HUT77739A - Orálisan adagolható, dihidro-imidazol-származékot tartalmazó trombolitikus szer - Google Patents
Orálisan adagolható, dihidro-imidazol-származékot tartalmazó trombolitikus szer Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77739A HUT77739A HU9800558A HU9800558A HUT77739A HU T77739 A HUT77739 A HU T77739A HU 9800558 A HU9800558 A HU 9800558A HU 9800558 A HU9800558 A HU 9800558A HU T77739 A HUT77739 A HU T77739A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- blood
- thrombolytic
- pharmaceutically acceptable
- thrombolytic agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya orálisan adagolható trombolitikus szer, amely (6-amidino-2-naftil)-4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amino]-benzoát-ból vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójából áll.
A szívben vagy a vérerekben a vér koagulációja következtében kialakult vérrögöt trombusznak, a trombusz képződésével kapcsolatosan kóros (patológiai) folyamatot trombózisnak nevezik. A trombózis több, különböző kóros állapotot jelent, így például ide tartozik az agyi infarktus (szívizominfarktus, tüdőinfarktus) is.
A trombuszképződés eredetileg olyan mechanizmus, amelynek célja a vér esetleges szivárgásának a gátlása a vérér sérült részéből, ha ez valamilyen okból károsodik. A trombusz kialakulása szoros kapcsolatban áll a vér komponenseinek megváltozásával, az abnormális vérkeringéssel, valamint a vérerek falában végbemenő tulajdonságváltozásokkal. Ez azt jelenti, hogy ha egy vérér valamilyen ok következtében károsodik, akkor a károsodott helyre vérlemezkék (trombociták) tapadnak, és halmazt alkotva olyan tömeget képeznek, amely az arról a helyről kiinduló vérzést megakadályozza. Ezenfelül, a vérlemezkék egymáshoz tapadva (egymással halmozódva) olyan anyagokat szabadítanak fel, amelyek a vérben lévő koagulációs (alvadási) faktorokat jóval merevebb trombuszok kialakulásához vezető trombuszképződésre serkentik. Egy sereg koagulációs faktor létezik; ezek az aktiválás komplex mechanizmusát képviselik, aminek során a reakció kaszkádos (nyalábos) módon megy végbe, ahol az egyik enzim a következő enzimet aktiválja (ez a vér koa- 3 gulációs rendszere). Továbbá, egyes koagulációs faktorokat sebek vagy sérült szövetek közvetlenül aktiválnak, és a koaguláció többféle úton megy végbe. Ezzel szemben több anyag van jelen a vérben, amelyek a koaguláció előrehaladását elnyomják, s ezáltal az abnormális koaguláció fokozódását gátolják. A vérrögök szükség szerint alakulnak ki, azonban lizist szenvednek azon enzimek (fibrinolitikus enzimek) által, amelyek a vérben a vérrögöket feloldják, ha a hemosztatikus hatás már nem szükséges, és a vérér eredeti állapotába tér vissza (fibrinolitikus rendszer).
így tehát a trombuszképződés több, különböző faktort foglal magában. A trombuszképződésben legközvetlenebbül részt vevő faktorok azonban a vérlemezkék (trombociták), koagulációs faktorok, fibrinolitikus faktorok, és ezekhez hasonlók; így általában a fentebb említett vérkomponenseket befolyásoló hatóanyagokat fejlesztettek ki, és alkalmazták az abnormális trombuszok jelenléte következtében fellépő trombózis kezelésére.
A trombózis kezelési módszereit hatásmechanizmusok szerint nagyjából két csoportra osztják: az egyik a trombózis elleni (antitrombotikus) terápia, amely a trombuszok kialakulását megakadályozza; a másik a trombolitikus terápia, amelynek célja a kialakult trombuszok oldása.
Az antitrombolitikus terápiát a továbbiakban szintén két irányra osztályozták: az egyik az antitrombocita terápia, a másik a koaguláció elleni eljárás.
A vérlemezke-ellenes terápia célja a trombuszképződés korai fázisában szerepet játszó vérlemezkék működésének ·· · · ···· * ··· · · ··«
- 4 gátlása: ennek kutatása során fedeztek fel olyan, klasszikus gyógyszerhatóanyagokat, mint az aszpirin, és számos más hatóanyagot, amelyek orálisan adagolhatok. Ezeket ma például az agyi infarktus, és szívizominfarktus ismétlődésének megelőzésére, a különböző bypass műtétek utáni elzáródás megelőzésére, és a koszorúérplasztika utáni ismétlődő szűkülés megelőzésére alkalmazzák. Ennek alapján e hatóanyagokat inkább megelőzés céljára használják a trombuszképződés elhárítására, mintsem terápiás gyógyszerhatóanyagokként. Nehézséget jelent, hogy a hatásosságuk egyedi változásokat mutat, valamint vérzési hajlam lép fel a hosszabb adagolás követelménye következtében.
A koaguláció elleni terápia célja a trombuszképződés megakadályozása koagulációs faktorok bénításával; e terápia két iránya egyrészt a koagulációs faktorok aktivitásának gátlására szolgáló hatóanyagok; másrészt a koagulációs faktorok kialakulását elnyomó hatóanyagok. Az előbbi típusú hatóanyagok közé tartozik például a heparin, enzimgátlók. Mivel e hatóanyagokat injekciós formában tartalmazzák, antikoagulációs hatásuk csak intravénás adagolás után észlelhető. Ezek a hatóanyagok csak orvosi felügyelettel alkalmazhatók, és további problémát jelent az általuk okozott vérzékenységi hajlam. Az utóbbi módszer során a koagulációs faktorok kialakulását akadályozzák úgy, hogy antagonizálják a K vitamint, amely a koagulációs faktorok in vivő termelődéséhez szükséges, és ennek következtében az általános koagulációs készség gátlásának követelménye. E terápiás irány reprezentatív hatóanyaga a warfarin. Jóllehet a warfarin orálisan adagolha• · tó, és felhasználták olyan krónikus betegségekben, amelyek hosszú időn át végzett adagolást igényelnek, alkalmazásának nehézségét jelenti az erős vérzési hajlam, mint mellékhatás fellépése.
Egy olyan módszer, amellyel a trombózist az antitrombotikus terápiától különböző hatásmechanizmussal kezelik, a trombolitikus gyógyító út. E terápia célja nem a trombuszképződés mechanizmusának az elnyomása, hanem a vérkeringés útjának helyreállítása a trombusz feloldásával az érpályában, aminek során a vérér elzáródása megszűnik.
Hatásmechanizmusára nézve nézetünk az, hogy a plazminogén plazminná aktiválását végzi; a plazminogén a fibrinolitikus rendszert moduláló faktoroknak az egyik prekurzora; míg a plazmin a trombuszt oldja a vérérben lévő, trombuszképző fibrin lebontása útján, így a vérér az elzárt helyen ismét járhatóvá válik. A trombolitikus terápiában alkalmazott hatóanyagokként például ismert endogén anyagokat, így a szöveti plazminogén aktivátort (t-PA) vagy az urokinázt (UK) említhetjük, amelyek plazminogén-aktiváló faktorok (amelyek a plazminogén plazminná alakulását aktiválják); mikrobiálisan termelt anyagok, így a sztafilokináz, sztreptokináz, és ezek rekombináns alakulatai. Ezek valamenynyien injekciós formában vannak, és egyetlen olyan hatóanyag sem ismert, amely orálisan adagolható.
Feltételezik, hogy a t-PA például az intravénás adagolás során általában alkalmazható. Az ilyen anyagok felezési ideje azonban rövid, és a máj útján gyorsan kiürülnek. Ehhez adódik, hogy in vivő körülmények között inhibitorok lehetnek jelen, s ennek következtében nagyobb adagban szükséges az alkalmazásuk, hogy trombolitikus hatásuk a vérrögök helyén következzék be. Közölték, hogy egy trombolitikus hatóanyag nagy adagjának az átmeneti alkalmazása jelentősen növeli a trombolízis szisztémás hatékonyságát, tehát egyrészt az elzárt hely járhatóvá tétele várható, míg a képződő plazmin a fibrinogént és más koagulációs faktorokat lebontja, károsítja az érfalat, tehát másrészt vérzési tüneteket okoz. Trombolitikus hatóanyag helyi adagolással a koszorúértrombózis ellen (szívizominfarktus esetében) a kezelésnek valóban igen hatékony módszere, azonban katéter bevezetése a vérérbe különleges eljárást jelent, és a beteget erősen igénybe veszi. Továbbá mind állatkísérletek, mind klinikai vizsgálatok során közölték, hogy trombolitikus hatóanyag adagolása átmenetileg megnyitja az elzáródott helyet, azonban ismételt elzáródás könnyen felléphet.
A fentebb említett okok alapján kívánatossá vált olyan hatóanyag kifejlesztése: amely hatékonyan oldja a trombuszt, a trombózis közvetlen okozóját, amely a vérérben alakult ki; amely súlyosabb mellékhatásokat, például vérzést nem idéz elő, ami a szokásos trombolitikus hatóanyagokkal kapcsolatban nehézséget jelent; s amely orálisan adagolható, s így a beteg számára kevesebb igénybevétellel jár.
Az alábbiakban a találmányunkat részletesebben ismertetjük.
A fentebb említett célok elérésére irányuló intenzív kutatás eredményeként váratlanul azt találtuk, hogy a (6-amidino-2-naftil)-4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amino]-benzoát
- 7 kiváló trombolitikus hatással rendelkezik, és a jelen találmányt ennek alapján készítettük. így a találmány orálisan adagolható trombolitikus szerre vonatkozik, amely a találmány szerinti, fentebb említett vegyületből vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójából áll. A találmány szerinti vegyület ismert; tripszin elleni, plazmin elleni, kallikrein elleni, trombin elleni, valamint komplement elleni hatóanyagként alkalmazható, amint ezt a 61 (’86)-33173 számú, nem vizsgált japán szabadalmi dokumentumban közölték. Az alább kifejtett farmakológiai vizsgálatokból azonban kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyület trombuszoldó hatásosságát a fibrinolitikus rendszer aktiválása útján a jelen találmány feltalálói ismerték fel első ízben; s ugyanígy azt is, hogy ez a trombolitikus szer, - amely a találmány szerinti vegyületből és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójából áll - trombusz által előidézett betegségek során alkalmazhatók. Ennek alapján hatóanyagként alkalmazható vénás trombózis, szívizominfarktus, tüdőembólia, agyembólia, lassan előrehaladó agytrombózis, érsebészettel és testen kívüli vérkeringéssel kapcsolatos tromboembólia kezelésére, továbbá keringési betegségek enyhítésére (javítására), a krónikus átriumelzáródással együttjáró, különböző állapotok javítására; iszkémiás agyi érbetegségekkel kapcsolatos trombózis és embólia kezelésére; valamint általában trombózis és embólia kezelésére.
Az alábbiakban a találmány ipari alkalmazását ismertetjük.
- 8 Az alábbi farmakológiai vizsgálatokból nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyület a trombuszt a fibrinoIitikus rendszer aktiválása útján oldja, s így a találmány szerinti vegyület gyógyszerhatóanyagként alkalmazható vénás trombózis, szívizominfarktus, tüdőembólia, agyi embólia, lassan előrehaladó agytrombózis, érsebészettel és testen kívüli vérkeringéssel kapcsolatos tromboembólia kezelésére, valamint keringési rendellenességek javítására, különböző, krónikus pitvari elzáródással együttjáró különböző állapotok javítására; iszkémiás agyi érbetegségekkel kapcsolatban fellépő trombózis és embólia kezelésére, valamint általában trombózis és embólia kezelésére.
A következőkben különböző, a találmány szerinti vegyületen végzett farmakológiai vizsgálatokat írunk le; a találmány szerinti vegyület kémiailag (6-amidino-2-naftil)-4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amino]-benzoát mezilát.
(1) példa
Az egerek letális tüdőtrombózis modelljén megfigyelt, mortalitásjavító hatások
E kísérletünkben 6 órán át éheztetett ddY hímnemű egereket alkalmaztunk. Az állatoknak orálisan 10 mg/kg találmány szerinti vegyületet adtunk. A kontrollcsoportnak orálisan vizet adagoltunk. Ezen időpont után 6 órával az állatok farokvénájába intravénásán 10 egység/egér trombint adagoltunk trombózis előidézése céljából. Az állatok túlélését vagy pusztulását a trombin adása után 16 órával értékeltük ki. A találmány szerinti vegyületek mortalitásjavító hatását a túlé- 9 lés mértékében fejeztük ki. Eredményeinket az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
| A vegyület | A túlélés mértéke (%) |
| A találmány szerinti vegyület | 66,7 |
| Víz | 9,1 |
(2) példa
A plazmin-szerű hatás meghatározása plazmában szintetikus szubsztrátum alkalmazásával
E kísérletünkben a kísérlet előtti éjszakán át éheztetett SD hímnemű egereket alkalmaztunk. Az állatoknak orálisan 30 mg/kg találmány szerinti vegyületet adagoltunk. Ezt követően vérmintaként a leszálló aortából gyűjtött, nátrium-citráttal adalékolt vért gyűjtöttünk, majd centrifugáltuk, s így plazmát kaptunk. A kontrollcsoportnak orálisan vizet adtunk, és a plazmát hasonló módon kaptuk.
Az így kapott plazmát 0,1 moláris borátpufferral (pH 8,5) és 0,1 millimoláris Boc-Val-Leu-Lys-MCA-val 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltuk. Ezután a reakciót 15 %-os ecetsav hozzáadásával leállítottuk, és a plazmin-szerű aktivitást a fluoreszcencia erősségével mérve határoztuk meg.
Ennek eredményeként a találmány szerinti vegyülettel kezelt csoportban a plazmin-szerű aktivitás jelentős mértékben fokozódott: 0,968 nmol/min/ml értékre a kontrollcsoport 0,358 nmol/min/ml értékéhez képest.
• ··· · · a·· * * * ···♦’· J \ ·* ·· ·· · ··*
- 10 (3) példa
A szöveti plazminogén aktivátor (t-PA)-szerű aktivitásának a meghatározása szintetikus szubsztrátum használatával
A (2) példában leírt vizsgálatban kapott plazmát 0,1 M (moláris) borátpufferrel (pH 8,5) és 0,1 mM Phy-Gly-Arg-MCAval 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltuk, majd a reakciót 15 %-os ecetsav hozzáadásával leállítottuk, és a t-PA-szerű aktivitást a fluoreszcencia erősségének mérése útján határoztuk meg.
Ennek eredménye szerint a találmány szerinti vegyülettel kezelt csoportban a t-PA-szerú aktivitás 1,351 nmol/min/ml-re növekedett a kontrollcsoportban kapott 0,648 nmol/min/ml értékhez képest.
(4) példa
A plazminogén aktivátor gátló-1 (PAI-1) mennyiségének meghatározása plazmában
E vizsgálatunkban előző éjszakán át éheztetett SD hímnemű patkányokat alkalmaztunk. Az állatoknak orálisan 30 mg/kg találmány szerinti vegyületet adagoltunk. A vért sorozatosan, mint nátrium-citráttal adalékolt vért a leszálló aortából gyűjtöttük, majd a vért centrifugálva plazmát kaptunk.
A ΡΑΙ-1-vel szemben monoklón antitest oldatából 100 μΙ oldatot 10 mM karbonátpufferban előzőleg egy 96 üreges mikrotitráló lemezre vittünk fel, és a lemezt 4 °C hőmérsékleten 16 órán át állni hagytuk. A lemezt négyszer mostuk 10 mM, 0,1 % Tween 20-at tartalmazó foszfátpufferrel, és hozzáadtuk a standard oldatot, valamint a plazmamintákat. A
- 11 lemezt ezután szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagytuk, majd a mosást négyszer ismételtük, és az enzimmel jelzett PAI-1 poliklón antitest 100 μΙ oldatát hozzáadtuk, majd a lemezt szobahőmérsékleten 2 órán át inkubáltuk. Ezután négyszer mostuk az antitest fölöslegének eltávolítására, majd 100 μΙ citrátpuffert adtunk hozzá, amely 10 mg o-fenilén-diamint és 0,1 % hidrogén-peroxidot tartalmazott, és 30 °C hőmérsékleten 30 percig állni hagytuk, hogy a szín kifejlődjék. Ekkor a reakciót 50 μΙ 2 N kénsavoldat hozzáadásával leállítottuk, és 405 nM hullámhosszon meghatároztuk az abszorbanciát; ehhez mikrolemez-leolvasót alkalmaztunk a PAI-1 antigén mennyiségének meghatározására a plazmamintákban. Eredményeinket az 1. ábra szemlélteti.
A trombolízis kontrollmechanizmusában a t-PA vérbe felszabadult mennyiségének legnagyobb részét gyorsan gátolja a t-PA inhibitora, a PAI-1, aminek következtében aktivitását elveszíti, s így a PAI-1 mennyiségének csökkenése a trombolízis fokozott aktivitását eredményezi. Amint az 1. ábra mutatja, a találmány szerinti vegyület világosan csökkenést idézett elő a PAI-1 koncentrációjában, amely a vérben a fibrinolízisnek egy gátló faktora.
(5) példa
Az aktivált parciális tromboplasztin-idő (APTT) meghatározása
Az aktivált parciális tromboplasztin-idő (Platerin A-Auto) meghatározására alkalmas, előzőleg desztillált vízben feloldott reagens 100 μΙ oldatához 100 μΙ, fenti 4. vizsgálati pél·»· »«··
- 12 dában kapott plazmamintát adtunk, és 37 °C hőmérsékleten mintegy 3 percig állni hagytuk. Ezután 100 μΙ 0,25 M (moláris) kalcium-klorid oldatot tettünk hozzá, amelyet 37 °C-ra előmelegítettünk, és koagulációmérővel (KC-10A, Amerung) meghatároztuk azt az időt, amely fibringyökök képződéséig eltelt.
Eredményünk nem mutatta az APTT megnyúlását, mivel az a kezelt csoport, amelynek a találmány szerinti vegyületet adagoltuk, 20,3 másodperces koagulációt mutatott a kontrollcsoport 20,2 másodperces idejéhez képest.
Ezt követően vizsgálatot végeztünk orális adagolással emberen.
(6) példa
A humán, aktivált parciális tromboplasztin-idő (APTT)
A találmány szerinti vegyületet orálisan adagoltuk normális, egészséges egyéneknek, és plazma nyerése végett sorozatosan vért gyűjtöttünk az egyénektől.
Az aktivált parciális tromboplasztin-idő (Platerin A-Auto) meghatározásához alkalmas reagens előzőleg desztillált vízben oldott 100 μΙ-éhez 100 μΙ fentiek szerinti plazmamintát adagoltunk, és az elegyet 37 °C hőmérsékleten mintegy 3 percig állni hagytuk. Ezután 100 μΙ, előzőleg 37 °C-ra előmelegített 0,25 M kalcium-klorid oldatot tettünk hozzá, és koagulációmérővel (KC-10A, Amerung) meghatároztuk azt az időt, amely fibrinrögök kialakulásáig eltelt. Az eredmény azt mutatta, hogy az APTT nem nyúlt meg, mivel abban a csoportban, amelynek a találmány szerinti vegyületet adagoltuk, a • * · ·· ·»·· «· , • · • ·· • · · · · • · · ·
- 13 koaguláció 18,4 másodperces volt, a kontrollcsoport 18,5 másodperces idejével szemben.
(7) példa
A humán PAI-1 antigén mennyiségének meghatározása Ha a PAI-1 antigén mennyiségét a 4. példában megadotthoz hasonló módon mértük a fenti 6. vizsgálati példában kapott plazma alkalmazásával, akkor a plazmában a PAI-1 antigén mennyiségének határozott csökkenését figyeltük meg. Az eredmények a 2. ábrában láthatók.
(8) példa
Az emberi plazmin-alfa2-plazmin inhibitor komplex (PIC) antigén (PIC antigén) mennyiségének meghatározása
Ha a PIC antigén mennyiségét egy in vitro diagnosztikai PIC Test alkalmazásával határoztuk meg a fenti 6. vizsgálati példában kapott plazmára, akkor a PIC mennyiségében pozitív növekedést figyeltünk meg. Az eredményt a 3. ábra mutatja.
Trombolízis során fontos szerepet játszik a fibrinolitikus reakció, amelyet a plazminogén aktivátor (PA) és a plazmin közvetít (médiái). Az a2-plazmin gátló (a2-PI) fiziológiailag a plazmin legfontosabb gátló faktora, a trombolízisben szabályzó faktorként szolgál. Mivel normális egyének plazmájában kevés PIC fordul elő, és akkor képződik, ha in vivő körülmények között plazmin termelődik, azért a PIC megnövekedett mennyisége a szisztémás fibrinolitikus rendszer fokozódására utal.
• · ^· <·«« • '«
- 14 A fentiek alapján az orálisan adagolt találmány szerinti vegyület igen hatásos trombolitikus aktivitást fejt ki.
Kiegészítőleg, a találmány szerinti vegyület trombolitikus hatékonyságának igazolása céljából, összehasonlítottuk a találmány szerinti vegyület és egy antikoaguláns anyag, a heparin hatékonyságát, olyan kísérleti modell alkalmazásával, ahol a trombuszok előzőleg a vérérben alakultak ki.
(9) példa
Összehasonlító vizsgálat antikoaguláns anyaggal (heparinnal) patkány trombolízis modelljén
Összehasonlító kísérletet végeztünk a találmány szerinti vegyülettel, és egy antikoagulánssal, heparinnal, a patkány nyaki artériáinak szűkítésével (összehúzásával) altatás közben olyan trombózismodell alkalmazásával, amely a szűkület helyén trombuszokat termel [Wessler Stanford és munkatársai: J. Appl. Physiol. 14. 943 (1959)]. Ez a kísérleti modell felhasználható a trombolitikus hatóanyagokként alkalmazott tPA és UK hatékonyságának igazolására.
E kísérletünkben hím SD patkányokat alkalmaztunk. A patkányok karotisz vénáit altatás közben szabaddá tettük, majd 2 mm átmérőjű dróttal egymással összekötöttük. A véredénybe 500 egység/ml trombint fecskendeztünk, hogy a lekötött véredényben trombin-trombusz képződjék. A trombusz kialakulása után 5 perccel a drótot eltávolítottuk, és a nyílt ereket varrással láttuk el. Az irányulás! reflex helyreállása után 100 mg/kg találmány szerinti vegyületet adagoltunk orális úton. Az antikoaguláns heparint intravénásán adagoltuk.
- 15 »-· ··«· ·« • · · • ··« .· * · · ♦ ·· * «9
A hatóanyagok adagolása után 3 órával a patkányokat megöltük, és a trombuszokat termelő karotisz vénát kivettük. A kivett véredényben maradó trombuszokat az alábbi pontozással számláltuk a hatóanyagok hatáserősségének kiértékelésére. Eredményeinket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
A pontozóskála kritériumai:
pontszám: trombusz nincsen pontszám: mikrotrombusz pontszám: több, kisméretű trombotikus tömeg pontszám: több, nagy trombotikus tömeg pontszám: trombotikus tömegek, amelyek véralvadékká alakultak.
2. táblázat
A vegyület Pontszám
A találmány szerinti vegyület Víz
Heparin
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület igen hatásos olyan trombuszok ellen, amelyekre antikoagulánsok nem fejtettek ki hatást.
Megerősítettük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyület egészséges egyéneknek orálisan adagolva semmiféle abnormalitást nem vált ki szubjektív tünetekben, objektív tünetekben, vagy laboratóriumi tesztek eredményeiben, továbbá • β • · ·
- 16 * semmiféle, gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos probléma nem merült fel.
A következőkben röviden leírjuk az ábrákat.
Az 1. ábra mutatja a PAI-1 antigén mennyiségének változásait patkány vérében a találmány szerinti vegyület orális adagolása után. A vízszintes tengely jelzi az időt (órákat) az adagolás után, míg a függőleges tengely jelöli a PAI-1 koncentrációjának a hányadosát a vérben a PAI-1 koncentrációjának 1,0 értékre állításához viszonyítva a vérben, közvetlenül adagolás után.
A 2. ábra szemlélteti a PAI-1 antigén mennyiségének változásait ember vérében a találmány szerinti vegyület adagolása után. A vízszintes tengely mutatja az időt (órákban), az adagolás után, míg a függőleges tengely jelöli a PAI-1 antigén mennyiségét (ng/ml) a vérben.
A 3. ábra szemlélteti a vérben lévő PIC antigén mennyiségének változásait emberi vérben, a találmány szerinti vegyület orális adagolása után. A vízszintes tengely mutatja az időt (órákban) adagolás után, míg a függőleges tengely jelöli a PIC antigén mennyiségét (ng/ml) a vérben).
A találmány szerinti vegyületek általában gyógyászati készítmények alakjában adagolhatok. Ilyen készítmények közé tartoznak például a tabletták, porok, kapszulák, szirupok és vizes oldatok. Orális adagolás céljára szánt készítményekben általában adalékanyagok alkalmazhatók, ilyenek a töltőanyagok, sikosítószerek, a készítmény szétesését elősegítő szerek, nedvesítőszerek. Az orális adagolás céljára szánt,
- 17 folyékony készítmények például vizes oldatok, olajos oldatok, emulziók, szirupok és elixírek alakjában lehetnek; vagy kiszerelhetők száraz szirupok alakjában is, amelyek vízzel vagy bármilyen más, alkalmas oldószerrel a felhasználás előtt rekonstruálhatok (helyreállíthatok; újra oldattá alakíthatók). A fentebb említett folyadékkészítmények a szokásos adalékanyagokat - így szuszpendálószert, ízesítőszert, hígítószert vagy valamilyen emulgeálószert tartalmazhatnak. A találmány szerinti hatóanyag rektális (végbélen át történő) adagolásra alkalmas végbélkúpban is alkalmazható. A végbélkúp alapanyaga bármilyen alkalmas anyag lehet, például kakaóvaj, makrogol, glicero-zselatin, Witepsol, nátrium-sztearát, vagy a fenti anyagok keverékei; ezekhez kívánt esetben emulgeáló-, szuszpendáló-, tartósítószer adható.
A következőkben megadjuk a találmány legjobb kiviteli formáját.
A találmány szerinti vegyületeket emlősöknek (beleértve emberi betegeket is) orális adagolásra vagy rektális adagolásra alkalmas formában adagolhatjuk. Különböző, emberben trombusz által előidézett betegségek kezelésének céljára az adag naponta egyénenként 100 és 1000 mg, előnyösen 200 és 800 mg, még előnyösebben 400 és 700 mg között van; azonban a betegség súlyossága, a beteg kora, valamint a beteg testtömege szerint állítható be.
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. Trombolitikus szer, amely (6-amidino-2-naftil)-4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amino]-benzoátból vagy annak valamely, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójából áll.
- 2. Trombolitikus szer, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
- 3. Fibrinolízist aktiváló szer, amely az 1. igénypont szerinti vegyületből, vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójából áll.
- 4. Fibrinolízist aktiváló szer, amely az 1. igénypont szerinti vegyületből, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sójából és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagból áll.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának alkalmazása trombolitikus szerként.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának alkalmazása fibrinolízist aktiváló szerként.
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti trombolitikus szer, amelyet trombolitikus terápiában alkalmazunk.
- 8. A 3. vagy 4. igénypont szerinti fibrinolízis aktiváló szer, amelyet trombolitikus terápiában alkalmazunk.• ·- 19
- 9. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti trombolitikus szer, amelyet szívizominfarktus kezelésére alkalmazunk.
- 10. A 3. vagy 4. igénypont szerinti, fibrinolízist aktiváló szer, amelyet szívizominfarktus kezelésére alkalmazunk.
- 11. Eljárás trombolitikus terápiára, azzal jellemezv e, hogy egy 1. vagy 2. igénypont szerinti trombolitikus szert adagolunk.
- 12. Eljárás trombolitikus terápiára, azzal jellemezv e, hogy egy 3. vagy 4. igénypont szerinti, fibrinolízist aktiváló szert adagolunk.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95905225A EP0811377A4 (en) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | THROMBOLYTIC AGENT |
| CZ972128A CZ212897A3 (en) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | Thrombolytic agents |
| HU9800558A HUT77739A (hu) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | Orálisan adagolható, dihidro-imidazol-származékot tartalmazó trombolitikus szer |
| PCT/JP1995/000001 WO1996020706A1 (fr) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | Agent thrombolytique |
| FI972848A FI972848A (fi) | 1995-01-05 | 1997-07-03 | Trombolyyttinen aine |
| NO973116A NO973116L (no) | 1995-01-05 | 1997-07-04 | Trombolytiske midler |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9800558A HUT77739A (hu) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | Orálisan adagolható, dihidro-imidazol-származékot tartalmazó trombolitikus szer |
| PCT/JP1995/000001 WO1996020706A1 (fr) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | Agent thrombolytique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77739A true HUT77739A (hu) | 1998-07-28 |
Family
ID=26318299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800558A HUT77739A (hu) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | Orálisan adagolható, dihidro-imidazol-származékot tartalmazó trombolitikus szer |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0811377A4 (hu) |
| CZ (1) | CZ212897A3 (hu) |
| FI (1) | FI972848A (hu) |
| HU (1) | HUT77739A (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001077082A1 (fr) * | 1999-06-02 | 2001-10-18 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de naphtalene |
-
1995
- 1995-01-05 CZ CZ972128A patent/CZ212897A3/cs unknown
- 1995-01-05 EP EP95905225A patent/EP0811377A4/en not_active Withdrawn
- 1995-01-05 HU HU9800558A patent/HUT77739A/hu unknown
-
1997
- 1997-07-03 FI FI972848A patent/FI972848A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0811377A4 (en) | 1998-04-22 |
| FI972848A0 (fi) | 1997-07-03 |
| EP0811377A1 (en) | 1997-12-10 |
| FI972848A (fi) | 1997-07-03 |
| CZ212897A3 (en) | 1997-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gold et al. | Coronary thrombolysis with recombinant human tissue-type plasminogen activator. | |
| Dale et al. | Bleeding during acetylsalicylic acid and anticoagulant therapy in patients with reduced platelet reactivity after aortic valve replacement | |
| KR100971589B1 (ko) | 혈전증 병상을 치료하고 예방하기 위한 디오스메틴 유도체 | |
| JP2022513919A (ja) | 血栓性または血小板塞栓性疾患および／または血栓性または血小板塞栓性合併症の治療および／または予防のための置換オキソピリジン誘導体 | |
| Chrisman et al. | Prevention of venous thromboembolism by administration of hydroxychloroquine. A preliminary report | |
| JPS60109524A (ja) | 抗血栓剤 | |
| Kaiser et al. | Recombinant full-length tissue factor pathway inhibitor (TFPI) prevents thrombus formation and rethrombosis after lysis in a rabbit model of jugular vein thrombosis | |
| RU2142799C1 (ru) | Тромболитические средства | |
| Kristensen et al. | Combined treatment with indomethacin and low-dose heparin after total hip replacement. A double-blind placebo-controlled clinical trial | |
| HUT77739A (hu) | Orálisan adagolható, dihidro-imidazol-származékot tartalmazó trombolitikus szer | |
| AU2001264495B2 (en) | A combination product comprising melagatran and a factor viia inhibitor | |
| EP0369035A1 (en) | Agent for treating pancreatitis or the like | |
| AU2001264495A1 (en) | A combination product comprising melagatran and a factor VIIa inhibitor | |
| CA2209619A1 (en) | Thrombolytic agents | |
| Wessler et al. | Thrombosis: the relationship of hemostatic mechanisms to drug therapy | |
| Nussbaum et al. | Anticoagulants and anticoagulation | |
| Levi et al. | Hemostasis and coagulation | |
| Tremoli et al. | Studies on the antithrombotic action of Boc-D-Phe-Pro-Arg-H (GYKI 14,451) | |
| JP3169343B2 (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 | |
| US20170035863A1 (en) | Compositions Comprising Variegin | |
| Brennan et al. | Heparin-induced thrombosis treated with ancrod | |
| Pratt | The role of anticoagulant therapy in surgery | |
| Levi et al. | Hemostasis and | |
| Li et al. | Hemostasis and Coagulation | |
| Vigran | Anticoagulant Therapy Today |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |