KR100971589B1 - 혈전증 병상을 치료하고 예방하기 위한 디오스메틴 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈전증 병상 및 혈전증의 위험을 지닌 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물을 수득하기 위한 디오스메틴의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 혈전증 병상 및 혈전증의 위험을 지닌 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물의 수득에 있어서 디오스메틴 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 혈전증 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물의 수득에 있어서 디오스메틴 화합물인 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온의 용도에 관한 것이다.
지혈의 생리학적 과정은 우발적 이유 또는 보다 복잡한 병리학적 이유로 혈관의 내피 세포에서의 해로운 변화에 의해 촉발(triggering)된다. 이의 목적은 서로 상이하지만 서로 관련되어 있고, 서로 의존적인 두 단계인 일차적 지혈 및 혈장 응고에 의해 혈액의 누출을 방지하고 막기 위한 것이다. 일차적 지혈은 내피에 부착하여 백색 혈전 또는 혈소판전을 형성하는 순환 혈소판과 관련된 응급 메커니즘이다.
이에 이차적인, 혈소판 혈전은 이의 메시(mesh) 내에서 응집된 혈소판을 둘러싸는 섬유소의 네트워크의 형성에 의해 강화된다. 불용성 섬유소는 트롬빈 및 응고 시스템의 효소적 활성화 캐스케이드(cascade)의 최종 생성물의 작용 하에서 가용성 혈장 단백질 및 섬유소원으로부터 시작하여 생성된다.
최종적으로, 섬유소/혈소판 혈전은 섬유소용해의 현상에 의해 재흡수된다. 사실, 혈관 순환에서의 섬유소의 양을 감소시키는 능력으로 인해, 섬유소용해는 신체가 혈전증의 발생에 대항할 뿐만 아니라 출혈을 최초로 중지시킨 혈전을 분해하는 것을 가능케 한다.
섬유소용해는 주로 중합화된 섬유소의 긴 사슬을 D-이합체로 분해시키는 단백질분해 효소인 플라스민을 포함한다. 이러한 효소는 효소원 및 섬유소/혈소판 혈병(clot)의 표면에 존재하는 다양한 세린 프로테아제에 의해 플라스민으로 활성화되는 플라스미노겐의 형태로 혈장에 존재한다. 이러한 세린 프로테아제는 특히 본질적으로 활성화된 내피 세포에 의해 방출되는 조직 유형(t-PA)의 플라스미노겐 활성인자, 및 프로우로키나아제의 형태의 방출이 훨씬 더 편재하는 우로키나아제 유형(u-PA)의 플라스미노겐 활성인자이다.
섬유소용해는 플라스민 억제제(α2-항플라스민 및 α2-마크로글로불린), 플라스미노겐 활성화 억제제(PAI-1 또는 유형 1 플라스미노겐 활성인자 억제제; PAI-2) 및 트롬빈 활성화 섬유소용해 억제제(TAFI)를 포함하는 3개-요소의 시스템에 의해 그 자체로 음성적으로 조절된다.
주요 플라스미노겐 활성인자 억제제는 PAI-1이다. 서핀(serpin)(세린 프로테아제 억제제)의 상과에 속하는 PAI-1 단백질은 시스테인이 부족하나 메티오닌 잔기는 매우 풍부한 379개의 아미노산(47 kDa)의 당단백질이다. 내피 세포, 단핵구, 간세포, 섬유모세포, 지방세포 및 거대핵세포와 같은 다수의 유형의 세포에 의해 생성되는 PAI-1 단백질은 혈장 및 혈소판에 존재한다. 위치(Arg346-Met347)의 단백질의 C 말단에 위치한 PAI-1의 활성화 부위는 조직-유형 플라스미노겐 활성인자에 대해 가성-기질(pseudo-substrate)과 같이 행동한다. 따라서, PAI-1의 주요 표적 단백질은 t-PA 및 u-PA이다.
총괄적으로 신체의 크기에 따라 지혈 및 섬유소용해를 조절하는 메커니즘을 고려하여, PAI-1의 상승된 수준과 정맥 및 동맥 혈전증의 증가된 위험 사이에서 양성적 상관 관계가 밝혀졌다. 이러한 양성적 상관 관계는 특히 기원이 정맥 또는 동맥 혈전증인 병상, 예를들어 심근경색증(Hamsten et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction, 1987, Lancet 2, 3-9), 협심증(Wieczorek et al. Tissue-type plasminogen activator and tissue plasminogen activator inhibitor activities as predictor of adverse events in unstable angina, 1994, Am J Cardiol, 74, 424-429), 간헐성 파행, 뇌혈관사고, 심부정맥 혈전증(Schulman et al. The significance of hypofibrinolysis for the risk of recurrence of venous thromboembolism, 1996, Thromb Haemost, 75, 307-611), 폐색전증, 및 혈전증의 위험이 증가된 병상, 예를들어 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비만, 혈액 응고의 유전적 이상 또는 혈액 응고의 후천적 이상을 지닌 환자에서 보고되어 있다.
PAI-1의 혈장 수준은 사실 정맥 혈전색전증에 의해 걸린 환자의 30%에서 상승된다(Tabernero et al. Incidence of increased plasminogen activator inhibitor in patients with deep venous thrombosis and/or pulmonary embolism, 1989, Thromb Res, 56, 565-570). 이의 결과는 섬유소용해 시스템의 일반적 기능이상, 특히 t-PA에서의 기능 하락이다. 동일한 관찰이 색전증으로 이어지는 폐고혈압증에 걸린 환자에서도 이루어졌다(Huber et al. Fibrinogen, t-PA and PAI-1 plasma levels in patients with primary pulmonary hypertension, 1994, Am J Crit Care Med, 150, 929-933). 상기 특정 경우에서, PAI-1의 수준의 증가는 트롬빈 또는 혈소판에 의해 방출된 매개체에 의한 유도와 관련된 PAI-1의 방출의 증가를 나타내는 혈전증 구역에 위치한 내피 세포에 기인된다.
PAI-1의 상승된 수준은 심혈관 증후군과 관련하여 유해하므로, 정상적인 섬유소용해 활성을 회복하는 것은 환자에서의 혈전증의 발병 위험을 예방하는 것으로 간주되었다.
따라서, 섬유소용해 과정의 제어가 임상적 심혈관 병상에서 중추적인 문제이다. 항응고제 및 항혈소판제가 광범위한 심혈관 병상에서 통상적 치료법이다. 심혈관 사고 및 심혈관 응급의 예방에서의 이들의 가치는 역학 연구에서 입증되었다. 그러나, 항응고제 및 항혈소판제와 관련된 사고는 기능적 또는 생명적 예후에 문제될 수 있는 출혈을 좌우하므로 항상 위험/이익 비가 평가되어야 한다. 게다가, 항응고제 및 항혈소판제 치료의 주요 합병증은 출혈이다.
비경구 경로에 의해 투여되는 항응고제는 특히 비분획화된 헤파린(NFH), 분획화된 헤파린(LMWH) 및 아세노쿠마롤(acenocoumarols; Sintrom®)이다. 역학 연구는 혈전색전성 에피소드의 치료와 관련해서 치료 등급의 분획화된 헤파린 및 비분획화된 헤파린이 0 내지 2% 범위의 사망률을 지닌 환자의 0 내지 7%에서 주요 출혈을 야기하였음을 나타내었다. 혈전색전성 증상의 예방적 및 치료적 처리에서 개발된 항응고제인 신트롬(Sintrom®)은 또한 환자의 2.2% 이하에서 생명을 위협하는 주요 출혈 사고를 발생시킨다. 신트롬®과 아스피린과 같은 항혈소판제의 조합시 출혈 위험에서의 치명적 증가를 고려하여, 치료제를 선택하는 경우 상기 조합물의 위험/이익 비는 실제보다 낮게 평가되어야 한다.
섬유소용해 또는 혈전용해 작용을 지니는 보다 최근의 치료제가 개발되었다; 이들은 비활성 플라스미노겐으로부터 활성 플라스민으로의 전환을 촉진시킴으로써 혈관내 혈병의 용해를 가속화시킨다(Marder VJ., Thrombolytic therapy: foundations and clinical results in << Haemostasis and Thrombosis >>, Fourth Edition 2001, Editors Colman RW et al.). 이들 섬유소용해제 또는 혈전용해제는 관류 또는 볼루스(bolus) 투여의 일반적인 정맥내 경로, 또는 관상내 또는 동맥내와 같은 국소 경로에 의한 비경구 경로에 의해 단독으로 투여된다. 더욱이, 이들 약제 조성물은 혈전을 용해시켜 혈관의 폐색을 제거하기 위해 혈전의 형성 후 가능한 빨리 투여되어야 한다. 따라서, 이들 신규한 혈전용해제는 조직 플라스미노겐 활성인자 또는 t-PA의 유사체, 예를들어 유전 공학적으로 수득되고, t-PA와 동일한 알테플라아제(alteplase); 인간 t-PA의 간이화된 유사체인 레테플라아제(reteplase); 또는 내인성 t-PA와 유사한 재조합 단백질이고 혈전의 섬유소에 대해 큰 친화성을 지니는 테넥테플라아제(tenecteplase)로 구성된다. 이러한 섬유소용해제는 이들의 병원 응급 용도 및 투여 문제, 예를들어 혈전이 형성된 동맥으로의 카테터의 도입과 관련하여 한계를 신속히 나타내었다.
혈전색전성 사고와 관련된 PAI-1의 수준의 증가를 변화시키기 위해 기타 잠재적 요법이 구상되었다. 특히, PAI-1 활성의 억제제로서 모노클로날 항체가 개발되었다. MAI 12는 PAI-2, 또는 t-PA 또는 α2-항플라스민을 간섭하지 않는, 인간 PAI-1에 특이적인 뮤린 항체이다. PAI-1와 t-PA의 상호작용을 차단함으로써, 이러한 모노클로날 항체는 시험관내 및 생체내에서의 섬유소용해를 증가시킨다(Levi et al. Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 activity results in promotion of endogenous thrombolysis and inhibition of thrombus extension in models of experimental thrombosis, 1992, Circulation, 85, 305-312). 모노클로날 항체 CLB-2C의 경우, 이러한 항체는 비트로넥틴의 아미노산 서열의 위치 128 내지 145 사이에 결합하여, 이에 대한 결합으로 부터 단백질 PAI-1를 방지함으로써 이의 비활성화를 가속화시킨다. 시험관내 및 생체내 모델에서의 이러한 모노클로날 항체의 유효성에도 불구하고, PAI-1의 상기 특이적 억제제는 항체의 인간화의 결핍, 면역원성의 위험 및 개발 비용과 관련된 어려움으로 인해 의학적 관점에서 활용될 수 없다.
따라서, 본 발명은 혈전색전성 사고에 대한 공지된 치료법의 불이익을 적어도 부분적으로 극복하는, 혈전증 병상을 예방적하고 치료하기 위한 이미 이용가능한 섬유소용해 변형 메커니즘에 대한 대안적 방법을 제시하는 것을 목표로 한다. 이러한 대안적 방법은 PAI-1 유전자의 발현의 억제를 기초로 한다.
상기 효과를 위해, 본 발명은 혈전증 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물의 수득에 있어서 디오스메틴 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 디오스메틴 화합물은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이다:
상기 식에서,
- R1은 수소 원자 또는 프로필 또는 알릴 라디칼이고;
- R2는 수소 원자 또는 프로필, 알릴, 2,3-디히드록시프로필, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔-4-일)메틸 또는 3-아세틸옥시-2-히드록시프로필 라디칼이고;
- R3는 수소 원자 또는 프로필 또는 알릴 라디칼이고;
- R4는 수소 원자 또는 메틸, 프로필, 알릴, 2,3-디히드록시프로필 또는 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔-4-일)메틸 라디칼 또는 화학식 -COR'4의 라디칼(여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (Cl-C5)알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼임)이고;
- R5는 수소 원자 또는 프로필 또는 알릴 라디칼이고;
- R6는 수소 원자 또는 메틸, 프로필, 알릴, 2,3-디히드록시프로필 또는 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔-4-일)메틸 라디칼, 화학식 -COR'6의 라디칼(여기서, R'6는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼임) 또는 하기 화학식(Ⅰ')의 라디칼이고:
단,
- 기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상은 수소 원자가 아니고,
- R1, R2 및 R3 각각이 모두 수소 원자인 경우, R4 또한 수소 원자이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제법은 특허 EP 0 709 383에 기재되어 있다.
더욱 특히, 본 발명에 따라 사용되는 디오스메틴 화합물은 특허 EP 0 709 383에 기술된 하기 화학식(Ⅱ) 내지 (ⅩⅦ)의 화합물이다:
(Ⅱ) 7-알릴옥시-5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
(Ⅲ) 5,7-디히드록시-2-[3-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4-메톡시페닐]-4H-1-벤조피란-4-온
(Ⅳ) (R,S)-5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(Ⅴ) 5,7-디-(2,3-디히드록시프로필옥시)-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
(Ⅵ) 5-히드록시-2-(4-메톡시-3-피발로일옥시페닐)-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(Ⅶ) 5-알릴옥시-2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(Ⅷ) 6-알릴-5-히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-5-메톡시페닐)-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(Ⅸ) 5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시-2-프로필페닐)-6-프로필-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(Ⅹ) (R,S)-5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시-2-프로필페닐)-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(ⅩⅠ) (R)-5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시-2-프로필페닐)-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(ⅩⅡ) (S)-5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시-2-프로필페닐)-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(ⅩⅢ) (R,S)-5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시-2-프로필페닐)-7-(3-아세틸옥시-2-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(ⅩⅣ) 5-히드록시-2-[4-메톡시-2-프로필-3-(6-카르복시-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로피란-2-일-옥시)-페닐]-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(ⅩⅤ) 5-히드록시-2-[4-메톡시-3-(2,3-디히드록시프로필옥시)-페닐]-7-(2,3-디히드록시프로필옥시)-4H-1-벤조피란-4-온
(ⅩⅥ) 5,7-디히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시-2-프로필페닐)-6,8-디프로필-4H-1-벤조피란-4-온
더욱 유리하게는, 본 발명에 따른 화학식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(ⅩⅦ)의 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온이다:
본 발명은 혈전증 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물의 수득에 있어서, 하기 화학식(Ⅰ)의 디오스메틴 화합물, 및 이의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
- R1은 수소 원자 또는 프로필 또는 알릴 라디칼이고;
- R2는 수소 원자 또는 프로필, 알릴, 2,3-디히드록시프로필, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔-4-일)메틸 또는 3-아세틸옥시-2-히드록시프로필 라디칼이고;
- R3는 수소 원자 또는 프로필 또는 알릴 라디칼이고;
- R4는 수소 원자 또는 메틸, 프로필, 알릴, 2,3-디히드록시프로필 또는 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔-4-일)메틸 라디칼 또는 화학식 -COR'4의 라디칼(여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (Cl-C5)알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼임)이고;
- R5는 수소 원자 또는 프로필 또는 알릴 라디칼이고;
- R6는 수소 원자 또는 메틸, 프로필, 알릴, 2,3-디히드록시프로필 또는 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔-4-일)메틸 라디칼, 화학식 -COR'6의 라디칼(여기서, R'6는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼임) 또는 하기 화학식(Ⅰ')의 라디칼이고:
단,
- 기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상은 수소 원자가 아니고,
- R1, R2 및 R3 각각이 모두 수소 원자인 경우, R4 또한 수소 원자이다.
본 발명의 구성에서의 일반적 의미에 따르면, 표현 "혈전증 병상"은 심혈관 시스템(정맥, 동맥, 심장, 미세순환)에서 혈전증의 형성에 의해 형성된 임의의 병상으로 정의된다. 혈병 또는 혈병의 색전형성으로부터 생성된 먼 위치의 폐색이 의한 혈관의 국소적 폐색이 혈전증 병상의 임상적 증상의 원인이다. 심부정맥 혈전증은 본질적으로 다리에서 나타난다: 이들이 폐에 색전증을 발생시키는 경우, 이들은 폐색전증을 야기할 것이다. 동맥 혈전증은 혈관 병상, 가장 흔하게는 죽상경화증과 함께 가장 빈번하게 발생한다. 이들은 동맥의 혈류를 정지시킴으로써 조직 허혈, 예를들어 관상동맥 혈전증 또는 색전형성 후에 미세순환으로 추가로 이어지는 혈전증의 경우 심근경색증, 또는 예를들어 심장내 혈전 또는 경동맥 혈전의 색전형성 후의 뇌혈관사고(CVA)의 원인이 된다. 최종적으로, 미세순환 혈전증은 일반적으로 미소혈전이 허혈 괴사를 생성시키는 전이된 혈관내 응고의 합병증이다.
본 발명에 따른 용어 "예방적"은 죽상경화 질병, 당뇨병 또는 대사 증후군과 같은 질병 상황에서 혈전증의 발달 위험을 감소시키려는 목적을 지닌, 예방적인 것을 목표로 하는 치료법에 해당한다. 또한, 용어 "예방적"은 질병의 발달 및 지속시간을 감소시킴으로써 이환률을 감소시키기 위한 이차적 예방으로 이해될 수 있다. 이차적 예방은 재발의 위험을 감소시키기 위해 심혈관 사고 및 뇌혈관사고 후에 필수적이다.
"치료"는 색전증에 의해 악화되거나 악화되지 않는 혈전증을 치료하기 위한 목적에 처방되는 치료적 목적의 치료법으로 이해된다.
본 발명은 바람직하게는 혈전증 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물의 수득에 있어서, 하기 화학식(ⅩⅦ)의 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온의 용도에 관한 것이다:
더욱이, 본 발명은 혈전증의 위험을 지닌 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물의 수득에 있어서 디오스메틴 화합물의 용도에 관한 것이다.
"혈전증"의 위험을 지닌 병상"은 혈전 질병이 발생하는 경로에서의 임의의 병상으로 이해된다. 죽상경화증, 예를들어 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고혈압, 비만, 흡연 및 심방세동을 악화시키는 병상이 동맥혈전증의 위험을 지닌 주요 병상이다. 응고 단백질 및 정형외과적인 유전적 또는 후천적 이상이 정맥 혈전증의 위험을 지닌 주요 병상이나, 비만, 특정 호르몬 치료제, 특정 암 및 이들의 치료제, 임신 및 연장된 부동화 원인이 또한 언급될 수 있다. 최종적으로, 패혈 쇼크가 미세순환 혈전증의 위험을 지닌 주요 병상이다.
예를들어, 고콜레스테롤혈증에서와 같이 트리글리세리드의 상승된 수준이 특히 일반적으로 심혈관 위험, 특히 혈전증의 특히 악화 표지이다. VLDL의 상승된 수준과 간세포 및 내피 세포에 의해 방출된 PAI-1의 상승된 수준 사이에 상관관계가 존재한다(Allison et al. Effects of native triglyceride-enriched and oxidatively modified LDL on plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells, 1999, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 19, 1354-1360)(Mussoni et al. Hypertriglyceridemia and regulation of fibrinolytic activity, 1992, Arterioscler Thromb, 12, 19-27).
본 발명은 또한 혈전증 병상 또는 혈전증의 위험을 지닌 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물의 수득에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 활성 성분으로서 디오스메틴 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 혈전증 병상 또는 혈전증의 위험을 지닌 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 본 발명에 따른 디오스메틴 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
"활성 성분"은 약제 조성물의 약역학 또는 치료 특성의 원인이 되는 임의의 물질로 이해된다. 본 발명의 문맥에서, "부형제"는 약제의 제조 및 투여를 촉진하거나, 또한 이의 일관성, 형태 및 부피를 변형시키기 위해 약제의 활성 성분에 포함되는 임의의 물질로 이해된다.
또한, 혈전증 병상 또는 혈전증의 위험을 지닌 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제 조성물은 경구, 비경구, 비내, 경피 또는 경피성, 직장, 설하, 안구 또는 호흡 투여에 적절한 형태, 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 샤세(sachet), 패킷(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용성 또는 주사용 앰풀이다.
본 발명에 따른 디오스메틴 화합물은 바람직하게는 혈전증 병상 또는 혈전증의 위험을 지닌 병상을 예방하고/하거나 치료하기 위한 경구용의 약제 조성물의 수득에 사용된다. 혈전증 병상 또는 혈전증의 위험을 지닌 병상에 대한 약제 조성물의 경구 경로에 의한 투여는 특히 환자 투여의 용이성에 의해 예방적 목적을 지니는 치료에 적합하다.
최종적으로, 유용한 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증의 특성 및 임의의 관련 치료제에 따라 다양하고, 1회 이상의 투여로 24시간당 0.1 mg 내지 1 g의 범위이다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: PAI-1의 발현의 시험관내 억제
1. 세포 배양
본 연구는 인간 간세포 HepG2(ATCC, no. HB-8065)의 세포주로 수행하였다. 세포를 10%의 FCS(우태아 혈청), 1%의 비필수 아미노산 및 1% 나트륨 피루베이트를 함유하는 글루타맥스-1(glutamax-1; Gibco®)을 지니고, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 MEM(최소 필수 배지) 배지에서 배양시켰다.
2) PAI-1 프로모터의 클로닝
a) PCR에 의한 프로모터의 증폭
위치 -2442 내지 +136의 누클레오티드에 걸쳐있는 PAI-1 프로모터에 해당하는 2.5 kb의 단편을 PCR로 증폭시키고, 서브클로닝시켰다(Lopez et al., 2000, Atherosclerosis, 152, 359-366). 50㎕의 최종 반응 부피에서, 1.5mM의 MgC12 및 특히 까다로운 서열의 증폭을 촉진시키는 상이한 농도의 PCRx 인핸서 시스템(Enhancer System; Invitrogen)(0 내지 4x)이 보충된 고충실도 플래티넘 TaqDNA 중합효소에 특이적인 완충용액을 함유하는 배지 중의 300 ng의 인간 유전체 DNA(Clontech), 300μM의 dNTP(데옥시누클레오티드 트리포스페이트)(Clontech), 300nM의 프라이머의 존재하에 2.5 유닛의 고충실도 플래티넘 TaqDNA 중합효소(Platinum® TagDNA Polymerase High Fidelity; Invitrogen)를 첨가하였다. 사용된 프라이머 세트(Chen et al. Differential mechanisms of PAI-1 gene activation by transforming growth factor beta and tumor necrosis factor alpha in endothelial cells, 2001, Thrmb Haemost, 86, 1563-72)는 하기와 같다:
퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 2400 기계에서의 PCR 프로그램은 2분 동안 94℃의 상승된 온도에서의 개시 및 35주기 이상의 증폭을 포함한다. 이후, PCR 생성물을 7.5M 암모늄 아세테이트 및 에탄올의 존재하에서 -80℃에서 1시간 동안 침전시켰다. 4℃에서 14000 rpm으로 원심분리시킨 후, 침전물을 70% 에탄올에 재현탁시키고, 다시 4℃에서 14000 rpm으로 원심분리시켰다. 이후, 수득된 침전물을 건조시키고, 물에 용해시켰다.
b) 프로모터 서열의 분해
이후, 증폭된 서열을 제한효소 BglⅡ 및 MluI에 의해 두단계로 분해시켰다. 증폭된 서열을 1 유닛/㎕의 효소 및 100 ㎍/㎖의 BSA(우혈청 알부민)의 존재하에서 37℃에서 1시간 30분 동안 분해시켰다. 각각의 분해후, 수득된 생성물을 완충제의 염을 제거하기 위해 마이크로 바이오-스핀(Micro Bio-Spin®) 크로마토그래피 컬럼(Bio-Rad)에서 체계적으로 정제시켰다.
c) PGL3 / PAI-1 플라스미드의 제작
개똥벌레의 루시퍼라아제 유전자를 함유하는 pGL3-기본(Basic) 플라스미드(Promega)를 삽입을 위해 동일한 프로토콜에 따른 제한효소 BglⅡ 및 MluⅠ으로 분해시킨 후, 1% 저용융 아가로오스 젤에서 정제시켰다. pGL3-기본 플라스미드 벡터 및 PAI-1 프로모터에 해당하는 삽입물의 라이게이션을 T4 DNA 리가아제(LigaFastTM Rapid DNA Ligation System from Promega)로 수행하였다. 통상적으로, 라이게이션 동안, 벡터량의 3배와 동등한 과량의 삽입물을 사용하였다. 더욱이, 이러한 삽입물은 벡터 길이의 절반이므로(4.8 kb에 대해 2.5 kb), 화학량적 평형을 유지시키기 위해 벡터량의 두배가 필요하다. 따라서, 37.5 ng의 삽입물 및 25 ng의 pGL3-기본 벡터를 주위 온도에서 3 유닛의 T4 리가아제의 존재하에서 반응시켰다.
3) 간세포의 트랜스펙션
PGL31PA1-1 플라스미드를 HepG2 세포로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션을 각각의 웰당 50%의 컨플루언스(confluence)의 세포, 침착 리포펙틴®(1 mg/ml) 및 1.5 ㎍의 PGL3/PAI-1 플라스미드를 지니는 플레이트에서 수행하였다. 리포펙틴®을 OPTI-MEM 배지(GIBCOTM)에서 30분 동안 활성화시킨 후, 배지로 미리 희석된 플라스미드와 15분 동안 접촉시켰다. 세포를 5% CO2 및 95%의 O2를 함유하는 대기하에서 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션시켰다. 트랜스펙션 배지를 회수하고, 세포를 안정화시키기 위해 밤새 영양강화 배지로 대체하였다.
리포터 유전자의 발현을 혈청이 없는 MEM 배지에서 24시간에 걸쳐 유도시켰다. 세포를 모으고, 용해 완충용액(Dual-Luciferase® kit, Promega)에서 용해시킨 후, -20℃에서 유지시켰다.
유도 단계는 TGFβ1(1 ng/ml)의 존재하에서 HepG2 세포에 대해 24시간이다.
유도 단계 동안, PAI-1 발현 억제제가 TGFβ1의 4시간 전에 첨가될 수 있고, 24시간의 유도 단계의 종료때까지 세포와 접촉하도록 두었다.
4) 프로모터 활성의 결정
PAI-1 프로모터 활성을 생성된 루시퍼라아제 활성의 정량화(Dual-Luciferase® kit, Promega)에 의해 결정하였다. 각각의 웰에 개똥벌레 루시퍼라아제의 기질인 루시페린의 용액을 첨가하였다. 이는 발광을 야기시킨다. 루시퍼라아제 활성은 빛에 민감하므로, 플레이트를 어두운 곳에서 10분 동안 인큐베이션시킨 후, 방출된 광자를 정량하기 위해 발광분석기(Wallac, Perkin Elmer) 판독을 개시하였고, 수득된 결과는 5초의 기간에 걸친 평균 cpm(분당 계수)이다.
5) 결과
화합물 A로 임의로 언급되는 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온, 및 화학식 3(E)-벤질리덴-4(E)-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)피롤리딘-2,5-디온의 T686(타나베(Tanabe)사의 PAI-1 발현 억제제)을 기초 상태 및 TGFβ1을 이용한 유도 후에 HepG2 세포에 대해 10μM의 농도로 시험하였다. PAI-1 프로모터 활성을 대조군 조건하에서, 억제제의 존재하에서, 기초 및 유도 상태하에서 측정하였다. cpm 및 대조군 관찰의 백분율로 표현된 활성을 표 1에 나타내었다.
| 활성 (cpm) | 억제/대조군 % | ||
| 기본 | 대조군 | 1430 ± 59 | |
| 화합물 A (10μM) | 445 ± 121 (**) |
69 | |
| T686 (10μM) | 473 ± 143 (**) |
67 | |
| 유도 (TGFβ) | 대조군 | 3440 ± 242 | |
| 화합물 A (10μM) | 765 ± 138 (°°) |
78 | |
| T686 (10μM) | 1641 ± 173 (°°) |
52 |
표 1: 기본 조건 또는 TGFβ1(1 ng/ml)에 의해 유도된 조건에서 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 또는 T686(24시간)의 존재하에서의 PAI-1 프로모터 활성의 측정. **기본 상태에서 대조군에 대한 p<0.01, °°유도 상태에서 대조군에 대한 p<0.01.
ANOVA 1인자, 던넷 시험(Dunnett's test)(n=6)후.
6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 및 T686(10μM)는 기본 조건 및 TGFβ1에 의해 유도된 조건에서 PAI-1 유전자의 발현을 억제한다. 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(69 %)은 기본 조건에서 T686(67 %) 만큼 효능이 있었고, 더욱이 유도 조건에서 현저하게 더욱 효능이 있었다(T686의 52%에 대해 78%의 억제; p<0.01, ANOVA 1 인자, 뉴먼-큐얼(Newman-Keuls) 시험 후).
실시예 2: 디오스메틴 화합물의 항혈전 활성의 생체내 평가
1) 동물
상기 연구를 250 내지 400 g의 체중의 수컷 CD 래트(Charles River Laboratories)에서 수행하였다. 실험 프로토콜을 래트가 용매로 처리된 대조군 그룹과 비교하는 시험으로 각각의 화합물에 대해 6 내지 8마리의 래트를 포함하는 그룹에서 수행하였다. 이러한 래트를 배대동맥에서 FeCl3에 의해 유도된 동맥 혈전증의 모델로 항혈전제의 효과를 연구하기 위해 사용하였다(Tanaka et al. Z-335 , a new thromboxane A2 receptor antagonist, prevents arterial thrombosis induced by ferric chloride in rats, 2000, Eur. J. Pharmacol., 401, 413-418).
2) 유도된 동맥 혈전증의 모델
래트를 시험하에서 동맥 혈전증이 상기 래트에서 유도되기 5일 전의 섭식에 의한 경구 투여에 의해 화합물, 예를들어 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴)-3-히드록시-4-메톡시페닐-4H-1-벤조피란-4-온(30 mg/kg/일)으로 시험하였다. 래트를 복막내 투여에 의해 펜토바르비탈 50㎎/㎏을 이용하여 마취시키고, 개복수술에 의해 배대동맥을 노출시켰다. 원인물질로서 염화철(FeC13 50 %)로 포화된 8 mm-직경의 펠레트를 10분 동안 대동맥에 두어, 내피세포에 손상을 주고, 혈병의 형성을 유도시켰다. 동맥 혈전증의 모델의 확립후 20분 후에, 형성된 혈병을 대동맥에서 제거하고 칭량하였다.
3) 결과
래트의 배대동맥에서 염화철에 의해 유도된 동맥 혈전증의 모델은 항혈전제로서 본 발명에 따른 디오스메틴 화합물, 특히 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(화합물 A)의 효능을 입증하는 것을 가능케 한다.
6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온의 활성을 대동맥으로부터 제거된 혈병의 중량의 함수로서 평가하였고, 혈병의 중량이 적을수록 활성이 컸다.
| 혈병의 중량 | |
| 대조군 | 10.6 ± 0.7 ㎎ |
| 화합물 A | 7.6 ± 0.4 ㎎ |
표 2: 대조군에 비한 혈병의 중량의 함수로서 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(화합물 A)의 활성의 측정(섭식 없음)(n=6).
6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온은 대조군에 비해 혈병의 중량을 명백하고 현저하게 감소시켰고, 상기 혈병의 감소는 30%였다.
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<110> Les Laboratoires Servier
<120> Utilisation de d?riv?s de la diosm?tine pour le traitement et la pr?vention des pathologies thrombotiques
<130> THROMBO
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<170> PatentIn version 3.1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Primer
<400> 1
ttacgcgtgg gtttggggct ggacttg 27
<210> 2
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cgagatctca gaggtgcctt gcgattgg 28
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- 삭제
- 하기 화학식(ⅩⅦ)의 6,8-디알릴-5,7-디히드록시-2-(2-알릴-3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온을 포함하는, 혈전증, 또는 심근경색증, 협심증, 간헐성 파행, 뇌혈관사고, 심부정맥 혈전증 및 폐색전증으로 구성된 군으로부터 선택된 상기 혈전증의 합병증을 예방하거나 치료하기 위한 약제 조성물:
- 제 2항에 있어서, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고혈압, 비만, 흡연 또는 심방세동으로 구성된 군으로부터 선택된 질병과 관련된 혈전증을 예방하거나 치료하기 위한 약제 조성물.
- 제 2항에 있어서, 혈전증, 또는 심근경색증, 협심증, 간헐성 파행, 뇌혈관사고, 심부정맥 혈전증 및 폐색전증으로 구성된 군으로부터 선택된 상기 혈전증의 합병증을 예방하거나 치료하기 위한 경구 투여용의 약제 조성물.
- 삭제
- 제 2항에 있어서, 혈전증, 또는 심근경색증, 협심증, 간헐성 파행, 뇌혈관사고, 심부정맥 혈전증 및 폐색전증으로 구성된 군으로부터 선택된 상기 혈전증의 합병증을 예방하거나 치료하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 약제 조성물.
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