JPH0813742B2 - 血液凝固阻止剤 - Google Patents
血液凝固阻止剤Info
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- JPH0813742B2 JPH0813742B2 JP61505055A JP50505586A JPH0813742B2 JP H0813742 B2 JPH0813742 B2 JP H0813742B2 JP 61505055 A JP61505055 A JP 61505055A JP 50505586 A JP50505586 A JP 50505586A JP H0813742 B2 JPH0813742 B2 JP H0813742B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description
【発明の詳細な説明】 特定範囲内の血栓形成（血栓症）に、凝固阻止薬を投
与することにより拮抗することは公知である。狭義の凝
固阻止薬は血液凝固を遅延させるかまたは阻止する；こ
れら医薬に挙げられるのがヘパリンおよび、例えばマー
キユマール〔Marcumar ,3−（１−フエニル−プロピ
ル）−４−ヒドロキシクマリン〕のようなクマリンであ
る。それとともに、さらに広義のいわゆる凝固阻止用薬
も公知であり、これらは例えばストレプトキナーゼおよ
びウロキナーゼのような特定の線維素分解性および血栓
分解性（すなわち線維素−および血栓溶解性）の物質、
および例えばアセチルサリチル酸のような血小板凝固な
いしはプロスタグランジン合成の阻止物質である。
与することにより拮抗することは公知である。狭義の凝
固阻止薬は血液凝固を遅延させるかまたは阻止する；こ
れら医薬に挙げられるのがヘパリンおよび、例えばマー
キユマール〔Marcumar ,3−（１−フエニル−プロピ
ル）−４−ヒドロキシクマリン〕のようなクマリンであ
る。それとともに、さらに広義のいわゆる凝固阻止用薬
も公知であり、これらは例えばストレプトキナーゼおよ
びウロキナーゼのような特定の線維素分解性および血栓
分解性（すなわち線維素−および血栓溶解性）の物質、
および例えばアセチルサリチル酸のような血小板凝固な
いしはプロスタグランジン合成の阻止物質である。
タウロリンは、十分に殺菌に有効な物質として医薬に
使用されている。タウロリンは、水中で低い溶解度を有
する（約１％）。その極めて十分な殺菌および他の特性
（この物質に対する抵抗は知られず；希に生じるわずか
な局部的刺激のほか、他の不利な副次作用は知られてい
ない）により、タウロリンの溶液が、細菌性の骨化石症
および細菌性の膿性腹膜炎を予防および処置するため骨
−洗浄に使用される。極めて十分な殺菌効力とともに、
さらにタウロリンには、腹腔中の手術処置による腹膜の
粘着部形成を阻止する効果、並びにいわゆる内毒素シヨ
ツクにおける内毒素を中和するタウロリンの適性が知ら
れているが：タウロリンの他の医薬上の用途はこれまで
知られていない〔例えば、C.シユタインバツハ−レビン
等（steinbach−Lebbin et al）、“アルツナイミツテ
ル−ホルシユング／ドラグ・リサーチ（Arzneimittel−
Forschung/Drug Research）第32巻（II）、第12号（198
2年）、1542〜1546頁;W.ジーゲンターラー（Siegenthal
er）、クリニツシエ・パトフイジオロギー（Klinische
Pathophysiologie）、ゲオルク・チーメ・フエルラーク
（Georg Thieme Verlag）、シユツツトガルト（Stuttga
rt）1976年参照〕。
使用されている。タウロリンは、水中で低い溶解度を有
する（約１％）。その極めて十分な殺菌および他の特性
（この物質に対する抵抗は知られず；希に生じるわずか
な局部的刺激のほか、他の不利な副次作用は知られてい
ない）により、タウロリンの溶液が、細菌性の骨化石症
および細菌性の膿性腹膜炎を予防および処置するため骨
−洗浄に使用される。極めて十分な殺菌効力とともに、
さらにタウロリンには、腹腔中の手術処置による腹膜の
粘着部形成を阻止する効果、並びにいわゆる内毒素シヨ
ツクにおける内毒素を中和するタウロリンの適性が知ら
れているが：タウロリンの他の医薬上の用途はこれまで
知られていない〔例えば、C.シユタインバツハ−レビン
等（steinbach−Lebbin et al）、“アルツナイミツテ
ル−ホルシユング／ドラグ・リサーチ（Arzneimittel−
Forschung/Drug Research）第32巻（II）、第12号（198
2年）、1542〜1546頁;W.ジーゲンターラー（Siegenthal
er）、クリニツシエ・パトフイジオロギー（Klinische
Pathophysiologie）、ゲオルク・チーメ・フエルラーク
（Georg Thieme Verlag）、シユツツトガルト（Stuttga
rt）1976年参照〕。
ところで、タウロリンは、その公知の殺菌効力ととも
に意外にもまた凝固阻止効力を有すると判明した。従つ
て本発明の目的は、タウロリンを、体外循環系、例えば
血漿泳動、透析、血液洗浄、酸化装置のための、および
血管系中の人工部材のための血液凝固阻止剤として使用
することである。
に意外にもまた凝固阻止効力を有すると判明した。従つ
て本発明の目的は、タウロリンを、体外循環系、例えば
血漿泳動、透析、血液洗浄、酸化装置のための、および
血管系中の人工部材のための血液凝固阻止剤として使用
することである。
本発明による効果は意外であり、かつさらにW.L.ブリ
ユックナー（Brueckner）およびR.W.プフイルマン（Pfi
rrmann）により刊行された“タウロリン”（Taurolin）
〔フエルラーク・ウルバン・ウント・ジユヴアルツエン
ベルク（Verlag Urban und schwarzenberg）、ミユンヘ
ン（Muenchen）1985年〕には、タウロリンが血液凝固に
影響せずかつ消炎作用を有しない旨明示されている。
ユックナー（Brueckner）およびR.W.プフイルマン（Pfi
rrmann）により刊行された“タウロリン”（Taurolin）
〔フエルラーク・ウルバン・ウント・ジユヴアルツエン
ベルク（Verlag Urban und schwarzenberg）、ミユンヘ
ン（Muenchen）1985年〕には、タウロリンが血液凝固に
影響せずかつ消炎作用を有しない旨明示されている。
タウロリンの凝固阻止作用が生体内でもまた試験管内
でも生じるので、タウロリンが、前記せるように体外循
環系中（例えば心臓手術または血液透析における人工腎
臓中）の凝固阻止にも使用されることができる。この場
合とりわけタウロリンの使用が適当なのは、血管系中の
血栓の形成または搬入（例えば血栓症、塞栓形成）が阻
止されるべき場合、従つてまず第１に心臓梗塞および、
肺塞栓形成の惧れを有する静脈血栓、あるいはまた血管
の突発的閉塞、血管疾患の場合、および外傷後または、
外傷による血栓形成を阻止するための手術後である。
でも生じるので、タウロリンが、前記せるように体外循
環系中（例えば心臓手術または血液透析における人工腎
臓中）の凝固阻止にも使用されることができる。この場
合とりわけタウロリンの使用が適当なのは、血管系中の
血栓の形成または搬入（例えば血栓症、塞栓形成）が阻
止されるべき場合、従つてまず第１に心臓梗塞および、
肺塞栓形成の惧れを有する静脈血栓、あるいはまた血管
の突発的閉塞、血管疾患の場合、および外傷後または、
外傷による血栓形成を阻止するための手術後である。
とりわけ、公知の抗凝固剤、例えばヘパリンまたはク
マリン誘導体の不利な副次作用は、それらの不利な凝固
阻止および従つてとりわけ出血促進作用から生じる。こ
の場合とくに挙げられるのが、胃−腸管中の出血（例え
ば、いわゆる“静的”な胃潰瘍の場合）、脳出血および
排尿管への出血、または手術中およびその後のおよび外
傷による創傷出血である。従つて、このような不利な現
象を回避するため重要なのが、投与中の血液の残存凝固
能を、種々の凝固試験、例えばいわゆる“クイツク試
験”（Quick−Test）により監視することである。従つ
て従来より過剰投与された場合、クマリン誘導体におけ
る過大な作用が凝固成分および場合によりビタミンＫを
も大量に投与することにより低減されなければならず、
およびヘパリンの過大な作用が例えばプロタミンで中和
することにより相殺されなければならない。
マリン誘導体の不利な副次作用は、それらの不利な凝固
阻止および従つてとりわけ出血促進作用から生じる。こ
の場合とくに挙げられるのが、胃−腸管中の出血（例え
ば、いわゆる“静的”な胃潰瘍の場合）、脳出血および
排尿管への出血、または手術中およびその後のおよび外
傷による創傷出血である。従つて、このような不利な現
象を回避するため重要なのが、投与中の血液の残存凝固
能を、種々の凝固試験、例えばいわゆる“クイツク試
験”（Quick−Test）により監視することである。従つ
て従来より過剰投与された場合、クマリン誘導体におけ
る過大な作用が凝固成分および場合によりビタミンＫを
も大量に投与することにより低減されなければならず、
およびヘパリンの過大な作用が例えばプロタミンで中和
することにより相殺されなければならない。
ところで、本発明によりタウロリンを凝固阻止剤とし
て使用した場合これら欠点が生ぜず、さらに不断に十分
な血液凝固能が維持され続け、従つて不注意により誤投
与された場合でさえ、血液凝固の完全な阻止が行なわれ
かつそれとともに危険な出血の生じうる惧れがないと判
明した。従つて、例えば試験管中で判明したのは、タウ
ロリを血漿に添加した場合（種々のヒトの貯蔵血漿5ml
に、タウロリンを増量しつつ最高50mgまで混合する、そ
の場合最高投与量、すなわち従つて50mg/5mlが１％溶液
に相応し、これが同時にまたタウロリンの限界溶解度に
相応する）、クイツク試験価の相応する低減および同じ
く相応するPTT時間の延長を生じ、かつ血液凝固が全く
阻止されず、このことが例えば同じ条件下にヘパリンを
使用した場合にも該当する。従つて公知の抗議固剤と比
べ、タウロリンの凝固阻止剤としての使用が有する利点
は、不断に十分な血液凝固能が維持されたままでありか
つ従つて過剰投与が不可能であることである。
て使用した場合これら欠点が生ぜず、さらに不断に十分
な血液凝固能が維持され続け、従つて不注意により誤投
与された場合でさえ、血液凝固の完全な阻止が行なわれ
かつそれとともに危険な出血の生じうる惧れがないと判
明した。従つて、例えば試験管中で判明したのは、タウ
ロリを血漿に添加した場合（種々のヒトの貯蔵血漿5ml
に、タウロリンを増量しつつ最高50mgまで混合する、そ
の場合最高投与量、すなわち従つて50mg/5mlが１％溶液
に相応し、これが同時にまたタウロリンの限界溶解度に
相応する）、クイツク試験価の相応する低減および同じ
く相応するPTT時間の延長を生じ、かつ血液凝固が全く
阻止されず、このことが例えば同じ条件下にヘパリンを
使用した場合にも該当する。従つて公知の抗議固剤と比
べ、タウロリンの凝固阻止剤としての使用が有する利点
は、不断に十分な血液凝固能が維持されたままでありか
つ従つて過剰投与が不可能であることである。
従来より人造血管の場合、表面に沿う血栓形成が、凝
固阻止性ヘパリンを人造血管内壁に結合することによる
かまたは最近になつてとみに物理的血漿をコーチーング
することにより阻止された。しかしながら、この方法の
効果が極めて短期間であると判明した。ところで、人造
血管の機能を長期維持するため、いわゆるネオ脈管内膜
（Neointima）を人造血管内壁に形成することに努めら
れる。ネオ脈管内膜を形成するため、人造血管〔例えば
ダクロン（Dacron）またはテフロン（Teflon）〕内腔の
プラスチツク面がベロア状に組織化されかつこれに血液
成分が接触されなければならない；このことが、最も有
利にすでに移植前に行なわれる。その後に移植されるこ
とにより、こうして前処理された面への白血球の付着が
行なわれる。血液と長期間接触することにより、ベロア
面での十分緊密な内皮層の形成が得られた。人工的に形
成され、ネオ脈管内膜と呼称されるこの内皮層は、人工
血管面での不利な血栓形成を阻止することができる。し
かしこの方法が有する欠点は、極めて時間がかかりかつ
煩雑であることである。さらにこの場合、許容可能な脈
管内膜が形成されるまで長い年月にわたり付加的に計画
的に抗凝固剤を投与する必要があり、このことが公知の
危険を伴なう。
固阻止性ヘパリンを人造血管内壁に結合することによる
かまたは最近になつてとみに物理的血漿をコーチーング
することにより阻止された。しかしながら、この方法の
効果が極めて短期間であると判明した。ところで、人造
血管の機能を長期維持するため、いわゆるネオ脈管内膜
（Neointima）を人造血管内壁に形成することに努めら
れる。ネオ脈管内膜を形成するため、人造血管〔例えば
ダクロン（Dacron）またはテフロン（Teflon）〕内腔の
プラスチツク面がベロア状に組織化されかつこれに血液
成分が接触されなければならない；このことが、最も有
利にすでに移植前に行なわれる。その後に移植されるこ
とにより、こうして前処理された面への白血球の付着が
行なわれる。血液と長期間接触することにより、ベロア
面での十分緊密な内皮層の形成が得られた。人工的に形
成され、ネオ脈管内膜と呼称されるこの内皮層は、人工
血管面での不利な血栓形成を阻止することができる。し
かしこの方法が有する欠点は、極めて時間がかかりかつ
煩雑であることである。さらにこの場合、許容可能な脈
管内膜が形成されるまで長い年月にわたり付加的に計画
的に抗凝固剤を投与する必要があり、このことが公知の
危険を伴なう。
この欠点が、本発明によりタウロリンを凝固阻止剤と
して使用した場合に回避されることができ、すなわち人
工血管面での血栓形成を阻止するための時間がかかり煩
雑な方法が、簡単な方法で、表面をタウロリンで処理し
かつその後に直接に血液流に曝すことにより回避される
ことができる。この方法で、さもなければネオ脈管内膜
を形成するこにより達成された結果が、実際に直接に達
成される。選択的に、タウロリンをまた直接に血液中に
注入してもよい。この実施形態も未知である、それとい
うのもタウロリンが最高可能な血液中投与量においてク
イツク試験価を最高20％にまで低減させかつPTT価を60
秒以上に増大させないからである。これらデータは、心
臓梗塞患者をマーキユマール（Marcumar ）で処置する
際の治療目標価に相応する。このことは、従つてまた心
臓梗塞を処置する際に従来より公知の、例えばマーキユ
マールおよびヘパリンのような抗凝固剤をタウロリンに
より代替しうることを表わし、その場合さらにその上に
従来より公知の抗凝固剤が伴なう欠点、例えばとくに出
血の危険を回避することができる。
して使用した場合に回避されることができ、すなわち人
工血管面での血栓形成を阻止するための時間がかかり煩
雑な方法が、簡単な方法で、表面をタウロリンで処理し
かつその後に直接に血液流に曝すことにより回避される
ことができる。この方法で、さもなければネオ脈管内膜
を形成するこにより達成された結果が、実際に直接に達
成される。選択的に、タウロリンをまた直接に血液中に
注入してもよい。この実施形態も未知である、それとい
うのもタウロリンが最高可能な血液中投与量においてク
イツク試験価を最高20％にまで低減させかつPTT価を60
秒以上に増大させないからである。これらデータは、心
臓梗塞患者をマーキユマール（Marcumar ）で処置する
際の治療目標価に相応する。このことは、従つてまた心
臓梗塞を処置する際に従来より公知の、例えばマーキユ
マールおよびヘパリンのような抗凝固剤をタウロリンに
より代替しうることを表わし、その場合さらにその上に
従来より公知の抗凝固剤が伴なう欠点、例えばとくに出
血の危険を回避することができる。
タウロリンの用量および用法は、用途および治療目的
に応じ、一般に例えばマーキユマールおよびヘパリンの
ような公知の抗凝固剤で公知の基準を目安とし、その場
合それぞれ個々の場合に最適な価、投与法および手段
が、例えばクイツク試験価の減少率測定のような標準的
試験により容易に確定されることができる。本発明の範
囲内でタウロリンとは、式： 〔式中、R1が水素原子または炭素原子数１〜６を有する
アルキル基、およびR2が水素原子、炭素原子数１〜６を
有するアルキル基または一般式： （式中R1は前述のものを表わす）による基を表わす〕の
化合物である。
に応じ、一般に例えばマーキユマールおよびヘパリンの
ような公知の抗凝固剤で公知の基準を目安とし、その場
合それぞれ個々の場合に最適な価、投与法および手段
が、例えばクイツク試験価の減少率測定のような標準的
試験により容易に確定されることができる。本発明の範
囲内でタウロリンとは、式： 〔式中、R1が水素原子または炭素原子数１〜６を有する
アルキル基、およびR2が水素原子、炭素原子数１〜６を
有するアルキル基または一般式： （式中R1は前述のものを表わす）による基を表わす〕の
化合物である。
有利なのが、4,4′−メチレン−ビス（テトラヒドロ
−2H−1,2,4−チアジアジン−1,1−ジオキシドである。
また同様な、部分的に低減せる形の凝固阻止効果を示す
のが、タウロリンの水溶液中でそれと平衡する化合物
（例えば、2H−1,2,4−チアジアジン−1,1−ジオキシド
およびとくにその４−ヒドロキシメチル誘導体、および
加熱した際に平衡する開環生成物、例えば１−ヒドロキ
シメチルアミノ−２−スルフアモイルエタンおよび１−
アミノ−２−スルフアモイル−エタン）、並びにタウロ
リンメタボライトである〔C.シユタインバツハ−レビン
等（Steinbach−Lebbin et al）、アルツナミツテル−
ホルシユング／ドラグ・リサーチ（Arzneimittel−Fors
chung/Drug Research）第32巻（II）、第12号（1982
年、1542〜1546頁参照〕。タウロリンとは、前述のもの
でありかつ従つて後記せるようにこれらの分解生成物お
よびメタボライトをも表わす。
−2H−1,2,4−チアジアジン−1,1−ジオキシドである。
また同様な、部分的に低減せる形の凝固阻止効果を示す
のが、タウロリンの水溶液中でそれと平衡する化合物
（例えば、2H−1,2,4−チアジアジン−1,1−ジオキシド
およびとくにその４−ヒドロキシメチル誘導体、および
加熱した際に平衡する開環生成物、例えば１−ヒドロキ
シメチルアミノ−２−スルフアモイルエタンおよび１−
アミノ−２−スルフアモイル−エタン）、並びにタウロ
リンメタボライトである〔C.シユタインバツハ−レビン
等（Steinbach−Lebbin et al）、アルツナミツテル−
ホルシユング／ドラグ・リサーチ（Arzneimittel−Fors
chung/Drug Research）第32巻（II）、第12号（1982
年、1542〜1546頁参照〕。タウロリンとは、前述のもの
でありかつ従つて後記せるようにこれらの分解生成物お
よびメタボライトをも表わす。
透析材料および人造血管として、従来より公知であり
かつ文献に記載された全ての材料が使用されることがで
きる〔例えば、“アーテイフイシヤル・オルガンズ”
（Artificial Organs）、第５巻（補遺）1981年507頁；
トランス・アム・ソツク・アーテイフ・インテルン・オ
ルガンズ（Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs）、第XX
V巻（1979年）280頁；第XXVII巻（1981年）396頁、499
頁、511および648頁；第XXVIII巻（1982年）459頁およ
び478頁；第XXIX巻（1983年）200頁参照〕。
かつ文献に記載された全ての材料が使用されることがで
きる〔例えば、“アーテイフイシヤル・オルガンズ”
（Artificial Organs）、第５巻（補遺）1981年507頁；
トランス・アム・ソツク・アーテイフ・インテルン・オ
ルガンズ（Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs）、第XX
V巻（1979年）280頁；第XXVII巻（1981年）396頁、499
頁、511および648頁；第XXVIII巻（1982年）459頁およ
び478頁；第XXIX巻（1983年）200頁参照〕。
一般に投与は、抗凝固剤に常用の方法で、従つて例え
ば静脈内、腹膜内、経口で、または皮下注射として行な
われることができる。本発明により使用されるタウロリ
ンは、ヘパリンと比べ、同じく迅速に開始された効果が
長期かつ均等に維持されかつタウロリンが経口でも投与
されることができるという大きい利点を有し；これによ
れば、従来より大ていの場合必要とされる、はじめのヘ
パリン注射および後続する、その効果が遅延使用される
がそのために経口形で投与されることのできるクマリン
誘導体の経口投与の組合せ適用（例えば心臓梗塞を処置
する場合）が不必要である。有利に、タウロリンの水溶
液が使用される。
ば静脈内、腹膜内、経口で、または皮下注射として行な
われることができる。本発明により使用されるタウロリ
ンは、ヘパリンと比べ、同じく迅速に開始された効果が
長期かつ均等に維持されかつタウロリンが経口でも投与
されることができるという大きい利点を有し；これによ
れば、従来より大ていの場合必要とされる、はじめのヘ
パリン注射および後続する、その効果が遅延使用される
がそのために経口形で投与されることのできるクマリン
誘導体の経口投与の組合せ適用（例えば心臓梗塞を処置
する場合）が不必要である。有利に、タウロリンの水溶
液が使用される。
本発明により凝固阻止剤として使用するため、タウロ
リンは唯一の成分として、あるいはまた他の成分と一緒
に投与されてもよい。投与形態（医薬調剤）は、常用の
添加剤、例えば常用の医薬用の香味剤および／または希
釈剤を含有してもよく、かつ場合によりさらに他の有効
成分を、これが他の成分とともに不利な副次作用を示さ
ずかつ治療の支援に適当である限り含有してもよく；と
くにまた若干の場合有利でありうるのが、タウロリン
を、例えばヘパリンおよび／またクマリン誘導体、例え
ばマーキユマールのような公知の抗凝固剤と一緒に、例
えば同時に（同じ投与形態で）、あるいはまた前後して
適用することである。またこれにより、公知の抗凝固剤
の用量およびそれとともにその公知の使用リスクを低減
させることが可能である。
リンは唯一の成分として、あるいはまた他の成分と一緒
に投与されてもよい。投与形態（医薬調剤）は、常用の
添加剤、例えば常用の医薬用の香味剤および／または希
釈剤を含有してもよく、かつ場合によりさらに他の有効
成分を、これが他の成分とともに不利な副次作用を示さ
ずかつ治療の支援に適当である限り含有してもよく；と
くにまた若干の場合有利でありうるのが、タウロリン
を、例えばヘパリンおよび／またクマリン誘導体、例え
ばマーキユマールのような公知の抗凝固剤と一緒に、例
えば同時に（同じ投与形態で）、あるいはまた前後して
適用することである。またこれにより、公知の抗凝固剤
の用量およびそれとともにその公知の使用リスクを低減
させることが可能である。
また判明したのは、例えばプラスチツク−または金属
面のような人工面でのタウロリンの１回の接触が、生体
中の、すなわち人工材料より成る物体を血液貫流組織中
へ移植または一時的に導入しことによる人工面での血液
凝塊の析出を持続的に有効に阻止することである。従つ
てこの凝固阻止効果は、一時的に血管中へ導入される、
例えば静脈内カテーテル（無処理のものは血液凝固によ
り栓塞する傾向があり、これがさらに細菌の培養基とな
り、それにより敗血症の危険が惹起される）のような医
療装置の表面処理にタウロリンを使用するのに役立つ。
例えば装置の処理は、タウロリン水溶液、とくに１％タ
ウロリン水溶液を使用し実施されることができる。血管
カテーテルを断続的に洗浄することにより、この方法
で、例えばカテーテル尖端での凝塊形成を阻止すること
が可能である。
面のような人工面でのタウロリンの１回の接触が、生体
中の、すなわち人工材料より成る物体を血液貫流組織中
へ移植または一時的に導入しことによる人工面での血液
凝塊の析出を持続的に有効に阻止することである。従つ
てこの凝固阻止効果は、一時的に血管中へ導入される、
例えば静脈内カテーテル（無処理のものは血液凝固によ
り栓塞する傾向があり、これがさらに細菌の培養基とな
り、それにより敗血症の危険が惹起される）のような医
療装置の表面処理にタウロリンを使用するのに役立つ。
例えば装置の処理は、タウロリン水溶液、とくに１％タ
ウロリン水溶液を使用し実施されることができる。血管
カテーテルを断続的に洗浄することにより、この方法
で、例えばカテーテル尖端での凝塊形成を阻止すること
が可能である。
タウロリンの血液凝固系への作用は、従来より公知の
凝固阻止剤の作用と原理的に異なる。クマリン誘導体
は、凝固因子の合成速度を低減させることにより、ビタ
ミンＫ拮抗体として作用し；従つてその効果が極めて遅
延して、すなわち凝固因子の半値時間（20〜100時間）
との関連において生じる。ヘパリンは、それ自体が凝固
系のセリンプロテアーゼの阻止剤として作用するアンチ
トロンビンIIIの活性化が経て作用し；さらにこれが、
血管の壁面位置の細胞の細胞面、すなわち内皮細胞、お
よび種々の凝固共働因子に結合される。これに対しタウ
ロリンは、濃度に依存しかつ従つて十分制御可能にアン
チトロンビンIIIの機能を阻止する。これによりタウロ
リンは、ヘパリン過剰投与時の解毒剤（拮抗剤）として
も作用されうるとともに、タウロリンの適用後にタウロ
リンによりさらに凝固阻止作用が存在し続けるという利
点を有する。
凝固阻止剤の作用と原理的に異なる。クマリン誘導体
は、凝固因子の合成速度を低減させることにより、ビタ
ミンＫ拮抗体として作用し；従つてその効果が極めて遅
延して、すなわち凝固因子の半値時間（20〜100時間）
との関連において生じる。ヘパリンは、それ自体が凝固
系のセリンプロテアーゼの阻止剤として作用するアンチ
トロンビンIIIの活性化が経て作用し；さらにこれが、
血管の壁面位置の細胞の細胞面、すなわち内皮細胞、お
よび種々の凝固共働因子に結合される。これに対しタウ
ロリンは、濃度に依存しかつ従つて十分制御可能にアン
チトロンビンIIIの機能を阻止する。これによりタウロ
リンは、ヘパリン過剰投与時の解毒剤（拮抗剤）として
も作用されうるとともに、タウロリンの適用後にタウロ
リンによりさらに凝固阻止作用が存在し続けるという利
点を有する。
さらにまたその意想外の新たな凝固阻止効果により、
タウロリンの解毒剤（拮抗剤）としての使用は、生体中
に入つた例えば舵毒のような血液凝固作用性の異物によ
り凝固系が活性化された場合にも挙げられる〔例えば、
“メソツヅ・イン・エンツイモロジー”（Methods in E
nzymology）、第XLV巻、“プロテオリテイック・エンツ
イムズ”（Proteolytic Enzymes）Ｂ部、1976年、アカ
デミツク・プレス（Academic Press）、ニユーヨーク／
サンフランシスコ／ロンドン（New York/San Francisco
/London）〕。
タウロリンの解毒剤（拮抗剤）としての使用は、生体中
に入つた例えば舵毒のような血液凝固作用性の異物によ
り凝固系が活性化された場合にも挙げられる〔例えば、
“メソツヅ・イン・エンツイモロジー”（Methods in E
nzymology）、第XLV巻、“プロテオリテイック・エンツ
イムズ”（Proteolytic Enzymes）Ｂ部、1976年、アカ
デミツク・プレス（Academic Press）、ニユーヨーク／
サンフランシスコ／ロンドン（New York/San Francisco
/London）〕。
タウロリンの凝固阻止作用の成立は、まだ完全に説明
することができない。しかしながら、タウロリンの、凝
固系の因子XIIに対する顕著な直接的作用が発見され
た；このことが殊に重要なのは、活性化された因子XIIa
がカリクライン／キニン系、フイブリノリーゼ系および
補体系の活性化を惹起するからである。とくにカリクラ
イン／キニン系を介し、あるいはまた補体系を介し血管
結合組織の炎症反応が惹起されるので、タウロリンから
は炎症阻止作用をも得られる。ことことから、タウロリ
ンの以下の医薬用途（適応症）が挙げられる：骨、軟骨
および軟部の非細菌性炎症、例えば関節炎、非炎症性関
節症、慢性および急性期のリユーマチ性患者；腺器官お
よび胃腸管の炎症、例えば腺器官の非細菌性炎症；アレ
ルギー性炎症、例えば毒性腎炎；移植された異物材料回
りで細菌と共働せずに生じることのある慢性的炎症。従
つてタウロリンは、例えば、生体の異物反応を緩和また
は抑制するために使用されることができる。この目的
で、有効成分であるタウロリンが、例えば異物材料の内
部へ装入され、その後に移植されることにより生体中へ
ないしは包囲する組織中へ搬出され、かつそこでその特
定の作用を開始することができる。
することができない。しかしながら、タウロリンの、凝
固系の因子XIIに対する顕著な直接的作用が発見され
た；このことが殊に重要なのは、活性化された因子XIIa
がカリクライン／キニン系、フイブリノリーゼ系および
補体系の活性化を惹起するからである。とくにカリクラ
イン／キニン系を介し、あるいはまた補体系を介し血管
結合組織の炎症反応が惹起されるので、タウロリンから
は炎症阻止作用をも得られる。ことことから、タウロリ
ンの以下の医薬用途（適応症）が挙げられる：骨、軟骨
および軟部の非細菌性炎症、例えば関節炎、非炎症性関
節症、慢性および急性期のリユーマチ性患者；腺器官お
よび胃腸管の炎症、例えば腺器官の非細菌性炎症；アレ
ルギー性炎症、例えば毒性腎炎；移植された異物材料回
りで細菌と共働せずに生じることのある慢性的炎症。従
つてタウロリンは、例えば、生体の異物反応を緩和また
は抑制するために使用されることができる。この目的
で、有効成分であるタウロリンが、例えば異物材料の内
部へ装入され、その後に移植されることにより生体中へ
ないしは包囲する組織中へ搬出され、かつそこでその特
定の作用を開始することができる。
従つてまた本発明の目的は、タウロリンを炎症阻止剤
として、とくに前記適応症の範囲内で使用することであ
る。
として、とくに前記適応症の範囲内で使用することであ
る。
以下に、本発明を実施例につき詳説するが、本発明は
これら実施例に制限されない。
これら実施例に制限されない。
例 １ セルロースアセテートより成るシートを、１％タウロ
リン水溶液で処理し（37℃で作用時間30分）、かつ引続
き新鮮な血液と接触させた（37℃で作用時間30分）。血
液を除去しかつシート面を生理学的食塩溶液で洗浄した
後、走査型電子顕微鏡写真（Elektronenraster−Fotogr
afien）により表面へのフイブリン繊維析出を認めるこ
とができなかつたが、その他は同じの但しタウロリン溶
液で前処理せざる面の場合はフイブリン繊維析出が認め
られた。
リン水溶液で処理し（37℃で作用時間30分）、かつ引続
き新鮮な血液と接触させた（37℃で作用時間30分）。血
液を除去しかつシート面を生理学的食塩溶液で洗浄した
後、走査型電子顕微鏡写真（Elektronenraster−Fotogr
afien）により表面へのフイブリン繊維析出を認めるこ
とができなかつたが、その他は同じの但しタウロリン溶
液で前処理せざる面の場合はフイブリン繊維析出が認め
られた。
引続いて、差当りタウロリン／血漿混合物（血漿中に
タウロリン１％を溶解）と接触されたセルロースアセテ
ートシートは、これをその後に生理学的食塩溶液で洗浄
しかつその後に健全な供血者の新鮮な血液を30分37℃で
接種した場合でも、壁面位置での血液凝固またはフイブ
リン付着を示さなかつた。
タウロリン１％を溶解）と接触されたセルロースアセテ
ートシートは、これをその後に生理学的食塩溶液で洗浄
しかつその後に健全な供血者の新鮮な血液を30分37℃で
接種した場合でも、壁面位置での血液凝固またはフイブ
リン付着を示さなかつた。
また判明したのは、全く一般的に、生体中へ移植され
る人工材料の表面がタウロリンとの接触により抗血栓性
となり、かつこの効果が、タウロリンがすでに表面から
除去された場合でも持続することである。このことから
明白なのは、タウロリンの人工面との１回の接触が、生
体中の、すなわち人工材料より成る装置の血液貫流器官
への移植後の人工面に血液凝回が析出することを接続的
に有効に阻止することである。
る人工材料の表面がタウロリンとの接触により抗血栓性
となり、かつこの効果が、タウロリンがすでに表面から
除去された場合でも持続することである。このことから
明白なのは、タウロリンの人工面との１回の接触が、生
体中の、すなわち人工材料より成る装置の血液貫流器官
への移植後の人工面に血液凝回が析出することを接続的
に有効に阻止することである。
例 ２ 種々の被検者から提供された血漿それぞれ5mlのサン
プルに、タウリン量を増大させ、それも詳しくはタウリ
ン０（１）、10（２）、20（３）、30（４）、40（５）
および50（６）mg/血漿5mg（括弧内の数字はサンプル番
号を表わす）を混合した。
プルに、タウリン量を増大させ、それも詳しくはタウリ
ン０（１）、10（２）、20（３）、30（４）、40（５）
および50（６）mg/血漿5mg（括弧内の数字はサンプル番
号を表わす）を混合した。
サンプル１〜６に対し、クイツク試験およびPTT試験
を実施し、以下の結果（30分）が得られた（第１表）： さらに、サンプル１〜６で種々の凝固因子（血漿因
子）につきタウロリン添加による価の低下が測定された
〔相応する試験装置のメーカー、例えばベーリングヴエ
ルケ社（Behtringwerke AG,Marburg）またはアメリカン
・ホスピタル・サプライ・ドイチユランド社（American
Hospital Supply Deutschland GmbH,Muenchen）により
指定された因子分析法による〕。
を実施し、以下の結果（30分）が得られた（第１表）： さらに、サンプル１〜６で種々の凝固因子（血漿因
子）につきタウロリン添加による価の低下が測定された
〔相応する試験装置のメーカー、例えばベーリングヴエ
ルケ社（Behtringwerke AG,Marburg）またはアメリカン
・ホスピタル・サプライ・ドイチユランド社（American
Hospital Supply Deutschland GmbH,Muenchen）により
指定された因子分析法による〕。
得られた結果を第２表にまとめた： 第２表の価が明示するのは、全ての被検血液因子がタ
ウロリンによる低減され〔初期値は無処理のサンプルN
o.1で得られた絶対値（パーセンテージ）である〕、但
し決して０％にまでの低減が行なわれないことである。
ウロリンによる低減され〔初期値は無処理のサンプルN
o.1で得られた絶対値（パーセンテージ）である〕、但
し決して０％にまでの低減が行なわれないことである。
この例２で得られた結果が示すのは、適用された条件
下に血液凝固がタウロリンにより完全には阻止されない
とともに、このことが例えばその他は同じ条件下にタウ
ロリンをヘパリンにより代替した場合に該当することで
ある。このことから明白なのは、本発明により使用され
るタウロリンがそれを凝固阻止剤として使用する場合は
従来より公知の凝固阻止剤よりも殆んど危険がないこと
がある、それというのも血液凝固を不完全に阻止するこ
とにより、不注意な誤投与（過剰投与）の場合でも血液
凝固の完全な阻止および従つて出血の危険がないからで
ある。
下に血液凝固がタウロリンにより完全には阻止されない
とともに、このことが例えばその他は同じ条件下にタウ
ロリンをヘパリンにより代替した場合に該当することで
ある。このことから明白なのは、本発明により使用され
るタウロリンがそれを凝固阻止剤として使用する場合は
従来より公知の凝固阻止剤よりも殆んど危険がないこと
がある、それというのも血液凝固を不完全に阻止するこ
とにより、不注意な誤投与（過剰投与）の場合でも血液
凝固の完全な阻止および従つて出血の危険がないからで
ある。
Claims (3)
- 【請求項１】タウロリンを含有することを特徴とする、
血液凝固阻止剤。 - 【請求項２】体外循環系で使用される、請求の範囲第１
項に記載の血液凝固阻止剤。 - 【請求項３】人造血管に対して使用される、請求の範囲
第１項に記載の血液凝固阻止剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853533612 DE3533612A1 (de) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | Neuartige verwendung von taurolin |
| DE3533612.9 | 1985-09-20 | ||
| PCT/EP1986/000545 WO1987001591A2 (fr) | 1985-09-20 | 1986-09-19 | Utilisation novatrice de tauroline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63500943A JPS63500943A (ja) | 1988-04-07 |
| JPH0813742B2 true JPH0813742B2 (ja) | 1996-02-14 |
Family
ID=6281516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61505055A Expired - Fee Related JPH0813742B2 (ja) | 1985-09-20 | 1986-09-19 | 血液凝固阻止剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077281A (ja) |
| EP (1) | EP0233279B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0813742B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73332T1 (ja) |
| DE (2) | DE3533612A1 (ja) |
| WO (1) | WO1987001591A2 (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9626795D0 (en) | 1996-12-23 | 1997-02-12 | Geistlich Soehne Ag | Combating infection in delivery systems |
| DE19708782C1 (de) * | 1997-03-04 | 1998-08-06 | Claus Prof Dr Herdeis | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoethansulfonylazid-säureadditionssalzen, 2-Aminoethansulfonylazid-hydrochlorid sowie dessen Verwendung |
| US20050124608A1 (en) * | 2001-04-03 | 2005-06-09 | Redmond H. P. | Treatment of cancers |
| US8304390B2 (en) * | 1997-07-31 | 2012-11-06 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient |
| US7132413B1 (en) * | 1997-07-31 | 2006-11-07 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Anticoagulant/sterilizing compositions and methods |
| US7151099B2 (en) | 1998-07-31 | 2006-12-19 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Use of taurolidine and/or taurultam for treatment of abdominal cancer and/or for the prevention of metastases |
| US6011030A (en) * | 1997-09-22 | 2000-01-04 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of treating symptoms of microbial infection or sepsis |
| US5972933A (en) * | 1998-01-08 | 1999-10-26 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of treating microbial infections |
| US6166007A (en) * | 1998-07-02 | 2000-12-26 | Sodemann; Klaus | Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof |
| US8030301B2 (en) * | 1999-06-04 | 2011-10-04 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte |
| US7345039B2 (en) * | 1999-06-04 | 2008-03-18 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer |
| US7892530B2 (en) * | 1999-06-04 | 2011-02-22 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of tumor metastases and cancer |
| US6685694B2 (en) | 1999-07-23 | 2004-02-03 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
| US6592564B2 (en) | 1999-07-23 | 2003-07-15 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
| US6679870B1 (en) | 1999-07-23 | 2004-01-20 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
| US20020004502A1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-01-10 | Redmond H. Paul | Treatment of inflammatory bowel disease |
| US6641571B2 (en) | 2000-01-05 | 2003-11-04 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Reduction of postoperative complications of cardiopulmonary bypass (CPB) surgery |
| US6350251B1 (en) * | 2000-01-18 | 2002-02-26 | Biolink Corporation | Biocidal locks |
| WO2002072007A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polymers as anti-infective agents |
| EP1442753B1 (en) * | 2003-02-03 | 2007-02-21 | Polaschegg, Hans-Dietrich, Dr.techn. | Composition for the prevention of indwelling device related infection |
| JP2006521355A (ja) | 2003-03-17 | 2006-09-21 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア・センター・フオー・テクノロジー・トランスフアー | 表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびにそれらの使用 |
| US20050008684A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Claus Herdeis | Method of treatment for acne, rosacea and ulcers with taurolidine and/or taurultam in a pharmaceutical composition |
| CN1922133A (zh) * | 2004-01-23 | 2007-02-28 | 宾夕法尼亚州大学理事会 | 表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途 |
| US7696182B2 (en) * | 2004-11-02 | 2010-04-13 | Nd Partners, Llc | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
| EP2433627A1 (en) * | 2005-02-25 | 2012-03-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polymers and oligomers, compositions thereof, and use thereof in methods of treating cancer |
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| US9427498B2 (en) | 2009-03-26 | 2016-08-30 | Organic Medical Ventures, L.L.C. | Syringe treated with transdermal venous access locking solutions and method of treating the syringe |
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| US9072296B2 (en) | 2009-03-26 | 2015-07-07 | Organic Medical Ventures, L.L.C. | Transdermal venous access locking solutions |
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1985
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-
1986
- 1986-09-19 WO PCT/EP1986/000545 patent/WO1987001591A2/de active IP Right Grant
- 1986-09-19 DE DE8686905788T patent/DE3684299D1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1986-09-19 JP JP61505055A patent/JPH0813742B2/ja not_active Expired - Fee Related
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