KR20020087124A - 협착성 혈관 병변에 기초한 질환 치료제 - Google Patents

협착성 혈관 병변에 기초한 질환 치료제 Download PDF

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KR20020087124A
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 작용을 갖는 화학식 I로 표시되는 히드록삼산 유도체, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방제.
화학식 I
상기 식에서 R1은 수소 원자, C1∼8 알킬, 또는 -OR2가 치환한 C1∼8 알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, C1∼8 알킬, 벤질, 또는 C1∼8 알콕시가 치환한 C1∼8 알킬을 나타낸다.

Description

협착성 혈관 병변에 기초한 질환 치료제{REMEDIES FOR DISEASES DUE TO STENOTIC LESIONS OF BLOOD VESSEL}
매트릭스 메탈로프로테이나제(이하, MMP라 약기함)는 활성 중심에 아연을 갖는 중성 메탈로프로테이나제로서, 현재까지 일차 구조가 다른 20종류 이상의 분자종이 동정(同定, identification)되고 있다. 구체적으로는 간질성 콜라게나제(MMP-1), 백혈구 콜라게나제(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 젤라티나제 A(MMP-2), 젤라티나제 B(MMP-9), 스트롬라이신 1(MMP-3), 스트롬라이신 2(MMP-10), 매트리라이신(MMP-7), 메탈로엘라스타제(MMP-12) 등을 들 수 있다.
MMP는 생리적 상황하에 있어서는 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 엘라스틴, 젤라틴 등을 분해함으로써 관절조직, 골조직, 결합조직 등의 성장 및 조직개축 등에 작용하고 있다. 그러나, 병태에 있어서의 각종 조직의 파괴는 MMP의 조절 기능의 혼란으로부터, MMP의 발현 또는 활성이 비정상적으로 상승함에 따른다고 생각된다.
한편, 혈관의 협착은 혈관 내피 상해후의 혈전 형성, 혹은 새로운 내막 형성에 따른다고 생각되고 있다. 상세하게는 혈관 내피의 손상에 의해 혈소판이 혈관벽에 점착하여, 혈전이 형성되는 것이나 성장 인자가 생성되어 평활근 세포의 유주(遊走)와 증식이 일어나며, 새로운 내막이 형성되는 결과, 혈관이 협착되는 것으로 생각되고 있다.
협착성 혈관의 병변에 기초한 질환으로서 여러 가지의 것이 있지만, 예컨대, PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty: 경피적 경관 동맥 형성술) 등에 의한 혈관 장해후의 재협착, 불안정 협심증, 급성심근경색, 일과성 뇌허혈 발작, 또는 만성 동맥 폐색증 등을 들 수 있다.
협심증의 대부분은 관상동맥의 아테롬 경화증에 기초하고 있고, 심근에서의 산소 요구와 공급량이 불균형하게 되고, 국소적으로 허혈 상태가 되어 발생한다. 그 발작 양식에 따라 안정성 협심증과 불안정 협심증으로 나누어지며, 불안정 협심증이란 6개월 이상 무증상 기간 후에 재발한 협심증, 3∼4주 이내에 신규로 발증한노작성 협심증 등을 의미한다. 또한, 이들의 50∼80%는 급성심근경색으로 이행한다고 말하고 있다.
급성심근경색은 협심증의 병상이 더욱 진행하여 혈관 내강이 막혀 혈류가 끊어져 산소나 영양이 심근에 닿지 않게 되어, 그 일부가 괴사를 일으키는 상태이다.
일과성 뇌허혈 발작은 뇌경색과 동일한 증상을 보이지만, 그 상태가 일과성인 것이다. 그 중 내경동맥 영역에 발생하는 것은 아테롬 경화 부분에 생긴 혈소판 혈전의 일부가 박리되어 생긴 미소 색전이 원인이라고 생각되고 있다.
만성 동맥 폐색증의 대표적인 질환으로서, 폐색성 동맥경화증(ASO: arteriosclerosis obliterans)이 있다. 이 발증은 동맥경화에 기초하고 있고, 동맥의 협착이나 폐색에 의한 혈류 감소에 따라 허혈 증상을 보인다.
최근, 중독인 협착성 혈관 병변에 대하여, PTCA는 성공률이 높은 치료법으로서 확립되어 폭넓게 이용되고 있다. 이것은 협심증이나 심근경색 등에 있어서의 협착된 혈관을 발룬 카테터로 부풀려 넓히는 치료법이다. 그러나, 최대의 문제점은 PTCA 성공예의 30∼40%로 재협착이 인지된다고 하는 점이다. 이 재협착은 발룬에 의한 혈관 상해로 이어져 혈전의 형성이 일어나고, 그 후, 평활근 세포의 유주 및 증식에 의해 세포외 매트릭스인 콜라겐이나 프로테오글리칸 등이 생성됨으로써 혈관의 두께가 비대해지기 때문에 야기된다고 생각되고 있다. 또한, 최근에는 한번 발룬으로 확장된 혈관이 만성적으로 수축하는 것도 명백해지고 있다. 그러나, 이 중대한 문제점은 아직 해결되어 있지 않고, 그 치료 및/또는 예방법은 확립되어 있지 않다.
최근, MMP와 동맥경화 및 혈관 비후와의 관계가 명백해지고 있다. 예컨대, MMP-1, 2, 3 및 9가 인간의 아테롬 경화 플라크에 있어서 발현되고 있는 것이 보고되고[J. Clin. lnvest., 94(69), 2493-503(1994); Pro. Nat. Acad. Sci., 88(18), 8154-8(1991); Circulation. 91(8), 2125-31(1995)], 콜레스테롤식 부하의 토끼 동맥을 이용하는 연구에 있어서, 동맥경화 병소에 MMP-12의 과발현이 인지되었다[Am. J. Pathol, 153(1), 109-119(1998)]. 또한, MMP-2, 9의 발현 및 활성의 상승이 혈관 손상후의 평활근 세포의 유주나 증식에 관여한다는 보고도 있다[Cir. Res., 75(3), 539-45(1994)].
또한, MMP 억제제와의 관계에 대해서도 몇 개 보고되어 있다. 예컨대, GM6001[3-(N-히드록시카르바모일)-2(S)-이소부틸프로피오닐-L-트립토판메틸아미드]가 평활근 세포의 유주를 억제하는[Circ Res. 78, 38-43(1996)], BB94[Batimastat; 3(S)-(N-히드록시카르바모일)-2(R)-이소부틸-4-(2-티에닐티오)부티닐-L-페닐알라닌메틸아미드]가 용량 의존적으로 평활근 세포의 유주, 증식을 억제하고, 그것은 BB94가 동맥 상해후의 내막 비후를 억제하는 것을 시사한다[Arterioscler Thromb Vasc Biol, 78, 38-43(1996)]고 보고되어 있다.
본 발명은 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I로 표시되는 히드록삼산 유도체, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.
상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 활성 성분을 투여했을 때의 혈관 비후 억제의 결과를나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 활성 성분을 투여했을 때의 평활근 세포 증식 억제의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 활성 성분을 투여했을 때의 평활근 세포 유주 억제의 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명에 있어서는 하기 화학식 I로 표시되는 히드록삼산 유도체, 또는 그 비독성염이 이용된다.
화학식 I
상기 식에서 R1은 수소 원자, C1∼8 알킬, 또는 -OR2가 치환한 C1∼8 알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, C1∼8 알킬, 벤질, 또는 C1∼8 알콕시가 치환한 C1∼8 알킬을 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 WO99/19296호 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서 C1∼8 알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
본 발명에 있어서 -OR2가 치환한 C1∼8 알킬이란 1개의 -OR2가 치환한 메틸,에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
본 발명에 있어서 C1∼8 알콕시기가 치환한 C1∼8 알킬이란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체에서 선택되는 1개의 기가 치환한 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
본 발명에 있어서,는 비대칭 탄소의 존재에 의한 이성체 또는 그 혼합물을 나타내는 결합이며, 구체적으로는 지면의 앞에 결합하고 있는 것을 나타내는와 지면의 반대쪽에 결합하고 있는 것을 나타내는, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기 및 알콕시기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명 중, R1이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1∼4 알킬, 또는 -OR2가 1개 치환한 C1∼4 알킬이다.
본 발명 중, R2가 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1∼4 알킬, 벤질, 또는 C1∼4 알콕시가 1개 치환한 C1∼4 알킬이다.
본 발명에 이용되는 구체적인 화합물로서는,
N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,
N-히드록시-5-메톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,
N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,
N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(R)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
N-히드록시-5-벤질옥시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는 N-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는 그 비독성염을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 화합물은 염의 형태로 이용하여도 좋다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다.
적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신,아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 화합물 또는 그 비독성염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
발명의 개시
현재, 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방제가 갈망되고 있고, MMP 억제제가 그 치료 및/또는 예방제가 되는 것이 기대되고 있다. 그러나, 이미 알려져 있는 MMP 억제제의 전부가 협착성 혈관 병변에 기초한 질환에 유효하다고는 한정하지 않는 것은 당연한 일이며, 아직 그 실현에는 이르고 있지 않는 것이 현상이다.
이상과 같은 상황하에서 본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, 화학식 I로 표시되는 히드록삼산 유도체, 또는 그 비독성염이 협착성 혈관 병변에 기초한 질환에 유효하다는 것을 처음으로 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 히드록삼산 유도체, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서 R1은 수소 원자, C1∼8 알킬, 또는 -OR2가 치환한 C1∼8 알킬을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 C1∼8 알킬을 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 히드록삼산 유도체는 MMP 억제 작용을 갖는 화합물로서, WO99/19296호 명세서에 기재된 화합물이다.
이 명세서에는 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 아미노부탄산 유도체는 MMP 억제 활성을 갖기 때문에, 류머티즘, 골관절염, 병적 골흡수, 골다공증, 치주 질환, 간질성 신염, 동맥경화, 폐기종, 간경변, 각막 손상, 암세포의 전이 침윤이나 증식 질환, 자기면역질환(크론병, 슈그렌병 등), 백혈구계 세포의 혈관 유출이나 침윤에 따른 질환, 혈관 신생, 다발성경화증, 대동맥류, 자궁내막증 등에 유효하다고 기재되어 있다. 그러나, 화학식 I로 표시되는 화합물이 협착성 혈관 병변에 기초한 질환에 유효하다는 취지의 기재는 없다.
MMP-2 및 9가 혈관 평활근 세포의 유주 및 증식에 관여한다는 보고로부터, MMP-2 및/또는 MMP-9에 대하여 억제 활성을 갖는 화합물은 혈관 비후를 억제하는 것이 기대되고, MMP-12가 동맥경화 병소에서 과발현되고 있다는 보고로부터, MMP-12 억제 활성을 갖는 화합물은 동맥경화를 억제하는 것이 기대된다. 그러나, 정말로 유효성을 나타내는지 여부는 대상 질환의 병태 모델로 시험해보지 않으면 알 수 없다.
본 발명자들은 몇 개의 MMP 억제제를 고콜레스테롤식 부하 햄스터 혈관 협착 모델에게 가하였다. 그 결과, 화학식 I로 표시되는 화합물만이 평활근 세포의 유주 및 증식을 억제하고, 또한 혈관 비후를 억제하였다. 이것은 이번에 처음으로 발견된 사실이다.
이 실험 모델에 있어서의 유효한 결과로부터, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 협착성 혈관 병변에 기초한 질환, 구체적으로는 PTCA 등에 의한 혈관 상해후의 재협착을 비롯하여 불안정 협심증, 급성심근경색, 일과성 뇌허혈 발작, 또는 만성 동맥 폐색증 등의 치료 및/또는 예방에 유효하다고 생각되고, 보다 바람직하게는 PTCA 후의 재협착의 치료 및/또는 예방에 유효하다고 생각된다.
본 발명 화합물의 협착성 혈관 병변에 기초한 질환에 대한 유효성은 예컨대, 이하의 실험에 의해 증명되었다.
[실험 방법]
햄스터 혈관 협착 모델의 작성
수컷 햄스터(Gold, SLC, Japan; 40∼50 g)에게 0.5% 콜레스테롤식을 4주간 주어 LDL값을 정상 햄스터의 4∼6배로 하였다. 햄스터를 펜토바르비탈(50 mg/kg) 마취하에 경동맥의 내막을, 선단을 거칠게 깎은 2FG 카테터(Portex)로 박리하였다.
(1) 혈관 비후 억제 효과
경동맥의 내막 상해 후, 2주간 관찰하였다. 피검약인 하기 화학식 II로 표시되는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드를 혈관 내막의 상해 전에 1회 경구 투여하고, 그 후 1일 2회의 경구 투여를 2주간 계속하였다(2, 6, 20 mg/kg/day). 혈관 상해 후 15일째에 펜토바르비탈(50 mg/kg) 마취하에 상해 혈관을 채취하여 약 2 mm의 동결 표본을 작성하였다. 그 절편(切片)을 3분할하여 각각에 대해서 100 ㎛ 간격으로 둥글게 자른 절편을 작성하고, 헤마톡실린 ·에오신(hematoxylin Eosin; H. E) 염색을 행하였다. 컴퓨터 화상 해석 장치(NIH 이미지)를 이용하여 비후 면적의 억제를 비후 면적의 혈관 내면적에대한 비율(협착율(Steneosisi area)%)을 산출하였다. 측정은 1개의 절편에 대해 3회 행하고, 그 평균을 값으로 하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.
(2) 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 억제 효과
피검약인 상기 II로 표시되는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드를 혈관 내막의 상해 전에 1회 경구 투여하고, 그 후 1일 2회의 경구 투여를 행하였다(20 mg/kg/day). 햄스터로부터 내막이 상해된 경동맥을 채취하기 1, 8, 16 및 24시간 전에 5-브로모-2-데옥시우리딘(BrdU; 50 mg/kg)을 피하 주사에 의해 주입하였다.
경동맥 상해 후, 1일째 및 7일째에 상해 혈관을 채취하여 동결 표본을 작성하였다. BrdU(+) 세포는 마우스 모노크로날 항체(SIGMA), 계속해서 페록시다아제에 결합한 염소 항 마우스 Ig 항체로 염색하고, 디아미노벤지딘(DAB)으로 검출하였다. 전 세포수를 확인하기 위해서 절편을 헤마톡실린으로 염색하였다. 중막과 신생 내막의 BrdU 양성율(Brdu index)을 이하의 계산식으로 산출하였다.
BrdU 양성율=[DAB의 (+) 세포의 수/헤마톡실린의 (+)세포의 수]×100
도 2에 나타내는 결과로부터 상해 후 7일째에 유의하게 증식이 억제되고 있는 것을 알 수 있다.
(3) 혈관 평활근 세포의 유주에 대한 억제 효과
피검약 및 BrdU의 투여는 상기 (2)와 마찬가지로 행하였다.
경동맥 상해 후, 3, 5 및 7일째에 햄스터로부터, 상해 혈관을 채취하였다. 혈관을 PBS로 세정하고, 0.3% 과산화수소/냉메탄올 용액 속에 넣었다. 1% BSA 함유 PBS로 희석한 5% 염소 혈청 중에서 45분간 인큐베이션하고, 비선택적인 단백의 결합을 막았다. 1% BSA 함유 PBS 중에서 히스톤 H1 모노크로날 항체를 이용하여 60분간 인큐베이션하였다. 그 후, 절편을 1% BSA 함유 PBS로 희석한 1% 염소 항 마우스 Ig 항체를 이용하여 45분간 인큐베이트하였다. DAB로 발색시킨 히스톤 H1 (+) 세포의 수(Cells/mm2)를 측정하여 중막에서 내막으로의 평활근 세포의 유주를 평가하였다. 결과를 도 3에 나타낸다. 도 3에서 내막 표면에 있는 평활근 세포수가 컨트롤군에 비하여 유의하게 감소하고 있는 것을 알 수 있다.
상기 결과로부터, 화학식 I로 표시되는 화합물이 고콜레스테롤식 부하시의 혈관 협착 모델에 있어서, 혈관 평활근 세포의 유주, 증식을 억제하는 것에 덧붙여 실제의 혈관 비후 형성도 매우 강력하게 억제하고 있는 것이 판명되었다. 이와 같이, 화학식 I로 표시되는 화합물이 혈관의 협착에 대하여 억제 작용을 갖기 때문에, 본 화합물은 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방에 유효하다고 판단할 수 있다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약으로서 사용하기 위해 충분히 안전하다고 판단할 수 있다. 예컨대, N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드의 래트를 이용한 단회의 경구 투여에서의 최저 치사량은 2000 mg/kg 이상이었다.
[의약품에의 적용]
본 발명에 이용되는 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대 젤라티나제 또는 스트롬라이신 등에 대하여 강력한 억제 작용을 갖는 화학식 I로 표시되는 히드록삼산 유도체, 또는 그 비독성염은 인간을 포함한 동물, 특히 인간에게 있어서, 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명 화합물, 그 비독성의 염, 산부가염, 또는 그 수화물을 상기 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해 1 mg에서 1000 mg 범위이고, 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해 0.1 mg에서 100 mg 범위이며, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1일 1시간에서 24시간 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 각종 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그 대로이거나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 그들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 분무제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
분무제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4·(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드‥‥‥5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)‥‥‥0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제)‥‥‥0.1 g
·미결정 셀룰로오스‥‥‥4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하고, 5 ml씩 앰플에 충전하며, 통상적인 방법에 의해 동결 건조하여 1앰플 속에 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드‥‥‥2.0 g
·만니톨‥‥‥20 g
·증류수‥‥‥500 ml

Claims (3)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 히드록삼산 유도체, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방제.
    화학식 I
    상기 식에서 R1은 수소 원자, C1∼8 알킬, 또는 -OR2가 치환한 C1∼8 알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, C1∼8 알킬, 벤질, 또는 C1∼8 알콕시가 치환한 C1∼8 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이
    N-히드록시-5-히드록시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,
    N-히드록시-5-메톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,
    N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드,
    N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(R)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(R)-메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    N-히드록시-5-벤질옥시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는 N-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드, 또는 그 비독성염인 협착성 혈관 병변에 기초한 질환의 치료 및/또는 예방제.
  3. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 경피적 경관 동맥 형성술 후의 재협착의 치료 및/또는 예방제.
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