KR20010073155A

KR20010073155A - 사이클로펩티드 및 화학치료제 또는 혈관형성 저해제를함유하는 약학 제제

Info

Publication number: KR20010073155A
Application number: KR1020017003238A
Authority: KR
Inventors: 욘취크알프레드; 페르슐아스트리트; 굳맨시몬; 뢰센너지그리트; 하운쉴트유타
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2001-07-31
Also published as: PT1466615E; RU2227041C2; NO331734B1; ATE292470T1; CN100352494C; ES2241363T3; EP1113809A2; MY129572A; CN1636590A; IL141516A; TW576744B; JP2011252012A; PL348026A1; EP1113809B1; PL201902B1; CZ2001932A3; AU765073B2; NO20011308D0; WO2000015244A2; AR022382A1

Abstract

본 발명은 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및/또는 혈관형성 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

Description

사이클로펩티드 및 화학치료제 또는 혈관형성 저해제를 함유하는 약학 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING A CYCLOPEPTIDE AND A CHEMOTHERAPEUTIC AGENT OR AN ANGIOGENESIS INHIBITOR}

본 발명은 동일한 목적을 위해 사용되는 공지된 의약품보다 우수한 특성을 갖는 약학 제제의 형태로 신규한 의약품을 제공하기 위한 목적에 기초하였다.

본 발명의 목적은 신규한 제제를 발견함으로써 달성되었다.

사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)가 유럽 특허 제 0 770 622 호에 기술되어 있고, 특히 인테그린 저해제로 작용하여 구체적으로 α_v, β₃또는 β₅인테그린 수용체와 리간드와의 상호작용(예컨대, 피브리노겐이 α_vβ₃인테그린 수용체에 결합)을 저해한다. 화합물은 인테그린 α_vβ₃, α_vβ₅, α_IIbβ₃및 α_vβ₁, α_vβ₆및 α_vβ₈의 경우에 있어 특별한 활성을 나타낸다.

상기 효과를, 예를 들면, 스미스(J.W. Smith) 등의 문헌[J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990)]에 기술된 방법에 의해 인지할 수 있다.

본 발명은 유럽 특허 제 0 770 622 호에 관련된 선택 발명으로 간주된다. 국제 특허 공개 공보 제 98/14192 호는 비펩티드(non-peptide) 비트로넥틴 수용체 길항제와 화학치료제와의 조합물을 포함하는 약학 생성물을 언급하고 있다.

화학치료법과 결합된 혈관형성 치료법의 효과가 폴크만(J. Folkman)의 문헌[Nature Medicine 1, 27-30 (1995)]에 기술되어 있다.

화학치료제와 조합된 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)의 효능은 루이스 폐암 시스템(Lewis lung carcinoma system)에서 볼 수 있다. 루이스 폐암은 통상적인 화학치료제에 의해 불충분한 정도로만 영향받는다(가케지(Y. Kakeji) 및 테이커(B.A. Teicher)의 문헌[Invest. New Drugs 15: 39-48 (1997)]). 종양 성장을 지연시키는 방법이 가케지와 유사하게 수행된다(미트잔스(F. Mitjans) 등의 문헌[J. Cell Sci. 108: 2825-2838 (1995)]).

본 발명은 또한 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

본 발명은 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및/또는 혈관형성 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신규한 약학 제제에 관한 것이다.

이 신규한 제제는 병리학적 혈관형성 질환, 혈전증, 심근경색증, 관상동맥심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염증을 억제하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 특히 하기로 구성된 군에서 선택된 화학치료제를 사용함을 특징으로 하는, 상기 기술된 약학 제제에 관한 것이다:

a) 알킬화제,

b) 항생제,

c) 항대사제,

d) 생물학적제제 및 면역조절물질,

e) 호르몬 및 이의 길항제,

f) 머스타드(mustard) 가스 유도체,

g) 알칼로이드,

h) 매트릭스 메탈로프로테나제의 저해제[MMP(matrix metalloproteinase) 저해제],

i) 단백질 키나아제 저해제,

k) 기타 물질.

바람직한 알킬화제의 예로는 부설판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드 또는 로무스틴이 포함된다.

바람직한 항생제의 예로는 블레오마이신, 독소루비신(아드리아미이신), 이다루비신 또는 플리카마이신이 포함된다.

바람직한 항대사제의 예로는 설폰아미드 또는 폴린산 길항제, 예를 들면 5-플루오로우라실(5-FU; 5-flurouracil), 머캅토푸린, 메토트렉세이트 또는 티오구아닌 또는 칼슘 폴리네이트(루코보린)를 함유하는 5-FU가 포함된다.

바람직한 생물학적제제 및 면역조절물질의 예로는 인터페론 a2A, 인터루킨 2 또는 레바미솔이 포함된다.

바람직한 호르몬 및 이의 길항제의 예로는 플루타미드, 고세레린, 미토탄 또는 탐옥시펜이 포함된다.

바람직한 머스타드 가스 유도체의 예로는 멜팔란, 카르무스틴 또는 질소 머스타드가 포함된다.

바람직한 알칼로이드의 예로는 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 탁산, 또한 에토포사이드, 빈블라스틴 또는 비노벨빈[원문 그대로임]이 포함된다.

다른 화학치료제로는 상기 기를 포함하지 않는 것들, 예를 들면, 알트레타민, 클라드리빈, 겜시타빈, 루코보린, 레바미솔, 펜토스타틴 또는 이리노테칸이 포함된다.

또한, 예를 들면, 위타커(M. Wittaker)[원문 그대로임] 등의 문헌[Current Opinion in Drug Discovery & Development 1, 157-164 (1998)]에 기술된 매트릭스 메탈로프로테나제의 저해제(MMP 저해제) 중에서, 하기 화합물이 바람직한데, 예를 들면 발티마스테트(BB-94), 마리마스테트(BB-2516), BB-3644, 일로마스테트, 메타스테트, AG-3340, BAY-12-9566, AE-941/네오바스테트, CGS-27023A, RS-113456, RS-130830, Ro-32-3555, Ro-31-9790, CT-1746, CT-1418, D-1927, D-2163이 포함된다.

단백질 키나아제 저해제는, 예를 들면, 맥마혼(G. McMahon) 등의 문헌[Current Opinion in Drug Discovery & Development 1, 131-146 (1998)] 및 스트라운(L.M. Strawn) 등의 문헌[Exp. Opin. Invest. Drugs 7, 553-573 (1998)]에 기술되어 있다. 본 발명에 따른 제제에서, 하기 수용체 티로신 키나아제 저해제가 특히 바람직하다:

CGP 79787, SU-101 (HWA 486, 레플루노미드, 아라바(Arava)), SU-5416, SU-5271(PD-153035), PD-173074, SU-6668, ZD-1839, CP-358774.

또한, 본 발명에 따른 제제는 소위 혈관형성 저해제 및/또는 화학치료제의 전구약물 유도체, 즉 예를 들면, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되고, 신체에서 재빨리 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 제공하는 화합물을 포함한다. 또한, 전구약물 유도체는, 예를 들면, 문헌[Inpharma No. 1142, 13-14 (1998)]에 기술된 바대로 5-FU의 전구약물인 화학치료제 카페시타빈을 포함한다.

화학치료제가 도세탁셀, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 5-FU 및 칼슘 폴리네이트, 이리노테칸, 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 독소루비신, 비노렐빈, 고세레린 및 겜시타빈으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는, 상기 기술된 약학 제제를 수득하는 것이 특히 바람직하다.

종양 치료에서의 겜시타빈의 용도가, 예를 들면, 브라아쿠이스(B.J. Braakhuis) 등의 문헌[Semin-Oncol. 1995 8월; 22 (4 추록.11): 42-6] 또는 모하메드(M. Mohammed) 등의 문헌[Pancreas 1998 1월; 16(1): 19-25]에 기술되어 있다.

또한, 본 발명은 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의생리학적으로 허용가능한 염, 및 겜시타빈 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 혈관형성 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

예를 들면, 국제 특허 공개 공보 제 9741844 호의 표 1에 바람직한 혈관형성 저해제가 기술되어 있다.

예를 들면, 유럽 특허 제 0 770 622 호에 언급된 화합물인 α_vβ₃및 α_vβ₅인테그린 저해제를 수득하는 것이 특히 바람직하다.

사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및/또는 혈관형성 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 고형물, 액상 또는 반액상 부형제 또는 보조 물질과 함께 적합한 일일 투여량으로 전환시킴으로써 신규한 약학 제제를 제조할 수 있다. 상기 방식으로 수득된 제제를 인간 또는 수의학적 약제, 특히 종양 치료에서의 의약품으로 사용할 수 있다. 적합한 담체 물질은 소장(예컨대, 경구, 설하 또는 직장), 비경구 또는 국소(예컨대, 경피) 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질이며, 화합물, 예를 들면, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 아세테이트 및 다른 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 콩 레시틴, 락토즈 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로즈와 반응하지 않는다. 특히 경구 투여에 사용되는 것은 정제, 피복된 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 또는 점액이고, 직장 투여에 사용되는 것은 좌약이며, 비경구 투여에 사용되는 것은 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 또한 현탁액, 유화액 또는 이식물이고, 국소 투여에 사용되는 것은 연고, 크림 또는 플라스터이다. 활성 성분은 또한 동결건조시킬 수 있고 생성된 동결건조물을, 예를 들면, 주입성 생성물을 제조하는데 사용할 수 있다. 제제는 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 염과 같은 보조 물질을 함유하여 삼투압, 완충 물질, 색채 및/또는 풍미에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 이들은 예를 들면, 혈압을 낮추며 이뇨 효과를 가질 뿐만 아니라 특히 대사성 과정을 돕는 비타민 및/또는 무기 염을 갖는 활성 성분을 포함한다.

본 발명에 따른 제제는 병리학적 혈관형성 질환, 혈전증, 심근경색증, 관상동맥심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염증을 억제하는데 사용된다. 통상적으로, 이들은 종양을 억제하는데 사용되는데, 즉, 종양 성장 또는 종양 전이를 저해하는데 사용된다.

α_v인테그린, 특히 α_vβ₃및 α_vβ₅가 관련된 질환을 억제하는데 사용된 생성물과 조합하여 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)를 사용하는 것이 가능한데, 이의 저해가 치료법의 일부를 형성한다. 비종양적 질환의 경우에, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)를 상기 질환에 전형적인 치료제와 조합하여 사용한다. 병리학적 상태는 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 감염증, 발작증, 협심증, 종양증,골다공증과 같은 골용해성 질환, 예를 들면, 감염증, 안과학적 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반변성, 근시, 눈히스토플라스마증, 류마티스 관절염, 골관절염, 신생혈관녹내장, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 죽상경화증, 건선, 혈관확장술 후의 재발협착증, 바이러스성 감염증, 박테리아성 감염증, 균성 감염증, 감염성 장 질환 및 급성 신부전증이 포함된다.

종양 치료에 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)를 또한 하기의 경우에 다른 혈관형성 저해제와 조합하여 사용하는 것이 가능하다:

a) 종양의 외과적 제거시,

b) 방사선 치료시,

c) 광역학적 치료시,

d) 종양 선택성 항원결정인자에 대한 단클론항체과 함께 사용시,

e) 융합 단백질과 함께 사용시,

f) 펩티드 백신과 함께 사용시,

e) 유전자 치료시.

사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 또는 이의 염, 및 화학치료제 및/또는 혈관형성 저해제의 투여량은 투여 단위당 바람직하게는 약 0.1 내지 100㎎, 특히 0.2 내지 20㎎이고, 보다 특히 0.1 내지 10㎎이다. 일일 투여량은 바람직하게는 약 0.001 내지 1㎎/체중㎏, 특히 0.002 내지 0.2㎎/체중㎏이다.

화학치료 동안 펩티드를, 예를 들면, 일주일당 1 내지 10㎎/㎏의 투여량으로 2회 투여할 수 있다. 화학치료제를, 예를 들면, 1 주 내지 매 3 내지 4주에 1 내지 10㎎/㎏의 투여량으로 투여할 수 있다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 광범위하게 다양한 인자, 예를 들면, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 건강의 일반 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료법이 적용된 특정 질환의 심각성에 따른다. 경구 투여가 바람직하다.

또한, 본 발명은 병리학적 혈관형성 질환, 혈전증, 심근경색증, 관상동맥심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염증을 저해하기 위한 의약품을 제조하기 위한, 상기 기술된 약학 제제의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 병리학적 혈관형성 질환, 혈전증, 심근경색증, 관상동맥심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염증을 억제하기 위한, 상기 기술된 약학 제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및/또는 혈관형성 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 연속적으로 또는 물리적으로 조합되어 사용되는, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 종양 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 연속적으로 또는 물리적으로 조합되어 사용되는, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 종양 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한염과 연속적으로 또는 물리적으로 조합되어 사용되는, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 종양 억제를 위한 용도에 관한 것이다.

신규한 약학 제제의 성분은 바람직하게는 조합하여 투여된다. 그러나, 이들은 또한 한번에, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

본 발명은 하기 별도의 팩으로 이루어진 키트(kit)에 관한 것이다:

a) 효과량의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및

b) 효과량의 화학치료제.

키트는 상자, 개별적인 병, 가방 또는 앰플(ampoule)과 같은 적합한 용기를 포함한다. 키트는, 예를 들면, 효과량의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및 용해된 형태 또는 동결건조된[원문 그대로임] 형태의 화학치료제를 포함하는 별도의 앰플을 포함할 수 있다.

국제 특허 공개 공보 제 9814192 호는 약리학적 효과를 갖는 화합물의 농도를 결정하기에 적합한 다양한 생물학적 시험을 기술하고 있다.

산성 작용기가 존재하는 경우, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), 치료제 또는 혈관형성 저해제는, 예를 들면, 에탄올과 같은 불활성 용매중의 동량의 산 및 염기를 반응시키고 이어서 증발시킴으로써 염기와 함께 연관된 산 부가 염으로 전환될 수 있다.

상기 반응에 특히 적합한 염기는 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.

이런 방식으로, 산은 염기(예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산염)와 함께 상응하는 금속, 특히, 알킬리 금속 또는 알칼리 토금속, 또한, 상응하는 양의 암모늄 염으로 전환될 수 있다.

다른 한편으로, 염기성 작용기는, 예를 들면, 에탄올과 같은 불활성 용매중의 동량의 염기 및 산을 반응시키고 이어서 증발시킴으로써 연관된 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 반응에 특히 적합한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 그러므로, 무기 산, 예를 들면, 황산, 질산, 염산 또는 붕산과 같은 할로겐화 수소산, 오르토인산과 같은 인산, 설파민산 및 유기 산, 특히 지방족, 지방족고리, 아르지방족 또는 방향족 또는 헤테로사이클릭 단염기성 또는 다중염기성 카복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜린산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말린산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌 모노- 및 디설폰산, 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용가능하지 않은 염(예컨대, 피크레이트)을 갖는 염을 화학식 I의 화합물을 단리하고/하거나 정제하는데 사용할 수 있다[원문 그대로임].

또한, 본 발명은 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅인테그린 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 MMP 저해제 및/또는 하나의 이의생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제, 및 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅인테그린 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 티로신 키나아제 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

바람직한 α_vβ₃및 α_vβ₅인테그린 저해제는, 예를 들면, 유럽 특허 제 0 770 622 호, 제 0 710 657 호, 제 0 820 988 호, 제 0 820 991 호, 국제 특허 공개 공보 제 94/12181 호, 제 94/08577 호, 제 0 518 586 호, 유럽 특허 공개 공보 제 95/32710 호, 국제 특허 공개 공보 제 96/00574 호, 제 96/00730 호 또는 독일 특허 제 198 50 131 호에 기술되어 있다.

MMP 저해제 및 티로신 키나아제 저해제 중에서, 상기 언급된 것이 바람직하다.

조합 치료법의 시험예

가케지(Kakeji)(미트잔스 등의 문헌[J. Cell Sci. 108: 2825-2838 (1995)])와 유사한 종양 성장의 지연:

루이스 폐암 시스템 세포(2×10⁶)를 8 내지 10주령 C57BL 마우스에 주사한다. 4일째, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)(30㎎/㎏)를 매일 복강으로 주사한다[원문 그대로임]. 종양 성장을 매일 측정한다(테이커 등의 문헌[Int. J.Cancer 57: 920-925 (1994)]). 일단 종양이 약 100㎣의 특정 부피에 다다르면, 복강 주사에 의해 다양한 세포독성 조합 치료법을 종양 접종 후 7일째 개시한다. 실시예: 5-플루오로우라실(30㎎/㎏) 또는 아드리아마이신(1.8㎎/㎏)을 7 내지 11일 동안 매일 투여한다. 사이클로포스파미드(150㎎/㎏), 카르무스틴(15㎎/㎏) 또는 겜시타빈(2.5㎎/㎏)을 7, 9 및 11일째 투여한다. 시스플라틴(10㎎/㎏)을 7일째 투여한다.

종양을 대략 500㎣의 부피에 다다를때까지, 매주 3회 측정한다. 종양 성장의 지연은 비처리된 대조군과 비교하여, 개별적인 종양이 500㎣에 다다르는데 필요한 시간으로 계산한다.

하기 실시예가 약학 제제에 관련된다:

실시예 A: 바이알(vial)

6ℓ의 2차 증류수중의 100g의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 100g의 화학치료제 및 5g의 디소듐 하이드로겐포스페이트 용액을 2N 염산으로 pH 6.5로 조정하고, 여과로 멸균하고, 바이알에 분배하고, 멸균 조건하에서 동결건조하고, 멸균적으로 밀봉한다. 각 바이알은 5㎎의 활성 성분을 함유한다.

실시예 B: 좌약

20g의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 20g의 화학치료제의 혼합물을 100g의 콩 레시틴 및 1400g의 코코아 버터와 함께 용융하고, 성형기에 붓고 냉각시켜 방치한다. 각 좌약은 20㎎의 활성 성분을 함유한다.

실시예 C: 용액

용액을 940㎖의 2차 증류수중의 1g의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 1g의 화학치료제, 9.38g의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂O, 28.48g의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 및 0.1g의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 제조한다. pH를 6.8로 조정하고, 부피를 1ℓ까지 만들고, 용액을 방사선에 의해 멸균한다. 상기 용액을 점안액 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

500㎎의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 500㎎의 화학치료제를 무균 조건하에서 99.5g의 원유와 혼합한다.

실시예 E: 정제

1㎏의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염, 1㎏의 화학치료제, 4㎏의 락토즈, 1.2㎏의 감자 전분, 0.2㎏의 활석 및 0.1㎏의 마그네슘 스테아레이트 혼합물을 통상적인 방식으로 정제로 압축하여 각 정제가 10㎎의 활성 성분을 함유하도록 한다.

실시예 F: 피복된 정제

정제를 실시예 E와 유사하게 압축하고 이어서 수크로스, 감자 전분, 활석, 트라가간트 및 물감 피복제로 통상적인 방식으로 피복한다.

실시예 G: 캡슐

2㎏의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 2㎏의 화학치료제를 경질 젤라틴 캡슐에 통상적인 방식으로 패킹하여 각 캡슐이 20㎎의 활성 성분을 함유하도록 한다.

실시예 H: 앰플

60ℓ의 2차 증류수중의 1㎏의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 1㎏의 화학치료제 용액을 여과로 멸균하고, 앰플로 분배하고, 멸균 조건하에서 동결건조하고 멸균적으로 밀봉한다. 각 앰플은 10㎎의 각 활성 성분을 함유한다.

실시예 I: 키트

비경구 투여를 위한 제제(키트)

제제는 500㎎의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 500㎎의 겜시타빈 하이드로클로라이드를 함유하며 하기와 같이 제조된다:

각각 500㎎인 2종의 화합물을 40㎖의 증류수에 용해한다. 용액을 멸균 조건하에서 여과하고 10㎖의 앰플로 분배하고 동결건조한다.

혈관내 또는 근육내 주사를 위해서, 10㎖의 5% 수성 덱스트로스를 첨가한다.

Claims

사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및/또는 혈관형성 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,

사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,

사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 혈관형성 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

a) 알킬화제,

b) 항생제,

c) 항대사제,

d) 생물학적제제 및 면역조절물질,

e) 호르몬 및 이의 길항제,

f) 머스타드(mustard) 가스 유도체,

g) 알칼로이드,

h) 매트릭스 메탈로프로테나제의 저해제[MMP(matrix metalloproteinase) 저해제],

i) 단백질 키나아제 저해제,

k) 기타 물질로 구성된 군에서 선택된 화학치료제가 사용됨을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,

도세탁셀, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 5-FU(5-fluorouracil) 및 칼슘 폴리네이트, 이리노테칸, 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 독소루비신, 비노렐빈, 고세레린 및 겜시타빈으로 구성된 군에서 선택된 화학치료제가 사용됨을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,

사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 겜시타빈 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제.
제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,

α_vβ₃및 α_vβ₅인테그린 저해제로 구성된 군에서 선택된 혈관형성 저해제가 사용됨을 특징으로 하는 약학 제제.
병리학적 혈관형성 질환, 혈전증, 심근경색증, 관상동맥심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염증을 억제하기 위한 의약품을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 약학 제제의 용도.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

병리학적 혈관형성 질환, 혈전증, 심근경색증, 관상동맥심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염증을 억제하기 위한 약학 제제의 용도.
화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 혈관형성 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 연속적으로 또는 물리적으로 조합되어 사용되는, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 종양 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도.
화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 연속적으로 또는물리적으로 조합되어 사용되는, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 종양 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도.
화학치료제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 연속적으로 또는 물리적으로 조합되어 사용되는, 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 종양 억제를 위한 용도.
a) 효과량의 사이클로(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), 및

b) 효과량의 화학치료제의 별도의 팩으로 이루어진 키트(kit).
α_vβ₃및/또는 α_vβ₅인테그린 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 MMP 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제.
α_vβ₃및/또는 α_vβ₅인테그린 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 티로신 키나아제 저해제 및/또는 하나의 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제.