa cyklo-(Arg-Gly-Asp- D-Phe-NMe-Val) a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ používa na výrobu liečiva na liečenie nádorov na podávanie v kombinácii so súčasnou alebo následnou rádioterapiou.
  11. 11. Kit, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z oddelených balení a) účinného množstva látky cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMeVal) a b) účinného množstva chemoterapeutika uvedeného v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3.
SK337-2001A 1998-09-16 1999-09-09 Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid, použitie tohto prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva a kit s jeho obsahom SK287012B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19842415A DE19842415A1 (de) 1998-09-16 1998-09-16 Pharmazeutische Zubereitung
PCT/EP1999/006654 WO2000015244A2 (de) 1998-09-16 1999-09-09 Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cyclo-peptide und ein chemotherapeutikum oder einen angiogeneseinhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3372001A3 SK3372001A3 (en) 2001-11-06
SK287012B6 true SK287012B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=7881169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK337-2001A SK287012B6 (sk) 1998-09-16 1999-09-09 Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid, použitie tohto prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva a kit s jeho obsahom

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6683051B1 (sk)
EP (2) EP1466615B1 (sk)
JP (2) JP2002524526A (sk)
KR (1) KR100703253B1 (sk)
CN (2) CN1201812C (sk)
AR (2) AR022382A1 (sk)
AT (2) ATE432707T1 (sk)
AU (1) AU765073B2 (sk)
BR (1) BR9913737A (sk)
CA (1) CA2344151A1 (sk)
CO (1) CO5140070A1 (sk)
CZ (1) CZ302908B6 (sk)
DE (3) DE19842415A1 (sk)
DK (2) DK1466615T3 (sk)
ES (2) ES2241363T3 (sk)
HU (1) HUP0103521A3 (sk)
ID (1) ID29226A (sk)
IL (2) IL141516A0 (sk)
MY (1) MY129572A (sk)
NO (1) NO331734B1 (sk)
NZ (1) NZ510040A (sk)
PE (1) PE20001046A1 (sk)
PL (1) PL201902B1 (sk)
PT (2) PT1113809E (sk)
RU (1) RU2227041C2 (sk)
SI (1) SI1113809T1 (sk)
SK (1) SK287012B6 (sk)
TR (1) TR200100765T2 (sk)
TW (1) TW576744B (sk)
WO (1) WO2000015244A2 (sk)
ZA (1) ZA200103073B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7740841B1 (en) * 2000-01-28 2010-06-22 Sunnybrook Health Science Center Therapeutic method for reducing angiogenesis
CA2436326C (en) * 2001-01-09 2012-08-14 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
WO2003074045A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
PL1734996T3 (pl) 2004-04-02 2013-09-30 Univ California Sposoby i kompozycje do leczenia i profilaktyki choroby związanej z integryną alfa v beta 5
NZ567837A (en) * 2005-11-02 2011-11-25 Univ Texas Concurrent chemotherapy and immunotherapy with EGFRvIII peptide and temozolomide
EP2338518A1 (en) * 2006-01-18 2011-06-29 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
US20110165150A1 (en) * 2006-01-18 2011-07-07 Merck Patent Gmbh Isolated organ perfusion combination therapy of cancer
MX2009007597A (es) 2007-01-18 2009-07-22 Merck Patent Gmbh Terapia especifica y medicamento que utilizan ligandos de integrina para tratar el cancer.
BRPI0815567B8 (pt) 2007-07-17 2021-05-25 Merck Patent Gessellschaft Mit Beschraenkter Haftung anticorpos híbridos anti-alfa v-integrina projetados, proteína de fusão e composição farmacêutica
WO2010051667A1 (zh) * 2008-11-10 2010-05-14 复旦大学 一种环肽纳米管药物组合物及其应用
CN102223915A (zh) * 2008-11-20 2011-10-19 默克专利有限公司 应用整联蛋白配体治疗癌症的新疗法和药物
BRPI1011206A2 (pt) 2009-05-25 2016-03-15 Merck Patent Gmbh administração contínua de ligantes de integrina para tratar câncer
KR101752515B1 (ko) 2009-07-24 2017-06-29 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ａｖｂ５ 인테그린과 결부된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물
CN102652015B (zh) 2009-12-10 2016-08-03 默克专利有限公司 包含寡肽、优选西仑吉肽的药物组合物
EP2593122A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Merck Patent GmbH Peptide for use in the treatment of breast cancer and/or bone metastases
WO2012069149A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Merck Patent Gmbh Solution comprising cyclic oligopeptides
EP3415162A1 (en) 2011-02-11 2018-12-19 Merck Patent GmbH Anti-alpha-v integrin antibody for the treatment of prostate cancer
WO2012110200A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Merck Patent Gmbh Cyclic peptide cyclo (l -arginyl - glycyl - l -aspartyl - d - phenylalanyl - n-methyl - l -valyl), compositions thereof, and use thereof in methods for treating graft -versus - host disease
CN103717205B (zh) 2011-06-09 2017-04-12 默克专利股份公司 用西仑吉肽在载体中的悬浮液治疗癌症和癌症转移
WO2013130775A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 Dizerega, Gere, S. Methods for treating patients undergoing multi-cycle chemotherapy
CN103333227B (zh) * 2013-06-07 2015-10-07 东南大学 转移肿瘤缺失蛋白小分子环肽抑制剂及其制备方法与应用
WO2018046610A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating nephrotic syndrome
JP2019208422A (ja) * 2018-06-04 2019-12-12 コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー ヒアルロニダーゼを含む新規な組換えエキソソーム及びその用途
GB201911816D0 (en) * 2019-08-16 2019-10-02 Univ London Queen Mary Treatment
GB202103122D0 (en) * 2021-03-05 2021-04-21 Univ London Queen Mary Treatment

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04367367A (ja) 1991-06-11 1992-12-18 Nkk Corp ロータリノズル
AU674553B2 (en) 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
CA2190870A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
EP0762882A4 (en) 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists
WO1996000730A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
ES2123889T3 (es) 1994-11-02 1999-01-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas de receptores de adhesion.
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
JPH09208571A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Takeda Chem Ind Ltd アルキリデンシクロヘキサン誘導体
AU2438297A (en) * 1996-05-09 1997-11-26 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of angiostatic compounds
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
DE69739907D1 (de) 1996-05-31 2010-07-22 Scripps Research Inst 3 vermittelter angiogenesis hemmers
JPH1081631A (ja) * 1996-07-17 1998-03-31 Takeda Chem Ind Ltd 癌転移または再発抑制剤
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
UA60311C2 (uk) 1996-10-02 2003-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція
CA2277273C (en) 1997-01-17 2008-03-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
DE19850131A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103521A2 (hu) 2002-02-28
RU2227041C2 (ru) 2004-04-20
ATE292470T1 (de) 2005-04-15
DK1113809T3 (da) 2005-08-08
JP2011252012A (ja) 2011-12-15
IL141516A0 (en) 2002-03-10
CN100352494C (zh) 2007-12-05
EP1466615A1 (de) 2004-10-13
CO5140070A1 (es) 2002-03-22
ES2241363T3 (es) 2005-10-16
CA2344151A1 (en) 2000-03-23
DE59911881D1 (de) 2005-05-12
NZ510040A (en) 2003-12-19
SI1113809T1 (en) 2005-10-31
SK3372001A3 (en) 2001-11-06
HUP0103521A3 (en) 2002-05-28
NO20011308D0 (no) 2001-03-15
CN1201812C (zh) 2005-05-18
NO20011308L (no) 2001-03-15
PL348026A1 (en) 2002-05-06
AU765073B2 (en) 2003-09-11
KR100703253B1 (ko) 2007-04-03
DE59915033D1 (de) 2009-07-16
PL201902B1 (pl) 2009-05-29
AR078175A2 (es) 2011-10-19
CZ2001932A3 (cs) 2001-09-12
EP1466615B1 (de) 2009-06-03
PE20001046A1 (es) 2000-10-14
IL141516A (en) 2009-09-22
DE19842415A1 (de) 2000-03-23
WO2000015244A3 (de) 2000-06-22
TW576744B (en) 2004-02-21
NO331734B1 (no) 2012-03-12
ES2327331T3 (es) 2009-10-28
EP1113809A2 (de) 2001-07-11
WO2000015244A2 (de) 2000-03-23
KR20010073155A (ko) 2001-07-31
US6683051B1 (en) 2004-01-27
ATE432707T1 (de) 2009-06-15
TR200100765T2 (tr) 2001-08-21
CZ302908B6 (cs) 2012-01-18
AU5975899A (en) 2000-04-03
PT1113809E (pt) 2005-08-31
MY129572A (en) 2007-04-30
DK1466615T3 (da) 2009-08-31
ID29226A (id) 2001-08-16
ZA200103073B (en) 2002-08-21
JP2002524526A (ja) 2002-08-06
CN1636590A (zh) 2005-07-13
AR022382A1 (es) 2002-09-04
PT1466615E (pt) 2009-09-07
CN1329499A (zh) 2002-01-02
BR9913737A (pt) 2001-06-05
EP1113809B1 (de) 2005-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287012B6 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklopeptid, použitie tohto prostriedku alebo cyklopeptidu na výrobu liečiva a kit s jeho obsahom
AU717283B2 (en) Integrin antagonists
EP3560924B1 (de) Imidazolonylchinoline und deren verwendung als atm-kinase-inhibitoren
AU720758B2 (en) Alphavbeta3 antagonists
US5919792A (en) Integrin antagonists
AU2006228600A1 (en) Combinations comprising at least one direct thrombin inhibitor for the treatment of thrombosis
EP1226143B1 (de) Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer
SK70693A3 (en) Pharmaceutical composition based on cyclic adhesion inhibitors of animal cells
JP2001503060A (ja) インテグリン拮抗薬
US6372719B1 (en) ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
US5925655A (en) αv β3 antagonists
US6211184B1 (en) Integrin antagonists
WO2006010283A1 (en) Prevention and treatment of thrombus formation
CZ134394A3 (en) The use of creatine phosphate and phosphopyruvic acid for the preparation of medicaments for treating tumors and a pharmaceutical based thereon
MXPA01002735A (en) Pharmaceutical preparation containing a cyclopeptide and a chemotherapeutic agent or an angiogenesis inhibitor
NO314694B1 (no) Biotinderivater, farmasöytiske preparater som inneholder disse, og anvendelser av forbindelsene
US5900414A (en) Methods for administering integrin receptor antagonists
AU729488B2 (en) Compositions and methods for administering integrin receptor antagonists
Duggan et al. α v β 3 antagonists
EP1315804A2 (de) Neue mmp-2-derivate als inhibitoren des integrins alpha v beta 3

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130909