JPS63500943A - 血液凝固阻止剤 - Google Patents
血液凝固阻止剤Info
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- JPS63500943A JPS63500943A JP61505055A JP50505586A JPS63500943A JP S63500943 A JPS63500943 A JP S63500943A JP 61505055 A JP61505055 A JP 61505055A JP 50505586 A JP50505586 A JP 50505586A JP S63500943 A JPS63500943 A JP S63500943A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
タウロリンの新7’Hな用途
特定範囲内の血栓形厄(血栓症ンに、凝固阻止薬を投与することKより拮抗する
ことは公知である。狭義の凝固阻止薬は血液凝固を遅延嘔ゼるかまたは阻止する
;Cれら医薬に挙げられるのがヘパリンおよび、例えは、−キュ? −# (M
arcumar色 3−(1−フェニル−プロピル)−94−ヒドロキシクマリ
ン〕のようなりマリンである。それとともに、名らに広義のいわゆる凝固阻止用
架も公知であり、これらは例えはストレプトキナーゼおよびウロキナーゼのよう
な特定の線維累分解性および血栓分解性(すなわち線維累−および血栓溶解性)
の物質、および例えばアセチルサリチル酸のような血小板凝固ないしはプロスタ
グランジン合成の阻止物質である。
タウロリンは、十分に殺菌に有効な物質として医薬に使用されている。タウロリ
ン扛、水中で低い溶解屓t■する(約1%)。その極めて十分な殺菌および他の
特性(この物質に対する抵抗線知られす:希に生じるわずかな局部的刺激のほか
、他の不利な副次作用は仰られていない)により、夕、ウロリンの溶液が、細菌
性の骨化石症および細菌性の膿、性腹膜炎會予防および処置するため骨−況沖に
使用ちれる。極めて十分な殺菌効力とともに、嘔らにタウロリンには、腹腔中の
手術処置による腹膜の粘滝部形X’に阻止する効果、並びにいわゆる内188シ
ョックにおける内毒素を中和するタウロリンの適性が仰られているが;タウロリ
ンの他の医薬上の用途はこれまで知られていない〔例えは、C1’/:Ljlイ
アA7ハーVk!”7等(Btetnbach −Lebbin et al)
、′アルツナイミツテルーホルシュング/ドラグ・リサーチ(Arzneimi
ttel −B’orschung/ラー(81egenthaler )、ク
リニツシエーハトフイシオロギ−(K11nLsche pathophyei
ologie )、ゲオルク赤チーメ拳フエルラーク(GeorgThieme
Verlag)、シュツットガルト(stuttgart; ) 1976年
参照〕。
ところで、タウロリンは、その公知の殺菌効力とともに意外にもまた凝固阻止効
力を有すると判明した。
従って不発明の目的は、タウロリン上1体外循環系、例えは血漿泳動、透析、血
液洗浄、酸化装置のための、および血管系中の人工部材のための血液凝固阻止剤
として使用することである。
本発明による効果は意外であり、かつちらにW、L。
プリュ7クナー(Brueclcner )およびR,W、プフイルマン(pf
irrmann )により刊行された°タウロリン”(Taurolin )
(フエルラーク・ウルバン・ラント・シュヴアルツエンベルク(Verlag
Urban undSchwarzenberg) 、ミュンヘン(yuenc
hen ) 1935年〕には、タウロリンが血液凝固に影響せずかつ消炎作用
?■しない旨明示嘔れている。
タウロリンの凝固阻止作用が生体内でもまた試験管内でも住じるので、タウロリ
ンが、前記せるように体外循環系中(例えは心臓手術’zfch血液透析におけ
る人工腎臓中)の凝固阻止にも使用てれることができる◎この場合とりわけタウ
ロリンの使用が適当なのは、血管系中の血栓の形成まycは搬入(例えは血栓症
、基栓形成)が阻止ちれるべき場合、従ってまず第1に心臓梗塞および、肺塞栓
形成の惧れを有する静脈血栓、あるいにまた血管の突発的閉塞、血管疾患の場合
、および外傷後−1,7cは、外傷による血栓形成ケ阻止するための手術後であ
る。
とりわけ、公知の抗凝固剤、例えはヘパリンまfc線クマリン誘導体の不利な副
次作用は、それらの不利な凝固阻止および従ってとりわけ出血促進作用から任じ
る。この場合とくに挙げられるのが、胃−腸管中の出血(例えは、いわゆる“静
的“な胃潰瘍の場合)、脳出血゛および排尿管への出血、−t7tは手術中およ
びその後のおよび外傷による創傷出血である。従って、0のような不利な現象を
回避するため重要なのが、投与中の血液の残存凝固龍t1種々の凝固試験、例え
はいわゆる1クイツク試験”(Quick −’I’est )により監視する
ことである。従って従来より過剰投与ちれた場合、クマリン誘導体における過大
な作用が凝固取分および場合によりビタミンKtも大量投与することにより低減
されなければならす、およびヘパリンの過大な作用が例えはプロタミンで中和す
ることにより相殺てれなければならない。
ところで、不発明によりタフロリン會凝固阻止剤として使用し7’C場合これら
欠点が生ぜず、嘔らに不断に十分な血液凝固能が維持嘔れ続け、従って不注意に
より誤投与逼れた場合でさえ、血液凝固の完全な阻止が行なわれかつそれととも
に危険な出血の生じうる惧れがないと判明した。従って、例えは試験管中で判明
したのは、タウロリンを血漿に添加し7′cm合(棟々のヒトの貯蔵血漿5紅に
、タウロリンを増量しつつ最高5011Miまで混合する、その場合歳高投与量
、すなわち従って50r115−が1%溶液に相応し、これが同時にまたタウロ
リンの限外溶M艮に相応する)、クイック試験価の相応する低減および同じく相
応するPTT時間の延長を生じ、かつ血液凝固が全く阻止ちれず、ごのことが例
えは同じ条件下にヘパリンを使用した場合にも該当する。従って公知の抗凝固剤
と比べ、タウロリンの凝固阻止剤としての使用が有する利点は、不断に十分な血
液凝固能が維持ちれ′fcままでありかつ従って過剰投与が不可能であることで
ある。
従来より人造血管の場合、表面に沿う血栓形成が、凝固阻止性ヘパリンを人造血
管内壁に結合することによるかまたは最近になってとみに物理的血漿tコーチー
ングすることにより阻止でれた。しかしながら、この方法の効果が極めて短期間
であると判明し友。ところで、人造血管の機能を長期維持するため、いわゆるネ
オ脈管内膜(NeointilnlL ) ’i人造血管内壁に形成することに
努められる。ネオ脈管内Ill形底するため、人造血管〔例えはダクロン(Da
cron )またはテフロン(’]’eflon ) ]内腔のプラスチック面
がベロア状に組織化石れかつこれに血液成分が接触てれたけれはならない:この
ことが、最も有利にすでに移植前に行なわれる。その後に移WL嘔れることによ
り、0うして前処理石れた面への白血球の付着が行なわれる。血液と長期間接触
することにより、ベロア面での十分緊密な内皮層の形成が得られた。人工的に形
成芒れ、ネオ脈管内膜と呼称嘔れるこの内皮層(2、人工血管面での不利な血栓
形成を阻止することができる。しかしこの方法が有する欠点は、極めて時間がか
かりかつ煩雑であることである。さらにこの場合、許容可能な脈管内膜が形成さ
れるヱで長い年月にわたり付加的に計画的に抗凝固剤を投与する必要があり、こ
のことが公知の危険を伴な5゜
この欠点が、本発明によVタウロリンを凝固阻止剤として使用した場合に回避芒
れるごとができ、すなわち人工血管面での血栓形成を阻止するための時間がかか
りかつ煩雑な方法が、簡単な方法で、衣面tタウロリンで処理しかつその後に直
接に血液流に曝すことにより回避てれることができる。この方法で、芒もなけれ
ばネオ脈管内膜を形成することにより達尾嘔れた結果が、実際に直接に達成され
る。選択的に、タウロリン’に47c[接に血流中に注入してもよい。この実施
形態も未知である、それというのもタウロリンが最高可能な血液中投与量におい
てクイック試験価を最高20%に1で低減芒セかつPTT@ill′fr、60
秒以上に増大さセないからである。これらデータは、心臓梗塞患者tマーキュフ
ール(Marcumar■)で処置する際の治療目標価に相応する。ごのことは
、従ってまた心臓梗塞を処置する際に従来より公知の、例えばマーキュマールお
よびヘパリンのような抗凝固剤tタウロリンにより代替しうろことt表わし、そ
の場合嘔らにその上に従来より公知の抗凝固剤が田なう欠点、例えばとくに出血
の危険を回避するごとができる。
タウロリンの用量および用法は、用途および治療目的に応じ、一般に例えはマー
キュマールおよびヘパリンのような公知の抗凝固剤で公知の基準?目安とし、そ
の場合それぞれ個々の場合に最適な価、投与法および手段が、例えはクイック試
験価の減少率測定のような標準的試験により容易に確定δれることができる。
本発明の範囲内で、タウロリンとは、式:〔式中 HAが水素身子または炭素原
子数1〜6を有するアルキル基、およびRにが水素原子、炭素原子数1〜6を有
するアルキル基または一般式:(式中R1は前述のものを表わす)による基を表
わす〕の化合物である。
有利なのが、4 、 I!’−メチレン−ビス(テトラヒドロ−2H−1,2,
4−チアジアジン−1,1−ジオキシドである。また同様な、部分的に低減セる
形の凝固阻止効果を示すのが、タウロリンの水溶液中でそれと平衡する化合物(
例えは、2H−1,2,4−チアジアジン−1?1−ジオキシドおよびとくにそ
の4−ヒドロキシメチル誘導体、および加熱した際に平衡する開環生I!j、@
、例えは1−ヒドロキシメチルアミノ−2−スルファモイルエタンおよび1−ア
ミノ−2−スルファモイル−エタン)、並びにタウロリンメタポライドである〔
C,シュタインパッハーレビン等(5teinbach −Lebbin et
al ) 、アルツナイミツテルーホルシュング/ドラグ壷リサーチ(Arz
neimi、ttel−porschung/ Drug Re5earch
)第32巻(11)、第12号(1982年)、1542〜1546頁参照〕。
タウロリンとに、前述のものでろりかつ従って後記せるよ5にこれらの分解生成
物およびメタポライド會も表わす。
透析材料および人造血管として、従来より公知でありかつ文献に記載嘔れた全て
の材料が使用ちれることができる〔例えは、1アーテイフイシヤル・オルガンズ
”(Artificial Organs )、第5巻(補遺)1981年5o
7x;トランス・アム・ノック・アーナイフ・インテルン・オルガンズ(Tra
ns、 Am、Soc、 Artif。
Intern、 Organs ) 、第XXv巻(1979年)280頁;第
X■巻(1981年)696頁、499頁、511および648頁;第X追1巻
(1982年)459頁および478頁;第xxvL巻(1983年)200頁
参照〕。
一般に投与は、抗凝固剤に常用の方法で、従って例えは静脈内、腹膜内、経口で
、’!fcは皮下注射として行なわれることができる。本発明により使用嘔れる
タウロリンは、ヘパリンと比べ、同じく迅速に開始ちれた効果が長期かつ均等に
維持されかつタウロリンが経口でも投与されることができるという大きい利点’
kWし;ごれによれは、従来より太ていの場合必要とちれる、はじめのヘパリン
注射および後続する、その効果が遅延使用でれるがそのために経口形で投与され
る0とのできるクマリン誘導体の経口投与の組合せ適用(例えは心臓梗塞全処置
する場合)が不必要である。
有利に、タウロリンの水浴液が使用δれる。
本発明により凝固阻止剤として使用するため、タウロリンは唯一の成分として、
あるいはまた他の成分と一緒に投与ちれてもよい。投与形態(医薬調剤)は、常
用の添加剤、例えは常用の医薬用の香味剤および/−Eたは希釈剤ヶ含有しても
よく、かつ場合によりさらに他の有効成分上、これが他の灰分とともに不利な副
次作用を示芒ずかつ治療の支援に適当である限り含有してもよく:とくにまた若
干の場合有利でありうるのが、タウロリン七、例えはヘパリンおよび/またはク
マリン誘導体、例えはマーキュマールのような公知の抗凝固剤と一緒に、例えは
同時に(同じ投与形愈で)、あるいはまfc罰後して適用することである。また
これにより、公知の抗凝固剤の用量およびそれとともにその公知の使用リスクを
低減させるごとが可能である。
また判明したのは、例えはプラスチック−また線金属面のような人工面でのタウ
ロリンの1回の接触が、生体中の、すなわち人工材料より成る物体を血液貫流組
織中へ移植マたは一時的に導入したことによる人工である。従ってごの凝固阻止
効果は、一時的に血管中へ導入てれる、例えは静脈内カテーテル(#、処理のも
のは血液凝固により栓塞する傾向があり、これが?らに細菌の培養基となり、そ
れにより敗血症の危険が惹起される)のような医療装置の表面処理にタウロリン
’kffl用するのに役立つ。例えば装置の処理は、タウロリン水溶液、とくに
1%タウロリン水溶液を使用し実施δれることができる。血管カテーテルを断続
的に洗浄することにより、この方法で、例えばカテーテル尖端での凝塊形IiX
、に阻止することが可能である。
タウロリンの血液凝固系への作用は、従来より公知の凝固阻止剤の作用と原理的
に異なる。クマリン誘導体は、凝固因子の合成速屓を低減δせることにより、ビ
タミンに拮抗体として作用し;従ってその効果が極めて遅延して、すなわち凝固
因子の半値時間(20〜100時間)との関連において生じる。ヘパリンは、そ
れ自体が凝固系のセリンプロテアーゼの阻止剤として作用するアンチトロンビン
mの活性化を経て作用し:さらにこれが、血管の壁面位置の細胞の細胞面、すな
わち内皮細胞、および種々の凝固共働因子に釉合石れる。これに対しタウロリン
は、aiに依存しかつ従って十分制御可能にアンチトロンビン■のthaim止
する。これによりタウロリンは、ヘパリン過剰投与時の解毒剤(拮抗剤)として
も使用嘔れうるとともに、タウロリンの適用後にタワロリンにより嘔らに凝固阻
止作用が存在し続けるという利点kljする。
芒らにまたその意想外の新たな凝固阻止効果により、タウロリンの解毒剤(拮抗
剤)としての使用は、生体中に入った例えば蛇毒のような血液凝固作用性の異物
により凝固系が活性化てれた場合にも挙げられる〔例えは、1メソツヅ・イン・
エンツイモロジ−”(Methods in EnZ7molog7 ) 、第
XLV巻、′プロテオリティック・エンツイムズ’ (Pr0teO17tie
Enzymee)B部、1976年、アカデミツク・プレス(Academi
cPreθB)、ニューヨーク/サンフランシスコ/ロンドy (New yo
rk / San Francieco / London ) ] 。
タタウリンの凝固阻止作用の酸室は、まだ先金に説明することができない。しか
しながら、タウロリンの、凝固系の因子■に対する顕著な直接熱作用が発見逼れ
た;このことが殊に重要なのは、活性化石れた因子■a dEカリクライン/キ
ニン系、フイブリノリーゼ系および補体系の活性化を惹起するからである。とく
にカリクライン/キニン系を介し、あるいは筐た補体系を介し血管結合組織の炎
症反応が惹起烙れるので、タウロリンからは炎症阻止作用tも得られる。このこ
とから、タウロリンの以下の医薬用途(適応症)が挙げられる:骨、軟骨および
軟部の非細菌性炎症、例えは関節炎、非炎症性関節症、慢性および急性期のリュ
ーマチ性疾患;腺器官シよび胃腸管の炎症、例えは腺器官の非細菌性炎症;アレ
ルヤー性炎症、例えば毒性腎炎:移Mてれた異物材#+回りで細菌と共動セすに
生じることのある慢性的炎症。従ってタウロリンは、例えは、生体の異物反応を
緩和デたL抑制するために使用芒れることができる。この目的で、…効成分であ
るタウロリンが、例えば異物材料の内部へ装入され、その後に移WL逼れること
により生体中へないしは包囲するMw&中へ搬出でれ、かつそこでその特定の作
用會開始することができる。
従ってまた本発明の目的は、タウロリンに炎症阻止剤として、とくに前記適応症
の範囲内で使用することである。
以下に、本発明を実施例につき詳説するが、不発明はこれら実施例に制限てれな
い。
例 1
セルロースアセテートより成るシートを、1%タウロリン水溶液で処理しく37
℃で作用時間60分)、かつ引続き新鮮な血液と接触芒セた(376Cで作用時
間30分)。血液を除去しかつシート面を生理学的食塩溶液で洗浄し′fc後、
走査型亀子顕微鏡写真(glalctronenraeter −potogr
afien )により表面へのフィブリン繊維析出を認めることができなかった
が、その他は同じの但しタウロリン溶液で前処理せざる面の場合社フィブリン繊
維析出が認められた。
引続いて、差当りタウロリン/血漿混合vlJ(血漿中にタウロリン1%を溶解
)と接触させたセルロースアセテートシートは、これケその後に生理学的食塩溶
液で洗浄しかつその後に健全な供血者の新鮮な血液t60分67℃で接浅した場
合でも、壁面位置での血液凝固またはフィブリン付着を示名なかった。
また判明したのは、全く一般的に、生体中へ移植される人工材料の表面がタウロ
リンとの接触により抗血栓性となり、かつこの効果が、タウロリンがすでに表面
から除去δれた場合でも持続することである。このことから明白なのは、タウロ
リンの人工面との1回の接触が、生体中の、すなわち人工材料より成る装置の血
液貫流器官への移植後の人工面に血液凝塊が析出することケ持続的に有効に阻止
することである。
例 2
積々の被検者から提供ちれた血漿それぞれ5mlのサンプルに、タウリン量を増
大芒セ、それも詳しくはタウリン0(1)、10(2)、20(3)、30 (
4)、40(5)および50(6)ダ/血漿5m9(括弧内の数字はサンプル番
号を表わす)を混合した。
サンプル1〜6に対し、クイック試験およびPTT試験を実施し、以下の粘果(
50分)が得られ7’C(第1表):
第1表
嘔うに、サンプル1〜6で穏々の凝固因子(血漿因子)につきタウロリン添加に
よる価の低下が測定烙れた〔相応する試験装量のメーカー、例えはベーリングヴ
エルケ社(Behringwerlce A C) + Marburg )ま
fcはアメリカン・ホスピタル・サプライ・ドイテユランド社(America
n Ho5pital 5upply Deutschlani Gm’oH。
Muenchθn)により指定でれた因子分析法による〕。
得られfc結果を第2表にまとめた:
第2表の価が明示するのは、全ての被検血液因子が腐1で徊られた絶対値(パー
センテージ)である〕、但し決して0%にまでの低減が行なわれないごとである
。
ごの例2で得られた結果が示すのは、適用ちれた条件下に血wL凝固がタウロリ
ンにより完全に社阻止てれないとともに、この0とが例えは七の他値同じ条件下
にタウロリン上ヘパリンにより代替しfc場合に該当することでおる。Cのこと
から明白なのは、本発明により使用されるタウロリンがそれr凝固阻止剤として
使用する場合は従来より公知の凝固阻止剤よりも殆んど危険がないことでおる、
それというのも血液凝固會不先金に阻止する0とにより、不注意な誤投与(過剰
投与)の場合でも血液凝固の完全な阻止および従って出血の危険がないからであ
る。
国際調査報告
―リ−−^p−一輔H4PCT/EP86100545
Claims (5)
- 1.血液凝固阻止剤としてのタウロリンの使用。
- 2.体外循環系における、請求の範囲第1項記載のタウロリンの使用。
- 3.人造血管に対する、請求の範囲第1項記載のタウロリンの使用。
- 4.血液凝固に有効な薬剤における解毒剤としての、請求の範囲第1項記載のタ ウロリンの使用。
- 5.非細菌性炎症を阻止するためのタウロリンの使用。
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
DE3533612.9 | 1985-09-20 | ||
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JPS63500943A true JPS63500943A (ja) | 1988-04-07 |
JPH0813742B2 JPH0813742B2 (ja) | 1996-02-14 |
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