CA2599658A1 - Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques - Google Patents
Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques Download PDFInfo
- Publication number
- CA2599658A1 CA2599658A1 CA002599658A CA2599658A CA2599658A1 CA 2599658 A1 CA2599658 A1 CA 2599658A1 CA 002599658 A CA002599658 A CA 002599658A CA 2599658 A CA2599658 A CA 2599658A CA 2599658 A1 CA2599658 A1 CA 2599658A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- thrombotic
- allyl
- treatment
- prevention
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 22
- MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N diosmetin Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical group [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 35
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 34
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N Diosmetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(O)C=C2O1 QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960001876 diosmetin Drugs 0.000 description 5
- 235000015428 diosmetin Nutrition 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N acenocoumarol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000934888 Homo sapiens Succinate dehydrogenase cytochrome b560 subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 3
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 3
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 102100025393 Succinate dehydrogenase cytochrome b560 subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 101100297347 Caenorhabditis elegans pgl-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 2
- 229910015400 FeC13 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- YQALUFAJAWGTQV-KAVGSWPWSA-N (3e,4e)-3-benzylidene-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(\C=C\2/C(/C(=O)NC/2=O)=C\C=2C=CC=CC=2)=C1 YQALUFAJAWGTQV-KAVGSWPWSA-N 0.000 description 1
- CTNHFWLENBYABB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-5,7-dihydroxychromen-4-one Chemical compound C1=C(OCC(O)CO)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 CTNHFWLENBYABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSACEBNORXLLMY-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OCC(O)CO)C=C(OCC(O)CO)C=C2O1 YSACEBNORXLLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIULBFEGRXFEQ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-2-propylphenyl)-6,8-dipropylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=C(O)C(CCC)=C(O)C(CCC)=C2OC=1C1=CC=C(OC)C(O)=C1CCC WXIULBFEGRXFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RERBSIUIWUEXQO-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-2-propylphenyl)-6-propylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=C(O)C(CCC)=C(OCC(O)CO)C=C2OC=1C1=CC=C(OC)C(O)=C1CCC RERBSIUIWUEXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000609255 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710130181 Protochlorophyllide reductase A, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108091036333 Rapid DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229940123987 Thromboxane A2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- YDWKEUCCRAUKKM-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-3-[5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-2-propylphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxypropyl] acetate Chemical compound CCCC1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OCC(O)COC(C)=O)C=C2O1 YDWKEUCCRAUKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000043283 human SERPINE1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000018477 regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000009076 regulation of hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000004855 vascular circulation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Utilisation des dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ainsi que des pathologies à risque thrombotique.
Description
DERIVES DE LA DIOSMETINE POUR LE TRAITEMENT ET LA PREVENTION DES PATHOLOGIES
THROMBOTIQUES
La présente invention a pour objet l'utilisation des dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ainsi que des pathologies à risque thrombotique.
L'invention concerne en particulier l'utilisation du dérivé de diosmétine 6,8-d ial lyl-5, 7-d i hyd roxy-2-(2-al lyl-3-hyd roxy-4-méthoxyphényl )-4H-1-benzopyran-4-one pour l'obtention de compositions pharmaceutiques io destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
Le processus physiologique de l'hémostase est déclenché par l'altération des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, soit pour des raisons accidentelles, soit pour des raisons pathologiques plus complexes. II vise à
l'obturation et au colmatage de la fuite sanguine par deux étapes distinctes mais intriquées et dépendantes l'une de l'autre : l'hémostase primaire et la coagulation plasmatique.
L'hémostase primaire est le mécanisme d'urgence mettant en jeu les plaquettes sanguines circulantes qui adhèrent à l'endothélium pour former le thrombus blanc ou clou plaquettaire.
Secondairement, le thrombus plaquettaire est consolidé par la constitution d'un réseau de fibrine qui enserre les plaquettes agrégées dans ses mailles. La fibrine insoluble est générée à partir d'une protéine plasmatique soluble, le fibrinogène, sous l'action de la thrombine, produit final de la cascade d'activation enzymatique du système de la coagulation.
THROMBOTIQUES
La présente invention a pour objet l'utilisation des dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ainsi que des pathologies à risque thrombotique.
L'invention concerne en particulier l'utilisation du dérivé de diosmétine 6,8-d ial lyl-5, 7-d i hyd roxy-2-(2-al lyl-3-hyd roxy-4-méthoxyphényl )-4H-1-benzopyran-4-one pour l'obtention de compositions pharmaceutiques io destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
Le processus physiologique de l'hémostase est déclenché par l'altération des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, soit pour des raisons accidentelles, soit pour des raisons pathologiques plus complexes. II vise à
l'obturation et au colmatage de la fuite sanguine par deux étapes distinctes mais intriquées et dépendantes l'une de l'autre : l'hémostase primaire et la coagulation plasmatique.
L'hémostase primaire est le mécanisme d'urgence mettant en jeu les plaquettes sanguines circulantes qui adhèrent à l'endothélium pour former le thrombus blanc ou clou plaquettaire.
Secondairement, le thrombus plaquettaire est consolidé par la constitution d'un réseau de fibrine qui enserre les plaquettes agrégées dans ses mailles. La fibrine insoluble est générée à partir d'une protéine plasmatique soluble, le fibrinogène, sous l'action de la thrombine, produit final de la cascade d'activation enzymatique du système de la coagulation.
2 Enfin, le thrombus fibrino-plaquettaire est résorbé par le phénomène de la fibrinolyse. En effet, grâce à sa capacité à diminuer la quantité de fibrine dans la circulation vasculaire, la fibrinolyse permet à l'organisme de lutter contre la survenue de thromboses ainsi qu'à détruire le thrombus ayant initialement arrêté une hémorragie.
La fibrinolyse met principalement en oeuvre la plasmine, enzyme protéolytique, qui dégrade les longues chaînes de fibrine polymérisées en D-dimères. Cette enzyme est présente dans le plasma sous forme d'un zymogène, le plasminogène, qui est activé en plasmine par différentes sérines-protéases présentes à la surface du caillot fibrino-plaquettaire. Ces sérines-protéases sont en particulier les activateurs de plasminogène de type tissulaire (t-PA), essentiellement libérés par les cellules endothéliales activées, et de type urokinase (u-PA) dont la libération sous forme de pro-urokinases est beaucoup plus ubiquitaire.
La fibrinolyse est elle-même régulée négativement par un système à trois composantes comprenant les inhibiteurs de la plasmine (a2-antiplasmine et a2-macroglobuline), les inhibiteurs de l'activation du plasminogène (PAI-1 ou Plasminogen Activator Inhibitor de type 1, PAI-2) et l'inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI).
Le principal inhibiteur des activateurs du plasminogène est le PAI-1. La protéine PAI-1, appartenant à la superfamille des Serpins (Serin Protease Inhibitor), est une glycoprotéine de 379 acides aminés (47KDa) dépourvue en cystéine mais très riche en résidus méthionines. La protéine PAI-1, produite par de nombreux types cellulaires tels que les cellules endothéliales, les monocytes, les hépatocytes, les fibroblastes, les adipocytes et mégacaryocytes, est présente dans le plasma et les plaquettes. Le site actif du PAI-1, situé à l'extrémité C-terminale de la protéine en position (Arg346-Met347), se comporte comme un pseudo-
La fibrinolyse met principalement en oeuvre la plasmine, enzyme protéolytique, qui dégrade les longues chaînes de fibrine polymérisées en D-dimères. Cette enzyme est présente dans le plasma sous forme d'un zymogène, le plasminogène, qui est activé en plasmine par différentes sérines-protéases présentes à la surface du caillot fibrino-plaquettaire. Ces sérines-protéases sont en particulier les activateurs de plasminogène de type tissulaire (t-PA), essentiellement libérés par les cellules endothéliales activées, et de type urokinase (u-PA) dont la libération sous forme de pro-urokinases est beaucoup plus ubiquitaire.
La fibrinolyse est elle-même régulée négativement par un système à trois composantes comprenant les inhibiteurs de la plasmine (a2-antiplasmine et a2-macroglobuline), les inhibiteurs de l'activation du plasminogène (PAI-1 ou Plasminogen Activator Inhibitor de type 1, PAI-2) et l'inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI).
Le principal inhibiteur des activateurs du plasminogène est le PAI-1. La protéine PAI-1, appartenant à la superfamille des Serpins (Serin Protease Inhibitor), est une glycoprotéine de 379 acides aminés (47KDa) dépourvue en cystéine mais très riche en résidus méthionines. La protéine PAI-1, produite par de nombreux types cellulaires tels que les cellules endothéliales, les monocytes, les hépatocytes, les fibroblastes, les adipocytes et mégacaryocytes, est présente dans le plasma et les plaquettes. Le site actif du PAI-1, situé à l'extrémité C-terminale de la protéine en position (Arg346-Met347), se comporte comme un pseudo-
3 substrat pour les activateurs du plasminogène de type tissulaire. Les principales protéines cibles du PAI-1 sont donc le t-PA et l'u-PA.
Compte-tenu des mécanismes de régulations de l'hémostase et de la fibrinolyse à l'échelle de l'organisme, une corrélation positive entre un taux élevé de PAI-1 et une augmentation des risques de thromboses veineuses et artérielles a été démontrée. Cette corrélation positive est rapportée, en particulier, dans les cas des pathologies dont l'origine est la thrombose veineuse ou artérielle tels que l'infarctus du myocarde (Hamsten et al.
Plasminogen activator inhibitor in plasma : risk factor for recurrent myocardial infarction, 1987, Lancet 2, 3-9), l'angor (Wieczorek et al. Tissue-type plasminogen activator and tissue plasminogen activator inhibitor activities as predictor of adverse events in unstable angina, 1994, Am J
Cardiol, 74, 424-429), la claudication intermittente, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombose veineuse profonde (Schulman et al.
The significance of hypofibrinolysis for the risk of recurrence of venous thromboembolism, 1996, Thromb Haemost, 75, 307-611), l'embolie pulmonaire ainsi que pour les pathologies dans lesquelles les risques thrombotiques sont augmentés telles que l'hypertension, l'hypercholestérolémie, le diabète, l'obésité, les anomalies génétiques de la coagulation sanguine ou les anomalies acquises de la coagulation.
En effet, le niveau plasmatique de PAI-1 est élevé chez 30% des patients atteints de thromboembolisme veineux (Tabernero et al. Incidence of increased plasminogen activator inhibitor in patients with deep venous thrombosis and/or pulmonary embolism, 1989, Thromb Res, 56, 565-570). La conséquence en est un dysfonctionnement général du système fibrinolytique et notamment une chute du t-PA. Les mêmes observations ont été réalisées chez des patients souffrant d'une hypertension pulmonaire consécutive à une embolie (Huber et al. Fibrinogen, t-PA and PAI-1 plasma levels in patients with primary pulmonary hypertension, 1994, Am J Crit Care
Compte-tenu des mécanismes de régulations de l'hémostase et de la fibrinolyse à l'échelle de l'organisme, une corrélation positive entre un taux élevé de PAI-1 et une augmentation des risques de thromboses veineuses et artérielles a été démontrée. Cette corrélation positive est rapportée, en particulier, dans les cas des pathologies dont l'origine est la thrombose veineuse ou artérielle tels que l'infarctus du myocarde (Hamsten et al.
Plasminogen activator inhibitor in plasma : risk factor for recurrent myocardial infarction, 1987, Lancet 2, 3-9), l'angor (Wieczorek et al. Tissue-type plasminogen activator and tissue plasminogen activator inhibitor activities as predictor of adverse events in unstable angina, 1994, Am J
Cardiol, 74, 424-429), la claudication intermittente, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombose veineuse profonde (Schulman et al.
The significance of hypofibrinolysis for the risk of recurrence of venous thromboembolism, 1996, Thromb Haemost, 75, 307-611), l'embolie pulmonaire ainsi que pour les pathologies dans lesquelles les risques thrombotiques sont augmentés telles que l'hypertension, l'hypercholestérolémie, le diabète, l'obésité, les anomalies génétiques de la coagulation sanguine ou les anomalies acquises de la coagulation.
En effet, le niveau plasmatique de PAI-1 est élevé chez 30% des patients atteints de thromboembolisme veineux (Tabernero et al. Incidence of increased plasminogen activator inhibitor in patients with deep venous thrombosis and/or pulmonary embolism, 1989, Thromb Res, 56, 565-570). La conséquence en est un dysfonctionnement général du système fibrinolytique et notamment une chute du t-PA. Les mêmes observations ont été réalisées chez des patients souffrant d'une hypertension pulmonaire consécutive à une embolie (Huber et al. Fibrinogen, t-PA and PAI-1 plasma levels in patients with primary pulmonary hypertension, 1994, Am J Crit Care
4 Med, 150, 929-933). Dans ce cas particulier, l'élévation du taux de PAI-1 est due aux cellules endothéliales localisées au niveau de la zone de thrombose qui présentent une augmentation de la libération de PAI-1 liée à
une induction soit par la thrombine soit par un médiateur libéré par les plaquettes.
Etant donné qu'un taux élevé de PAI-1 est délétère dans un contexte de syndromes cardio-vasculaires, il a été imaginé de restaurer une activité
fibrinolytique normale afin d'éviter la survenue d'événements thrombotiques chez des patients à risque.
Le contrôle du processus de fibrinolyse constitue donc un problème central dans les pathologies cardio-vasculaires médicales.
Les anticoagulants et les antiplaquettaires constituent des traitements classiques dans un large champ de pathologies cardiovasculaires. Leur intérêt dans le cadre de la prévention d'accidents ainsi que pour les urgences cardiovasculaires a été démontré dans des études épidémiologiques. Cependant, le rapport risque/bénéfice doit toujours être pesé car les accidents liés aux anticoagulants et aux antiplaquettaires sont dominés par les hémorragies qui peuvent remettre en question le pronostic fonctionnel ou vital. En effet, la complication principale des traitements par anticoagulants et antiplaquettaires est le saignement.
Les anticoagulants administrés par voie parentérale sont en particulier l'héparine non fractionnnée (HNF), les héparines fractionnées (HBPM) et l'acénocoumarol (Sintrom ). Les études épidémiologiques ont montré que la classe thérapeutique des héparines fractionnées et non fractionnées dans le cadre du traitement d'un épisode thromboembolitique induit 0 à 7%
de saignements majeurs avec une mortalité allant de 0 à 2%.
L'anticoagulant Sintrom , développé dans le traitement prophylactique et curatif des manifestations thromboemboliques, provoque également des événements hémorragiques majeurs engageant le pronostic vital jusqu'à
2,2% des cas. Compte-tenu de l'augmentation critique des risques hémorragiques dans l'association Sintrom et antiplaquettaire tel que l'aspirine, le rapport risque/bénéfice de cette association ne doit pas être sous-estimé lors des choix thérapeutiques.
une induction soit par la thrombine soit par un médiateur libéré par les plaquettes.
Etant donné qu'un taux élevé de PAI-1 est délétère dans un contexte de syndromes cardio-vasculaires, il a été imaginé de restaurer une activité
fibrinolytique normale afin d'éviter la survenue d'événements thrombotiques chez des patients à risque.
Le contrôle du processus de fibrinolyse constitue donc un problème central dans les pathologies cardio-vasculaires médicales.
Les anticoagulants et les antiplaquettaires constituent des traitements classiques dans un large champ de pathologies cardiovasculaires. Leur intérêt dans le cadre de la prévention d'accidents ainsi que pour les urgences cardiovasculaires a été démontré dans des études épidémiologiques. Cependant, le rapport risque/bénéfice doit toujours être pesé car les accidents liés aux anticoagulants et aux antiplaquettaires sont dominés par les hémorragies qui peuvent remettre en question le pronostic fonctionnel ou vital. En effet, la complication principale des traitements par anticoagulants et antiplaquettaires est le saignement.
Les anticoagulants administrés par voie parentérale sont en particulier l'héparine non fractionnnée (HNF), les héparines fractionnées (HBPM) et l'acénocoumarol (Sintrom ). Les études épidémiologiques ont montré que la classe thérapeutique des héparines fractionnées et non fractionnées dans le cadre du traitement d'un épisode thromboembolitique induit 0 à 7%
de saignements majeurs avec une mortalité allant de 0 à 2%.
L'anticoagulant Sintrom , développé dans le traitement prophylactique et curatif des manifestations thromboemboliques, provoque également des événements hémorragiques majeurs engageant le pronostic vital jusqu'à
2,2% des cas. Compte-tenu de l'augmentation critique des risques hémorragiques dans l'association Sintrom et antiplaquettaire tel que l'aspirine, le rapport risque/bénéfice de cette association ne doit pas être sous-estimé lors des choix thérapeutiques.
5 Des traitements plus récents à action fibrinolytique ou thrombolytique ont été développés, ils accélérent la dissolution des caillots intra-vasculaires en favorisant la transformation du plasminogène inactif en plasmine active (Marder VJ., Thrombolytic therapy : foundations and clinical resuits in Haemostasis and Thrombosis , Fourth Edition 2001, Editors Colman RW
et al.). Ces fibrinolytiques ou thrombolytiques sont exclusivement administrés par voie parentérale, soit par voie intraveineuse générale en perfusion ou en bolus, soit par voie locale par exemple intra-coronaire ou intra-artérielle. En outre ces compositions pharmaceutiques doivent être administrées le plus tôt possible après la constitution du thrombus pour tenter de le dissoudre et lever ainsi l'obstruction du vaisseau. Ces nouveaux thrombolytiques consistent donc en des analogues de l'activateur tissulaire du plasminogène ou t-PA comme par exemple : l'altéplase obtenu par génie génétique est identique au t-PA, la rétéplase est un analogue simplifié du t-PA humain ou le ténectéplase est une protéine recombinante proche du t-PA endogène et présentant une plus grande affinité pour la fibrine du thrombus. Ces fibrinolytiques ont rapidement montré leurs limites compte-tenu de leurs utilisations dans l'urgence hospitalière et de leurs difficultés d'administrations, par exemple par introduction d'un cathéter dans l'artère thrombosée.
D'autres perspectives thérapeutiques ont été envisagées afin de moduler le taux de PAI-1 dont l'augmentation est corrélée aux accidents thromboemboliques. En particulier, des anticorps monoclonaux ont été
développés en tant qu'inhibiteurs de l'activité du PAI-1. Le MAI 12 est un anticorps murin spécifique du PAI-1 humain n'interférant ni avec le PAI-2 ni
et al.). Ces fibrinolytiques ou thrombolytiques sont exclusivement administrés par voie parentérale, soit par voie intraveineuse générale en perfusion ou en bolus, soit par voie locale par exemple intra-coronaire ou intra-artérielle. En outre ces compositions pharmaceutiques doivent être administrées le plus tôt possible après la constitution du thrombus pour tenter de le dissoudre et lever ainsi l'obstruction du vaisseau. Ces nouveaux thrombolytiques consistent donc en des analogues de l'activateur tissulaire du plasminogène ou t-PA comme par exemple : l'altéplase obtenu par génie génétique est identique au t-PA, la rétéplase est un analogue simplifié du t-PA humain ou le ténectéplase est une protéine recombinante proche du t-PA endogène et présentant une plus grande affinité pour la fibrine du thrombus. Ces fibrinolytiques ont rapidement montré leurs limites compte-tenu de leurs utilisations dans l'urgence hospitalière et de leurs difficultés d'administrations, par exemple par introduction d'un cathéter dans l'artère thrombosée.
D'autres perspectives thérapeutiques ont été envisagées afin de moduler le taux de PAI-1 dont l'augmentation est corrélée aux accidents thromboemboliques. En particulier, des anticorps monoclonaux ont été
développés en tant qu'inhibiteurs de l'activité du PAI-1. Le MAI 12 est un anticorps murin spécifique du PAI-1 humain n'interférant ni avec le PAI-2 ni
6 avec le t-PA ou l'a2-antiplasmine. En bloquant l'interaction du PAI-1 avec le t-PA, cet anticorps monoclonal augmente la fibrinolyse in vitro et in vivo (Levi et al. Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 activity resuits in promotion of endogenous thrombolysis and inhibition of thrombus extension in models of experimental thrombosis, 1992, Circulation, 85, 305-312).
L'anticorps monoclonal CLB-2C se fixe quant à lui entre les positions 128 et 145 de la séquence d'acides aminés de la vitronectine et empêche donc la fixation de la protéine PAI-1 à celle-ci en accélérant son inactivation. En dépit de l'efficacité de ces anticorps monoclonaux dans des modèles in vitro et in vivo, ces inhibiteurs spécifiques de PAI-1 sont inexploitables d'un point de vue médical compte-tenu des difficultés liés au défaut d'humanisation des anticorps, des risques d'immunogénicité et des coûts de développement.
La présente invention a donc pour but de proposer une stratégie alternative aux mécanismes de modulation de la fibrinolyse déjà disponibles à des fins préventives et curatives des pathologies thrombotiques, en vue de remédier au moins en partie aux inconvénients de traitements connus des accidents thromboemboliques. Cette stratégie aiternative est fondée sur l'inhibition de l'expression du gène PAI-1.
L'invention propose à ce titre l'utilisation de dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques. Les dérivés de la diosmétine selon l'invention sont les composés de formule générale (I) :
H
s R ~ I H Rs
L'anticorps monoclonal CLB-2C se fixe quant à lui entre les positions 128 et 145 de la séquence d'acides aminés de la vitronectine et empêche donc la fixation de la protéine PAI-1 à celle-ci en accélérant son inactivation. En dépit de l'efficacité de ces anticorps monoclonaux dans des modèles in vitro et in vivo, ces inhibiteurs spécifiques de PAI-1 sont inexploitables d'un point de vue médical compte-tenu des difficultés liés au défaut d'humanisation des anticorps, des risques d'immunogénicité et des coûts de développement.
La présente invention a donc pour but de proposer une stratégie alternative aux mécanismes de modulation de la fibrinolyse déjà disponibles à des fins préventives et curatives des pathologies thrombotiques, en vue de remédier au moins en partie aux inconvénients de traitements connus des accidents thromboemboliques. Cette stratégie aiternative est fondée sur l'inhibition de l'expression du gène PAI-1.
L'invention propose à ce titre l'utilisation de dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques. Les dérivés de la diosmétine selon l'invention sont les composés de formule générale (I) :
H
s R ~ I H Rs
7 dans laquelle :
- RI représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou 3-acétyloxy-2-hydroxypropyle;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical alkyle (CI-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (CI-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule (I') O COOH
HO OH
OH (I1) étant entendu que :
- l'un au moins des groupements Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et - si Rl, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que
- RI représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou 3-acétyloxy-2-hydroxypropyle;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical alkyle (CI-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (CI-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule (I') O COOH
HO OH
OH (I1) étant entendu que :
- l'un au moins des groupements Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et - si Rl, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que
8 leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
La préparation des composés de formule générale (I) est décrite dans le brevet EP 0 709 383.
Plus particulièrement, les dérivés de diosmétine utilisés selon l'invention sont les dérivés suivants, décrits dans le brevet EP 0 709 383, de formules (II)à(XVII):
(II) 7-allyloxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one H2C ~ 0 O ;IZOH
I
OH O (II) (III) 5,7-dihydroxy-2-[3-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4-méthoxyphényl]-4H-1-benzopyran-4-one HO O O- 'I-~ OH
OH
(III)
La préparation des composés de formule générale (I) est décrite dans le brevet EP 0 709 383.
Plus particulièrement, les dérivés de diosmétine utilisés selon l'invention sont les dérivés suivants, décrits dans le brevet EP 0 709 383, de formules (II)à(XVII):
(II) 7-allyloxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one H2C ~ 0 O ;IZOH
I
OH O (II) (III) 5,7-dihydroxy-2-[3-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4-méthoxyphényl]-4H-1-benzopyran-4-one HO O O- 'I-~ OH
OH
(III)
9 (IV) (R,S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphény I)-7-(2,3-dihydroxy propyloxy)-4H-1 -benzopyran-4-one HO1"'~ O O OH
\ I I
OH O (IV) (V) 5,7-di-(2,3-dihydroxypropyloxy)-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one HO 1"~ O / O OH
OH
HOO O
(V) (VI) 5-hydroxy-2-[(4-méthoxy-3-pivaloyloxyphényl)-7-(2,3-dihydroxy propyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO 1'-~ O O 1 OH-Il OH 0 (VI) (VII) 5-allyloxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxyphényl)-7-[(2,3-dihydroxy propyloxy)-4H-1 -benzopyran-4-one ;Po HO OH O / O \ I H C~~~O O CH2 2 (VII) (VIII) 6-alIyl-5-hydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-5-méthoxyphényl)-7-(2,3-5 dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO ~ O~ O O OH
H f i H2C ( OH O CH2 (VIII) (IX) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-6-propyl-7-(2,3-d ihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO OH I O O
OH 0 CH3 (IX) (X) (R,S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO1-~ O O OH
HO O CH3 (X) (XI) (R) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1 -benzopyran-4-one (XII) (S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(2,3-d ihyd roxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one (XIII) (R,S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(3-acétyloxy-2-hydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one H3C-C O~~O OH
Ip \ I ~
oH 0 CH3 (XIII) (XIV) 5-hydroxy-2-[4-méthoxy-2-propyl-3-(6-carboxy-3,4,5-trihydroxy tétrahydropyran-2-yl-oxy)-phényl]-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO O O O O COOH
HO OH
f OH O CH3 OH (XIV) (XV) 5-hydroxy-2-[4-méthoxy-3-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phényl]-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO OH O
I I ~~ OH
OH
OH O (XV) (XVI) 5,7- dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-6,8-dipropyl-4H-1-benzopyran-4-one HO O OH
\ I I
OH 0 CH3 (XVI) Plus avantageusement, le composé préféré de formule (I) selon l'invention est le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one de formule (XVII) :
HO O
I OH
~ \ I
OH O CH2 (XVII) La présente invention porte donc sur l'utilisation de dérivés de la diosmétine de formule (I) :
H
Ri I
R20 / O \ OR
\ I I H R5 dans laquelle :
- R, représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou 3-acétyloxy-2-hydroxypropyle;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical aikyle (CI-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (Ci-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule (I') O COOH
HO OH
OH (I) étant entendu que :
- l'un au moins des groupements Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et - si Rl, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
Conformément à l'acception usuelle dans le cadre de l'invention, l'expression pathologies thrombotiques se définit par toute pathologie provoquée par la formation d'une thrombose dans le système cardio-vasculaire (veines, artères, coeur, micro-circulation).
L'obstruction locale du vaisseau par un caillot ou l'obstruction à distance par embolisation du caillot sont responsables des signes cliniques des pathologies thrombotiques. Les thromboses veineuses profondes apparaissent essentiellement dans les jambes ; si elles s'embolisent dans 5 les poumons, elles vont provoquer l'embolie pulmonaire. Les thromboses artérielles surviennent le plus souvent associées à une pathologie vasculaire, la plus commune étant l'athérosclérose. Elles sont responsables d'une ischémie tissulaire par arrêt du flux sanguin dans l'artère, par exemple l'infarctus du myocarde dans le cas d'une thrombose
\ I I
OH O (IV) (V) 5,7-di-(2,3-dihydroxypropyloxy)-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one HO 1"~ O / O OH
OH
HOO O
(V) (VI) 5-hydroxy-2-[(4-méthoxy-3-pivaloyloxyphényl)-7-(2,3-dihydroxy propyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO 1'-~ O O 1 OH-Il OH 0 (VI) (VII) 5-allyloxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxyphényl)-7-[(2,3-dihydroxy propyloxy)-4H-1 -benzopyran-4-one ;Po HO OH O / O \ I H C~~~O O CH2 2 (VII) (VIII) 6-alIyl-5-hydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-5-méthoxyphényl)-7-(2,3-5 dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO ~ O~ O O OH
H f i H2C ( OH O CH2 (VIII) (IX) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-6-propyl-7-(2,3-d ihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO OH I O O
OH 0 CH3 (IX) (X) (R,S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO1-~ O O OH
HO O CH3 (X) (XI) (R) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1 -benzopyran-4-one (XII) (S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(2,3-d ihyd roxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one (XIII) (R,S) 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-7-(3-acétyloxy-2-hydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one H3C-C O~~O OH
Ip \ I ~
oH 0 CH3 (XIII) (XIV) 5-hydroxy-2-[4-méthoxy-2-propyl-3-(6-carboxy-3,4,5-trihydroxy tétrahydropyran-2-yl-oxy)-phényl]-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO O O O O COOH
HO OH
f OH O CH3 OH (XIV) (XV) 5-hydroxy-2-[4-méthoxy-3-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phényl]-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-4H-1-benzopyran-4-one HO OH O
I I ~~ OH
OH
OH O (XV) (XVI) 5,7- dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-6,8-dipropyl-4H-1-benzopyran-4-one HO O OH
\ I I
OH 0 CH3 (XVI) Plus avantageusement, le composé préféré de formule (I) selon l'invention est le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one de formule (XVII) :
HO O
I OH
~ \ I
OH O CH2 (XVII) La présente invention porte donc sur l'utilisation de dérivés de la diosmétine de formule (I) :
H
Ri I
R20 / O \ OR
\ I I H R5 dans laquelle :
- R, représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou 3-acétyloxy-2-hydroxypropyle;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical aikyle (CI-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (Ci-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule (I') O COOH
HO OH
OH (I) étant entendu que :
- l'un au moins des groupements Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et - si Rl, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
Conformément à l'acception usuelle dans le cadre de l'invention, l'expression pathologies thrombotiques se définit par toute pathologie provoquée par la formation d'une thrombose dans le système cardio-vasculaire (veines, artères, coeur, micro-circulation).
L'obstruction locale du vaisseau par un caillot ou l'obstruction à distance par embolisation du caillot sont responsables des signes cliniques des pathologies thrombotiques. Les thromboses veineuses profondes apparaissent essentiellement dans les jambes ; si elles s'embolisent dans 5 les poumons, elles vont provoquer l'embolie pulmonaire. Les thromboses artérielles surviennent le plus souvent associées à une pathologie vasculaire, la plus commune étant l'athérosclérose. Elles sont responsables d'une ischémie tissulaire par arrêt du flux sanguin dans l'artère, par exemple l'infarctus du myocarde dans le cas d'une thrombose
10 coronarienne, ou en aval dans la micro-circulation après embolisation, dans le cadre par exemple d'un accident vasculaire cérébral (AVC) après embolisation d'un thrombus intracardiaque ou carotidien. Enfin, la thrombose micro-circulatoire est en général une complication de la coagulation intra-vasculaire disséminée dans laquelle des micro-thrombi 15 produisent une nécrose ischémique.
Le terme préventif selon l'invention correspond à un traitement à visée préventive ayant pour objectif de diminuer le risque de développer une thrombose dans des contextes pré-disposants tels que dans les maladies athérosclérotiques, le diabète ou le syndrome métabolique. En outre, le terme préventif peut s'entendre comme la prévention secondaire qui est destinée à diminuer la prévalence en réduisant l'évolution et la durée de la maladie. La prévention secondaire est essentielle suite à des accidents cardio-vasculaires et des accidents vasculaires cérébraux afin de réduire le risque de récidive.
On entend par traitement , un traitement à visée curative prescrit aux fins de soigner une thrombose compliquée ou non d'une embolie.
L'invention porte, de manière préférée, sur l'utilisation du 6,8-diallyl-5,7-d ihyd roxy-2-(2-al lyl-3-hyd roxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one de formule (XVII) :
HO O
~ OH
OH O CH2 (XVII) pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou le traitement des pathologies thrombotiques.
La présente invention porte, en outre, sur l'utilisation de dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à
la prévention et/ou au traitement des pathologies à risque thrombotique.
Par pathologies à risque thrombotique , on entend toute pathologie au cours de laquelle des événements thrombotiques surviennent. Les pathologies aggravant l'athérosclérose comme l'hypercholestérolémie, le diabète, l'hypertension, l'obésité, le tabagisme ainsi que la fibrillation auriculaire sont les principales pathologies à risque thrombotique artériel.
Les anomalies génétiques ou acquises des protéines de la coagulation, la chirurgie orthopédique sont les principales pathologies à risque thrombotique veineux, mais on peut encore citer l'obésité, certains traitements hormonaux, certains cancers et leurs traitements, la grossesse, les causes d'immobilisation prolongée. Enfin, le choc septique est la principale pathologie à risque pour les thromboses micro-circulatoires.
Par exemple, un taux élevé de triglycérides tel que dans l'hypercholestérolémie est un marqueur particulièrement aggravant du risque cardio-vasculaire en général et de la thrombose en particulier. II
existe une corrélation entre un taux élevé de VLDL et de PAI-1 libéré par les hépatocytes et les cellules endothéliales (Allison et al. Effects of native triglyceride-enriched and oxidatively modified LDL on plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells, 1999, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 19, 1354-1360) (Mussoni et al. Hypertriglyceridemia and regulation of fibrinolytic activity, 1992, Arterioscler Thromb, 12, 19-27).
L'invention s'étend également à l'utilisation de dérivés de la diosmétine, comme principe actif, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
De préférence, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la diosmétine selon l'invention en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable destinée à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à
risque thrombotique.
Par principe actif , on entend toute substance responsable des propriétés pharmacodynamiques ou thérapeutiques de la composition pharmaceutique. Dans le contexte de l'invention, on entend par excipients toute substance à laquelle on incorpore le principe actif d'un médicament afin d'en faciliter la préparation ainsi que l'administration et d'en conditionner la consistance, la forme ainsi que le volume.
De plus, les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique sont sous une forme convenant à l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
De préférence, les dérivés de la diosmétine selon l'invention sont utilisés pour l'obtention de compositions pharmaceutiques à administration orale destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotiques. L'administration par voie orale des compositions pharmaceutiques destinées aux pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique est particulièrement adaptée aux traitements à visée préventive du fait de leur facilité de prise par les patients.
Enfin, la posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1: Inhibition in vitro de l'expression du PAI-1 1. Culture cellulaire L'étude est réalisé sur une lignée d'hépatocytes humains HepG2 (ATCC, n HB-8065). Les cellules sont cultivées dans un milieu MEM (minimal essential medium) with glutamax-1 (GibcoTM) à 10% SVF (sérum de veau fortal), 1% acides aminés non essentiels, 1% pyruvate de sodium, et supplémenté en pénicilline et streptomycine.
2) Clonage du promoteur PAI-1 a) Amplification du promoteur par PCR
Un fragment de 2,5 kb, correspondant au promoteur PAI-1, s'étendant des nucléotides en position -2442 à +136, a été amplifié par PCR et sous-cloné
(Lopez et al., 2000, Atherosclerosis, 152, 359-366). Dans un volume réactionnel final de 50 pl, 2,5 unités de Platinium Taq DNA polymerase High Fidelity (Invitrogen) sont mis en présence de 300 ng d'ADN génomique humain (Clontech), 300pM de dNTP (deoxynucléotides tri-phosphate) (Clontech), 300nM d'amorces dans un milieu contenant le tampon spécifique de l'enzyme, supplémenté par 1,5 mM de MgCI2 et différentes concentrations de PCRx Enhancer System (Invitrogen) qui facilite l'amplification des séquences particulièrement difficiles (0 à 4x). Le jeu d'amorces utilisé (Chen et al.
Differential mechanisms of PAI-1 gene activation by transforming growth factor beta and tumor necrosis factor alpha in endothelial cells, 2001, Thrmb Haemost, 86, 1563-72) est le suivant :
5'-TTACGCGTGGGTTTGGGGCTGGACTTG-3' (SEQ ID NO.1) et 5'-CGAGATCTCAGAGGTGCCTTGCGATTGG-3' (SEQ ID NO.2).
Le programme de PCR, sur appareil Perkin Elmer 2400, présente une initiation à température élevée à 94 C pendant 2 min puis une amplification sur 35 cycles. Le produit de PCR est ensuite précipité 1 h à-80 C en présence d'acétate d'ammonium 7,5 M et d'éthanol. Après centrifugation à 14000 rpm à
4 C, le culot est resuspendu dans l'éthanol 70% et de nouveau centrifugé à
14000 rpm à 4 C. Le culot obtenu est alors séché puis repris dans l'eau.
b) Digestion de la séquence promotrice La séquence amplifiée est ensuite digérée en deux étapes par les enzymes de restriction Bgl Il et Mlu I. La séquence amplifiée est digérée 1 h30 à 37 C en présence de 1 unité/pl d'enzyme et 100 pg/ml de BSA (Bovine Serum 5 Albumin). Après chaque digestion, le produit obtenu est systématiquement purifié sur colonnes Micro Bio-Spin Chromatography (Bio-Rad) afin d'éliminer les sels du tampon.
c) Construction du plasmide PGL3 / PAI-1 Le plasmide pGL3 Basic (Promega), contenant le gène luciférase de la luciole 10 Firefly, est digéré par les enzymes de restriction Bgl Il et Mlu I selon le même protocole que pour l'insert puis purifié sur gel d'agarose Low Melting 1%.
La Iigation du vecteur plasmidique pGL3-Basic et de l'insert correspondant au promoteur PAI-1 a été réalisée par la T4 DNA Ligase (LigaFastTM Rapid DNA
Ligation System de Promega). Par convention, lors d'une ligation il est utilisé un 15 excèdent d'insert équivalent au triple de la quantité de vecteur. De plus, cet insert étant deux fois plus court que le vecteur (2,5kb contre 4,8kb), le maintien de l'équilibre storchiométrique nécessite une masse double de vecteur. Il a donc été mis en réaction, 37,5 ng d'insert et 25 ng de vecteur pGL3 Basic en présence de 3 unités de T4 ligase, à température ambiante.
20 3) Transfection de cellules d'hépatocytes Le plasmide PGL3/PAI-1 est transfecté dans des cellules HepG2. La transfection a lieu dans des plaques présentant des cellules à 50% de confluence, en déposant dans chacun des puits de la Lipofectin (1 mg/ml) et 1,5 pg de plasmide PGL3/PAI-1. La lipofectin est activée durant 30 min dans un milieu OPTI-MEM (GIBCOTM ) puis mis en contact 15 min avec les plasmides préalablement dilués dans le milieu. Les cellules sont incubées 6 heures à 37 C dans une atmosphère à 5% C02 et 95 % 02. Le milieu de transfection est retiré et remplacé pendant la nuit par un milieu de culture enrichi afin de stabiliser les cellules.
L'induction de l'expression des gènes rapporteurs est réalisée durant 24h dans un milieu sans sérum MEM. Les cellules sont grattées et lysées dans un tampon de lyse (kit Dual- Luciferase , Promega) puis conservées à-20 C.
La phase d'induction est de 24h pour les cellules HepG2, en présence de TGFp1 (1 ng/ml). Durant cette phase inductive, il peut être ajouté un inhibiteur d'expression du PAI-1, 4h avant le TGFp1 et resté au contact des cellules jusqu'à la fin des 24h de phase inductive.
4) Détermination de l'activité du promoteur L'activité du promoteur PAI-1 est déterminée par une quantification de l'activité luciférase produite (kit Dual- Luciferase , Promega). Dans chaque puits est ajouté une solution de luciférine, le substrat de la luciférase Firefly.
II en résulte une émission de lumière. La plaque est incubée 10 min à
l'obscurité puisque l'activité luciférase est sensible à la lumière, puis débute une lecture au luminomètre pour quantifier les photons émis (Wallac, Perkin Elmer), le résultat obtenu étant la moyenne de cpm (coups par minute) sur une période de 5s.
5) Résultats Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one nommé arbitrairement composé A et le T686 de formule 3(E)-benzylidène-4(E)-(3,4,5-triméthoxybenzylidène)pyrrolidine-2,5-dione (inhibiteur de référence de l'expression du PAI-1 de Tanabé) ont été testés à
la concentration de lOpM sur les cellules HepG2 à l'état basal et après induction avec le TGF(31. L'activité du promoteur PAI-1 est mesurée en condition contrôle et en présence d'inhibiteurs en état basal et induit. Les activités, exprimées en cpm et en pourcentage des observations contrôles, sont illustrées dans le tableau 1.
Activité en cpm %
inhibition/contrôle Contrôle 1430 59 C~ ~I M~ A 445 121 69 Basal (**) T686(lOpM) 473 143 67 (**) Contrôle 3440 242 C~ Oi M~ A 765 138 78 Induit (TGF(3) ( ) T686 (10iaM) 1641 173 52 (00) Tableau 1: Mesure de l'activité du promoteûr PAI-1 en présence de 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one ou T686 (24h) en condition basale ou induite par TGF51 (1 ng/ml). ** p<0.01 par rapport au contrôle à l'état basal, p<0.01 par rapport au contrôle à l'état induit.
ANOVA 1 facteur, post test Dunnett (n=6).
Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one et le T686 (IOpM) inhibent l'expression du gène PAI-1 en condition basale et en condition induite par le TGFP1. Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (69%) est aussi puissant que le T686 (67%) en condition basale en outre il est nettement plus puissant en condition induite (78% d'inhibition versus 52% pour le T686; p<0.01, ANOVA 1 facteur, post test Newman Keuls).
22a SEQUENCE LISTING
<110> Les Laboratoires Servier <120> Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques <130> 10669-491CA
<140> Correspond au PCT/FR2006/000441 <141> 2006-02-28 <150> FR 05/02044 <151> 2005-03-01 <160> 2 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 27 <212> DNA
<213> Primer <400> 1 ttacgcgtgg gtttggggct ggacttg 27 <210> 2 <211> 28 <212> DNA
<213> Primer <400> 2 cgagatctca gaggtgcctt gcgattgg 28 EXEMPLE 2: Evaluation in vivo de l'activité antithrombotigue de dérivés de la diosmétine 1) Animaux Les études ont été réalisées sur des rats mâles CD pesant entre 250 et 400g (Charles River Laboratories). Le protocole expérimental, pratiqué sur des lots de 6 à 8 rats, comprend un lot pour chaque composé testé à
comparer à un lot contrôle dans lequel les rats sont traités avec un solvant.
Ces rats sont utilisés pour étudier les effets d'un antithrombotique sur un modèle de thrombose artérielle induite par le FeC13 sur l'aorte abdominale (Tanaka et al. Z-335, a new thromboxane A2 receptor antagonist, prevents arterial thrombosis induced by ferric chloride in rats, 2000, Eur. J.
Pharmacol., 401, 413-418).
2) Modèle de thrombose artérielle induite Les rats sont traités par le composé à tester, par exemple le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (30mg/kg/j) par administration per os par gavage pendant 5 jours avant d'induire la thrombose artérielle chez ces rats. Les rats sont anesthésiés au pentobarbital 50mg/kg par administration intra-péritonéale et leurs aortes abdominales sont dégagées après laparatomie. Une pastille de 8mm de diamètre saturée en chlorure de fer (FeC13 50%), comme agent causal, est déposée sur l'aorte pendant 10 minutes de manière à endommager l'endothélium et induire la formation d'un caillot. Dans les 20 minutes suivants la création du modèle de thrombose artérielle, le caillot formé est retiré de l'aorte et pesé.
3) Résultats Le modèle de thrombose artérielle induite par le chlorure de fer sur l'aorte abdominale chez le rat permet de vérifier l'efficacité des dérivés de la diosmétine selon l'invention en tant qu'agents anti-thrombotiques et en particulier du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (composé A).
L'activité du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one est évalué en fonction du poids du caillot retiré de l'aorte, cette activité sera d'autant plus importante que le poids du io caillot sera faible.
Poids du caillot Contrôle 10,6 0,7 mg Composé A 7,6 0,4 mg Tableau 2: Mesure de l'activité du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (composé A) en fonction du poids du caillot par rapport au contrôle (sans gavage) (n=6).
Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one permet de nettement et significativement diminuer le poids du caillot par rapport au contrôle ; cette diminution du caillot est de l'ordre de 30%.
Le terme préventif selon l'invention correspond à un traitement à visée préventive ayant pour objectif de diminuer le risque de développer une thrombose dans des contextes pré-disposants tels que dans les maladies athérosclérotiques, le diabète ou le syndrome métabolique. En outre, le terme préventif peut s'entendre comme la prévention secondaire qui est destinée à diminuer la prévalence en réduisant l'évolution et la durée de la maladie. La prévention secondaire est essentielle suite à des accidents cardio-vasculaires et des accidents vasculaires cérébraux afin de réduire le risque de récidive.
On entend par traitement , un traitement à visée curative prescrit aux fins de soigner une thrombose compliquée ou non d'une embolie.
L'invention porte, de manière préférée, sur l'utilisation du 6,8-diallyl-5,7-d ihyd roxy-2-(2-al lyl-3-hyd roxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one de formule (XVII) :
HO O
~ OH
OH O CH2 (XVII) pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou le traitement des pathologies thrombotiques.
La présente invention porte, en outre, sur l'utilisation de dérivés de la diosmétine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à
la prévention et/ou au traitement des pathologies à risque thrombotique.
Par pathologies à risque thrombotique , on entend toute pathologie au cours de laquelle des événements thrombotiques surviennent. Les pathologies aggravant l'athérosclérose comme l'hypercholestérolémie, le diabète, l'hypertension, l'obésité, le tabagisme ainsi que la fibrillation auriculaire sont les principales pathologies à risque thrombotique artériel.
Les anomalies génétiques ou acquises des protéines de la coagulation, la chirurgie orthopédique sont les principales pathologies à risque thrombotique veineux, mais on peut encore citer l'obésité, certains traitements hormonaux, certains cancers et leurs traitements, la grossesse, les causes d'immobilisation prolongée. Enfin, le choc septique est la principale pathologie à risque pour les thromboses micro-circulatoires.
Par exemple, un taux élevé de triglycérides tel que dans l'hypercholestérolémie est un marqueur particulièrement aggravant du risque cardio-vasculaire en général et de la thrombose en particulier. II
existe une corrélation entre un taux élevé de VLDL et de PAI-1 libéré par les hépatocytes et les cellules endothéliales (Allison et al. Effects of native triglyceride-enriched and oxidatively modified LDL on plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells, 1999, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 19, 1354-1360) (Mussoni et al. Hypertriglyceridemia and regulation of fibrinolytic activity, 1992, Arterioscler Thromb, 12, 19-27).
L'invention s'étend également à l'utilisation de dérivés de la diosmétine, comme principe actif, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
De préférence, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la diosmétine selon l'invention en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable destinée à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à
risque thrombotique.
Par principe actif , on entend toute substance responsable des propriétés pharmacodynamiques ou thérapeutiques de la composition pharmaceutique. Dans le contexte de l'invention, on entend par excipients toute substance à laquelle on incorpore le principe actif d'un médicament afin d'en faciliter la préparation ainsi que l'administration et d'en conditionner la consistance, la forme ainsi que le volume.
De plus, les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique sont sous une forme convenant à l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
De préférence, les dérivés de la diosmétine selon l'invention sont utilisés pour l'obtention de compositions pharmaceutiques à administration orale destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotiques. L'administration par voie orale des compositions pharmaceutiques destinées aux pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique est particulièrement adaptée aux traitements à visée préventive du fait de leur facilité de prise par les patients.
Enfin, la posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1: Inhibition in vitro de l'expression du PAI-1 1. Culture cellulaire L'étude est réalisé sur une lignée d'hépatocytes humains HepG2 (ATCC, n HB-8065). Les cellules sont cultivées dans un milieu MEM (minimal essential medium) with glutamax-1 (GibcoTM) à 10% SVF (sérum de veau fortal), 1% acides aminés non essentiels, 1% pyruvate de sodium, et supplémenté en pénicilline et streptomycine.
2) Clonage du promoteur PAI-1 a) Amplification du promoteur par PCR
Un fragment de 2,5 kb, correspondant au promoteur PAI-1, s'étendant des nucléotides en position -2442 à +136, a été amplifié par PCR et sous-cloné
(Lopez et al., 2000, Atherosclerosis, 152, 359-366). Dans un volume réactionnel final de 50 pl, 2,5 unités de Platinium Taq DNA polymerase High Fidelity (Invitrogen) sont mis en présence de 300 ng d'ADN génomique humain (Clontech), 300pM de dNTP (deoxynucléotides tri-phosphate) (Clontech), 300nM d'amorces dans un milieu contenant le tampon spécifique de l'enzyme, supplémenté par 1,5 mM de MgCI2 et différentes concentrations de PCRx Enhancer System (Invitrogen) qui facilite l'amplification des séquences particulièrement difficiles (0 à 4x). Le jeu d'amorces utilisé (Chen et al.
Differential mechanisms of PAI-1 gene activation by transforming growth factor beta and tumor necrosis factor alpha in endothelial cells, 2001, Thrmb Haemost, 86, 1563-72) est le suivant :
5'-TTACGCGTGGGTTTGGGGCTGGACTTG-3' (SEQ ID NO.1) et 5'-CGAGATCTCAGAGGTGCCTTGCGATTGG-3' (SEQ ID NO.2).
Le programme de PCR, sur appareil Perkin Elmer 2400, présente une initiation à température élevée à 94 C pendant 2 min puis une amplification sur 35 cycles. Le produit de PCR est ensuite précipité 1 h à-80 C en présence d'acétate d'ammonium 7,5 M et d'éthanol. Après centrifugation à 14000 rpm à
4 C, le culot est resuspendu dans l'éthanol 70% et de nouveau centrifugé à
14000 rpm à 4 C. Le culot obtenu est alors séché puis repris dans l'eau.
b) Digestion de la séquence promotrice La séquence amplifiée est ensuite digérée en deux étapes par les enzymes de restriction Bgl Il et Mlu I. La séquence amplifiée est digérée 1 h30 à 37 C en présence de 1 unité/pl d'enzyme et 100 pg/ml de BSA (Bovine Serum 5 Albumin). Après chaque digestion, le produit obtenu est systématiquement purifié sur colonnes Micro Bio-Spin Chromatography (Bio-Rad) afin d'éliminer les sels du tampon.
c) Construction du plasmide PGL3 / PAI-1 Le plasmide pGL3 Basic (Promega), contenant le gène luciférase de la luciole 10 Firefly, est digéré par les enzymes de restriction Bgl Il et Mlu I selon le même protocole que pour l'insert puis purifié sur gel d'agarose Low Melting 1%.
La Iigation du vecteur plasmidique pGL3-Basic et de l'insert correspondant au promoteur PAI-1 a été réalisée par la T4 DNA Ligase (LigaFastTM Rapid DNA
Ligation System de Promega). Par convention, lors d'une ligation il est utilisé un 15 excèdent d'insert équivalent au triple de la quantité de vecteur. De plus, cet insert étant deux fois plus court que le vecteur (2,5kb contre 4,8kb), le maintien de l'équilibre storchiométrique nécessite une masse double de vecteur. Il a donc été mis en réaction, 37,5 ng d'insert et 25 ng de vecteur pGL3 Basic en présence de 3 unités de T4 ligase, à température ambiante.
20 3) Transfection de cellules d'hépatocytes Le plasmide PGL3/PAI-1 est transfecté dans des cellules HepG2. La transfection a lieu dans des plaques présentant des cellules à 50% de confluence, en déposant dans chacun des puits de la Lipofectin (1 mg/ml) et 1,5 pg de plasmide PGL3/PAI-1. La lipofectin est activée durant 30 min dans un milieu OPTI-MEM (GIBCOTM ) puis mis en contact 15 min avec les plasmides préalablement dilués dans le milieu. Les cellules sont incubées 6 heures à 37 C dans une atmosphère à 5% C02 et 95 % 02. Le milieu de transfection est retiré et remplacé pendant la nuit par un milieu de culture enrichi afin de stabiliser les cellules.
L'induction de l'expression des gènes rapporteurs est réalisée durant 24h dans un milieu sans sérum MEM. Les cellules sont grattées et lysées dans un tampon de lyse (kit Dual- Luciferase , Promega) puis conservées à-20 C.
La phase d'induction est de 24h pour les cellules HepG2, en présence de TGFp1 (1 ng/ml). Durant cette phase inductive, il peut être ajouté un inhibiteur d'expression du PAI-1, 4h avant le TGFp1 et resté au contact des cellules jusqu'à la fin des 24h de phase inductive.
4) Détermination de l'activité du promoteur L'activité du promoteur PAI-1 est déterminée par une quantification de l'activité luciférase produite (kit Dual- Luciferase , Promega). Dans chaque puits est ajouté une solution de luciférine, le substrat de la luciférase Firefly.
II en résulte une émission de lumière. La plaque est incubée 10 min à
l'obscurité puisque l'activité luciférase est sensible à la lumière, puis débute une lecture au luminomètre pour quantifier les photons émis (Wallac, Perkin Elmer), le résultat obtenu étant la moyenne de cpm (coups par minute) sur une période de 5s.
5) Résultats Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one nommé arbitrairement composé A et le T686 de formule 3(E)-benzylidène-4(E)-(3,4,5-triméthoxybenzylidène)pyrrolidine-2,5-dione (inhibiteur de référence de l'expression du PAI-1 de Tanabé) ont été testés à
la concentration de lOpM sur les cellules HepG2 à l'état basal et après induction avec le TGF(31. L'activité du promoteur PAI-1 est mesurée en condition contrôle et en présence d'inhibiteurs en état basal et induit. Les activités, exprimées en cpm et en pourcentage des observations contrôles, sont illustrées dans le tableau 1.
Activité en cpm %
inhibition/contrôle Contrôle 1430 59 C~ ~I M~ A 445 121 69 Basal (**) T686(lOpM) 473 143 67 (**) Contrôle 3440 242 C~ Oi M~ A 765 138 78 Induit (TGF(3) ( ) T686 (10iaM) 1641 173 52 (00) Tableau 1: Mesure de l'activité du promoteûr PAI-1 en présence de 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one ou T686 (24h) en condition basale ou induite par TGF51 (1 ng/ml). ** p<0.01 par rapport au contrôle à l'état basal, p<0.01 par rapport au contrôle à l'état induit.
ANOVA 1 facteur, post test Dunnett (n=6).
Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one et le T686 (IOpM) inhibent l'expression du gène PAI-1 en condition basale et en condition induite par le TGFP1. Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (69%) est aussi puissant que le T686 (67%) en condition basale en outre il est nettement plus puissant en condition induite (78% d'inhibition versus 52% pour le T686; p<0.01, ANOVA 1 facteur, post test Newman Keuls).
22a SEQUENCE LISTING
<110> Les Laboratoires Servier <120> Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques <130> 10669-491CA
<140> Correspond au PCT/FR2006/000441 <141> 2006-02-28 <150> FR 05/02044 <151> 2005-03-01 <160> 2 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 27 <212> DNA
<213> Primer <400> 1 ttacgcgtgg gtttggggct ggacttg 27 <210> 2 <211> 28 <212> DNA
<213> Primer <400> 2 cgagatctca gaggtgcctt gcgattgg 28 EXEMPLE 2: Evaluation in vivo de l'activité antithrombotigue de dérivés de la diosmétine 1) Animaux Les études ont été réalisées sur des rats mâles CD pesant entre 250 et 400g (Charles River Laboratories). Le protocole expérimental, pratiqué sur des lots de 6 à 8 rats, comprend un lot pour chaque composé testé à
comparer à un lot contrôle dans lequel les rats sont traités avec un solvant.
Ces rats sont utilisés pour étudier les effets d'un antithrombotique sur un modèle de thrombose artérielle induite par le FeC13 sur l'aorte abdominale (Tanaka et al. Z-335, a new thromboxane A2 receptor antagonist, prevents arterial thrombosis induced by ferric chloride in rats, 2000, Eur. J.
Pharmacol., 401, 413-418).
2) Modèle de thrombose artérielle induite Les rats sont traités par le composé à tester, par exemple le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (30mg/kg/j) par administration per os par gavage pendant 5 jours avant d'induire la thrombose artérielle chez ces rats. Les rats sont anesthésiés au pentobarbital 50mg/kg par administration intra-péritonéale et leurs aortes abdominales sont dégagées après laparatomie. Une pastille de 8mm de diamètre saturée en chlorure de fer (FeC13 50%), comme agent causal, est déposée sur l'aorte pendant 10 minutes de manière à endommager l'endothélium et induire la formation d'un caillot. Dans les 20 minutes suivants la création du modèle de thrombose artérielle, le caillot formé est retiré de l'aorte et pesé.
3) Résultats Le modèle de thrombose artérielle induite par le chlorure de fer sur l'aorte abdominale chez le rat permet de vérifier l'efficacité des dérivés de la diosmétine selon l'invention en tant qu'agents anti-thrombotiques et en particulier du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (composé A).
L'activité du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one est évalué en fonction du poids du caillot retiré de l'aorte, cette activité sera d'autant plus importante que le poids du io caillot sera faible.
Poids du caillot Contrôle 10,6 0,7 mg Composé A 7,6 0,4 mg Tableau 2: Mesure de l'activité du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one (composé A) en fonction du poids du caillot par rapport au contrôle (sans gavage) (n=6).
Le 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one permet de nettement et significativement diminuer le poids du caillot par rapport au contrôle ; cette diminution du caillot est de l'ordre de 30%.
Claims (6)
1. Utilisation de dérivés de la diosmétine de formule (I) dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou 3-acétyloxy-2-hydroxypropyle;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule (I') :
étant entendu que :
- l'un au moins des groupements R1, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et - si R1, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou 3-acétyloxy-2-hydroxypropyle;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle ou un radical de formule -COR'4 dans laquelle R'4 représente un radical alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, et - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, propyle, allyle, 2,3-dihydroxypropyle, (2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl)méthyle, un radical de formule -COR'6 (dans laquelle R'6 représente un radical alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié ou un radical phényle) ou un radical de formule (I') :
étant entendu que :
- l'un au moins des groupements R1, R2, R3, R4, R5 et R6 est différent d'un atome d'hydrogène, et - si R1, R2 et R3 représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, alors R4 représente aussi un atome d'hydrogène, leurs diastéréoisomères et énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
2. Utilisation du 6,8-diallyl-5,7-dihydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one de formule (XVII) :
pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques.
3. Utilisation de dérivés de la diosmétine selon l'une des revendications 1 ou 2 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies à risque thrombotique.
4. Utilisation de dérivés de la diosmétine selon l'une des revendications 1 à
3 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques à administration orale destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
3 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques à administration orale destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
5. Utilisation de dérivés de la diosmétine selon l'une des revendications 1 à
4 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
4 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention et/ou au traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
6. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la diosmétine selon l'une des revendications 1 à 3 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable destinée à la prévention et/ou le traitement des pathologies thrombotiques ou à risque thrombotique.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0502044A FR2882654B1 (fr) | 2005-03-01 | 2005-03-01 | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
FR0502044 | 2005-03-01 | ||
PCT/FR2006/000441 WO2006092490A1 (fr) | 2005-03-01 | 2006-02-28 | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CA2599658A1 true CA2599658A1 (fr) | 2006-09-08 |
Family
ID=35134198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CA002599658A Abandoned CA2599658A1 (fr) | 2005-03-01 | 2006-02-28 | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080176934A1 (fr) |
EP (1) | EP1853253A1 (fr) |
JP (1) | JP2008531660A (fr) |
KR (2) | KR20090128581A (fr) |
CN (1) | CN101132788A (fr) |
AR (1) | AR053149A1 (fr) |
AU (1) | AU2006219853B2 (fr) |
BR (1) | BRPI0607562A2 (fr) |
CA (1) | CA2599658A1 (fr) |
EA (1) | EA013078B1 (fr) |
FR (1) | FR2882654B1 (fr) |
MA (1) | MA29316B1 (fr) |
MX (1) | MX2007010364A (fr) |
NO (1) | NO20074941L (fr) |
NZ (1) | NZ560749A (fr) |
UA (1) | UA91848C2 (fr) |
WO (1) | WO2006092490A1 (fr) |
ZA (1) | ZA200707472B (fr) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2002835A1 (fr) | 2007-06-04 | 2008-12-17 | GenKyo Tex | Dérivés de pyrazolo pyridine en tant qu'inhibiteurs de la NADPH oxydase |
KR101162816B1 (ko) * | 2008-04-01 | 2012-07-09 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 디오스메틴 화합물,이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
FR2929276B1 (fr) | 2008-04-01 | 2010-04-23 | Servier Lab | Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP2166010A1 (fr) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Dérivés de pyridine pyrazolo en tant qu'inhibiteurs d'oxydase NADPH |
EP2166009A1 (fr) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Dérivés de pyridine pyrazolo en tant qu'inhibiteurs d'oxydase NADPH |
EP2165707A1 (fr) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Dérivés de pyrazolo pyridine en tant qu'inhibiteurs de la NADPH oxydase |
WO2010062681A2 (fr) * | 2008-10-30 | 2010-06-03 | University Of South Florida | Lutéoline et diosmine/diosmétine en tant que nouveaux inhibiteurs de stat3 destinés à traiter l'autisme |
EP2305679A1 (fr) | 2009-09-28 | 2011-04-06 | GenKyoTex SA | Dérivés de pyrazoline dione en tant qu'inhibiteurs d'oxydase NADPH |
US9902760B2 (en) * | 2011-11-23 | 2018-02-27 | Bioven 3 Limited | Recombinant proteins and their therapeutic uses |
EP3034500A1 (fr) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Genkyotex Sa | Dérivés d'amido-thiazole en tant qu'inhibiteurs d'oxydase NADPH |
BR112018068412A2 (pt) * | 2016-03-11 | 2019-01-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | composto, composição farmacêutica, método de tratamento de síndrome mielodisplásica e método para matar uma célula tumoral |
CN108210915A (zh) * | 2016-12-15 | 2018-06-29 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 改善心脏病变的药物及其用途 |
JP7158740B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-10-24 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | 冠状動脈アテローム性硬化症およびその合併症を治療するための方法 |
WO2018107689A1 (fr) * | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | Méthode de prévention et de traitement de lésions rénales induites par des lipides |
EP3556379A4 (fr) | 2016-12-15 | 2020-08-19 | Talengen International Limited | Méthode et médicament pour la prévention et le traitement de l'obésité |
EP3556385A4 (fr) * | 2016-12-15 | 2020-12-30 | Talengen International Limited | Procédé pour atténuer une maladie cardiaque |
CN106822087A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-06-13 | 西南大学 | 香叶木素在制备治疗ⅱ型糖尿病的药物中的应用 |
CN109280067B (zh) * | 2017-07-21 | 2022-07-05 | 南京正大天晴制药有限公司 | 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2701261B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
FR2726273B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Adir | Nouveaux derives de la diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2748025B1 (fr) * | 1996-04-25 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
EP1124815B1 (fr) * | 1998-10-30 | 2004-05-26 | MERCK PATENT GmbH | Procede de production de luteoline et de derives de luteoline |
-
2005
- 2005-03-01 FR FR0502044A patent/FR2882654B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-28 KR KR1020097025260A patent/KR20090128581A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-28 UA UAA200710762A patent/UA91848C2/ru unknown
- 2006-02-28 BR BRPI0607562-2A patent/BRPI0607562A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-28 KR KR1020077022095A patent/KR100971589B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-02-28 MX MX2007010364A patent/MX2007010364A/es active IP Right Grant
- 2006-02-28 EP EP06725989A patent/EP1853253A1/fr not_active Withdrawn
- 2006-02-28 CN CNA200680006765XA patent/CN101132788A/zh active Pending
- 2006-02-28 AU AU2006219853A patent/AU2006219853B2/en not_active Ceased
- 2006-02-28 ZA ZA200707472A patent/ZA200707472B/xx unknown
- 2006-02-28 CA CA002599658A patent/CA2599658A1/fr not_active Abandoned
- 2006-02-28 WO PCT/FR2006/000441 patent/WO2006092490A1/fr active Application Filing
- 2006-02-28 JP JP2007557534A patent/JP2008531660A/ja not_active Ceased
- 2006-02-28 NZ NZ560749A patent/NZ560749A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-28 EA EA200701820A patent/EA013078B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-28 US US11/885,372 patent/US20080176934A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-01 AR ARP060100756A patent/AR053149A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-06 MA MA30193A patent/MA29316B1/fr unknown
- 2007-10-01 NO NO20074941A patent/NO20074941L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1853253A1 (fr) | 2007-11-14 |
UA91848C2 (ru) | 2010-09-10 |
NZ560749A (en) | 2010-11-26 |
US20080176934A1 (en) | 2008-07-24 |
EA200701820A1 (ru) | 2008-02-28 |
AU2006219853B2 (en) | 2011-06-09 |
FR2882654B1 (fr) | 2007-04-27 |
JP2008531660A (ja) | 2008-08-14 |
FR2882654A1 (fr) | 2006-09-08 |
MA29316B1 (fr) | 2008-03-03 |
ZA200707472B (en) | 2008-11-26 |
KR100971589B1 (ko) | 2010-07-20 |
CN101132788A (zh) | 2008-02-27 |
BRPI0607562A2 (pt) | 2009-09-15 |
KR20090128581A (ko) | 2009-12-15 |
EA013078B1 (ru) | 2010-02-26 |
KR20070110395A (ko) | 2007-11-16 |
NO20074941L (no) | 2007-10-01 |
AU2006219853A1 (en) | 2006-09-08 |
AR053149A1 (es) | 2007-04-25 |
MX2007010364A (es) | 2007-09-25 |
WO2006092490A1 (fr) | 2006-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2599658A1 (fr) | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques | |
De Caterina et al. | General mechanisms of coagulation and targets of anticoagulants (Section I) | |
Hirsh et al. | Guide to anticoagulant therapy: Heparin: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association | |
Eriksson et al. | Partial factor IXa inhibition with TTP889 for prevention of venous thromboembolism: an exploratory study | |
Campo et al. | Coagulation factors and recurrence of ischemic and bleeding adverse events in patients with acute coronary syndromes | |
Kuo et al. | NP-184 [2-(5-methyl-2-furyl) benzimidazole], a novel orally active antithrombotic agent with dual antiplatelet and anticoagulant activities | |
Badimon et al. | Atherothrombotic risk in obesity | |
Gailani | Future prospects for contact factors as therapeutic targets | |
Dang et al. | Developments of anticoagulants and new agents with anti-coagulant effects in deep vein thrombosis | |
Umer Usman et al. | Advancement in antithrombotics for stroke prevention in atrial fibrillation | |
Hitosugi et al. | Changes in blood viscosity by heparin and argatroban | |
Smiley et al. | Factor IXa as a target for anticoagulation in thrombotic disorders and conditions | |
Giri et al. | The spectrum of thrombin in acute coronary syndromes | |
Alnima et al. | Diabetes-versus smoking-related thrombo-inflammation in peripheral artery disease | |
Sivaraja et al. | VE-1902—A direct thrombin inhibitor with reversible covalent mechanism of action shows efficacy with reduced bleeding in rodent models of thrombosis | |
Bunting et al. | Inhibition of platelet activation by prostacyclin: possible consequences in coagulation and anticoagulation | |
Li et al. | Antithrombotic activity of HY023016, a novel Dabigatran prodrug evaluated in animal thrombosis models | |
Kraimi et al. | Chiral anticoagulants drugs based on coumarin | |
González-Bárcenas et al. | Management of antiplatelet and anticoagulant therapy for endoscopic procedures: Introduction to novel oral anticoagulants | |
CN113116885A (zh) | 一种茶多酚类化合物在制备抗血栓药物中的应用 | |
TW200920354A (en) | Association between an anti-atherothrombotic compound and an angiotensin-converting enzyme inhibitor | |
Manna et al. | Briefing Therapeutic Approaches in Anticoagulant, Thrombolytic, and Antiplatelet Therapy | |
JP2006160760A (ja) | 血管壁内膜肥厚抑制剤 | |
Becker | Seminars in Thrombosis, Thrombolysis and Vascular Biology: 3. Platelet Activity in Cardiovascular Disease | |
Szczeklik et al. | Thrombinogenesis and its pharmacological modulation in atherosclerosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EEER | Examination request | ||
FZDE | Discontinued |
Effective date: 20130228 |