EA013078B1 - Применение диосметиновых соединений при лечении и профилактике тромботических патологий - Google Patents
Применение диосметиновых соединений при лечении и профилактике тромботических патологий Download PDFInfo
- Publication number
- EA013078B1 EA013078B1 EA200701820A EA200701820A EA013078B1 EA 013078 B1 EA013078 B1 EA 013078B1 EA 200701820 A EA200701820 A EA 200701820A EA 200701820 A EA200701820 A EA 200701820A EA 013078 B1 EA013078 B1 EA 013078B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- radical
- pathologies
- allyl
- hydrogen atom
- treatment
- Prior art date
Links
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 15
- MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N diosmetin Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N Diosmetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(O)C=C2O1 QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001876 diosmetin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015428 diosmetin Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 9
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 8
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 7
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 7
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 4
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 102100039087 Peptidyl-alpha-hydroxyglycine alpha-amidating lyase Human genes 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 2
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 102000001475 rab1 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010054067 rab1 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YQALUFAJAWGTQV-KAVGSWPWSA-N (3e,4e)-3-benzylidene-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(\C=C\2/C(/C(=O)NC/2=O)=C\C=2C=CC=CC=2)=C1 YQALUFAJAWGTQV-KAVGSWPWSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- YSACEBNORXLLMY-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(2,3-dihydroxypropoxy)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OCC(O)CO)C=C(OCC(O)CO)C=C2O1 YSACEBNORXLLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIULBFEGRXFEQ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-2-propylphenyl)-6,8-dipropylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=C(O)C(CCC)=C(O)C(CCC)=C2OC=1C1=CC=C(OC)C(O)=C1CCC WXIULBFEGRXFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTZUCBRIKFMEA-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[7-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-hydroxy-4-oxochromen-2-yl]-6-methoxy-2-propylphenoxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=2OC3=CC(OCC(O)CO)=CC(O)=C3C(=O)C=2)C(CCC)=C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O BNTZUCBRIKFMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCEUWFUKBYEYRV-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-5-hydroxychromen-4-one Chemical compound C1=C(OCC(O)CO)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OCC(O)CO)C=C2O1 MCEUWFUKBYEYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100065699 Arabidopsis thaliana ETC1 gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001120260 Homo sapiens Polyadenylate-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100026090 Polyadenylate-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZGAKITWAHUVFTO-UHFFFAOYSA-N [5-[7-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-hydroxy-4-oxochromen-2-yl]-2-methoxyphenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OCC(O)CO)C=C2O1 ZGAKITWAHUVFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N acenocoumarol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000001321 ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip-palate syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Применение диосметиновых соединений в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий и патологий с риском тромбоза.
Description
Настоящее изобретение относится к применению диосметиновых соединений в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий и патологий с риском тромбоза. Данное изобретение, в частности, относится к применению диосметинового соединения 6,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н- 1-бензопиран4-она в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий.
Физиологический процесс гемостаза инициируется неблагоприятным изменением в эндотелиальных клетках кровяных сосудов или по случайным причинам, или по более сложным патологическим причинам. Его цель заключается в блокировании и задерживании выхода крови путём двух стадий, которые отличаются одна от другой, но связаны и зависят одна от другой: первичный гемостаз и коагуляция плазмы.
Первичный гемостаз представляет собой неотложный механизм, включающий циркулирующие кровяные тромбоциты, которые прилипают к эндотелиуму с образованием лейкоцитарного тромба или тромбоцитарного тромба. Кроме того, тромбоцитарный тромб усиливается образованием сети фибрина, которая окутывает агрегированные тромбоциты внутри её ячеек. Нерастворимый фибрин генерируется, начиная с растворимого белка плазмы, фибриногена, под действием тромбина, конечного продукта каскада ферментативной активации системы коагуляции.
Наконец, фибрин/тромбоцитарный тромб ресорбируется процессом фибринолиза. В действительности, из-за его способности снижать количество фибрина в сосудистом кровотоке, фибринолиз позволяет организму бороться с возникновением тромбозов, а также разрушить тромб, который сначала остановил гемостаз.
В основном фибринолиз включает плазмин, протеолитический фермент, который разрушает длинные цепи полимеризованного фибрина на Ό-димеры. Этот фермент присутствует в плазме в форме зимогена, плазминогена, который активируется в плазмин с помощью различных серин-протеаз, присутствующих на поверхности фибрин/тромбоцитарного сгустка. Эти серин-протеазы, в частности, представляют собой активаторы плазминогена тканевого типа (ΐ-РА), которые, главным образом, выделяются активированными эндотелиальными клетками, и урокиназного типа (и-РА), выделение которых в форме про-урокиназ намного более распространено.
Фибринолиз сам отрицательно регулируется три-компонентной системой, включающей ингибиторы плазмина (а2-антиплазмин и а2-макроглобулин), ингибиторы активатора плазминогена (ΡΑΙ-1 или ингибитор активатора плазминогена типа 1; ΡΑΙ-2) и ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином (ТЛИ).
Главным ингибитором активатора плазминогена является ΡΑΙ-1. ΡΑΙ-1 белок, который относится к суперсемейству серпинов (ингибиторы серин-протеазы), представляет собой гликопротеин из 379 аминокислот (47 кДа), в котором не хватает цистеина, но который содержит много метиониновых остатков. Белок ΡΑΙ-1, который продуцируется многочисленными типами клеток, таких как эндотелиальные клетки, моноциты, гепатоциты, фибробласты, адипоциты и мегакариоциты, присутствует в плазме и тромбоцитах. Активный сайт ΡΑΙ-1 расположен на С-концевом конце белка в положении (Ατ§346-Μοΐ347), ведёт себя как псевдосубстрат для активаторов плазминогена тканевого типа. Поэтому главными целевыми белками ΡΑΙ-1 являются 1-ΡΑ и и-РА.
Принимая во внимание механизмы, регулирующие гемостаз и фибринолиз на уровне организма в целом, показана позитивная корреляция между повышенным уровнем ΡΑΙ-1 и повышенным риском венозного и артериального тромбозов. Эта позитивная корреляция описана, в частности, в случае патологий, источником которых является венозный или артериальный тромбоз, такой как инфаркт миокарда (Натз!еп е! а1. Ρ1азш^ηодеη асбуа!от 1пЫЫ1от ίη р1азта: пзк Гас!ог Гог гесиггеп! туосагб1а1 шГагейоп. 1987, бапсе! 2, 3-9), стенокардия (А|есхогек е! а1. Т1ззие-1уре р1а5тшодеп асбуа!от апб бззие р1а5шшодеп асбуа!ог 1пП1ЫПог асбу1без аз ртебю!ог оГ абуетзе еуеп18 ш ип81аЫ1е апдша, 1994, Αт 1. Сагбю1., 74, 424-429), перемежающаяся хромота, травмы сосудов мозга, тромбоз глубоких вен (§сйи1тап е! а1. Тбе зщшбсапсе оГ 11уроПЫппо1уз13 Гог 1бе пзк оГ гесиггепсе оГ уепоиз ШтотЫоетЫобзт, 1996, ТйтотЫ Наетоз!, 75, 307-611), лёгочная эмболия, а также патологии, в которых риск тромбозов повышенный, таких как гипертензия, гиперхолестеринемия, диабет, ожирение, генетические аномалии коагуляции крови или приобретённые аномалии коагуляции крови.
В действительности, плазменный уровень ΡΑΙ-1 повышается у 30% пациентов, пораженных венозной тромбоэмболией (ТаЫегпего е! а1. Шшбепсе оГ шстеазеб р1азтшодеп асбуа!от 1пЫЫйот ш рабеп!з \νί(1ι беер уепоиз 1йтотЫоз1з апб/ог ри1топагу етЫобзт, 1989, ТйготЫ Вез, 56, 565-570). Следствием этого является общая дисфункция фибринолитической системы и особенно снижение в !-ΡΑ. Аналогично наблюдали у пациентов, страдающих от лёгочной гипертензии после эмболии (НиЫег е! а1. Е1Ыпподеп, !-ΡΑ апб ΡΑΙ-1 р1азта 1еуе1з ш рабеп!з νίΐΐι рбтату ри1топагу Ьуребепзюп 1994, Αт 1. Сп1. Саге Меб, 150, 929-933). В этом конкретном случае повышение в уровне ΡΑΙ-1 происходит благодаря эндотелиальным клеткам, расположенным в зоне тромбоза, которые показывают повышение в выделении ΡΑΙ-1, связанное с индукцией, или тромбином, или медиатором, высвобождаемым тромбоцитами.
Принимая во внимание, что повышенный уровень ΡΑΙ-1 является вредным в случае сердечно
- 1 013078 сосудистых синдромов, считается, что восстановление нормальной фибринолитической активности предупредило бы появление тромботических случаев у пациентов, имеющих риск подобных явлений. Контроль процесса фибринолиза, соответственно, представляет собой главную проблему в медицинских сердечно-сосудистых патологиях.
Антикоагулянты и антиагреганты представляют собой обычно применяемые лечения при широком ряде сердечно-сосудистых патологий. Их значение в случае предотвращения сердечно-сосудистых осложнений, а также для сердечно-сосудистых критических состояний продемонстрировано в эпидемиологических исследованиях. Однако соотношение риск/польза всегда должен быть взвешенным, поскольку осложнения, связанные с антикоагулянтами и антиагрегантами, доминируются кровоизлияниями, что может поставить под вопрос функциональный прогноз или прогноз касательно жизни. На самом деле, основным осложнением лечения антикоагулянтами и антиагрегантами является кровотечение.
Антикоагулянты, применяемые парентеральным путём, в частности, представляют собой нефракционированный гепарин (ΝΕΗ), фракционированные гепарины (ЬМ^Н) и аценокумарол (8ш1гот®). Эпидемиологические исследования показали, что терапевтический класс фракционированных и нефракционированных гепаринов в случае лечения тромбоэмболического приступа приводит к обширному кровотечению в 0-7% случаев со смертельным исходом в интервале 0-2%. Антикоагулянт 8т1гот®, разработанный для профилактической и лечебной обработки тромбоэмболических симптомов, также вызывает появление большинства опасных для жизни геморрагических явлений в 2,2% случаев. Принимая во внимание критическое повышение в геморрагических рисках в комбинации 8т1гот® с антиагрегантом, таким как аспирин, соотношение риск/польза этой комбинации не должно недооцениваться при терапевтическом выборе.
Были разработаны более поздние способы лечения, имеющие фибринолитическое или тромболитическое действие; они ускоряют растворение внутрисосудистых сгустков путём промотирования превращения неактивного плазминогена в активный плазмин (Магбег У.Е, Т11готЬо1убс Шегару: Гоипбабощ апб сйшса1 ге8и118 ίη «НаетоЧахй апб ТйготЬо818», Еоийй Ебйюп, 2001, Ебйогз Со1тап О'. е1 а1.). Эти фибринолитические или тромболитические средства применяют только парентеральным путём, или с помощью общего внутривенного пути в перфузии, или в виде болюсной дозы, или с применением местного, например внутрикоронатного или внутриартериального, пути. Более того, эти фармацевтические композиции должны применяться как можно раньше после образования тромба для того, чтобы попытаться растворить его и таким образом устранить закупорку в сосуде. Соответственно, эти новые тромболитические средства состоят из аналогов тканевого активатора плазминогена или ΐ-ΡΑ, такого как, например, альтеплаза, которую получают с помощью генетической инженерии и которая является идентичной ΐ-ΡΑ; ретеплаза, которая представляет собой упрощённый аналог ΐ-ΡΑ человека; или тенектеплаза, которая представляет собой рекомбинантный белок, подобный эндогенному ΐ-ΡΑ, и которая имеет большее сродство к фибрину тромба. Эти фибринолитические средства быстро проявили свою ограниченность в отношении их неотложного больничного использования и в отношении проблем применения, например введения катетера в тромбированную артерию. Были разработаны другие возможные терапии для того, чтобы модифицировать уровень ΡΑΙ-1, повышение в котором коррелируется с тромбоэмболическими случаями. В частности, моноклональные антитела были разработаны как ингибиторы активности ΡΑΙ-1. ΜΑΙ 12 представляет собой мышиное антитело, специфическое к ΡΑΙ-1 человека, которое не препятствует ни ΡΑΙ-2, ни ΐ-ΡΑ или а2-антиплазмином. Путём блокирования взаимодействия ΡΑΙ-1 с ΐ-ΡΑ это моноклональное антитело повышает фибринолиз ίη уйго и ίη угуо (Ьеу1 еΐ а1. [пЫЬйюп оГ р1а8ттодеп асРуаЮг 1пН1ЬНог-1 ас(1У11у гезиИз ίη рготобой оГ еибо^ено^ ПпотЬоБъй анб 1пН1ЬН1оп оГ ШготЬиз схШъюп ίη тобеИ оГ ехрептеЩа! 1йготЬо818, 1992, СйсиНБоп, 85, 305-312). В случае моноклонального антитела СБВ-2С это антитело связывается между положениями 128 и 145 в аминокислотной последовательности витронектина и, соответственно, предупреждает белок ΡΑΙ-1 от связывания с ним, таким образом ускоряя его инактивацию. Несмотря на эффективность этих моноклональных антител в ίη уйго и ίη угуо моделях эти специфические ингибиторы ΡΑΙ-1 не могут быть использованы с медицинской точки зрения из-за сложностей, связанных с недостатком гуманизации антител, риском иммуногенности и стоимостью разработки.
Соответственно, целью настоящего изобретения является предложение альтернативной стратегии для уже доступных механизмов модификации фибринолиза, для профилактической и лечебной целей в отношении тромботических патологий, с целью преодолеть, по крайней мере, частично недостатки известных способов лечения тромбоэмболических осложнений. Эта альтернативная стратегия основана на ингибировании экспрессии ΡΑΙ-1 гена. Для достижения указанной цели данное изобретение предлагает применение диосметиновых соединений в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий. Диосметиновые соединения в соответствии с данным изобретением представляют собой соединения общей формулы (Ι):
- 2 013078
в которой
Κ1 представляет собой атом водорода или пропильный, или аллильный радикал;
К2 представляет собой атом водорода или пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный, (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный или 3-ацетокси-2-гидроксипропильный радикал;
К3 представляет собой атом водорода или пропильный, или аллильный радикал;
К4 представляет собой атом водорода или метильный, пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный или (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный радикал или радикал формулы -СОК'4, в которой Κ'4 представляет собой линейный или разветвлённый (С 1-С5) алкильный радикал или фенильный радикал;
К5 представляет собой атом водорода или пропильный, или аллильный радикал, и
К6 представляет собой атом водорода или метильный, пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный или (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный радикал, радикал формулы -СОК'6 (где Κ'6 представляет собой линейный или разветвлённый (С1-С5)алкильный радикал или фенильный радикал) или радикал формулы (I')
при условии, что по крайней мере одна из групп Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 представляет собой группу, которая отличается от атома водорода, и, если Κ1, Κ2 и Κ3, каждый одновременно, представляет собой атом водорода, тогда К4 также представляет собой атом водорода, их диастереизомеры и энантиомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Получение соединений общей формулы (I) раскрыто в описании к патенту ЕР 0709383.
Более предпочтительно диосметиновые соединения, используемые в соответствии с данным изобретением, представляют собой соединения, раскрытые в описании к патенту ЕР 0709383, формул (ΙΙ)-(ΧνΐΙ):
(II) 7-аллилокси-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он
он о (0)
(IV) (К,8)-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-4Н-1-бензопиран-4он
- 3 013078 (V) 5,7-ди-(2,3-дигидроксипропилокси)-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он
(VI) 5-гидрокси-2-(4-метокси-3-пивалоилоксифенил)-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-4Н-1-бензопиран-4-он
(VII) 5-аллилокси-2-(3-аллилокси-4-метоксифенил)-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-4Н-1-бензопиран-4-он
(VIII) 6-аллил-5-гидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-5-метоксифенил)-7-(2,3-дигидроксипропилокси)4Н-1 -бензопиран-4-он
| он | А^\/0СНз Г н | ||
| но Л\ ох | χΟ | Ла Л- | |
| лк | ΙΪ | он | |
| кл- | о | ||
| || | |||
| он | о | снз (VIII) |
(IX) 5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метокси-2-пропилфенил)-6-пропил-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-
4Н-1 -бензопиран-4-он
(X) (К,8)-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метокси-2-пропилфенил)-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-4Н-
1-бензопиран-4-он
(XI) (К)-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метокси-2-пропилфенил)-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-4Н-1бензопиран-4-он;
(XII) (8)-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метокси-2-пропилфенил)-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-4Н-1бензопиран-4-он;
- 4 013078 (XIII) (К,8)-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метокси-2-пропилфенил)-7-(3-ацетокси-2-гидроксипропилокси)4Н-1 -бензопиран-4-он
(XIV) 5-гидрокси-2-[4-метокси-2-пропил-3-(6-карбокси-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илокси)фенил]-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-4Н-1-бензопиран-4-он
(XV) 5-гидрокси-2-[4-метокси-3-(2,3-дигидроксипропилокси)фенил]-7-(2,3-дигидроксипропилокси)-4Н-1 бензопиран-4-он
| он | оснэ | |||
| но\ | он | |||
| он | ||||
| он | О | (XV) |
(XVI) 5,7-дигидрокси-2-(3-гидрокси-4-метокси-2-пропилфенил)-6,8-дипропил-4Н-1 -бензопиран-4- он
Преимущественно предпочтительное соединение формулы (I) в соответствии с данным изобретенипредставляет собой 6,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1ем бензопиран-4-он формулы (XVII)
Настоящее изобретение, соответственно, относится к применению диосметиновых соединений формулы (I)
в которой
К1 представляет собой атом водорода или пропильный, или аллильный радикал;
К2 представляет собой атом водорода или пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный, (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный или 3-ацетокси-2-гидроксипропильный радикал;
- 5 013078
К3 представляет собой атом водорода или пропильный, или аллильный радикал;
Кд представляет собой атом водорода или метильный, пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный или (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный радикал или радикал формулы -СОК'4, в которой К'4 представляет собой линейный или разветвлённый (С1-С5)алкильный радикал или фенильный радикал;
К5 представляет собой атом водорода или пропильный, или аллильный радикал и
К представляет собой атом водорода или метильный, пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный или (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный радикал, радикал формулы -СОК'6 (где К'6 представляет собой линейный или разветвлённый (С1-С5)алкильн^1й радикал или фенильный радикал) или радикал формулы (I')
при условии, что по крайней мере одна из групп К1, К2, К3, К4, К5 и К6 представляет собой группу, которая отличается от атома водорода, и, если К1, К2 и К3, каждый одновременно, представляет собой атом водорода, тогда также представляет собой атом водорода, их диастереизомеров и энантиомеров, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий.
В соответствии с обычным значением в контексте данного изобретения выражение тромботические патологии определяется как любая патология, вызванная образованием тромбоза в сердечнососудистой системе (вены, артерии, сердце, микрокровоток).
Местная закупорка сосуда сгустком или закупорка в удалённом месте, являющаяся результатом эмболизации сгустка, отвечает за клинические симптомы тромботических патологий. Тромбоз глубоких вен появляется в основном в ногах; если они эмболизируют в лёгких, они будут вызывать лёгочную эмболию. Артериальные тромбозы происходят наиболее часто в связи с сосудистой патологией, при этом наиболее распространённым является атеросклероз. Они отвечают за тканевую ишемию вследствие остановки потока крови в артерии, например инфаркт миокарда в случае коронарного тромбоза или тромбоза ниже в микрокровотоке после эмболизации, или в случае, например, травмы сосудов мозга (СУЛ) после эмболизации внутрисердечного или каротидного тромба. Наконец, тромбоз микрокровотока представляет собой в основном осложнение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, при котором микротромбы приводят к ишемическому некрозу. Термин профилактический в соответствии с данным изобретением относится к профилактически направленному лечению, целью которого является снижение риска развития тромбоза в предрасполагающих обстоятельствах, таких как атеросклеротические заболевания, диабет или метаболический синдром. Кроме того, термин профилактический может пониматься как вторичная профилактика, которая предназначена для снижения распространённости путём уменьшения развития и продолжительности болезни. Вторичная профилактика является важной после сердечно-сосудистых осложнений и травм сосудов мозга для того, чтобы снизить риск рецидива.
Лечение понимают как целебно направленное лечение, предписанное для целей лечения тромбоза, который может быть осложнён или не осложнён эмболией.
Данное изобретение предпочтительно относится к применению 6,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-она формулы (XVII)
ОН О сн2 в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий.
Более того, настоящее изобретение относится к применению диосметиновых соединений в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения патологий с риском тромбоза.
Патологии с риском тромбоза понимают в значении любой патологии, в течение которой происходят тромботические явления. Патологии, которые усугубляют атеросклероз, такие как гиперхолесте
- 6 013078 ринемия, диабет, гипертензия, ожирение, курение, а также фибрилляция предсердий, представляют собой основные патологии с риском артериального тромбоза. Генетические или приобретённые аномалии коагуляции белков и ортопедической хирургии представляют собой основные патологии с риском венозного тромбоза, но при этом можно также упомянуть ожирение, определённые гормональные лечения, определённые виды рака и их лечения, беременность и случаи пролонгированной иммобилизации. Наконец, септический шок представляет собой основную патологию с риском тромбозов микрокровотока. Например, повышенный уровень триглицеридов, такой как при гиперхолестеринемии, представляет собой в особенности усугубляющий маркер сердечно-сосудистого риска в целом и тромбоза в частности. Существует корреляция между повышенным уровнем УЬПЬ и ΡΑΙ-1, высвобождаемыми гепатоцитами и эндотелиальными клетками (АШкоп е( а1. ЕПсс1к оГ пайсе 1пд1усепбе-еппсйеб апб ох1байуе1у тобШеб ЬПЬ оп р1акттодеп асЕсаЮг 1пй1Ьйот-1 ехргеккюп щ йитап епбо111еНа1 се11к, 1999, Аг1епо5с1ег ТйготЬ Уаке Вю1., 19, 1354-1360) (Миккош е( а1. НуреПпдКсепбеииа апб теди1абоп оГ ПЬг1по1у(1с асбуйу, 1992, Апепо8с1ег ТйготЬ, 12, 19-27).
Данное изобретение также относится к применению диосметиновых соединений в качестве активного ингредиента в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий или патологий с риском тромбоза. Данное изобретение предпочтительно относится к фармацевтической композиции, включающей диосметиновое соединение в соответствии с данным изобретением в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, где указанная композиция предназначена для профилактики и/или лечения тромботических патологий или патологий с риском тромбоза. Активный ингредиент понимают в значении любого вещества, отвечающего за фармакодинамические или терапевтические свойства фармацевтической композиции. В контексте данного изобретения наполнители понимают в значении любого вещества, в которое вводят активный ингредиент лекарственного средства для того, чтобы облегчить его получение и применение, а также модифицировать его консистенцию, форму и объём. Фармацевтические композиции, предназначенные для профилактики и/или лечения тромботических патологий или патологий с риском тромбоза, более того, находятся в форме, которая подходит для перорального, парентерального, назального, под- или чрезкожного, ректального, подъязычного, глазного или применения через дыхательные пути, в особенности таблетки или драже, подъязычных таблеток, саше, пакетов, капсул, таблеток для медленного растворения под языком, лекарственных леденцов, суппозиторий, крема, мази, кожного геля и питьевых или инъекционных ампул.
Диосметиновые соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно применяют в получении фармацевтических композиций для перорального применения, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий или патологий с риском тромбоза. Применение пероральным путём фармацевтических композиций, предназначенных для тромботических патологий или патологий с риском тромбоза, в основном подходит для лечений, имеющих профилактическую цель благодаря лёгкости применения пациентом.
Наконец, полезная доза изменяется в соответствии с полом, возрастом и весом пациента, путём применения, природой терапевтического показания и любыми связанными лечениями и колеблется в интервале от 0,1 мг до 1 г на 24 ч за одно или более применений.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают его никоим образом.
Пример 1. 1п уйто ингибирование экспрессии ΡΑΙ-1.
1. Клеточная культура.
Данное исследование проводят на линии гепатоцитов человека НерС2 (АТСС, по. НВ-8065). Клетки культивируют в среде МЕМ (минимальная поддерживающая среда) с глутамакс-1 (С1Ьсо™), которая содержит 10% РСЗ (фетальная бычья сыворотка), 1% неэссенциальных аминокислот и 1% пирувата натрия и дополнена пенициллином и стрептомицином.
2. Клонирование ΡΑΙ-1 промотора.
а. Амплификация промотора с помощью РСК.
Фрагмент 2,5 кЬ, соответствующий ΡΑΙ-1 промотору, который тянется от нуклеотидов в положениях -2442 до +136, амплифицируют с помощью РСК и субклонируют (Борех е( а1., 2000, А1йего8с1его818. 152, 359-366). В конечном объёме реакции 50 мкл, 2,5 единиц Р1айпит® ΤηςΩΝΑ Ро1утегаке Н1дй Р|беШу (1пуйгодеп) помещают в присутствии 300 нг геномной ДНК человека (С1оп1есй), 300 мкМ 6ΝΤΡ (деоксинуклеотид трифосфат) (С1ойесй), 300 нМ праймеров в среде, содержащей буфер, специфичный к ферменту, дополненной с помощью 1,5 мМ МдС12 и различными концентрациями РСКх Епйапсег Зук1ет (1пуйгодеп), которые способствуют амплификации особенно сложных последовательностей (0-4х). Использованный набор праймеров (Сйеп е( а1. ПГГегепПа1 тесйашктк оГ РЛ1-1 депе асйуабоп Ьу (гапкГогтшд дго\\1й ГасЮг Ье(а апб (итог песгок1к ГасЮг а1рйа ίπ епбо1йеЙа1 се11к, 2001, ТйготЬ Наеток!, 86, 1563-72) представляет собой следующий:
5'-ΤΤΑССССΤСССΤΤΤСССССΤССΑСΤΤС-3' (8ЕС ΙΌ ΝΟ.1) и 5'-ССΑСΑΤСΤСΑСΑССΤСССΤΤСССΑΤΤСС-3' (8ЕО ГО ΝΟ.2).
- 7 013078
Программа РСК на приборе Реткш Е1тег 2400 включает инициирование при повышенной температуре в 94°С в течение 2 мин и затем амплификацию на 35 циклов. РСК продукт затем осаждают в течение 1 ч при -80°С в присутствии 7,5 М ацетата аммония и этанола. После центрифугирования при 14000 об/мин при 4°С осадок ресуспендируют в 70% этаноле и снова центрифугируют при 14000 об/мин при 4°С. Полученный осадок затем сушат и далее переносят в воду.
b. Расщепление последовательности промотора.
Амплифицированную последовательность затем расщепляют в две стадии рестрикционными ферментами Вд1 II и М1и I. Амплифицированную последовательность расщепляют в течение 1 ч 30 мин при 37°С в присутствии 1 ед./мкл фермента и 100 мкг/мл В8А (альбумин бычьей сыворотки). После каждого расщепления полученный продукт систематически очищают на М1сго Βίο-8ρίη® хроматографических колонках (Вю-Каб) для того, чтобы удалить соли буфера.
c. Составление РСЬ3/РА1-1 плазмида.
рСЬЗ-основный плазмид (Рготеда), содержащий люциферазный ген светляка, расщепляют рестрикционными ферментами Вд1 II и М1и I в соответствии с тем же протоколом, что и для вставки, и затем очищают на 1% низкоплавком агарозном геле.
Лигирование вектора рСЬ3-основного плазмида и вставки, соответствующей РАБ1 промотору, проводят с помощью Т4 ДНК-лигазы (ЫдаРак!™ Кар1б ΌΝΑ ЫдаПоп 8уйет от Рготеда). Обычно в процессе лигирования используют избыток вставки, который эквивалентен тройному количеству вектора. Более того, так как эта вставка представляет собой половину от длины вектора (2,5 кЬ в отличие от 4,8 кЬ), поддержание стехиометрического равновесия требует двойной массы вектора. Поэтому 37,5 нг вставки и 25 нг рСЬ3-основного вектора вводят в реакцию в присутствии 3 ед. Т4 лигазы при комнатной температуре.
3. Трансфекция гепатоцитов.
РСБ-3/РАМ плазмид транфектируют в НерС2 клетки. Трансфекцию проводят на планшетах, имеющих клетки при 50% слиянии, помещая ЫроРесбп® (1 мг/мл) и 1,5 мкг РСБ3/РА[-1 плазмида в каждую из ячеек. ЫроРесПп® активируют в течение 30 мин в ОРП-МЕМ среде (СШСО™) и затем приводят в контакт в течение 15 мин с плазмидами, предварительно разбавленными указанной средой. Клетки инкубируют в течение 6 ч при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% О2. Трансфекционную среду отбирают и заменяют в течение ночи обогащенной культуральной средой для того, чтобы стабилизировать клетки.
Экспрессию репортерных генов вызывают через 24 ч в МЕМ среде без сыворотки. Клетки снимают и лизируют в буфере для лизиса (ПиаБЕисПетаке® набор, Рготеда) и затем держат при -20°С.
Фаза индукции составляет 24 ч для НерС2 клеток в присутствии ТСБ(П (1 нг/мл). В течение этой фазы индукции ингибитор РАБ1 экспрессии может быть добавлен за 4 ч до ТСБЗ1 и находится в контакте с клетками до окончания 24 ч фазы индукции.
4. Определение активности промотора.
Активность РАБ1 промотора определяют с помощью количественной оценки производимой люциферазной активности (ПиаБЕисйегаке® набор, Рготеда). К каждой ячейке добавляют раствор люциферина, субстрата люциферазы светляка. Это приводит к излучению света. Указанный планшет инкубируют в течение 10 мин в темноте, так как люциферазная активность является чувствительной к свету, и затем начинают люминометровое считывание, чтобы количественно оценить испускаемые протоны (Аа11ас, Реткш Е1тег), полученный результат представляет собой среднее имп./мин (число импульсов в минуту) в течение 5 с.
5. Результаты.
6,8-Диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3 -гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1 -бензопиран-4-он, произвольно называемый как соединение А, и Т686 формулы 3(Е)-бензилиден-4(Е)-(3,4,5триметоксибензилиден)пирролидин-2,5-дион (сравнительный ингибитор РАМ экспрессии от ТапаЬе) тестируют при концентрации 10 мкМ на НерС2 клетках в базальном состоянии и после индукции с ТСБ31. Активность РАМ промотора измеряют в контрольном состоянии и в присутствии ингибиторов, в базальном и индуцированном состояниях. Активности, выраженные в имп./мин и как процент от контрольных наблюдений, показаны в табл. 1.
- 8 013078
Таблица 1
Измерение активности ΡΑΙ-1 промотора в присутствии 6,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)4Н-1-бензопиран-4-она или Т686 (24 ч) в базальном состоянии или состоянии, индуцированном ΤΘΕβ1 (1 нг/мл)
| Активность в имп./мин. | % ингибирование/ контроль | ||
| Контроль | 1430 ±59 | ||
| Базальное | Соединение А (10 мкМ) | 445 ± 121 (**) | 69 |
| Индуцированное (ΤΟΡβ) | Т686 (10 мкМ) Контроль Соединение А (10 мкМ) Τ686 (10 мкМ) | 473 ± 143 С) 3440 ± 242 765 ± 138 (ОО) 1641± 173 (°О) | 67 78 52 |
** р < 0,01 по отношению к контролю в базальном состоянии оор < 0,01 по отношению к контролю в индуцированном состоянии
ΑΝΟνΑ 1 коэффициент, последующий тест Даннетта (п = 6).
6,8-Диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н- 1-бензопиран-4-он и Т686 (10 мкМ) ингибируют экспрессию ΡΑΙ-1 гена в базальном состоянии и в состоянии, индуцированном ΤΘΕβ1.
6,8-Диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н- 1-бензопиран-4-он (69%) является таким же сильным, как и Т686 (67%) в базальном состоянии и, более того, заметно более сильным в индуцированном состоянии (78% ингибирование в отличие от 52% для Т686; р < 0,01, ΑΝΟνΑ 1 коэффициент, последующий тест Ньюмана-Киюлса).
Пример 2. Ιη νίνο оценивание антитромботической активности диосметиновых соединений.
1. Животные.
Данные исследования проводят на самцах СИ крыс с массой от 250 до 400 г (Скаг1ез Кгуег ЬаЬога1опез). Экспериментальный протокол, проводимый на группах, состоящих из 6-8 крыс, включает группу для каждого соединения, входящего в исследование, для сравнения с контрольной группой, в которой крыс обрабатывают растворителем. Этих крыс используют для изучения эффектов антитромботических средств в модели артериального тромбоза, вызванного с помощью ЕеС13 на вентральной аорте (Тапака е! а1. Ζ-335, а пем ШгошЬохапе Α2 гесер^ог апШдотз!, р1^еп18 аг!епа1 ШгошЬоз1з тбисеб Ьу Геглс сЫопбе т га!з, 2000, Еиг. 1. Ркагшасок, 401, 413-418).
2. Модель вызванного артериального тромбоза.
Крыс обрабатывают тестируемым соединением, например, таким как 6,8-диаллил-5,7-дигидрокси2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он (30 мг/кг/день), путём перорального введения с помощью желудочного зонда в течение 5 дней до того, как вызовут артериальный тромбоз у этих крыс. Указанных крыс обезболивают, используя пентобарбитал 50 мг/кг путём внутрибрюшинного введения, и их вентральные аорты отделяют после лапаротомии. Гранулу 8 мм в диаметре, насыщенную хлоридом железа (ЕеС13, 50%) в качестве причинного фактора помещают на аорту на 10 мин таким образом, чтобы травмировать эндотелиальный слой и вызвать образование сгустка. Через 20 мин после закрепления сгустка модели артериального тромбоза образованный сгусток удаляют из аорты и взвешивают.
3. Результаты.
Модель артериального тромбоза, вызванного хлоридом железа на вентральной аорте у крыс, даёт возможность проверить эффективность диосметиновых соединений в соответствии с данным изобретением и, в частности, 6,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-она (соединение А) в качестве антитромботических агентов.
Активность 6,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран4-она оценивают как функцию массы сгустка, удалённого из аорты, при этом активность будет больше для меньшей массы сгустка.
Таблица 2
Измерение активности 6,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-она (соединение А) как функции массы сгустка по отношению к контролю (без желудочного зонда) (п = 6)
6,8-Диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он делает возможным явное и значительное снижение в массе сгустка по отношению к контролю, уменьшение в сгустке составляет порядка 30 %.
- 9 013078
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой К1 представляет собой атом водорода или пропильный или аллильный радикал;К2 представляет собой атом водорода или пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный, (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный или 3-ацетокси-2-гидроксипропильный радикал;К3 представляет собой атом водорода или пропильный или аллильный радикал;К4 представляет собой атом водорода или метильный, пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный или (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный радикал или радикал формулы -СОК'4, в котором К'4 представляет собой линейный или разветвлённый (С1-С5)алкильный радикал или фенильный радикал;К5 представляет собой атом водорода или пропильный или аллильный радикал иКб представляет собой атом водорода или метильный, пропильный, аллильный, 2,3-дигидроксипропильный или (2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)метильный радикал, радикал формулы -СОК'6 (в котором К'6 представляет собой линейный или разветвлённый (С1-С5)алкильный радикал или фенильный радикал) или радикал формулы (I') при условии, что по крайней мере одна из групп К1, К2, К3, К4, К5 и Кб представляет собой группу, которая отличается от атома водорода, и, если К1, К2 и К3, каждый одновременно, представляют собой атом водорода, тогда К4 также представляет собой атом водорода, их диастереизомеров и энантиомеров, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий.
- 2. Применение б,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1 -бензопиран-4она формулы (XVII)
сн2 [1 .осн. ι Т ιί ОН || он о 11 СНг (XVII) в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий. - 3. Применение диосметиновых соединений по п.1 или 2 в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения патологий с риском тромбоза.
- 4. Применение диосметиновых соединений по любому из пп.1-3 в получении фармацевтических композиций для перорального применения, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий или патологий с риском тромбоза.
- 5. Применение диосметиновых соединений по любому из пп.1-4 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями в получении фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и/или лечения тромботических патологий или патологий с риском тромбоза.
- 6. Фармацевтическая композиция, которая включает диосметиновое соединение по любому из пп.1-3 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, где композиция предназначена для профилактики и/или лечения тромботических патологий или патологий с риском тромбоза.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0502044A FR2882654B1 (fr) | 2005-03-01 | 2005-03-01 | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
| PCT/FR2006/000441 WO2006092490A1 (fr) | 2005-03-01 | 2006-02-28 | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701820A1 EA200701820A1 (ru) | 2008-02-28 |
| EA013078B1 true EA013078B1 (ru) | 2010-02-26 |
Family
ID=35134198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701820A EA013078B1 (ru) | 2005-03-01 | 2006-02-28 | Применение диосметиновых соединений при лечении и профилактике тромботических патологий |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080176934A1 (ru) |
| EP (1) | EP1853253A1 (ru) |
| JP (1) | JP2008531660A (ru) |
| KR (2) | KR20090128581A (ru) |
| CN (1) | CN101132788A (ru) |
| AR (1) | AR053149A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006219853B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0607562A2 (ru) |
| CA (1) | CA2599658A1 (ru) |
| EA (1) | EA013078B1 (ru) |
| FR (1) | FR2882654B1 (ru) |
| MA (1) | MA29316B1 (ru) |
| MX (1) | MX2007010364A (ru) |
| NO (1) | NO20074941L (ru) |
| NZ (1) | NZ560749A (ru) |
| UA (1) | UA91848C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006092490A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200707472B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2002835A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-17 | GenKyo Tex | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| KR101162816B1 (ko) * | 2008-04-01 | 2012-07-09 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 디오스메틴 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| FR2929276B1 (fr) | 2008-04-01 | 2010-04-23 | Servier Lab | Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2166010A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| EP2166009A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors |
| EP2165707A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| WO2010062681A2 (en) * | 2008-10-30 | 2010-06-03 | University Of South Florida | Luteolin and diosmin/diosmetin as novel stat3 inhibitors for treating autism |
| EP2305679A1 (en) | 2009-09-28 | 2011-04-06 | GenKyoTex SA | Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors |
| US9902760B2 (en) * | 2011-11-23 | 2018-02-27 | Bioven 3 Limited | Recombinant proteins and their therapeutic uses |
| EP3034500A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Genkyotex Sa | Amido thiazole derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| BR112018068412A2 (pt) * | 2016-03-11 | 2019-01-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | composto, composição farmacêutica, método de tratamento de síndrome mielodisplásica e método para matar uma célula tumoral |
| CN108210915A (zh) * | 2016-12-15 | 2018-06-29 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 改善心脏病变的药物及其用途 |
| JP7158740B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-10-24 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | 冠状動脈アテローム性硬化症およびその合併症を治療するための方法 |
| WO2018107689A1 (zh) * | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种预防和治疗脂质肾损伤的方法 |
| EP3556379A4 (en) | 2016-12-15 | 2020-08-19 | Talengen International Limited | METHOD AND DRUG FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF OBESITY |
| EP3556385A4 (en) * | 2016-12-15 | 2020-12-30 | Talengen International Limited | PROCESS FOR ALLEGING HEART DISEASE |
| CN106822087A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-06-13 | 西南大学 | 香叶木素在制备治疗ⅱ型糖尿病的药物中的应用 |
| CN109280067B (zh) * | 2017-07-21 | 2022-07-05 | 南京正大天晴制药有限公司 | 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709383A1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-05-01 | Adir Et Compagnie | Dérivés de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2701261B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2748025B1 (fr) * | 1996-04-25 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP1124815B1 (de) * | 1998-10-30 | 2004-05-26 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur herstellung von luteolin und luteolin-derivaten |
-
2005
- 2005-03-01 FR FR0502044A patent/FR2882654B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-28 KR KR1020097025260A patent/KR20090128581A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-28 UA UAA200710762A patent/UA91848C2/ru unknown
- 2006-02-28 BR BRPI0607562-2A patent/BRPI0607562A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-28 KR KR1020077022095A patent/KR100971589B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-02-28 MX MX2007010364A patent/MX2007010364A/es active IP Right Grant
- 2006-02-28 EP EP06725989A patent/EP1853253A1/fr not_active Withdrawn
- 2006-02-28 CN CNA200680006765XA patent/CN101132788A/zh active Pending
- 2006-02-28 AU AU2006219853A patent/AU2006219853B2/en not_active Ceased
- 2006-02-28 ZA ZA200707472A patent/ZA200707472B/xx unknown
- 2006-02-28 CA CA002599658A patent/CA2599658A1/fr not_active Abandoned
- 2006-02-28 WO PCT/FR2006/000441 patent/WO2006092490A1/fr active Application Filing
- 2006-02-28 JP JP2007557534A patent/JP2008531660A/ja not_active Ceased
- 2006-02-28 NZ NZ560749A patent/NZ560749A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-28 EA EA200701820A patent/EA013078B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-28 US US11/885,372 patent/US20080176934A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-01 AR ARP060100756A patent/AR053149A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-06 MA MA30193A patent/MA29316B1/fr unknown
- 2007-10-01 NO NO20074941A patent/NO20074941L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709383A1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-05-01 | Adir Et Compagnie | Dérivés de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CAYATTE ET AL.: "S17834 A NEW INHIBITOR OF CELL ADHESION AND ATHEROSCLEROSIS. THAT TARGETS NADPH OXIDASE", ARTEROSCLER. THROMB. VASC. BIOL., vol. 21, 2001, p.1577-1584, XP002351653, p.1578, column GAUCHE, paragraph 1, p.1582, p.1583, column GAUCHE, line DERNIERES * |
| VERBEUREN ET AL.: "REGULATION OF ADHESION MOLECULES: A NEW TARGET FOR THE TREATMENT OF CHRONIC VENOUS INSUFFICIENCY", MICROCIRCULATION, vol. 7, 2000, p.S41-S48, XP009055441, p.S43; figure 2, p.S46, column GAUCHE, paragraph 3 - column DROITE, paragraph 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1853253A1 (fr) | 2007-11-14 |
| UA91848C2 (ru) | 2010-09-10 |
| NZ560749A (en) | 2010-11-26 |
| US20080176934A1 (en) | 2008-07-24 |
| EA200701820A1 (ru) | 2008-02-28 |
| AU2006219853B2 (en) | 2011-06-09 |
| FR2882654B1 (fr) | 2007-04-27 |
| JP2008531660A (ja) | 2008-08-14 |
| FR2882654A1 (fr) | 2006-09-08 |
| MA29316B1 (fr) | 2008-03-03 |
| CA2599658A1 (fr) | 2006-09-08 |
| ZA200707472B (en) | 2008-11-26 |
| KR100971589B1 (ko) | 2010-07-20 |
| CN101132788A (zh) | 2008-02-27 |
| BRPI0607562A2 (pt) | 2009-09-15 |
| KR20090128581A (ko) | 2009-12-15 |
| KR20070110395A (ko) | 2007-11-16 |
| NO20074941L (no) | 2007-10-01 |
| AU2006219853A1 (en) | 2006-09-08 |
| AR053149A1 (es) | 2007-04-25 |
| MX2007010364A (es) | 2007-09-25 |
| WO2006092490A1 (fr) | 2006-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA013078B1 (ru) | Применение диосметиновых соединений при лечении и профилактике тромботических патологий | |
| JP2766986B2 (ja) | 動脈の血栓症的閉塞または塞栓症を阻止するための医薬組成物 | |
| Kenne et al. | Factor XII: a drug target for safe interference with thrombosis and inflammation | |
| HU182458B (en) | Process for preparing enzyme derivatives with in vivo fibrinolytic activity | |
| JPH0813742B2 (ja) | 血液凝固阻止剤 | |
| JPH01193229A (ja) | 抗血液凝固剤 | |
| Vinazzer | Clinical use of antithrombin III concentrates | |
| US5491129A (en) | Synthetic peptides derived from vitronectin and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR20070049251A (ko) | 조직 인자 길항제 및 그의 사용 방법 | |
| JP2022513919A (ja) | 血栓性または血小板塞栓性疾患および／または血栓性または血小板塞栓性合併症の治療および／または予防のための置換オキソピリジン誘導体 | |
| JP2002525323A (ja) | 医薬活性化合物及びその使用方法 | |
| US5089634A (en) | Isocoumarins with cationic substituents | |
| Matsuo et al. | Development of argatroban, a direct thrombin inhibitor, and its clinical application | |
| Dang et al. | Developments of anticoagulants and new agents with anti-coagulant effects in deep vein thrombosis | |
| EP0151593A1 (en) | ENZYMATIC DERIVATIVES. | |
| CN113116885A (zh) | 一种茶多酚类化合物在制备抗血栓药物中的应用 | |
| JPH07507769A (ja) | Ｘ因子のグリコシル化媒介による阻害 | |
| US5932603A (en) | Thrombolytic agents | |
| Tesi et al. | Therapy of atherosclerotic arteriopathy of lower limbs aspects and results | |
| Rø et al. | Fatal Myocardial Infarction During Thrombosis Prophylaxis with Warfarin and Dextran 70 | |
| JP3761914B2 (ja) | アンチトロンビンｉｉｉ及び組織因子凝固系インヒビター含有血栓症治療剤 | |
| Esquivel et al. | Microvascular Surgery: Coagulation, Fibrinolysis, and Principles for Antithrombotic Therapy | |
| JPWO2003099324A1 (ja) | 組織因子阻害剤中和剤及び活性型血液凝固第ｖｉｉ因子製剤中和剤 | |
| Becker et al. | Evolution of direct thrombin antagonists: acknowledging potential limitations | |
| EP0811377A1 (en) | Thrombolytic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |